Time to rethink GP's advice on weightloss, and tricagrelor data doubts
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去年12月，《英国医学杂志》(BMJ)发表了一篇关于2009年PLATO试验的调查报告——揭露了该研究数据分析和报告的严重问题。我们的后续调查显示，这些数据问题也延伸到阿斯利康最初向监管机构提交的其他关键支持证据中。 BMJ调查部门高级编辑Peter Doshi和加州大学旧金山分校(UCSF)医学教授、美国医学会杂志(JAMA Internal Medicine)前主编Rita Redberg加入我们，解释这对科学诚信和对美国食品药品监督管理局(FDA)审批流程的信任意味着什么。

为了解释他们得出这一结论的原因，我们邀请了BMJ EBM主编兼德国执业全科医生Juan Franco和哥本哈根大学全科医学中心(Centre for General Practice)的Emma Gram。

地标性心脏药物试验存疑：替格瑞洛PLATO研究

超越体重指数：重新思考医生对减肥的建议

<raw_text>0 欢迎收听来自《英国医学杂志》的医学科学播客。我是主编卡梅伦·阿巴西。本周，我们将了解美国食品药品监督管理局(FDA)批准抗血小板药物替格瑞洛的决定不仅存在争议，而且基于错误的数据，以及为什么应该重新考虑在初级保健中进行的常规减肥讨论。欢迎。

首先，是替格瑞洛。去年12月，《英国医学杂志》发表了一篇关于2009年PLATO试验的调查报告，揭露了该研究数据分析和报告的严重问题。该调查还显示，即使是FDA自己的审查人员也不支持批准该药物。

我们的后续调查显示，这些数据问题也延伸到阿斯利康最初向监管机构提交的其他关键支持证据中。《英国医学杂志》调查部门的编辑之一彼得·多希现在加入我讨论这个问题。彼得，欢迎。请告诉我们，这是你的调查，请告诉我们调查的内容和主要信息。

嗯，我认为可能有许多收获，但我认为我会总结一下，那就是我领导的对支持最初批准的这三项临床试验的调查，它们确实得出了结论，或者说支持这样的结论：FDA收到的这些试验数据不可信。数据完整性问题太多了。

所有这些都详细记录在我们发表的调查文章中，可在bmj.com上免费获取。你刚才说得非常简短。你刚才说了一个很大的声明。是的，我的意思是……

我撰写的文章确实包含许多强有力的指控，我们并非轻率地做出这些指控。它们是数月调查、检查和反复检查我们工作的结果。那么是什么让你得出这个结论的呢，彼得？这些试验的哪些因素引起了这些担忧？

替格瑞洛是一种由阿斯利康生产的抗血小板药物，它于2011年上市。该药物的批准是基于一项名为PLATO的试验，这是阿斯利康在43个国家进行的一项大型18000例患者的地标性试验，据报道显示与氯吡格雷相比，在心血管死亡率方面具有优势。

在我开始自己的调查之前，从一开始就有一些非常令人不安的迹象。首先，FDA批准这种药物违背了其首席科学审查员的建议，该审查员称阿斯利康的申请是他见过的最糟糕的申请之一。

当时批准时讨论的一个主要问题是，在美国，服用替格瑞洛的患者实际上比服用氯吡格雷（这是一种标准的护理药物）的患者情况更糟。因此，我的调查进一步研究了这个问题，我发现有四个国家的研究监测完全由合同研究组织（第三方）进行。

在其他国家，监测是由阿斯利康进行的。但在监测完全由第三方公司进行的国家（例如美国），替格瑞洛在这四个国家中的表现都更差。好的，所以你提出的这两个问题让你对……

试验产生了一些担忧？哦，绝对的。我能够利用最近向FDA提出的信息自由请求，我们获得了阿斯利康提交给FDA的患者级数据。这些数据使我能够查看这个独立的中心终点裁定委员会的工作……

并且在这些数据中出现了一些相当出乎意料的模式和不平衡，这表明试验中可能存在盲法破坏。我们显然已经多次讨论过这个问题。

这不是其他人没有谈论过的问题，对吧，彼得？这些担忧过去也曾被提出过。其中一个问题是，它们没有得到充分解决。这是一个大问题。一位名叫维克多·塞拉布拉尼的医生在过去十年里一直在努力……

证明这项试验不可靠，批准不可靠。我在我的调查中所做的一项非常核心的工作是调查他的指控，并亲自验证我是否同意他的说法，而我确实同意。

因此，我们所做的一部分工作是进行信息自由请求，查看FDA实际收到的数据。我们很快就会听到他的声音，但你确实描述了你最初关于PLATO试验的调查中发现的内容。你在后续调查中这次又发现了什么？

我们刚刚发表的后续调查研究了两项血小板研究。这些是针对服用大量血液样本以不同时间点测量替格瑞洛与氯吡格雷后血小板聚集水平的患者进行的第二阶段研究。但我们发现这些试验存在许多问题。例如，这两项研究的主要终点在期刊出版物中并未准确报告。

在一项试验中还进行了一项关键但未发表的数据调整，这种调整具有掩盖数据集实际上包含许多完全不可信的数据点这一事实的作用。这会影响研究结果，这是可以理解的。是的，绝对的。因此，调查的一个方面是研究证据……

你知道，我在关于血小板研究的最初调查和这项调查中所做的工作是获取原始记录，并将它们与FDA收到的记录进行比较。而且，你知道，调查人员在提供血小板研究的任何数据方面根本不合作。然而，我们确实可以访问主要研究者试验现场使用的实际机器的一些记录。

我们能够看到并非所有这些记录都进入了FDA的数据库。好的。当然，我的意思是，对此的一种回应可能是，存在这些不规则之处，但该药物仍然有效，或者比对照药物更好。但我认为这里的论点是……

事实上，这些不规则之处确实让人质疑服用这种特定药物是否真的有益。让我们听听你刚才提到的维克多。彼得，你采访了他，为本期《英国医学杂志》撰写了这篇报道，他可以解释这一切是如何开始的。让我们来听听。

我是一名血管药理学家，我想。在以前的生活中，一名儿科肾脏病学家，我的博士学位是肾病综合征，这是一种与心肌梗死非常相似的血管疾病，在使用抗血小板药物方面也是如此。当我于90年代初来到美国时，

血小板研究发展得令人震惊，并且正在开发许多药物。因此，我对如何进行血小板测试的知识在我的职业生涯中变得非常有价值，不断上升。我成为大型制药公司中参与抗血小板药物开发的重要内部人士。

所以如果你能回顾一下，让我们回到当时。你能告诉我们一些关于你最初是如何开始关注替格瑞洛的证据基础的吗？当我是一个大胖子，你知道，制药公司的大男孩时，我给他们做讲座，他们付给我很多钱。我在内部讨论和赞助商，美国特拉华州威尔明顿的总部，

问题很简单。维克多，我们应该怎么做才能证明这种药物绝对会非常出色？我查看了该药物的特性，并查看了第二阶段数据，这些数据根本不令人印象深刻，分散的方案。我告诉他们，如果没有死亡率益处，这种药物将无法成功。句号。故事结束。然后，猜猜发生了什么？他们得到了死亡率益处。

这让我立刻兴奋起来，因为我想，哇，这绝对太棒了，在我们开始深入研究数据之前。为什么正在用抗血小板药物治疗患者的医生应该阅读《英国医学杂志》的调查报告？抗血小板药物的益处非常非常小，并且在冠状动脉支架植入后非常早期就发生了。第一周，

事件发生的时间以及抗血小板药物应该防止反复发生心肌梗死、中风或死亡的时间。由于没有支架植入，此类事件非常罕见，

长期使用抗血小板药物几乎不会改变任何东西。因此，除了PLATO本身之外的任何更多试验都不会显示任何恶化或任何益处。这正是……

替格瑞洛开发中发生的事情。因此，他们开始在中风、稳定性冠状动脉疾病、糖尿病等方面进行各种试验，以重复在PLATO中观察到的死亡率益处。他们从未获得任何接近PLATO中报告的结果。如果没有死亡率益处，

绝对没有理由使用这种药物。谢谢。您刚才听到的是维克多·塞拉布拉尼接受彼得·多希的采访。现在，我们还邀请了丽塔·雷德伯格，她是加州大学旧金山分校的医学教授兼心脏病专家，也是《美国医学会杂志》(JAMA Internal Medicine)的前主编。丽塔，感谢您加入我们。

您对这个替格瑞洛的故事有何看法，尤其是在围绕死亡率益处的争论方面？当然。首先，很高兴来到这里，并祝贺《英国医学杂志》进行这项调查。我认为这是一项非常重要的工作。正如彼得在他的文章中详细介绍的那样，替格瑞洛是一种重磅药物，为阿斯利康公司创造了数百万美元的收入。

广泛用于治疗急性冠状动脉综合征患者，这是一种非常常见的疾病，也是接受心脏支架和其他类型支架的患者双重抗血小板治疗的一部分。我的意思是，与往常一样，对于任何药物来说，了解其安全性和有效性至关重要。这就是人们对FDA批准的期望。因此，提出的担忧……

并且在彼得的两篇文章和关于安全性和有效性以及FDA在没有数据实际支持的情况下做出的保证的调查中详细说明，这是一个很大的担忧。

然后，出版物省略了关键部分，省略了关键数据，从这项调查来看，似乎省略了关键的利益冲突，这使得担忧被放大。该药物已在心脏病学专业协会指南中推荐，许多患者接受了这种药物。因此，这两篇文章提出了很大的担忧。

是的。彼得，你，我的意思是，你显然调查了这件事，你，你知道，和维克多一起，深入研究了整个故事的细节。你试图让相关部门对此进行调查。你目前进展如何？

是的。所以，你知道，正如我所说，我发表的文章提出了非常强烈的指控，我们并非轻率地做出这些指控。因此，即使你已经检查过，你已经反复检查过你的所有工作，你也想确保我们能够……

真正地证实这一点。因此，你必须，你知道，去联系调查人员，因为总会有这种怀疑，也许还有其他方法可以解释我所看到的内容。因此，与那些被指控的当事人交谈非常关键，不仅仅是允许他们进行所谓的“答辩权”，而是，你知道，与他们进行公开对话，听取他们的说法。

我认为过去一年我在这方面的工作中最令人担忧的一个方面是，有多少人基本上都在对这种情况视而不见。我一直在考虑所有各方，实际上我将他们分成几个类别。第一类是负责人，对吧？研究调查员、主要终点裁定委员会、发起人，

这三项研究的所有主要研究人员，这三项试验，到目前为止从未回应我们。他们要么不回应，要么通过公共关系办公室正式拒绝接受采访。这是一个层面。负责人不想说话。

然后我们有监督机构，对吧？我认为在这些机构中，对我来说最令人震惊的是机构审查委员会的主席，这被称为独立伦理委员会。

在进行血小板研究的医院，主席甚至在我写信说我们对该医院进行的试验的数据完整性存在担忧后，也拒绝与我交谈。拒绝接受采访，没有回答我们提出的任何问题。对我来说，这简直令人难以置信。

然后我考虑到的第三类是期刊。你知道，期刊在这里扮演什么角色？期刊发表这些试验。这些都是他们所在领域的主要期刊。《新英格兰医学杂志》发表了PLATO研究，而《循环》杂志发表了发作、消退和反应研究。在所有这些文章中，我们都发现了可验证的错误。例如，在我的最新调查中，文章中报告的主要终点具有统计学意义。

但根据该公司的内部报告，这是一个不显著的结果。

在这两种情况下，这两家期刊都没有采取任何措施来纠正记录。没有表达担忧。《新英格兰医学杂志》确实表示，他们曾与作者联系过，但随后基本上表示，我们不会做任何事情，因为他们说这是一个“文献中正在积极讨论的话题”，这是进一步调查的最佳场所。

因此，没有表达担忧，文章也没有更正，我认为如果这是我们发表的试验，我们会这样做。好的。所以很难让任何人与你接触，更不用说为此事承担责任了。丽塔，作为一位经验丰富临床医生和编辑，您认为接下来需要发生什么？嗯，

当然，我认为拥有准确的记录很重要。正如彼得指出的那样，这种特定药物似乎即将失去专利并成为仿制药。

但我认为最初的FDA批准必须准确，并且基于准确的数据。文献中的内容必须准确，我们的指南必须基于准确的数据。更令人担忧的是，我们如何知道这是否也发生在其他药物身上，只是没有进行调查？它真的破坏了……

关于整个过程的完整性和保证的信息，因为其中很大一部分是在没有公众监督和调查的情况下进行的。我们依赖于完整性。我希望这是一个合理的假设，但这确实提出了需要回答的问题，以便我们改进系统并确保这种情况不会再次发生。然后再次，我认为上市后监测部分很重要。

数据的透明度很重要，以便试验中获得的数据必须与提交给FDA并向公众公开的数据相同，以便我们可以在所有这些方面进行改进，以便此类事情不会轻易再次发生。是的，我认为这是对的。而且我认为从记者的角度来看，

当然，正如彼得暗示的那样，如果我们现在发表的论文中提出了这些担忧，我想有人会举一个我们没有这样做的例子。但我认为，期刊及其编辑团队有责任认真对待这些问题，并回到你最初的回应，丽塔是正确的，纠正记录。这从根本上来说就是这里最重要的。我同意。我认为期刊的主要任务是创建准确的科学记录。

彼得，最后，在美国还有谁可能对此感兴趣？

我认为那些受到这种药物影响的人，无论是直接服用该药的人，还是他们的家人，或者间接地作为纳税人，这个国家在这个药物上花费了数十亿美元，他们都应该感到担忧。在我看来，进一步的方法是打破僵局。调查人员负责此事，他们只是拒绝说话，这不能是故事的结尾。

期刊拒绝采取行动。这不能是故事的结尾。正如你在社论中提到的那样，法院在这里拥有强大的杠杆作用，实际上拥有近乎独有的权力来解决这种情况。你绝对需要某种拥有传票权力的机构来……

让人们讨论，让他们向我们展示他们的记录。这就是我认为绝对需要的。我看不到其他选择，患者也应该得到这样的待遇。好吧，在我看来，这将继续下去。彼得和丽塔，非常感谢你们加入我们。我很荣幸。谢谢，金。这些关于替格瑞洛的《英国医学杂志》调查报告现在已上线，可在bmj.com上免费访问。

现在，本周《英国医学杂志》上的一篇新的分析论文一定会引起医生和患者的注意。一群国际作者认为，在初级保健中提供的减肥建议实际上弊大于利。它无效，并可能加剧有害的污名化。

为了讨论这个引人入胜的问题，我邀请了胡安·弗朗哥，他是我们其中一本期刊《循证医学》的编辑。他也是德国的一名执业全科医生，同时也是我们《英国医学杂志》的编辑之一。胡安，你是如何做到这一切的？听起来你不可能做到所有这些事情。你现在不必回答这个问题。还有来自哥本哈根大学全科医学中心的艾玛·格雷厄姆。欢迎你们两位。

艾玛，我先问你，请告诉我们你的论文是什么，它试图传达什么信息？

谢谢。我们的主要重点是，现在人们普遍关注体重，尤其是在新的GLP-1受体激动剂和新的减肥药物出现的情况下。胡安和我最初的想法是，由于体重指数和超重疾病的阈值降低，超重可能是过度诊断的常见嫌疑人。现在……

超重在ICD-11中被认为是一种慢性病，而且大型身体的医疗化也需要医疗干预。我们审查了指南，发现大多数这些指南都将生活方式建议作为其主要内容，而且证据并没有真正支持将其作为减肥的有效解决方案。

好的，我的意思是，让我们从你刚才说的一句话开始。我认为你暗示超重不一定是坏事。你是这个意思吗？那是正确的。让我更正我的说法。被定义为超重，因为我认为这是你论点的关键，对吗？是的，这就是我们对这个话题感兴趣的起点。

也许我们正在过度医疗那些体重过高或体型较大的人。这让我们开始思考，我们如何在实践中处理体重过高的问题？我们发现证据表明，你可以保持健康，仍然拥有较大的体型，反之亦然。好的，胡安，这一切都与体重指数有关。

你能解释一下这是什么，以及为什么你认为它在这种情况下被过度使用了吗？

体重指数是身高和体重之间的关系，它是临床医生通常用来将一个人归类为正常体重、超重或肥胖的不同类别的替代指标之一。我们知道，体重指数作为一种衡量标准并不完美，因为健美运动员的体重指数可能很高，但脂肪率却很低，并不肥胖。所以，但是……

总的来说，它是脂肪率的替代指标。脂肪率是定义肥胖的指标。这就是为什么我们的论文说“超越体重指数”，因为体重指数是临床医生通常用来与患者讨论治疗目标的替代指标。例如，在这种情况下，通过改变生活方式来减肥，这通常对患者和临床医生来说都非常令人沮丧。

嗯哼。所以你是说你测量某人的体重指数，或者评估某人的体重指数，你看到他们超重或肥胖，你立即说，这是治疗途径，或者这是你现在需要遵循的途径，但你认为不应如此。我的意思是，我可以理解从某种边缘情况来看，但假设有人来找你，体重指数为35、40，你肯定……

我承认有患者偏好方面的问题，但作为那个人的医生，你肯定有责任就他们的体重问题给他们建议。是不是这样，艾玛？我必须声明我不是医生。

但我认为我们在这里试图论证的是，新的证据表明，体重可能不像我们以前假设的那样是健康的重要指标。因此，以患者为中心的护理、循证护理应该关注比单纯体重更广泛的健康结果或更广泛的健康结果范围。

我们还应该承认，为这些患者提供生活方式干预或生活方式建议的主要内容存在不足。

好的，我会回来问你关于你提到的生活方式干预措施以及这些干预措施的证据基础。但我先问一下胡安，他向我保证是一名医生。所以，如果胡安，如果你现在不否认，如果你看到一个……如果你看到一个体重指数非常高的患者，那么你肯定有责任……

对那个病人进行护理，就他们的体重问题给他们建议。是的，我完全理解。另一个免责声明是，在我们的分析中，我们并没有试图……

责备医生。我们正在尽我们所能，你知道，呃，相反，我们试图，呃，与医生一起思考，呃，从我们自己与患者进行那种对话的挫败感中，他们带着37的体重指数来，我们觉得他们很着急地说，是的，你需要减肥。是的，你需要减肥。而且，

如果我们能停下来一会儿，想想那个人的故事，他们来自哪里，体重对他们意味着什么？因为很有可能，如果你有一个体重指数为38或37的人，他们一生都在听医生告诉他们减肥。

如果你不承认这一点，你不停下来思考一下，你需要开始问，体重对你意味着什么？人们可能会告诉你这个故事。你可能会遇到这样的患者，他们会说，是的，我想减肥，等等。你最终可能会决定通过生物手术减肥。但你可能也会遇到这样的患者，他们会说，看，我一生都尝试过各种方法。对我来说，现在的首要任务是……

我的皮肤有问题，我需要一种药膏。对我来说，我现在不想谈论体重。这也是可以的。所以我并不是想忽视我们所识别的那一面。我们在论文中提到，在极度……

体重过高的情况下，存在风险管理的情况，这不是我们论文的主要重点。但我们承认医生有这种感觉，停下来思考一下，来找我们的患者的故事是什么，对于以患者为中心的护理来说，这非常非常重要。

是的，我想你是在暗示，在超重的人（他们的体重指数不是特别高，但不在指定的正常范围内，很高，但不在正常范围内）的情况下，他们可能过着完全积极、充实的生活，而接受减肥建议正是他们不需要也不想要的事情。

是的，另外要补充一点，我们还在论文中提到，患者可能会带着减肥的愿望来，但就这对于患者来说意味着什么进行对话非常重要。是的，它如何影响他们。是的，从某种意义上说，很多患者……

去看医生是因为他们感到极大的外部压力要减肥。这并不是他们的首要任务。但当他们上学、上班、去看眼科医生时，眼科医生会说，但你应该减肥。所以他们去看全科医生，说，哦，眼科医生告诉我应该减肥。但这并不是他们的首要任务。他们被告知要减肥。如果我们作为医生说，好的，

好的，眼科医生说你需要减肥。这对你来说重要吗？不，这对我来说不重要。好的，让我们就体重问题进行一次讨论，这次讨论不受眼科医生告诉你的话的影响。再说一次，我们并不是在责备可怜的眼科医生，而只是说人们会收到很多信息，试图理解动机……

并将其放在情境中，而不仅仅是假设他们的体型是错误的，他们只需要融入其中。好的。艾玛，我可以回到你一开始几乎就提到的那一点，那就是你研究了生活方式干预措施，并且你已经算出……

支持这些干预措施的证据基础并不特别可靠。你能解释一下你的意思吗？是的。当我们看到医生对体重过高的人的主要建议是生活方式干预措施时，我们研究了这背后的证据，发现对随机对照试验的系统评价发现，平均而言，你可以减掉1.8公斤……

在进行生活方式干预的两年时间里……这意味着……这并不多。不，我认为这在临床上并不相关。特别是如果你体重，比如说，100公斤，你只减掉了大约两公斤。这对你来说没有什么区别。

可能，但这可能会在内化污名化方面对你产生影响，可能会对你产生负面心理影响。我们还发现有证据表明，实际上也存在身体上的危害，即进行生活方式干预，即增加体力活动和限制卡路里摄入，

可能会导致饮食失调、自残，甚至自杀意念。因此，既有责备自己无法减肥的心理方面，也有这种内化体重污名导致的身体危害。

好的，所以我想最后，体重指数意味着什么？因为这是医生非常熟悉的，所有医护人员都非常熟悉体重指数的概念，同样，患者也是如此，或者公众也是如此。我认为，有人在互联网上查找自己的体重指数，然后考虑他们可能需要做什么，这并不是一件罕见的事情。所以……

你认为体重指数作为一种衡量标准或指标意味着什么？是的，我认为普遍关注的是达到特定的体重，处于体重指数的特定范围内，这是一个不可靠的健康衡量标准，我认为这对人们如何看待自己或如何感知自己具有医疗化影响。由于今天的社会中体重……

与智力甚至纪律相关的观念相结合，体型较大的人往往被贴上懒惰的标签。这是一种特殊的认知不公正，人们被认为知识水平较低。因此，我认为，仅仅关注BMI作为诊断标准会产生有害的医疗化影响。

好的，胡安，你对此有何看法？我完全同意。我完全同意。如果人们想讨论，这可以成为一个谈话的开端，因为病人知道这一点，如果他们使用自己的东西作为对照，但正如艾玛提到的那样，我认为应该从这个单一数字中跳出来，并考虑影响人们生活的其他所有因素，如年龄、心血管危险因素、社会经济状况和合并症等等，

最终，最重要的还是他们的偏好。好的。那么，如果我问你们两位，你们不必给出相同的答案，你们想让人们从你们的论文中带走的一条最重要的信息是什么？我认为……

目前的指南错失了一个绝佳的机会，即帮助临床医生减少在肥胖症或体型较大的人的管理中对体重的污名化。他们也错失了帮助医生和从业人员提供更有证据支持的护理和更富有同情心的护理的机会。