阿尔茨海默不再是新药黑洞，但别被所谓手术治疗给骗了！ Vol.20
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各位听众朋友大家好欢迎来到新一期的说医解药我是 Y 博在生活中我们经常能听到各种关于阿尔兹海默症的说法比如说前段时间有一个不小的争议是国内有很多患者在接受一种手术治疗阿尔兹海默但实际上在国际上是没有人做这样的手术去治疗阿尔兹海默的国内的有些医生又把手术治疗的有效性说得非常高像 80% 90%那么就有一个非常明显的争议这个手术到底有没有效果能不能治疗阿尔兹海默

最近两年 FDA 也批准了两个治疗阿尔茨海默针的新药不少人应该也会好奇这两个药物的有效性安全性到底是怎么样的同时也有人会看到有些新闻会说阿尔茨海默针研究里面存在大量的造假包括和这些阿尔茨海默针新药奇迹相关的研究也有明显的造假导致阿尔茨海默针的研究非常不靠谱

这些说法呢 孰真孰假我们今天呢 就来好好聊聊阿尔茨海默症先来说说阿尔茨海默症到底是什么我们常会说阿尔茨海默症呢 是痴呆症的一种痴呆症呢 是由英文的 Dementia 翻译过来的确实阿尔茨海默症呢 是 Dementia 的一种而且是占比最高的一种

不过把 Dementia 翻译为痴呆呢不仅不能准确反映这类疾病还有隐含的侮辱性更恰当的翻译呢应该是失智症为什么说是失智而不是痴呆呢因为包括阿尔兹海默症在内的 Dementia 是一系列神经认知类障碍疾病而神经认知功能出现障碍呢更恰当的中文描述呢是心智受损作为对比啊痴呆呢不仅有强烈的贬义色彩痴和呆也不是对阿尔兹海默症在内的 Dementia 的患者啊

它那个神经认知功能遇到问题的一个准确描述我们要正视阿尔茨海默症啊就意味着要了解真正的阿尔茨海默症起点呢应该是崛起这种歧视过时的这种痴呆以更准确的失智去代替失智是很常见的啊全球每年新增的病例呢估计达到了一千万其中一半呢是在亚洲中国也有很多人受影响啊

据估计中国失智症患者可以占到全球的四分之一而且在所有的失智患者中呢 60% 70%呢是阿尔茨海默症它的占比是最高的那我找到一个文献啊是关于中国的阿尔茨海默症的比例 65 岁以上的中国老人啊

有 5%的人患有阿尔茨海默症 75 岁以上呢是 11.5%85 岁以上更是高达 30%将近三分之一随着中国社会的老龄化可以说阿尔茨海默症呢是会普遍存在于我们身边我们下面以阿尔茨海默症为例谈谈这些病人的具体症状表现啊

阿尔兹海默症属于典型的神经退行性疾病也就是神经系统里面的神经细胞随着时间它的功能会逐渐上市这意味着阿尔兹海默症是一个不断恶化的疾病它有三个阶段第一个阶段是轻症患者会出现记忆力减退以及其他认知功能上的问题在日常生活当中你会发现这个患者可能

会出现走失就是人走丢了健忘然后呢反复问同样的问题以及性格行为的变化这些症状啊和患者神经系统功能受损相关互相间的也有关联比如说啊有一个老人他反复问同样的问题可能就是和他健忘有直接关系的

出于一些刻板印象,有些人在日常生活中一看到老人出现健忘就很随意的说你这是不是痴呆了这种行为在道德层次上是非常不尊重的,有歧视的性质在医学上也忽略了他潜在的深层疾病的原因我们自己尽量不要成为那样的人过去阿尔茨海默症实际上只有在患者去世后通过尸检确认大脑具有特定的病理变化才能做到最终的确诊的

但现在随着科学的进步专科医生已经可以通过针对神经系统功能精神状态的检查然后通过血液检测去查核阿尔兹海默症相关的生物标记物以及医学成像来检测大脑的病理变化来为患者做到确诊而且目前绝大部分阿尔兹海默症患者是可以在轻症阶段就确诊

但是作为一种无法治愈的疾病即使确诊了患者的病情也会不断恶化到了中度这个时候阿尔茨海默症的患者他的神经系统的损伤已经到了大脑无法控制语言思辨这些功能的部位了这时候患者不仅是健忘程度更加严重比如说他不再认得出家人朋友甚至连生活中最基础的一些行为比如说穿衣服这些也会变得困难

再到中度阿尔兹海默的时候患者大脑其实是严重萎缩的不仅无法和人交流身体机能也会受到影响往往只能卧床生活是完全需要他人来照料的这些复杂不断演变的症状显然是不能用也不该用痴呆来概括形容的我们需要看到阿尔兹海默症远远比健忘失忆更多样更复杂

有更严重的表现那么在影视剧里面我们经常看到阿尔兹海默症的塑造都是一个患者健忘了认不住亲人了这些在我们眼中已经看来非常严重的症状对于真正的患者来说其实还只是轻微时期的问题不过要注意和很多疾病一样阿尔兹海默症我们说它无法治愈不是说就完全没有治疗

那么在阿尔茨海默症的治疗上面直到最近两年有新药突破前它的治疗主要都是围绕改善症状这些针对症状的治疗虽然你可以把它说过是治标不治本但仍然是目前阿尔茨海默症治疗的关键手段对很多患者也有改善生存质量的重要意义比如说阿尔茨海默症患者经常会出现睡眠周期的变化像我们说老人一般是睡眠质量都不是很好阿尔茨海默症患者整体来说他失眠的问题会更严重

还有前面提到他的性格行为变化这些症状可以通过非药物的方式来治疗比如说尝试你维持更有规律的一个生活方式改善他的一个生活环境但也有阿尔茨海默症患者通过这种非药物治疗还不够就会需要有针对这些症状的一些药物来治疗而很多阿尔茨海默的症状包括性格变化也是和记忆力衰退认知出现障碍这两个我们印象里阿尔茨海默症最经典的表现是直接相关的

也有一些针对失忆认知功能障碍的治疗药物像是阿尔茨海默症的一个特征是神经系统里面有一种重要的信息传递物质乙鲜胆碱它的功能受损了于是有一大类可以抑制乙鲜胆碱降解的药物叫做乙鲜胆碱止霉抑制剂比如说多奈派奇这些药物就是被广泛用于轻度或者中度阿尔茨海默症的治疗用来改善失忆认知障碍的症状

当然了最近两年还出现了针对阿尔茨海默症疾病机制的药物也用于轻度或者中度的阿尔茨海默症治疗延缓疾病的进展这个我们一会儿会更详细的介绍不过即便有近年来出现可以延缓疾病进展的创新药延缓进展不等于不再进展所以阿尔茨海默症到目前还是无法治愈的

当患者到了重度阿尔茨海默症的时候就会需要生命支持式的医疗服务包括全面的护理不难想象阿尔茨海默症复杂的诊断治疗周期也意味着这种疾病背后是巨大的经济压力像 2015 年的时候中国阿尔茨海默症全社会的治疗经济成本估计是 1670 亿美元预计到 2050 年由于中国人口老龄化

将会达到 1.8 万亿美元在美国阿尔兹海默症也经常被认为是一种可以让社会破产的疾病在巨大的社会成本背后我们更要看到每一个阿尔兹海默症患者以及他们的家人都要面对错综复杂的就诊求医治疗护理过程以及随之而来的经济包袱

正因此我非常高兴能在这里向大家介绍这期节目的赞助商小雨伞保险经济小雨伞是 2013 年经中国金融管理局批准正式成立的一家全国性保险经济平台和中国平安中国人寿中国人保这多家保险公司都有战略合作要注意小雨伞不属于上面的任何一家保险公司它是一个独立的保险经济平台这就带来一个非常重要的区别保险公司它只会销售自己家的保险产品

而保险经济平台可以同时测评很多保险公司的产品以及和他们合作在产品的选择上更多更全这也意味着如果你使用小雨伞的服务作为客户更容易挑选到适合自己的保险产品他们顾问的推荐也更加的中立客观像我们提到阿尔茨海默症这种在我们身边其实非常常见的疾病它的确诊治疗都非常复杂

确诊阶段仅医学成像可能就需要用到 MRI CT PET CT 这些不同的脑部成像手段针对阿尔兹海默症里面一种关键的蛋白质 Beta 淀粉样蛋白还有专门的 Beta 淀粉样蛋白 PET 成像对于确诊以及确定患者是否能够使用一些新型的治疗药物都有重要意义

可以想象一位患者与他的家人忙于求医确定这各种必要的检测手段以及后续治疗方案时最不需要的就是同时还要操心这些诊断治疗的费用到底该怎么支付那么小雨伞有一个产品就是百万医疗险它就可以用于保障疾病或者意外导致的住院医疗花费除了普通的住院像严重阿尔兹海默症癌症这些疾病都在百万医疗险的那个

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应对更多层次的需求比如说作为一种目前无法治愈的神经退线性疾病二次海默症的患者可能无法维持本来的工作以及经济状态并且会需要长期的护理照料也就是我们所说的失能那么经济层面就不只是医疗费用还有生活费用收入损失应对房贷等大额支出自己和家人后续的生活保障是吧这就需要确诊及赔付的重极限作为一个兜底

它不用垫付也不用报销也不限制这笔钱你是用来治病或者是保障其他所以重疾险它就比较适合作为失能后的一次性补偿而且目前很多商业保险都还含有护理责任可以兜底长期的护理费用和院外拿药当然我认为保险在重病难症当中对普通人还有一个非常重要的意义就是就医 滤通和专家会诊这两点我相信有过就医经历身边手术经历的都会明白

不管在哪个国家优质的医疗资源都是非常珍贵稀缺的谁都想在自己患病的时候能够被专家治疗具体的保险产品我在这里就不做任何推荐了不管是阿尔茨海默症的需要还是对普通人来说保险的理解门槛其实是有点高的这也造成了市面上有很多对保险的偏见

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不用担心求告无门总而言之我很高兴能在这里向大家推荐它小雨伞也希望大家能去找顾问花一些时间学习了解一下商业保险相关的问题为自己和家人的未来都做一份兜底谢谢小雨伞我们回到阿尔茨海默症这种疾病不仅困扰着全世界的患者和家属也长期困扰着科研圈制药界可难出乎你的意料虽然到目前我们都没法治愈阿尔茨海默症但这种疾病却有一个非常好的潜在药物研发靶点

Beta 淀粉样蛋白英文是 Beta amyloidBeta 淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白英文是 amyloid precursor protein 简称是 APP 当然不是我们手机那个 APP 这个就是 APP 这种蛋白 APP 这种蛋白水解形成的大小在 36 到 43 个氨基酸之间的这种多态就叫做 Beta 淀粉样蛋白

有太多的科学证据指向β-电分氧蛋白与阿尔茨海默症真的是脱不了干系甚至已经到了只要说到β-电分氧蛋白科学家们的第一反应就会是阿尔茨海默症大家知道阿尔茨海默症为什么被称为阿尔茨海默症吗最早描述这种疾病的是一位德国的病理学家他的名字就叫阿尔茨海默这个疾病也是因他的名字来命名的这位病理学家当时发现的是什么呢他发现的是有些大脑严重萎缩的死者他的大脑里面有大量的斑块

再后来科学家就发现这些斑块的主要成分就是β-淀粉样蛋白这种β-淀粉样蛋白的斑块成绩至今仍然是阿尔茨海默症的经典病理特征在遗传学上β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默症的关系也是证据非常多阿尔茨海默症主要发生在 65 岁以上老人

但是有不到 10%的患者其实比较年轻的时候就会患病甚至有 30 多岁的早发患者这些早发患者有一部分是有明显的遗传性的大概占了所有阿尔兹海默症患者的 1%到 2%他们的疾病从遗传学上究其根本

是在于β-淀粉样蛋白形成相关的三个基因之一出现了突变比如说编码淀粉样前体蛋白我们说了 APP 编码 APP 的基因出现了突变就能导致家族遗传性的早发阿尔茨海默症

当然了阿尔茨海默症主要发生在 65 岁以上的老人而在这些老人当中绝大多数的疾病是不能归咎于某一个突变的但是有一个 ApoE4 的基因它有一个基因型确实和阿尔茨海默症发病相关的风险是最高的那么这个特殊的 ApoE4 基因型有什么特别之处呢

这个基因型编码的脂蛋白 ApoE4 对淀粉样蛋白的清除能力更弱这些还不是β淀粉样蛋白和阿尔茨海默症在遗传学上的相关的证据的全部那么糖式综合症的患者有很高的阿尔茨海默症风险

为什么呢?糖尸综合症又被称为 21 三体综合症患者是有三条的 21 号染色体比正常人多了一条 21 号染色体上面恰好有编码淀粉样前体蛋白就是 APP 那个基因在哪多了一条 21 号染色体相当于多了一个淀粉样前体蛋白的基因拷贝自然也就有了生产过度β淀粉样蛋白

与β-淀粉样蛋白相关的一些转基因小鼠模型也能获得阿尔兹海默症的表现甚至在一些转基因小鼠的中枢神经系统当中注射入阿尔兹海默症患者的β-淀粉样蛋白的斑块提取物就能在小鼠当中复刻阿尔兹海默症的表现

可以说一个又一个的证据指向β-淀粉样蛋白是一个优秀的阿尔茨海默针 8 点要治疗阿尔茨海默针就应该从对付β-淀粉样蛋白开始但是这个假说在实践当中却是反复碰壁多个基于这个假说的新药在临床试验当中失败而且有些失败也是非常的著名了

针对β-淀粉样蛋白的药物研发其实有两个重要的思路一个是从源头解决问题你就干脆减少β-淀粉样蛋白的产生另外一个是走下游路线的你就把已经出现的β-淀粉样蛋白给清除掉不知道对于这两种路线大家觉得是哪一条更好

或许不少人会觉得第一条路线可能听起来更厉害一些有点釜底抽薪的意思打算从源头消灭β-淀粉样蛋白的代表是一类叫做 BASE 抑制剂的小分子药物 BACEβ-胃点淀粉样前体蛋白减切酶的缩写从我们前面提到的淀粉样前体蛋白 APP 到形成β-淀粉样蛋白需要发生两次蛋白减切其中一次就由这个 BASE 这种酶来催化的因此如果你抑制了 BASE

可以从源头上减少β-淀粉样蛋白的产生不过被死异质基的釜底抽薪虽然听上去很好但在现实当中却遇到很多限制从β-淀粉样蛋白的致病基底来说一般认为这类蛋白或者它形成那种斑块对神经细胞是有毒性的

杀死了大量的神经细胞导致大脑萎缩以及认知功能下降不难想象当β-淀粉样蛋白已经完成对大脑的毒杀之后你再去阻断这种蛋白的产生其实意义已经不大了因此 Base 一支剂必然是要用在阿尔茨海默症的早期患者可是这样一来这个病人本身的身体还是比较健康的

药物的安全性标准就变得非常苛刻很多个重量级药企在贝斯一支剂上面曾经是布下重兵的在 2010 年前后有大量进军三期临床的试验但是在 2017 到 2018 年这短短两年贝斯一支剂有五个三期临床试验先后失败而且这不是一个药企来的是很多家药企你像墨沙东 诺华 强生这三家以及李莱和阿斯利康他们是合作的以及那个 BioGene 和卫财这两家又是合作的

他们这 5 组最后 5 个不同的贝斯一支剂纷纷终止临床开发实际上就宣告了这一大类药物的死刑贝斯一支剂为什么会折戟成杀它主要有两类一类是安全性上的问题另外一类是有效性上的问题安全性上其实有点让人意外因为在小鼠里面你将整个贝斯基因给敲除掉就让小鼠没有贝斯基因都没有任何问题的但是一些贝斯一支剂在临床试验里面患者出现了肝功能异常我们说过了这是在阿尔茨海默症早期是比较健康的患者

你这样的副作用是完全无法接受的当然也不是所有的被死抑制剂都出现了损伤肝脏的这个副作用所以到现在我们也没法判断这到底是抑制被死导致的副作用还是因为作为一种小分子药物它本来就有拖把的可能性导致的这个安全性问题另外一个更普遍的困扰所有被死抑制剂的是有效性问题让那些药企以及研究人员都非常意外的是被死抑制剂

不仅在临床视野里面没有让阿尔兹海默症的病情好转或者延缓恶化反而让患者出现了症状恶化的情况这里观察到的恶化有两种一种是服药者他那个大脑出现萎缩这是通过那个医学影像比如说 PET CT 这样可以看到的另外一类呢是患者的认知能力恶化这相当于是那个切实的一个功能的恶化

医学影像上的这个大脑萎缩呢是贝斯抑制剂的普遍现象功能恶化呢是在有的实验里面出现为什么会出现这种恶化的情况呢现在也没有很完善的解释但无论如何啊贝斯抑制剂呢基本上现在已经是宣判了死刑了釜底抽薪不行了但走下游路线就是清除那个已经形成的β淀粉样蛋白呢

大家还是抱有期望的这条路线的药物主要是针对β-淀粉样蛋白的抗体药肌理是通过这些抗体和β-淀粉样蛋白的特异性结合诱导人体免疫细胞去清除掉β-淀粉样蛋白针对β-淀粉样蛋白的抗体药也没人指望它是药道病出的神药医学界的普遍观点是如果神经细胞已经被β-淀粉样蛋白毒害

你即便把周围那个β-淀粉样蛋白全部清除干净也不可能恢复已经丧失的认知功能了所以β-氧淀粉蛋白抗体药的作用应该是在大脑严重受损前清除到β-淀粉样蛋白或许可以延缓疾病的恶化也就是推迟阿尔兹海默症的进展

虽然期望值调低了但是β-淀粉样蛋白抗击药仍然在临床试验里面步履维艰最早进入临床试验的一个β-淀粉样抗击蛋白它没有发现任何疗效倒是发现使用较高剂量的时候一些用药者在 MRI 上面出现了脑部成像异常

这种异常后来被定名为 ARIA,英文全称是 Amaloid-related imaging abnormalities 后来科学家发现,ARIA 主要有两种一种是脑部出现水肿,ARIA-E 另外一种是出血,ARIA-H,E 是 edema,就是水肿 H 是 hemorrhaging,就是出血为什么会出现 ARIA 呢?从机理上来看,β-淀粉样蛋白抗体药在清除β-淀粉样蛋白时离不开激活免疫系统

这就有可能在脑部引发炎症而用药剂量越高免疫系统被激活的程度也越高越有可能出现炎症自然也就对应了更高的这个 ARIA 的风险但是面对 ARIA 该怎么办呢一种思路肯定就是你降低剂量了用药剂量低了 ARIA 的风险就降低了所谓惹不起还躲不起嘛

但是这种应对方法很快就被抛弃了因为早期β-淀粉样蛋白抗击药在临床试验里面没有表现出疗效一个潜在的原因是清除β-淀粉样蛋白的程度不够你如果这时候再把剂量降下来清除β-淀粉样蛋白就更有限了那你一个安全但没有效果的药物仍然是没有用的药所以面对 Areaβ-淀粉样蛋白抗击药要做的不仅不是

还是要明知山有虎偏向虎山行鉴于早期β-淀粉样蛋白抗体药失败的教训药企反而是觉得我需要增加这个用药剂量以此来加大对β-淀粉样蛋白的打击力度此外β-淀粉样蛋白抗体虽然是一个静脉注射的药物但是它起作用的地方是在中枢神经系统的大脑

因为大脑里面才有那个β淀粉一样蛋白形成的斑块嘛血脑屏障啊就意味着绝大部分抗体呢是没法到大脑里面的因为我们人体有个血脑屏障什么东西能进入大脑它是有严格限定的只有千分之一左右的这个抗体呢能够成为漏网之鱼进入大脑

因此为了在阿尔茨海默针的病灶也是β-淀粉氧蛋白的位置大脑有足够的剂量覆盖β-淀粉氧蛋白抗体药只能往高剂量走β-淀粉氧蛋白抗体药的这些挑剔其实也逼出了很多创新比如说医学研究人员发现只要用医学影像及时发现 ARIA 就能通过暂时停药来降低 ARIA 导致伤害的风险这个刺激了很多医学影像上的进步

此外研究人员也设计了逐步增加剂量的递增式的给药方式进一步增加了及时发现 ARIA 的把握又能让最终药物浓度达到足够高的程度不过这种调整还是没让β-淀粉样蛋白抗体药展现出令人信服的有效性像李莱曾经研发过一个β-淀粉样蛋白抗体药叫索拉珠单抗在两个轻到中度的阿尔茨海默针的三期临床试验里面没有展现出疗效

试验结束后一个亚组分析就其中一个试验有一部分人拿出来分析显示在轻症患者中用药后疾病恶化的速度有所延缓要注意索拉朱丹康的轻症患者最后认知功能还是在恶化的也就是说索拉朱丹康没有阻止阿尔兹海默症的疾病进展只是在这一小

部分人里面似乎这个进展速度变慢了一些这当然不是什么神奇的疗效了但已经是β淀粉一样蛋白抗体药以及所有阿尔茨海默症患者难得一见的希望为了追寻这一丝希望李莱又开展了一项试验他只招募轻症患者这就不是亚组分析了我从头开始只招募轻症患者看看能否在一个三期随机临床试验里面验证这个索拉珠单抗确实可以延缓轻症患者的疾病进展

但是这个实验最后是以失败告终这类失败其实也是β-淀粉样蛋白抗体药的集体噩梦他们是偶尔找到一点希望却往往在接下来的实验中被证伪直到 2021 年在众多β-淀粉样蛋白抗体药中的一个 Aducanumab 阿杜卡努丹抗

被 FDA 以力排众议的方式批准上市但是阿杜卡鲁丹抗的上市不仅没有让β-淀粉样蛋白假说翻身反而成了一个顶级肥皂剧可以说是世纪大瓜阿杜卡鲁丹抗是一个比较特殊的抗体药因为它是从一位阿尔兹海默症患者体内提取出来的抗体开发出来的因此一些人就认为阿杜卡鲁丹抗与β-淀粉样蛋白结合味点是不同于其他药物的它是更加接近于自然嘛

而且在随着过往β-dien-mé-yang 蛋白抗体药临床试验经验的不断积累等到阿杜卡米单抗的时候很多条件都已经优化到极致了你像那个 Aria 人们已经想到我怎么通过医学影像监测以及逐渐给药尽量不受到那个 Aria 的影响让患者最终能够耐受比较高的那个阿杜卡米单抗

几量临床试验的招募的受试者大家也都集中在早期甚至由于影像学的进步他可以去专门找那些已经有β-淀粉样蛋白半块的受试者集中找这样的患者那就让这种β-淀粉样蛋白抗体的成功的希望不就大增了吗可以说阿杜卡鲁丹抗真是生风起石各方面被优化到不能再优化了

但是另外一个大家心照不宣的事实就是说阿杜卡鲁丹康也碰上了大家对阿尔兹海默针药物的期望值最低的时候只要能稍微延缓轻症患者恶化哪怕一点点可能就会被认为是成功的为了证明阿杜卡鲁丹康的有效性背后的药企有两家一个是 BioGene 国建这是美国的一家药企和日本的一家药企为财他们是合作他们就开展了两项设计几乎是一模一样的三期临床试验代号分别是 Engage

2018 年 12 月啊

两项三期临床试验收集到了足够的数据做中期分析在 2019 年 3 月独立的数据监控委员会就宣布根据中期分析收集的数据 Adhukanu Dankang 在无效分析 Futility Analysis 里面显示是不可能在试验中展示出有效性的也就是按照目前收集到的数据

你哪怕把整个实验接下去做完了也不可能显示这个阿杜卡鲁丹康有效的继续做这是徒劳那么有些听众可能会好奇中期分析的时候整个临床实验都没有做完为什么就能说阿杜卡鲁丹康无效呢那么从新药研发的角度来看阿杜卡鲁丹康的三期临床实验的中期分析和无效分析都是保证受试者利益所必须的

我们都希望临床试验里面的新药能够为患者带来希望是吧但是这时我们的意愿不一定是现实真正的现实是呢临床试验里面的药物呢是有效性安全性都没有什么确认我们是没法排除受试者无法从中受益甚至可能受到伤害的这种可能性的

在三期临床试验的设计当中考虑到招募受试者的出发点是用药组与对照组需要有足够的人才能确定对有效性的合观定论可问题是如果你是一条道走到黑就一直做到最后一切分析等到那个试验全部完成再做

万一测试的新药是无效甚至有严重的副作用那可能就对部分受试者造成了不必要伤害是吧因此为了让临床试验的决策能够更加理性化就需要加入中期分析在试验进入到一定阶段的时候就对已经累积的数据进行分析明确是否还应该按照原计划继续试验还是需要做修改或者是整个试验就应该停止

无效分析就是这种临床试验决策理性化的一部分当中期试验显示这个测试药物不可能展示出比对照素更好的有效性的时候继续试验不仅是徒劳的还是对那个受试者的不负责嘛所以当中期分析显示那个阿杜卡鲁丹抗连无效分析这一关都没过的时候相当于提前宣布了两项三期临床试验的失败那阿杜卡鲁丹抗也就等于被判了死刑了估计又要成为这个阿尔茨海默星药那个坟场里面的又一个孤魂野鬼

但是在半年后 2019 年的 10 月当大家都已经忘了那个阿杜卡鲁丹康的时候白奥金就是那个美国那个药企突然就宣布根据后来加入更多受试者的新分析阿杜卡鲁丹康在之前那个 EMERGE3C 临床实验里面是有效的 ENGAGE 那个实验虽然没有显示有效性但如果你把那个高剂量组拿下来做进一步的亚组分析也能支持 EMERGE 的发现白奥金还说我要根据这些新的分析结果向 FDA 递交上市申请这个消息出来不仅震动了整个阿尔兹海默的研究领域是整个医药界都为之侧目的

另外二次海默症因为它那个就是长期以来新药研发非常不顺这个影响也超过了学术界医药圈上升到了全社会关注但是惊喜过后医学界对 BioGene 的质疑也就开始出现了因为阿杜卡努丹康这种起死回生在新药研发历史上是非常罕见的

在癌症领域有一个例子是最初的 1GFR 抑制剂在肺癌的三期临床试验里面没有显示出有效后来的亚组分析发现在特定 1GFR 突变的患者中可能是有收益的借此 1GFR 抑制剂翻身可是这种试验做完之后加入的事后分析很多时候不靠谱的

因为三期临床试验之所以被认为是检验新药的金标准很关键的一点是设计中有随机这一点受试者在进入新药组还是那个对照组是随机的最后两组人在各种特征上是类似的可比的一旦你是试验完之后的亚组分析或者事后分析亚组是否具有随机性是要打上问号的说不定某个显示有效的亚组有着其他的偏差因素导致了这个新药在亚组里面看上去更好

实际上和这个药效是无关的而且被随后的随机临床试验验证证伪的亚族分析远远多于 EGFR 一支剂这种翻身的案例因此当一个新药通过事后分析展现有效性的时候专业人士往往是会非常警觉的而且阿杜卡鲁丹抗和一般的事后分析还不一样

它是中期数据显示药物无效之后试验已经终止之后再做的中期显示无效让受试者继续接受一个无效药物的治疗是不合伦理的因此阿杜卡鲁丹康两个三期临床试验当时是立刻终止的这个试验终止还意味着接盲本来受试者以及那个药效的评估人员都不知道谁在那个药物组谁在那个对照组了嘛

这样才能保证那个试验的客观性但是呢因为这个中期分析已经显示这个药物不可能有效了试验终止了就不能让那个受试者继续蒙在鼓里不知道自己到底吃什么药但是这样一来呢新的显示阿杜卡鲁丹抗疫的有效性的那个分析呢就遇到了接盲后各种潜在的那个偏移的影响知道了谁用了真药之后评估到底

还能不能客观这就是一个很大的问题在很多阿尔茨海默的医学专家看来你就需要做另外一个三期临床试验你白奥金不是说高质量的阿杜卡努丹康有效吗那很简单你去再做一个临床试验就用高质量看看能不能重复出来但白奥金不是这样想的白奥金看来他是觉得 EMERGE 在中期分析无效之后停止了但是这之前就有足够多的患者接受了治疗后来这些患者的数据逐步出来之后显示阿杜卡努丹康有效的

因此在他看来 Emerge 的试验未终止的双盲时期就积累了足够的接受高剂量阿杜卡鲁丹康治疗的受试者整个试验的结果阳性就足够说明有效性了那 Engage 是阴性结果他怎么理解呢他理解里面高剂量组你除去一些恶化特别快的患者之后也显示了阿杜卡鲁丹康有效的趋势这种情况下白奥金就觉得根本就没必要再去做重复试验了现有证据就足够支持阿杜卡鲁丹康上市对这个举世关注的阿尔兹海默症第一药申请

FDA 也不敢怠慢决定在正式下达那个决定之前以一个独立专家听证会的形式咨询外部专家意见在美国药品的审批权无论是新药还是一个仿制药都在 FDA 的审核过程当中 FDA 的技术人员会从药品的有效性安全性以及生产质量是否有保障等多个方面进行全面的评估

但是在有些新药审核时 FDA 也会咨询外部专家的意见召开外部专家听证会往往是一些创新程度比较高的比如说是一个新的基因治疗或者是评判非常有难度的或者是有一定争议以及公众关注度很高的新药你比如说新冠疫苗那时候公众关注度就非常高

当一个药物 FDA 觉得十拿九稳自己绝对不会有问题的时候一般是不太会召开听证会他自己批准了就行了或者自己拒了也就行了如果要召开外部听证会那么 FDA 的审批也基本会遵从专家们的表态就是你们表态怎么样我遵从

在 FDA 那个专家听证会召开之前他也会公布自己的分析材料对这个药物目前他的所有的给的证据我是怎么去分析的出乎所有人意料 FDA 对那个 Adducano.com 的评估材料是非常非常友好友好到了整个文件很大一部分是在为为什么 Adducano.com 已经证明了有效性做了论证的

本来你应该是评判人家论证对不对是吧现在变成 FDA 给大家说为什么它是有效的主要的结论包括 EMERGY 试验的阳性结果高度有说服力以前β-淀粉样蛋白抗体失败不是因为靶点问题是因为剂量没找对与评判阿杜卡鲁丹抗没什么关系然后各种进一步分析都显示阿杜卡鲁丹抗是有效的这几乎就是昭告天下就是我们也同意白奥金说的阿杜卡鲁丹抗就应该

被批准更令人诧异的是 FDA 评估材料里面其实它不同部门的意见是截然不同的对阿杜卡鲁丹康的数据统计部门是非常的不感冒认为这个就是因为他事后分析根本就不靠谱但是这部分分析几乎被整个报告的总结给完全忽略了它整个报告总结最后只是采纳了就是认同阿杜卡鲁丹康有效的临床和药理部分的分析 FDA 的外部专家听证会虽然是征求外部专家的意见

但這個畢竟不是你外部專家來了你隨便閒聊的 FDA 提供的這個評估材料是專家們討論的一個起點如果你有一個非常積極的 FDA 評估意見那麼對於藥品通過 FDA 專家會議來說是極有幫助的當然像阿杜卡努丹號那麼積極的這個也是歷來少見的

所以那个时候其实看到那份评估材料很多华尔街的分析师都非常意外就想怎么能有那么积极然后另外一方面也因为他太积极了那时候很多人也预计阿图卡努丹康应该是专家委员会过了没有问题的但是阿图卡努丹康最后反正是经常让华尔街的医药分析师猜错方向 2019 年 11 月是专家听证会召开的时候 11 位外部专家的意见和 FDA 的评估意见是截然相反或者说和认可

阿杜卡鲁丹康有效性的那部分是截然相反那些专家对 FDA 的非常友好的评估材料是极度不满他们不光是对阿杜卡鲁丹康非常不客气对 FDA 的态度就更加恶劣了甚至可以说整个会议很长一段时间就成了对 FDA 的批判大会那 11 位专家不仅不赞同 FDA 做的那些对阿杜卡鲁丹康有利的分析而且还质疑 FDA 为何在试验结果上如此偏袒阿杜卡鲁丹康

最後在關於是否應該批准這個藥的時候 11 位專家除了一位棄權之外另外 10 位全都投了反對票那會兒大家都覺得阿杜卡努丹康應該是有撲街了因為歷史上很少有 FDA 去否決專家意見的哪怕是有一般來說也是雙方意見比例差不多的時候你比如說 11 個人如果是 5 比 6 稍微有一點劣勢弱敗那麼 FDA 可能還給你稍微客氣點最後再分析一下思考一下

他最后权衡说我们还是认为应该批哪有这个 11 位没有一个人同意的还来给你说我们应该批这个药这个几乎是不太可能的但是就是大家以为这个阿杜卡努丹康肯定死了之后 2021 年 6 月 FDA 宣布批准阿杜卡努丹康用于阿尔兹海默症治疗那 FDA 是怎么认定阿杜卡努丹康应该是被

批准的呢首先呢他在批准的时候呢采用了加速批准的审批方式这和普通的药物上市有区别加速批准呢是 FDA 对一些患者没有良好治疗选择的疾病设立了一个审核的快车道在这个快车道里呢他可以选择用更快出结果的指标来取代一些更硬核的指标来评估一个药物比如说在癌症治疗里面啊那么一个金标准的肯定是总体存活率就是一个药能否让患者活得更久

但是你要是在临床试验里面得出总体存活率的时间往往比较久而它的其他一些指标比如说疾病没有进展的生存时间用药后肿瘤是否缩小都能更早得结果所以对于现在治疗手段有限的癌症 FDA 就会允许药企用这些出结果更快的指标来申请加速批准让患者早日获得用药的机会同时要求药企继续做实验今后用更完善的数据来验证药物的有效性采用加速批准让阿杜卡鲁丹康上市

在 FDA 看来是让阿尔茨海默症的患者有机会用上药也算是对医学专家他们对阿杜卡努丹康的有效性质疑给了个交代毕竟他还是要求 BioGene 去做一个新的三次临床试验验证这个有效性的其次用了加速审批这个渠道之后 FDA 把上市的有效性依据从临床症状的改善换成了清除β样淀粉蛋白斑块

虽然阿杜卡努丹康在缓解阿尔兹海默症患者的病情恶化上面因为两个三次临床试验一阴一阳的结果很难服众但是这个药确实清除了β-淀粉样蛋白板块而且清除效果于剂量药物暴露时间是高度相关 FDA 认为加速审批你就用这个生物标记物的改变就是β-淀粉样蛋白板块的清除它来替代那个临床症状改善你就可以批这个药了嘛

只不过当 FDA 宣布这个阿杜卡努丹康获批之后接下来事情发展估计远远超出他的意料 FDA 提出那个阿杜卡努丹康符合加速审批那些理由除了 FDA 几乎就没有人认可最先开始找茬的就是那些参加了专家会议的专家们在那个批准阿杜卡努丹康的那个公告出来之后专家不仅是表达异议有三位是直接就是辞职了这些专家也不是好聚好散啊

有的是直接到媒体上就骂 FDA 批准阿杜卡鲁丹抗是胡来是有史以来最糟糕的决定这些人为什么那么愤怒呢其实也不难理解因为 FDA 批准阿杜卡鲁丹抗采用生物标记物替代临床表现的标准生物标记物选的还是β淀粉样蛋白斑块的清除程度可是这个在当时的专家会议上面是讨论过的专家们确实同意了阿杜卡鲁丹抗只可以清除β淀粉样蛋白斑块

甚至这个是作为一个投票的话题的可是除此之外专家们也否决了在临床试验里面用β-电粉样蛋白清除程度作为生物标记物来取代临床试验表现这个也是专家投过票的他们是反对的所以说你 FDA 现在说这个β-样电粉蛋白清除程度可以作为替代临床改善的有效性指标

这个等于是直接无视了这些专家的意见是吧相当于 FDA 召开一个会议问专家们某个做法可不可以他们说不行然后 FDA 隔了几个月回过台就说我不理你们我认为是可行的然后就是快速审批的问题理论上来说专家会议的时候他们讨论的是阿杜卡努丹康寻求的是正常上市你现在如果换成快速审批你可以说这两个之间标准是有区别的当时你们专家反对的是正常上市

但问题是专家会议里面由于对 FDA 的偏袒态度非常不满意那些专家还警告过 FDA 就是质疑你回头会不会用快速审批来蒙混过关那时候 FDA 是非常怂的他就表示说阿尔兹海默症对应的患者群体非常大阿杜卡努丹康是肯定不能走快速审批的捷径的甚至还承诺如果我审批程序上有改动

我肯定要再找你们回来再问一下你们意见有这样一个背景你就能了解当时在那些专家看来 FDA 加速审批批准这个阿杜卡鲁丹抗的简就是专门打他们的脸就是跟他们一定要对着干这个就是侮辱他们了对 FDA 非常不满的还不光是这些专家国会议员里面有很多非常不满意的啊

其中一个是当时西弗吉尼亚州的民主党议员 Manushin 他是一个非常重量级的议员他发表公开信斥责 FDA 的决定当时 FDA 没有正式的局长他是一个代理局长这位代理局长也是医药界非常有名的一位女士 Janet Woodcock 她是长期服务 FDA 对于新药审批的改革起了至关重要的作用那么 Manushin 就觉得鉴于 FDA 的表现他在公开信里面直接说了他认为现在的代理长官不适合继续领导 FDA 当时是拜登当着嘛

他就提醒拜登政府你要及时提名合格的 FDA 的正式的长官但是合格的人选不能包括现在的代理长官这个其实是一个非常挑衅的一句话了迫于压力 FDA 后来宣布是针对阿杜卡努丹康审批过程会做独立调查面对这种局面当时医药行业的一个重点关注是阿杜卡努丹康到底能不能卖出去市场会不会买单对于白奥金来说大量的阿尔兹海默症患者那就是一个巨大的市场

但对于医疗保险公司来说这就是一个沉重的支付负担了 BioGene 上来它定价给阿杜卡鲁丹康定价是一年的治疗价格是 5.6 万美元那也是毫不客气医保公司一看你不仁我不义是吧都纷纷就拒绝买单或者严格限制可以使用这个药的病人一些医院这时候也跳出来搞事就表示我这一边我是不会给你用这个药的甚至还有一些医院就打出一个比较侮辱性的牌子它在门口

这些人都大跌眼镜根据一些计算这上市三个月一个季度

全美国使用阿杜卡鲁丹康的患者不到 100 个人而且即使有如此少的使用人数仍然发生了一例可能是由药物导致脑水中死亡的那就我们前面提到β-淀粉样蛋白抗体的一个明显的一个副作用就是阿里亚到了这个份上无论是白尔津还是分析师都不得不降低了那个期望同时他们把注意力都集中到阿杜卡鲁丹康能不能获得美国的两个国家知识的保险 Medicare 和 Medicaid 的报销资格

那 Medicare 是针对老人的 Medicare 是针对那个低收入的一个新药要获得那个 Medicare 或者 Medicare 的报销支持需要经过政府里面一个叫做 CMS 的机构审核如果能够获得 CMS 首肯那 BioGene 不仅能够打开这 Medicare 针对老人那部分巨大的一个市场因为二次海默症主要是针对老人的嘛

对其他商业保险也有一个示范作用因为 Medicare 都同意了你还有什么理由去反对但是在 2022 年的时候 2022 年 1 月的时候 CMS 给了 BioGene 一个巨信 CMS 只会为临床试验当中的阿杜卡努丹康买单也就是说 Medicare 的用户只有参与临床试验才能包销阿杜卡努丹康的药钱 CMS 对阿杜卡努丹康的评语还非常刻薄明确表示起清所有的临床试验都没有显示使用清除淀粉样蛋白的抗体药

那么阿杜卡鲁丹康就是这一类为阿尔兹海默症患者带来有意义的临床改善阿杜卡鲁丹康要怎么样才能入医保呢 CMS 也给了非常严苛的条件要在三次临床试验当中解决以下问题能展现出对病人认知能力下降有具备临床意义的改善这就是说 FDA 加速审批时候使用的

β淀粉一样蛋白的清除不能作为那个药物成功的标准的这个结果要在统计学上有显著意义使用的安全性问题可以解决那么也就是我们说那个 Aria 的问题这个还是需要想办法去解决掉试验的人群还要反映美国病人的人群特征言下之意你不能就是足以非常单一像美国这些临床试验很多时候他招的都是白人的老头那么其他少数足役就相对少他的意思也就是说患病的人不只是白人是吧那你参与临床试验的人也不能只是白人

以上标准是针对所有淀粉样蛋白抗体药的当时在阿杜卡鲁丹康上市之后其实还有三个β淀粉样蛋白的抗体药处于晚期临床试验当中一个是罗氏的另外一个是来自里莱的还有一个是 BioGene 他们其实还做了另外一个那个也是和卫才合作的这样三个药它还在晚期临床试验里面

那么 CMS 的这个标准其实也告诉大家都要完成一个展示临床有效性的三期临床试验才会获得商业成功才能打开这个商业市场由于 CMS 的这封巨信基本上就是宣告了阿杜卡鲁丹康的商业死刑现在这个药已经撤市了因为它确实就是卖不出去可以说这样一番折腾下来阿杜卡鲁丹康是商业死亡 BioGene 和 FDA 属于当时是射死β-淀粉样蛋白假说也是处于一个最如理薄冰的时候

可同时罗氏、李莱以及白奥金、魏才他们三组还都在为自己的β-淀粉样蛋白抗体做阿尔兹海默针的三次临床试验而且就在大家对β-淀粉样蛋白抗体信心最低的时候白奥金和魏才他们在 2022 年的 9 月 27 日宣布他们的另一个β-淀粉样蛋白抗体伦卡奈单抗

LikaniMap 成功了在代号叫 Clarity 的三期临床试验里面做出了阳性结果不同于阿杜卡努丹抗是事后分析得出有效这次伦卡奈丹抗真的是做出了整个试验是有效的结果阿杜卡努丹抗也是因为它研发的比较早它们两个临床试验的本身设计比较复杂当时没有做二期临床试验它想加快药物研发的进展三期临床试验里面包括的不同剂量后来发现低剂量肯定没戏

可是目以沉舟高质量总共就那么多人人数少了可能也增加了就是试验的变数另外两个试验设计的是一模一样一个阳性一个阴性真的很难说那个药物到底有没有效果那么伦卡内丹抗的结果就非常明确了他是做了一个试验然后总共招募了近 1800 名患者 1:1 分组

全部用了那个 10 毫克每千克体重的高剂量试验主要终点呢也是阿尔兹海默症那个评估他那个疾病的一个金标准叫做 CDRSB 评分这个评分呢是对应认知功能恶化评分越高呢恶化程度越严重 0 分呢是正常最高的到 18 分伦卡内单抗的结果呢是用药 6 个月时啊伦卡内单抗的 CDRSB 评分就是和安慰剂组呢有了显著的差距到 18 个月啊

用药组的评分比安慰剂组要低 0.45 分代表 27%的差距统计学上也是非常显著它那个 P 值是 0.00005 这个和阿杜卡努丹抗可以说是天壤之别了也成了第一个在三期临床试验里面成功达到有效性终点的β样淀粉蛋白

这可以说非常出乎意料这几乎就是白奥金和胃菜神奇地证明了以相似的方式在同一个坑里面跳两回还真有可能出现不同的结果不过我们要注意伦卡内单抗和阿杜卡鲁单抗它结合在β-样淀粉蛋白的那个位点是不一样的

理论上来说伦卡奈单抗会更集中清除可溶性的β-淀粉样蛋白多具体所以在机制上面可能不是完全的一致我们不能说伦卡奈单抗成功了阿杜卡努单抗之前也是有效的这个还是要阿杜卡努单抗自己的临床试验去证明当然白奥金现在是完全放弃阿杜卡努单抗了不仅测试也终止开发了

阿杜卡努单抗是否有效呢可能真的就会成为一桩历史悬案了继伦卡奈单抗成功之后呢 2023 年 5 月里来的那个阿尔兹海默症新药啊清除β-1 氮蛋白的抗体药多奈单抗也在三期临床试验里面成功了那么多奈单抗当时的延缓认知衰退的报道的数据呢是 35%看上去呢要比伦卡奈单抗的 27%好看

但是这里面有一些差异让我们不能直接比较这个数字因为这两个药他们在临床试验的时候招募的受试者不太一样有效性评价的指标也不太一样在多耐单抗的试验里面李莱他招募的时候还检测了患者脑部积累的另外一种和阿尔兹海默症非常相关的蛋白叫淘蛋白

桃的积累也被认为和阿尔茨海默症有关那么李来当时主要想做的是桃积累只有中度的患者最后试验里面的三分之二的受试者属于此类 35%认知障碍延缓的有效性是在这部分中度桃积累的受试者当中取得的如果加上剩下三分之一桃积累更多的患者有效性数字就下降到

22%了伦卡内单抗没有去测那个桃所以就不知道这两个药物检测的时候它们的受试者差异是多大这两个试验结果是没法比较的另外多奈单抗它有效性 35% 22%是里莱他自己做的一个认知障碍评估方法叫 IADRS 这个评估标准不是那么常用的伦卡内单抗当时他根本就没有去算 IADRS 所以你不能把这两个数字直接比

伦卡内丹康他用的是 CDRSB 这也是阿尔茨海默症的一个精英标准了如果你去看 CDRSB 多耐丹康当时的临床试验如果是在逃中度积累的受试者当中延缓认知恶化是 36%如果是加上逃高度积累就所有的受试者那是 29%这个实际上和伦卡内丹康

都不确定淘气累成度的获得的 27%谁优谁劣真的是很难说看上去其实是非常相似的无论如何两个β-淀粉样蛋白抗击都获得了三期临床试验的成功现在这两个药物也都获得 FDA 的批准那么就为β-淀粉样蛋白也算是证明了就证明这个开发新药的思路还是对的你清除β-淀粉样蛋白还是可以在一定程度上延缓这个疾病的进展为患者带来收益的

当然阿尔兹海默症现在还没法治愈哪怕是这样的β-淀粉样蛋白抗体无论是伦卡奈单抗还是多奈单抗都只是在一定程度上稍微缓解一下疾病进展没有治愈阿尔兹海默症可是考虑到这个领域过去多年真的是失败太多了这也是一个非常重大的突破也是告诉我们阿尔兹海默症

还是有新药开发的希望还是有治疗的希望这里我也要说一下关于β-淀粉样蛋白其实确实非常有争议像有些新闻报道里面就会说某篇β-淀粉样蛋白的论文造假整个领域在十几年的时间投入都成了白费这些报道有时候并不是那么准确给大家造成的印象就好像阿尔兹海默症都是造假的所有的结论都不可靠怕他们的新药也不可靠

但实际上就像我们前面介绍过β-淀粉氧蛋白理论确实有大量的病理学遗传一些证据而且现在它两个药物也确实在三次临床试验里面展示出了明确的有效性虽然不是神药但它仍然是有效的所以不要觉得有些β-淀粉氧蛋白的论文可能有问题整个领域就是造假整个学说就是假的

这既不理性也不符合事实但是在现实当中我们可能确实会遇到一些说是阿尔茨海默尊的治疗方法但实际上证据是非常缺乏的一个是大家可能听说过一个药物 97 这个其实比阿杜卡努丹抗批准的还要早这个药物当时也是通过一个中期分析而且是二期临床试验的一个结果说是有效证据是非常不足

本来他说他要继续做三期临床试验在新冠疫情当中他说他那个试验进行不下去了他就没有做现在在国内还是上市了只不过这个药物确实没有太多证据他的机理也是非常奇怪他说有通过什么调节肠道菌群来改善阿尔兹海默症或者是他有其他的一个对神经的调节作用但是这些机理都没有得到完善的证实这样的药物其实他是在贩售一个虚假的希望我觉得是非常遗憾的

在生活中无论是医疗保健养生这方面你可能都要警惕两种一种它是给你犯受真实的恐惧另外一种就是犯受虚假的希望什么样叫做真实的恐惧阿尔茨海默症确实是很普遍的一种疾病 65 岁以上的中国老人 5%都有

你到 85 岁以上的更是 30%了如果你活得够久你就很有希望得这种疾病这个是真实的那这种疾病也确实很可怕到最后患者都是卧床是完全需要其他人来照料这是一种非常可怕的疾病这个就是一种真实的恐惧人可以利用这种真实的恐惧让你去买很多东西去欺骗你做很多事情同时很多保健品或者是不是很好的药品它在贩售的是针对真实的恐惧的一种

虚假的希望就比如说 971 这样的药物它没有获得完整的这个临床证据证明它有效但它贩卖的是什么呢贩卖的是一个虚假的希望它会告诉你说不定有效可能比不治疗更好这就是一种虚假的希望我们对上市药物的标准应该是带来真实的希望不是贩卖虚假的希望这也要引出最近可能炒得比较热的就是阿尔兹海默症的首数

这是一种什么手术呢这是一种叫做淋巴静脉吻合术的手术简称 LVA 这种手术本来是用来干什么呢它是用于少量病例的淋巴水肿我们人家有血液系统和淋巴系统淋巴系统主要是帮助我们免疫系统在那循环时刻监视有没有出现一些病原体也是一个相当于是废物清理的过程吧

它是和血液系统关联非常紧密的那在有时候呢淋巴系统会出现堵塞 LVA 这种手术呢其实你就可以理解为啊它是清理那个堵塞的淋巴管它实际上是在显微镜下面把堵塞的淋巴管截断然后接入到静脉血管那样的淋巴液就改道

进入那个静脉了为什么会被用于治疗阿尔兹海默症呢这个要回溯到就是 2018 年的时候啊浙江的一个外科医生当时呢他是为患者呢进行了 LVA 手术解决一位患者他颈部的淋巴系统问题术后呢有一位刚好有那个认知障碍的患者呢就反映自己的头脑好像清楚了一些 2020 年的时候啊就两年后啊这位医生呢又为一位确实患有认知障碍的患者呢专门进行了这个颈部的 LVA 手术那位老人啊

患病的时候他是处于一个卧床的状态后来经过这个手术之后过了 9 个月这位外科医生就评估认为他恢复了基本的认知和生活自理能力然后就把这个写成了一个病例报告投稿到中华显微外科杂志就认为临床上利用这个显微外科技术用这个 LVA 手术可以是老年认知障碍的一种新的治疗方法论文投稿到中华显微外科杂志的时候评审的人同行评议的时候意见是两极分化

神经内科的人呢评审之后呢都觉得他对患者的之前的诊断证据不足这个手术的机制分析呢也有很大的问题但是外科呢就觉得这个很有创新性经过半年的审稿啊最后认为还是有继续探索的价值所以呢就发表在这个杂志之上了然后啊

中华医学信息导报后来就把这个手术呢评为 2022 年中国显微外科七大进展之一由此呢就把这个事情给炒作出来了炒作出来呢现在国内应该做这个手术做的是非常多但实际上这个手术呢从机理上来说呢可能是挺有问题的

国际上之前不是没有尝试通过手术来治疗阿尔兹海默症它的基因和我们说的那个β-淀粉样蛋白假说是类似的β-淀粉样蛋白不相当于一种废物吗当然淘蛋白你也可以认为是一种废物这两种蛋白都和阿尔兹海默症高度相关通过手术其实你也可以对它进行一个引流是吧 LVA 就是一种引流通过把那个淋巴管和静脉结合在一块那么就是淋巴管收集到的这些β-淀粉样蛋白 淘蛋白

就可以通过静脉给流传出去了国外做过类似手术是什么呢就是脑脊也分流一开始发现似乎有短暂的改善但是后来进行大型的双盲随机安慰剂对照实验就发现这种疗法没有任何益处这也是为什么现在国外很少有说什么

手术可以去治疗阿尔兹海默的这个已经通过大型的临床试验去给否决了 LVA 虽然和脑脊也分流不一样但在机制上是非常类似的如果你是这样的机制你要证明它有效的你真的需要大型的临床试验现在国内这个是缺乏的

我找到的一个试验最多人数的好像也只有就是 2024 年 6 月是上海的一位医生发表了一篇论文这篇论文里面他用到多少人呢他只做了 6 位患者他给他做了一个类似 LVA 的手术然后跟踪了 5 周说症状有改善对比一下那个阿杜卡努丹康或者是伦卡奈丹康或者是多奈丹康那些试验

它都是至少是好几百人一个大型随机双盲的三期临床试验才证明这个药物可能是有效的国内 LVA 手术来治疗阿尔兹海默症真的就是只看几个病例说看到有效然后就是大规模的开展这是非常不合适的像有些医生说这个治疗什么 80% 90%有效那个纯属就是胡说八道了

阿尔斯海默症这样的神经退心性疾病它的疾病的进展个体差异是非常大的如果你只看少数的个案报道你会发现每个人的进展它本身就有一个变化有些人可能进展比较缓慢有些人进展比较快如果你没有一个双盲你自己可能有一个偏移你就觉得我给他治了他就应该好那就很有可能把一些症状上的稍微一个反复你就以为这个是一个好转的情况

导致评估上面很可能是有非常大的误差的这也是为什么这种疾病啊一定要通过随机双盲大型的临床实验来验证它的有效性绝对不能看几个少数的病例就说这个是有效的现在那个阿尔兹海默的手术啊真的就是推广之前只是有几个少数的病例报告出来都很少啊

很多都是口耳相传听说很好然后他就展开这样的手术这个对患者是非常非常不负责任的一件事情你根据少数病例你怎么知道是 80%90%有效呢像阿杜卡鲁丹康当时获批的时候非常有争议的他就说第二个实验把那个高剂量组里面恶化特别快的患者剔除了看上去也是有效的当时那些医学专家就说

那你把那个治疗不好的患者提出之后你怎么看都是有效的我们评价一个药物或者一种治疗手段的有效性最好还是要通过大型的临床试验而且要随机双盲的去判断这个有效性是怎么样的我们也不能忽视啊一种手术可能带来的潜在风险所以呢

我们现在要警惕一些就真的是证据严重不足的医疗手段它通过是贩售这种虚假希望侵害患者的利益这我觉得不仅是阿尔茨海默症我们生活当中遇到的其他疾病也是需要警惕这一点的最后我想来聊一聊我们应该怎么看待现在新上市的这些阿尔茨海默症药物那些真正在三次临床试验里面展现了有效性的药物以及对未来阿尔茨海默症的一个展望码

首先最重要的一点,我觉得我们现在对那些阿尔兹海默针治疗药物还是要有一个比较合理的预期只有极少数阿尔兹海默针患者是用伦卡耐单抗或者多耐单抗因为只有存在β-淀粉样蛋白斑块而且是早期症状比较轻微的患者当中这两个药物才能通过清除β-淀粉样蛋白斑块来延缓疾病的进展这两个前提缺一不可

有β淀粉样蛋白板块它才能做到有地方使同时只有在症状轻微阶段使用才有延缓疾病恶化的作用这两个药物现在在中国都已经上市了有些患者或者是患者的家属也在考虑这两个药物是否合适那你一定要注意这两个药物使用的曲线性不是适用于所有的阿尔兹海默症的患者的

对于这两个药物的有效性你要有合理的预期它这个延缓疾病的进展首先不是完全终止疾病的进展患者还是会恶化另外这个延缓也是一定程度的延缓不是非常大程度的一个延缓我们前面说了相对对照组那个用药组在临床试验里面基本都是延缓百分之

27% 30%可能在这个水平上面对应到评估阿尔茨海默症疾病情况那个 CDRSB 的评分真的就是 0.5 分左右的差异要注意那个是 18 分的一个评分标准它这个治疗一年半差不多是 0.5 分从另一个角度看基本就是在两年的治疗过程当中延缓疾病进展

半年这样一个水平所以你对它的有效性呢还是需要有一个合理的心理预期不要觉得这个就是一个神药另外还要强调一点啊这些药物呢也有一个明确的副作用就是我们说的那个 Aria 这个 Aria 如果是不及时发现不及时处理的话还是有一定的风险性的在三期临床试验里面啊

里来的多耐单抗它那个 Aria-E 就是水肿那种 Aria 在多耐单抗组的发生率是 24%其中有症状的 Aria-E 是 6.1%白奥金和魏才那个伦卡内单抗它三期临床试验里面 Aria-E 的发生率是 12.6%有症状是 2.8%

输血的那种 ARIA 就是脑输血 ARIA-H 多耐单抗是 31.4%而轮卡耐单抗是 17.3%从这里面看似乎多耐单抗要处于一点劣势当然毕竟它那个实验的招募的标准有一点不一样你很难直接去比较

比方说这两个药物的实验安慰剂组里它们那个 ARIA 的发生率也是不太一样的像伦卡内单抗中的安慰剂组 ARIA-H 的发生率是 9%那么多奈单抗里面安慰剂组 ARIA-H 的发生率更高是 13.6%所以这两个实验我们不能直接比较

只不过目前看来多耐单抗在这方面可能会受到质疑稍微多一些也是出于对 Aria 的担忧欧洲的药监局对于伦卡耐单抗它是严格限制了 APOE 基因型有规定只有没有 APOE 高风险基因或者是只有一条高风险基因才能使用伦卡耐单抗来治疗

这个比 FDA 限制的更严而对于多耐单抗因为它 ARIA 更高干脆就是 GP 了这个在欧洲它的限定更加严格对于中国我觉得要注意无论是在大脑里面确认有β淀粉一样蛋白沉积还是你要及时发现 ARIA 最最关键的是你要有一个非常好的医疗系统你能够及时获得脑部医学成像检查的结果像 ARIA 你要及时发现最好就是定期去做脑部成像

来看一下你是否出现那个 ARIA 这种情况因为有时候它一开始是没有症状如果没有症状的时候你就及时停药就可以避免产生严重的后果如果你不注意那么发生这种水肿发生这种出血严重是可能导致患者死亡的这个在三期临床试验里面都是观察到的所以这是一个非常严重的不良反应是必须要去注意的无论是有效还是安全的使用

伦卡内单抗多耐单抗这样的β-淀粉样蛋白的抗体药都需要比较良好的一个医疗系统的支持这在很多地方或者地区来说并不现实的如果是对这些药物感兴趣的人也需要注意到这一点

对于未来的阿尔茨海默针药物来看短期内可能真的只有伦卡内丹抗和多奈丹抗这两个药物整体来说它们是在一定程度上缓解疾病进展也就是具备有效性但有效性不算高试用人群也有限进一步的突破一方面可能是需要有不同基底的药物另外一方面这两个β淀粉样蛋白抗体作为先行者也会激发后来者的不断的一个改进

比如说那个 Aria 这种比较严重的副作用啊或许可以通过更改它的用药的周期啊或者是剂量啊来想办法进一步的降低作为一个作用于中枢神经系统的药物嘛它要通过血脑屏障现在用的剂量是非常非常的高随着以后的技术进一步啊

特别是怎么让抗体药这样的大分子药物更加高效的进入中枢神经系统如果能够更有效的穿透血脑屏障也可以改善它的用药的剂量可能就可以用更小的剂量取得同样的效果这也可能会改善副作用这方面的问题同时你使用更少量的药物在生产上也是有一个很好的帮助的

因为现在他们的药物都是 10 毫克每千克体重然后伦卡耐单抗是每两周注射一次多耐单抗这方面稍微好一点四周注射一次但这个对于抗击药来说真的是非常海量你要生产大量的抗击定价都是几万美元一年在美国这在中国的话那也是几十万的一个价格了对大部分人来说是没法支付的如果你可以降低那个剂量说不定那个生产成本也能降低也可以汇集到更多的患者

其实这些年来我们对阿尔茨海默症的认知已经大幅加深了也是像伦卡莱丹抗这样的药物促进的影像学发展帮助我们可以更早注意到阿尔茨海默症遗传学方面像 APOE 这些自阴型的研究也协助我们可以更好地理解这个疾病的风险我们对这个疾病整体的认知的加深也在帮助我们改善对于这个疾病该如何去护理两个β-淀粉样蛋白抗体药物的成功只是一个开始相信在未来我们应该会有更有效的

更安全的治疗方法造福更多的患者但同时我们也要警惕真正安全有效的治疗永远是来自严谨的科学研究那些利用人们真实的恐惧去贩卖虚假的希望只会带来伤害好了关于阿尔茨海默症就和大家聊到这里不知道你有什么看法想法欢迎在评论区里面留言如果你喜欢这样深度的科普那么不要忘了转发订阅点赞把这个节目推给更多的人让更多人能够看到

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