vol.62.和一线创新药企早研科学家，聊聊这两年生物医药行业究竟发生了什么？
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Hello 大家好欢迎来到我的播客节目起猪肉宴宾客我是大卫翁听过我很多期节目的朋友可能都知道其实在所有的行业里面我最关注的就是生物医药原因也是因为我在很多年前做整个美股十大行业的历史复盘的时候

其实唯二真正能够走出长牛不受经济周期影响的行业就是可选消费和医药而医药在目前这样的一个经济环境包括人口老龄化的趋势之下又是非常值得关注的一个行业

但是呢这两年确实医药行业遇到了很多的问题不光是中国的也包括美国的其实 2023 年我看了一下美国的生物医药行业也是整个纳斯达克板块里面走的最差的那就更不要说中国的创新医药企业了

所以我一直在想能不能找到一个合适的嘉宾来跟我聊一聊医药但是呢因为现在的医药行业就变得越来越专业它完全不是一个只有投资背景的人可以搞得清楚的特别是如果说到创新药然后说到现在更加受到大家关注的一些前瞻领域的治疗方式或者是药物我这次回国特别幸运找到了一个非常合适的嘉宾 Andrew 来跟我做这期节目那 Andrew 你先跟大家打个招呼我再来介绍你

Hello 大家好我叫 Andrew 大家也可以叫我小屁对 大家听这个声音就知道其实小屁挺年轻的但是呢其实是一个非常资深的医药人然后他特别符合我想找的嘉宾的两个标准一个是至少得是个博士吧

至少得是个医药的博士你才能把这个行业相对的聊清楚其次你应该是在这个行业里最顶尖的企业任职的那正好小 P 同学这两个条件都符合而且他是专门做早盐的科学家

所以这期节目我们可能会聊投资然后和资本市场离得比较远一些我们更加专注于生物医药特别是创新药这个行业本身聊一聊这几年这个行业里到底都发生了什么让它陷入了一个寒冬然后未来又有什么样一些趋势可能会帮助这个行业走出寒冬以及在小批的眼中什么样的药企是他心目中药物研发能力很强

商业化这一块回头看看能不能聊但不管怎么说就是一个理想的要求在他这样的一个专业人士来看是比较好的这个是对于我们这些行外人非常重要的一个视角那在进入到正题之前其实我想先请小 P 给我们介绍一下就是早言科学家这样一个岗位他到底都是干嘛的在你们公司他是一个什么样的位置

好的早言它其实还是一个挺大的一个部门的 AND 当中我是在 R 就是 research 这一块总体而言的话也分比较多的小部门了当然有比较早期的也有比较后期的我是在最上游的一块了需要从源头去理解疾病然后去找到治疗疾病的一个方式举个例子我们到底干什么

比如说我们在治疗癌症的时候癌症的一个非常根本的原因就是基因突变目前可能只有一些癌症的基因突变的类型是已知的最典型的就是肺癌肺癌里面有一个分子叫做 EGFR 针对于这个分子的一个药物开发已经非常多了我们需要去发现 EGFR 这样的靶点靶点就是我们可以用来治疗疾病的一个突破口

那么 EGFR 在肺癌当中就是一个非常典型的成功的例子然后我们部门的一个主要工作就是发现这样的疤点去给我们自己或者说下游的部门提供这样的一个入口下一步就是找到相对应的钥匙当然发现钥匙这个过程往往是比较漫长的可能这种钥匙有多种多样的形式并且需要不断的优化等你找到一把金钥匙也就是说一个非常好的药物之后才会考虑进入临床

进入临床的各种一期二期三期的实验最后再去申报上市我自己的工作的话其实就是最早的这一块就是发现钥匙之前那一步相当于把锁相当于你是发现靶点的这一步对

这是我们的一个核心工作对因为我现在听说的有一个说法就是说中国的创新药企业为什么现在这么卷因为大家都在那些成熟的把点上做文章对这个相对来说是比较快的因为已经有前人验证过这些把点确实是有价值的大家就无非就是去找针对这个锁的钥匙对那听起来小平你做的是在这个之前你是在试图找这把锁对这个也是更少数的企业才会拥有的一个部门是不是

可以这么说因为这个阶段的话风险还是比较大的特别是当你发现一个可能没有人做过的一个拔点的时候所有人都会问你你对这个有信心吗为什么其他人不做就已经有这么多科学家在卷了为什么这把锁别人没有发现对那这个时候你要用什么样的一些依据去支撑这把锁确实是有效的一把锁 Data

用数据对用各种实验的数据对需要自己去做实验然后给出相应的数据来说服别人在你们公司像你这样的早眼科学家有多少人啊

我们部门现在大概 50 个人左右其实在我们公司内部的话只有我们部门可能在做这样的事情因为其他的虽然也属于早眼部门但是他们可能更偏向于做已知八点的药物发现就是去找更好更高效的药物

但其实我之前在跟小 P 的交流中我也发现虽说他是一个锁的发现者听起来是一个特别研究向的一个工作但其实小 P 对于整个行业的发展包括一些国外要企然后现在的一些行业趋势是一直抱有很浓厚的兴趣自己也一直有很多的钻研的所以也促成了我们今天的交流其实不会仅局限于

刚才他说的这个找锁的过程还会有很多别的方面的交流所以我们就先进入到第一 part 我们抛去那些宏观因素因为甚至从小 P 的嘴中也可以说出因为美国在加息所以我们这个行业不好

类似这样的因素我们就暂且不去聊它然后包括资本市场对于生物医药行业的估值一个高涨泡沫化再到现在重重的衰落下来就这个整个的周期我们也抛去不谈仅仅看生物医药行业本身它肯定有一些因素在这几年发生了一些变化让这个行业陷入了一段时间的迷茫期也好或者说寒冬也好那站在行业内的人来看到底发生了什么呢

其实我觉得这几年的一个进程来看的话有诸多因素的一个叠加其实这里面有两个我觉得最大的关键性的因素一个就是 PD-1 引领的免疫治疗第二个就是新冠这两个因素叠加在一起其实给了整个药行业非常大的泡沫当然如果这个泡沫也就是投进来的资金能够把这些革命性的治疗方式

真正的能够推广到各种疾病上并且发展成功其实这个也不叫泡沫了它是可以发展起来的但是这两者其实在后续的发展上没有得到特别好的一个成功首先是 PD-1PD-1 它引领的是一种免疫治疗的概念它的药物形式非常简单就是一个单克隆抗体这个技术很早很早就有

但是它并不是直接结合在肿瘤细胞上把肿瘤细胞杀死它往往是结合在免疫细胞上就是给免疫系统松刹车然后让免疫系统杀死癌细胞那么在 PD-1 之后的话大家去寻找各种类似的机制来做各种类似的药比如说在 PD-1 之前的还有其他一些八点 CTA4 以及之后的 LAX3 以及 TIGIT

这些都是和 PD-1 在生物学机制上非常相似的分子但是这些在后面各种的临床实验里面其实远远没有 PD-1 那么成功并且遭受了大量失败那么这就导致了对于免疫治疗这一块的投资它没有收回来至少到现在为止没有找到一个跟 PD-1 可以辟敌的完全没有

像 TED 就失败了好多好多个而且各种临床实验的数据都不是很匹配从二期到三期差异会很大不同公司的也会很大并且到最后都是以失败为主的大家都对于这个把脸寄予了厚望但是似乎还没有下一个霹雳网出现那么第二个就是刚刚所说的新冠它是一个偶发性的它不会说没过几年来一个当然以后说不定

全球变得的情况下可能各种各样的病毒会越来越多这也说不定那么新冠病毒主要带来的是 MIA 技术的一个飞速发展它很早已经有了但是一直没有很好地被发展而对于疫苗这样的一个药物需求而言它是一个非常好的一个我们叫 modality 就是一个药物形式因为它的可编辑性非常强新冠这三年给 MIA 这个赛道注了非常多的资金但是新冠这个东西并没有那么的可持续

所以在心脏结束之后这一块几乎是一落千丈当然 MIA 现在也在寻找其他的疾病当中是否有治疗的一个比较好的一个效果比如

比如 KL 就是莫沙东的 PD-1 的药物正在 PD-1 联合肿瘤疫苗的三期临床实验他们的肿瘤疫苗就是 MIA 疫苗那么这一块如果说能够得到一些临床验证的话那可能是下一波 MIA 的一个热点那么这两者叠加几乎就是 15 到 20 如果算上新冠就是 22 年整个医药赛道可能被注入了非常大的资金

但是由于我们刚刚所说的这两个非常大的领域都没有很好的持续发展下去

疯狂吸收进来的资金没有得到很好的回报之后再叠加其他的外部因素可能就导致了整个医药 21 年 22 年以及今年的 23 年可能都没有那么的景气那你觉得没有持续发展下去的原因是因为这两个事情真的就是一个偶发性的运气比如说 PD-1 就是人类的运气所以发现了它其实不可持续因为真的往里边注入了大量的资金然后包括资本市场对这个寄予厚望

他没有得到进一步发展的原因从专业研究人员的角度出发还是因为我们的时间不够长就是大家还在孜孜不倦地去试图在上面挖掘出新的东西来就我们还需要一些时间还是说其实就只是真的是一个运气而已你这个问题问的我觉得很有意思因为其实我第一反应是他们做的越多肯定是错的越多

怎么说因为进来这么多钱之后大家肯定是想最大可能的挖掘这种疗法的一个潜力对医药行业有一句话就是没有错的药物只有没有找对的病人怎么说就比如说 PD-1 我们还是以 PD-1 为例

其实能够最大程度从 PD-1 获益的病人他们有一个共同的特征就是他们肿瘤内的免疫细胞浸润的比较多或者说他的 PD-1 表达比较高当然这里面临床上用的保养马克就是生物标注物是 PD-1 那么这部分患者因为他可能免疫系统被踩的刹车主要就是 PD-1 所以他对于这部分病人就非常有效的

那么在后续的免疫治疗临床开发当中整个领域包括 KL、OL 为代表他们做了非常非常非常多的临床实验并且覆盖了非常多的癌症以及一线二线等等治疗那么这里面如果说你并没有很好地找到合适你这个药物的患者

那你就很有可能临床上是失败的所以在这种情况下我们投入了那么多但是我们对于人体的生物学机制研究的并没有特别深入的情况下的话这种失败是必然的就能不能这么讲我是外行人但是听你刚才这个描述给我的感觉就是我们找到了一把锁然后我们在四处找

药史就是我在找适合我这个药的病人然后试图去对上现在医药的开发机制是这个样子为什么 PD-1 没有进一步的发展是因为除了我们目前找到的比如说肺癌中间的一部分病人对这个东西非常有效之外其他的病人对这个东西无效

所以这个药没有办法发展下去就我一直以为药物的治疗是首先我们有了这些病人我为了这个病人去治相应的药其实现在是这两者其实是没有特别严格的相互顺序因为你在开发药物的时候其实是针对比如说肺癌那是所有的肺癌病人来开发的但是你在后续临床实验的时候你进行了一个观察

你发现其中有一部分病人的获益是非常显著的那他其实就是你的一个目标人群对于我们刚刚所提的 PD-1 而言的话那 PD-1 高表达的患者可能就是最好的目标患者而对于低表达或者不表达患者目前临床上可能是要联合化疗的才能够达到一个比较好的获益当然我刚刚想讲的其实是另外一个意思

因为 PD-1 这个靶点确实是非常具有革命性的在这个靶点上进行一个免疫治疗的开发也是整个医药界比较成功的一个运气所在但是到了后面其他的发现的靶点在进行类似的临床实验的时候都没有取得很好的效果

这里面我觉得有一部分运气原因也有一部分就是我刚刚所提及的做的越多错的也会越多当然你从成功比例上而言这里面我没有进行统计可能不一定比之前要高但是因为整个临床实验的基数被大大提升了所以你看到了非常多的失败

其实现在后面的这些把点的话在其他设计上上多多少少还会有一些阳性结果这个过程的话就是一个大量逃杀的过程你的药物最终要找到你正确的疾病正确的患者换句话说就是不管是行业还是资本市场原本以为有了 PD-1 这样一个革命性的疗法之后可能前面是一片光明

大家会快速的可以复制然后快速的发现更多的把点也好或者治疗方式也好结果发现不是这条路还是这么窄

然后这只是短暂的一个开阔地紧接着又迅速进入到一个非常窄的路继续往前走所以它就导致了那么多的资金并没有得到相对应的结果对吧我本来指望投入 100 亿资金能够得到 100 个结果但其实只得到了一个或者 10 个也不能说它完全没有进展但是进展要大大低于行业的预期是的

那 mRNA 也是类似的情况是吗就是在新冠病毒上有了非常明显的一个预防作用之外在其他的领域还没有类似这样的效果

mRNA 还是不太一样的 mRNA 发展时间特别短在新冠时期它主要也做的是新冠疫苗 BioNTech 在做肿瘤疫苗那么肿瘤疫苗其实和传染病又不太一样那么传染病像新冠病毒它虽然有突变但它整体的序列是已知的并且你突变的这些方式也是已知的是比较容易进行改造的

但是对于肿瘤而言其实每个人的突变几乎都是不一样的疫苗就更难做了对如果是一样的话那往往它是一个非常强力的疾病驱动因素就是你这个疾病几乎可以认定完全是由这个基因引起的比如说肺癌里的 EGFR 所以对于这种突变而言我们主要是用小分子抑制剂来去治疗

因为我们不需要去做这样的一个疫苗比较复杂的去杀死这些细胞小蚊子它有各方面的优势所以 mRNA 疫苗在肿瘤上的发展的话也受到对于病人个体研究的一个限制吧

如果想做肿瘤疫苗也就是利用 mRNA 来制备一个个性化的疫苗的话我们需要对于每个病人进行一个单独的基因测序来发现你这个病人里到底有什么样的基因突变然后还要经过各种各样的生物心理学算法来预测哪些突变是可以被你自己的免疫细胞所识别的然后再去制备所以整个周期会比较长而且成本也会比较高

并且目前的算法的准确率并没有那么高所以这一块的临床研究进展还是比较慢的现在进展最快的还是在黑色素瘤其实主要在西方人种里发病率比较高的一类癌症并且它是在手术切除之后将整个肿瘤组织进行测序

而对于晚期病人而言的话不太可能进行完全的肿瘤组织切除往往只能进行活检而活检的一个病灶的测序的话是否能够代表整体肿瘤组织的一个基因突变情况可能还是有待商榷的所以对于 MRA 在肿瘤上的一个意义而言的话目前的挑战还是比较大的

今天在来跟小皮录节目之前我试图做了些功课因为毕竟这个是圈外人我去找了一些资料就是说过去这些年医药到底有哪一些重大的突破因为听小皮刚才的描述我也感觉到了就是突破确实是有的

但是突破之后的可持续性目前从 PD1 跟 mRNA 来看是低于预期的除了这个之外我看到的突破还包括了所谓的 ASO 的一个技术路线然后包括了 CAR-T 其实 CAR-T 也是有一段时间资本市场特别关注的一个主题然后再到基金编辑在大家看来可能都是过去这些年生物医药领域出现的一些非常重磅的方式对于这些我不知道小皮有什么 comments

其实我自己关注的最多的话还是卡蒂吧因为这是一个非常有意思的一个治疗方法就是将免疫细胞拿到体外来进行改造改造完之后它就有了一个非常强大的抗肿瘤的能力那么这一块其实在白血病

还有淋巴瘤领域获得一个非常巨大的成功可以说过去十年来肿瘤领域的临床实验 CR 和 PR 率得到了大大提升什么叫 CR 和 PR 呢 CR 就是完全响应 PR 的话就是部分响应这是肿瘤临床实验里面最最关键的两个疾病会议的指标那么完全响应就是在临床上已经完全观察不到任何肿瘤而 PR 的话就是肿瘤有非常显著的缩小

过去 10 年整个肿瘤治疗领域 CRPR 率的大大提升主要的原因就是因为卡提的应用他在淋巴瘤和白血病上的一个应用将之前可能只有 30%左右的一个 CRPR 率能够提高到 70% 80%并且有相当一部分患者能够实现长期的生存那么世界上第一例的接受卡提治疗的 Emily 现在应该已经治疗后 12 周年了完全没有复发所以这是一个非常了不起的一个疗法

当然他现在在各种癌症里面都在进行的人双实验那么白血病和淋巴瘤可能会比较容易取得成功一点当然这一块也是非常非常的卷据说国内有一段时间卡提的项目都很难招到临床实验的病人石铁路里面的话可能挑战会更大不管是肺癌啊乳腺啊还是消化道癌症这种那么现在进展比较快的可能是胃癌这一块因为它有一个非常好的一个把点就是我们刚刚所说的一个锁

这块可能会是未来最先获批的在实体楼上获批的一个卡提的治疗方法当然现在的话卡提的最大的局限的话对于我们而言就是它价格太昂贵了因为它是需要每个人支配的现在公司的每一个药物的一个制造成本就是非常非常高的几乎都是在赔本赚药和

但是哪怕这个样子几乎在国内都需要百万人民币以上的一个费用那国外的话应该都是在 30 到 40 万美元左右的一个价格当然未来这一块的话肯定是有所下降的随着各种技术的一个更新和迭代吧当然可能还需要一段时间就这种技术它的成本下降主要依赖于什么

卡 T 的成本下降可能要考虑到多方面因为现在几个主要的成本来源第一个就是个性化支配每个病人需要从自己的血液当中提取免疫细胞体外改造之后再回溯那么这个过程无法批量制造那我们知道其实它的编辑成本还是非常高的但如果我们能够找到一种方式支配一种通用型的卡 T 它其实就不需要经过每个人身上获得免疫细胞再去支配

但是这块目前还没有得到特别大的突破因为通用型咖 T 目前在临床实验发现它的持久性不是很好也就是说它的疗效维持时间是比较短的不好意思插一句就是我甚至觉得咖 T 这种方式是不是就是因为单体制备所以才具有这样的疗效吗所以本身通用型咖 T 就是一个伪命体有这个可能性吗从我理解而言其实不是

因为咖 T 它的疗效我觉得主要是来源于 T 细胞本身非常强大的杀伤能力因为种类细胞在体内像白血病和淋巴流它其实要经过非常多的其他药物的治疗而且往往是经过大量的化疗的治疗的那么化疗的话它其实就是各种化疗药物这些药物大部分都是细胞毒性分子

而肿瘤细胞在经过大量的这种毒药经历之后还没有死的会非常非常强大所以到后面几乎再毒的药可能对它都没有办法了

但是 T 细胞它完全不 care 你对于这些毒药的一个抗性我就是直接可以把你给杀死这个我看过日本的那个动画工作细胞里面对于 T 细胞就是这样的描述一堆特工队是吧所以为什么通用型的咖 T 目前治疗效果没有那么好呢其实这里面是存在着一个排异的问题通用的咖 T 它其实有一个双向的一个排异

因为通用卡 T 的话一般都是用健康人的 T 细胞但是它跟患者的身体其实并没有特别好的兼容一方面就是外来的一个 T 细胞进入到患者体内之后它会把患者自身正常的细胞也当成一个异物去排斥就是一个移植物抗宿主疾病那这就会导致宿主可能发生很多的器官衰竭的危险

那么另外一方面患者自身的免疫系统也会把输入进来的这种卡蒂的细胞也当成是外来物它也会把这部分细胞给杀死那么这部分卡蒂没有了其实治疗效果可能也会大打折扣所以通用性卡蒂目前在临床上其实它的初始响应率是不错的就是一开始治疗效果是很好的但是它往往在六个月左右就复发了所以这是它目前的一个大的问题

第二个就是目前的生产制造成本当中因为它需要一个病毒对于 T 细胞进行改造这个病毒成本目前还是非常高的当然未来如果说它的需求非常大的话它的成本肯定会相应的下降那么下降之后的话卡提的整体制造成本也会下降

所以这两点如果解决的话卡提的未来治疗的费用还是比较值得期待的因为他只需要打一次就行不像其他药物当然这一次性的费用可能还是会比较昂贵的

所以听起来卡提跟 PD-1 包括 M&A 并不太一样它现在发展本身还是比较顺利的也没有特别是最近两周 FDA 对于所有的卡提都发布了一个警告就是他们可能会有滞留风险

这里面一个可能的来源就是因为卡蒂在制备过程当中需要用到病毒而病毒的一个随机插入可能会导致一些癌细胞的产生当然这里面所有的公司都回应了并没有说有显著的风险的一个提高并且其实这部分患者也就是白血病或者 086 患者往往也会有

这种激发性的其他癌症的一个发生这里面主要是 T 细胞 086 或者 T 细胞白血病的一个发生所以这块的话可能还需要更多的证据来支持当然这一块风险还是不容小觑的

还有卡蒂的 CMC 就是它的生产制备最近也被 FDA 进行了警告主要是诺华的他在卡蒂的很多批次的产品里都发现了一些木材塑料等污染物的风险但这一块的话可能不是卡蒂本身的原因可能更多的是生产工厂的原因明白

明白所以我们简单总结一下第一部分就这两年生物医药行业发生的寒冬其实除了资本市场的情绪问题包括本身经济周期等等的原因之外其实底层在行业内部也出现了一些困难就是之前大家寄予厚望的一些技术也好疗法也好突破也好

并没有一路坦荡或者说达到甚至是行业内部人的预期遇到了非常多的困难所以其实这个寒冬自然而然也是由行业本身发展规律来决定的

那我们第二趴就进入就是在小 P 你看来接下来一个是什么样子的情况下可能刚才说的几个困难能有所突破另外一个更重要的是有没有一些新的趋势正在萌发或者说甚至进入到下一个周期领头羊可能就不是刚才我们在说的这些技术了有没有这种可能性

有啊最近一年其实如果关注医药行业的朋友们就会发现 2023 年整个中国乃至世界吧 BD 项目商业合作项目非常多中国内部的 Lesson Out 是非常非常多的这里面一个大头其实就是 ADC 这个概念的话很早就出现了可能在 100 年前就有了

它的概念就是将那些非常有毒性的化疗药物或者说其他可能现在临床上都没有办法因为毒性非常高的药物去结合在特定的抗体上然后利用抗体的靶向性来特技性地递送到肿瘤上然后杀死肿瘤细胞

当然这个概念虽然很早被提出但其实它的研发以及制造上的困难还是比较大的所以在之前很多年虽然也有 ADC 的药物上市但是都没有那么的经验直到 DS8201

就是 HER2D3 共和 AZ 它的药物疗效是非常非常惊艳的因为它比传统的老一代的 ADC 的疗效可以说是天壤之别关注数据的朋友可以看到他们的这两款药物在头对头的临床实验里面生存曲线是非常非常开的应该说绝无仅有 惊艳至极所以在 801 之后全世界立马引起了一大波 ADC 的浪潮

但 ADC 本身它的三个部分当中第一个是靶点就是如何结合到肿瘤细胞上第二个是一个 linker 就是把抗体和毒药连在一起的一个分子第三个就是毒药这里面其实靶点这部分并没有那么的陌生因为我们现在非常成功的 ADC 都是在之前比较已知的靶点上了

它更多的考验对于 ADC 整个结构的一个设计以及工程化的优化上其实这里面需要付出大量的工程上的一个努力这块反而是中国的优势怎么讲因为我们有非常低廉的成本你说工程师红利吗这是一方面

第二我们在做工程上能力是很强的我们的 CIO 公司也是非常强大的所以中国在 ADC 目前这一块的话就展露出了非常多快速并且很优秀的药物

所以今年有非常多的 license out 这样的一些交易出现国外的包括墨沙冬还有其他的药企就买了非常多的中国的 ADC 还有 BioTech 他们也是想引领这一波的浪潮那么 ADC 目前的大趋势的话其实就是替代化疗

因为化疗我们知道它是全身性的一个给药它的副作用是非常非常大的它在杀死肿瘤细胞的同时就是正常细胞也会暴露在化疗药物下但 ADC 它是能够退线地将这些毒药只给肿瘤细胞最小的影响到健康细胞

所以下一波浪潮可能就是 ADC 联合 PD-1 来替代目前的化疗联合 PD-1 那么这里面有一个最近非常惊艳的临床实验结果发布就是 K 药和一个尿路上 PI 的一款 ADC 它在临床实验里面和目前的标准治疗相比的话它的 PFS 和 OS 都翻倍了 PFS 就是你在用药之后疾病稳定控制的时间

你可以简单的理解为药物的有效持续时间那么 OS 就是你在使用这款药物之后总共可以生存的时间 OS 的话是目前临床实验的金标准在那个临床实验里面就是 ADC 加 PD-1 的这样的一个概念的话得到了非常好的一个认可吧那在这个领域现在在国内有哪些药企跑在最前头呢其实现在所有人都扑在这个上面

当然进度上的话自己有 PD-1 能的几家代表器肯定都是会比较快的因为 PD-1 现在目前市场是非常饱和甚至在下降当然下降的原因可能跟最近半年也要反复有关系因为我真的是不太懂啊就 ADC 它其实是不太要求很强的研发能力吗它更多是一个工程问题吗工程能力也是研发的一部分嗯嗯嗯

前面的八点发现其实就不需要这么多的工程化能力它是一个发现的过程但是一旦有了这个目标之后其实考验的就是工程化能力不管你是小分子抗体单抗双抗还是 ADC 当然 ADC 对于工程化能力是要求最高的因为这三部分的选择目前对于任何一部分可能都没有一个特别高度的共识就比如说这个毒素的强和弱到底要多强到底要多弱并不是越强越好

因为往往强了可能它毒性也会上升弱了可能也不一定会好当然这些都没有共识以及 linker 的选择所以这块的话就需要不断的尝试它是一个目前没有特别好的规律的一个药物形式吧

其实在医药投资这个领域在过去几年出现过几波摇摆就是我到底应该投一个相对比较成熟的团队或者说一个大企业还是投一个比如说科学家或者是一个小的精英团队创业做的这么一个组织那么其实在投资界在泡沫的时候大家两边都会投但如果在有限的资金我到底投入哪一边就取决于未来生物医药的这些突破

是更容易有一些小的团队做出来还是大公司其实未来会具有更多的潜力当然因为现在我们经常会说 R&D 然后 R 的这个比重在大企业里边越来越少大家都会用 license out licensing 然后用购买的方式去获取一些前沿的东西然后大公司利用它 D 的能力去把这个药品做出来甚至是通过它的商业化的能力去把它卖出去

讲到 ADC 我就正好想问一下小皮你是怎么看这个问题的要研发未来的形式到底是以小公司为主还是其实全世界的趋势都是小公司做 research 大公司买过来做 development 就是 IND 的一个分工对为什么小公司做 research 会更好背后的逻辑是什么

可能是并不是小公司具有多么好的优势反而可能是大公司想要干好一个高风险的事情的阻力可能是比较大的当我们发现一个我们觉得挺有意思很有前景的一个拔点的时候想要去 propose 这样的一个项目那么在公司内部的话它其实是需要有非常多的考量的并且越大的公司可能它考虑越多的就是风险的控制嗯

所以在大公司内部的话对于这种高风险的项目的一个推动的话往往可能是比较困难的很多 idea 可能都被淹没在其中了但对于小公司而言一个初创的小公司他去干这样一件事他一定是非常具有深入的了解的他可能是这个领域最专业的人员他一个公司可能就专注在这一件事上对

所以他可以把它干成并且这个公司和县政院对于这个东西是非常非常熟知和了解的而大公司的领导们他们需要看非常非常多的项目

其实在他们眼里能够获得的信息都是比较 positive 往往是很难找到一个比较好的区分点我觉得这个更好我觉得那个更好可能都会比较好不太有一个特别让人 surprising 的东西出来听起来就跟科技互联网行业的早期有一点像就是那些真正让人眼前一亮的创意或者是发明都是由一些小的团队甚至在大公司之外的团队来发现但是大公司可以快速跟上

但是在医药领域形成了一套非常有趣的商业规则因为它有专利的这个事情对吧那么对于大公司来说我不能通过 copy paste 把这些创意或者这些能力拿过来那我是通过把你买下来用 license out license in 的方式比如 100 个小公司只会成功一个对吧但是如果它成功了它就可以有一大笔的

来自大公司的钱支持他把这个 idea 实现到最终的 design 以及商业化里面我是可以这么理解对吗对其实一般能够进行交易的几乎都要到临床阶段如果很早期的那大公司完全可以自己做所以也不能是特别小的企业

换句话说他至少要能够支撑这个 idea 进入到临床阶段对仅仅是发现一个靶点的话那其实没啥意思类似于做了一个研究而已就可能更多的是研究所还有高校的任务了明白明白那聊回到我们刚才说的这个趋势除了 ADC 之外还有什么有意思的或者是你觉得让你很激动的趋势吗

其实现在各种各样的技术平台也都在发展并且这些技术平台的话目前有一些也取得了很多经验的成果可以稍微聊几个一个是双抗叫双特异性抗体其实它本质上也是一个单抗因为我们平时所说的单抗的话它其实是一个单克隆抗体意思就是所有的抗体都是长得一模一样的双抗的话它其实也都是长得一模一样的但是它和单抗的区别就是它可以识别两个不一样的位点

就是相当于它可以打开两把锁双抗的一个优势就是可以避免更多的副作用以及更好的疗效那么这里面有一个非常非常让人羡慕的一个临床实验就是一个用于肺癌一节法的治疗那么一节法我们刚刚也提到了一些它其实现在的主要治疗方式还是小分子因为它有特定的筋突变可以利用这些已知的突变来设计相对应的小分子一

抑制 EGFR 的活性同时抑制肿瘤但是这些小分子目前临床的一个主要的一个瓶颈就在于几乎都会耐药当然时间有长有短现在比较长的也能够达到两年以上对于这些已经耐药的患者的话其实到后面很难有一个比较好的治疗方式所以现在这样的一个新的药物形式出来之后有一家公司就是用了 EGFR 和 C-MAT 就另外一个靶点这样的一个靶点也会在肺癌的肿瘤细胞上表达

那么这两个靶点同时在一个抗体上就可以避免这个抗体结合到正常细胞上尽可能的减少肿瘤外的一个毒性这个药的话就是通过一个一二期的临床实验就活必上市了这是非常非常早期非常快的凸显了双抗未来在肿瘤或者其他疾病治疗领域的一个发展前景当然双抗和 ADT 也比较类似

对于两个把脸的选择以及对于它们各自性质的一个改造现在也没有比较一致的认知处于比较早期的一个药物形式当然现在也有在做双抗 ADC 的就是一个双特性抗体各种叠布夫是吗是的是的双特性抗体上再加一个毒药当然这个可能就是迈向更高的疗效了因为现在肿瘤临床实验或者说肿瘤治疗

哪怕已经经过了这么多比较好的药物的一个发展的话目前的疗效我觉得还是存在着巨大的为满足的需求的功课肿瘤这个高峰应该是所有医药行业从业人员的心愿还要花很长时间去做的事情还有一类也比较有意思有一种药物形式叫做 Protect 它是一个很好的能够利用于以往难以成药拔点的一些药物的开发的

它的一个基本机制就是其实我们细胞内都会有一个类似于垃圾处理场的一个结构它需要有一些酶去帮助降解细胞内的这些垃圾然后 Portec 这个药物形式呢就是把细胞内那些导致癌症发生的蛋白给拉到这些垃圾清理场里面去降解掉

所以这样一个形式的话,它对于导致癌症发生的蛋白的结构的了解不需要那么的强因为如果你要做这个蛋白的一个小分子移植剂的话你需要非常理解它的这些蛋白质活性在哪里发生的你这个小分子要结合在哪里才能意识它的活性那一个比较典型的例子就是 K-RAS 当然现在也有小分子移植剂出现但是效果的话可能还没有那么的好

对于这样的一类把点而言的话 Protect 这样一个药物形式就可以很好的利用细胞内的本身存在的机制把这些导致癌症发生的蛋白给降解掉然后达到一个比较好的治疗效果当然这一块也是刚刚发展起来还没有一个比较成功的药物上市我们也可以期待一下

除了这些技术平台之外,我觉得现在医药行业的一个重心可能也不仅仅在肿瘤领域了。因为这块领域虽然有新的技术平台出现吧,但它的一个发展轨迹还是比较清晰的未来。虽然也可能会经历很多的失败,但是经过目前的一些比较早的一两个药物的临床的一个验证,大家对此还是非常有信心的。

但是目前有更广阔的领域在等着我们当然有一个现在也已经成为了下一个 PD-1 了就是减肥药就是马斯克代言的减肥药斯美格鲁泰

这一块的话目前好像国内已经有超过 300 个项目在做了疯狂程度不亚于 PD-1 所以这一块的爆雷在一两年后大概率也是会发生的就中国药企就跟其他行业一样总是能把一个事情卷到极致对但是现在里来和诺和诺都已经把这一块护城河挖得非常高了他们的一代二代双拔点三拔点都已经在临床实验了并且效果也都非常好

而且这些药物本身可能也存在着自身的局限性所以代谢这一块的话可能也处于一个相对成熟的一个阶段后面的话这些需求还有哪些未满足的可能还需要时间来验证其实之后还有很多其他大的领域比如说神经领域

神经鲤鱼这一块全世界都砸了非常非常多的钱比如说阿尔兹海默症可能全世界药企花了已经超过 10 万亿美元了但是没有一款真正在临床上非常成功的药物得到成功的研发吧虽然有上市的药物其实它的疗效也是比较有限这一块的挑战是非常大的但是它的实际价值也是无法言表的吧

因为未来二次海默症以及其他神经性的疾病肯定会对于无数的个体和家庭都会带来非常大的痛苦所以这一块的需求我觉得也是值得关注的当然它的挑战的难度也是非常大的我觉得这一块有可能是下一个超级药企或者说精心药企冉冉升起的一个机遇

听了小 P 讲这几个趋势,我更加坚信生物医药行业这个领域的投资对于普通投资者来说可能未来会越来越难,因为这些前沿技术的趋势,疗法的发现都越来越专业了,你只有在这个行业里面的人才能对这些事情有一个正确的认知。

那如果拉回到我们这期节目面对的听众包括是大家平时会问的一些问题就大家以后要选医药行业的基金的话也要特别注意基金经理的背景当然有的基金公司它会有一个团队了它会有医药研究员是做医药研发出身的你觉得我能去吗据我了解啊

现在其实有非常多的药学博士或者医学博士,然后在这种药物研发公司做了几年之后,去到卖方也好买方也好去做这样的投资。但是我个人认为出于对人类有更大贡献这样的目标的话,其实还是在一个顶级,特别是小批已经在一个顶级的要起了,可能可以发挥更大的作用。

所以这就说到我们想聊的最后一 part 就是在你心目中理想的第一个是你们当时在毕业前去选择雇主的时候是一个什么样的标准当然这更多的是一个职场人的标准第二就是你在里面工作了一段时间之后从研发角度来说比较好的药器它一般要具有哪些标准

我这里也说一下我的一个感受因为我其实已经是几年前了看了那个十亿美元分子那本书首先我推荐给大家大家如果对生物医药行业感兴趣一定要去看一看那是一本非常经典的书第一因为它很好看它的故事讲得很好它主要讲的就是一个具体的公司福泰这个公司是怎么一步步发展起来的

但同时对于我们这些局外人来说又能了解到生物科技这个领域它是一个什么样的进程然后给我感触最深的就是它真的是一个非常漫长的过程

就是从一个药物的立项到上市 10 年算是非常快的了 12 年到 15 年是一个正常的周期换句话说就是我们现在看到比如说我们刚才聊的 PT1 它可能前几年非常的火但真正在做它的前期研发已经是 2010 年甚至更早的时间在做的了只是到这个时候它开花结果了

那刚才小皮在聊的一些趋势,可能是走到了中间,因为它已经出现了一些很惊艳的临床结果了,那也是经过了很长时间的,就是小皮剑的工作其实是非常非常前期的事情了,所以这个其实远远超于很多的行业,咱就不说科技互联网了,那都是一个非常快的事情。

甚至是一些传统的制造业也好或者行业来好它的行业周期是没有这么长的那么对于资本的周期再到投资人心目中一个公司的成长周期来说其实生物医药行业都是一个非常非常特殊的存在

可能也是因为这个所以诞生了现在我们刚刚在聊的一些商业模式所谓的 licensing license out 对于大公司来说他在股东的压力在董事会的压力下比较短平快的选择我去买一些相对比较成熟的东西回来然后自己再把它进一步的商业化回到刚才我说的这个问题就是小 P 你怎么看近来的这些药企或者你有没有心目中觉得特别伟大的全球范围内的药企我在毕业前的话其实我心目中当然现在也是最伟大的药企就是 Gentech 它

它是在分子生物学飞速发展之后出来的一个非常伟大的公司它做了非常非常多的研究的工作比大部分的研究机构可能做的都要好并且也引领了非常多的治疗的浪潮吧但是它在被罗氏收购之后的话似乎没有原来那么有创新活力当然我这个评论可能不一定准确可能也是受限于一个技术发展吧

回到刚刚的那个问题就是对于我心目中伟大的医药公司应该是什么样的我们之前在内部也会有一些交流其实我们觉得就我现在的公司基于我们部门最大的一个财富的话可能就是给了我们相当多的一个自由

如果像做短平快项目那样它的目标是非常清晰的任务也是非常清晰的但是对于我们这样一个非常上游的部门而言它是没有一个特定的一个方向的我们只有在有充足的自由的情况下才有可能最大化的发挥自己的主观能力来去发现去探索那些未知的东西来获得引领的能力和资格

否则只能 follow 还是会慢人一步的所以如果想要成为一家伟大公司这一点是必不可少的它是一个必要条件我听小 B 在这么讲我就在想因为就跟十亿美元分子那本书里的一些描述结合起来了就他其实对这家药企的要求是他有非常强的融资能力

对,就是小 P 说到的,他走在这家公司给员工提供这么大的自由度是因为在上一个可以说是泡沫阶段或者说是资本市场关注度高的阶段融到了足够多的钱能够熬过这样一个寒冬,对吧?因为在那本书里面就聊到嘛,就福泰 CEO 特别羡慕另外一个巨头再生源嘛

再生源就是因为他在泡沫期融了大笔的钱所以他可以不断地尝试对吧可以容忍甚至是有一些失败然后最后最后找到了单抗这一条路然后获得了成功

可能生物医药企业真的比其他行业在融资能力上的要求还要高出一个阶段结果我们刚才说的因为一个药物的整个研发到上市的时间非常的长所以他首先要支持这个公司活下去才能看到成功的那一天而且在活下去的过程中又要能够支持他的这些像小 P 这样的早研科学家继续做其他的尝试或者说更广泛的一些探索

才能保证你的 pipeline 就医药行业经常会说一个 pipeline 的概念就是要保持有一个序列然后能够一直这个成功完然后这个到期了然后下一个再成功这个其实要求真的非常非常的所以其实当时我还在投一些单一的药企的时候你除了看它的 pipeline 或者是看它的药物研发能力之外其实我们会最关注的是它能不能融到钱以及它在融资方面的能力强不强

我觉得今天跟小 P 的交流虽然它中间有非常多的术语如果对于不太了解这个行业的人包括像我这样的圈外人哪怕通过投资有过一些了解依然会听得云里雾里但这个都不重要我觉得更重要的是让大家知道第一点就这两年生物医药行业发生的寒冬是有行业本身遇到的一些瓶颈的问题

只不过它被之前的一轮资本市场的泡沫正好叠加会显得更加的严重第二就是我们还是未来可期的因为有看到很多新的趋势在发展特别是我认为进入到这个阶段某种程度上大量的资金涌入包括技术本身的突破之后哪怕在一个单点上面出现了阻碍但是就像小皮刚刚说的你比如说 PD1 出现了阻碍

但是 ADC 另外一个方面就出现了很大的突破就是它会有很多很多不同的领域在发生不同的事情但是对于投资单一企业来说这个风险就比较大了因为它可能把身家性命都压住在某一个方向那一旦这个方向发生了一些问题的话可能是很难能够转头的

这个对于我们这些普通投资者的一个启示就是还是要买一篮子股票不管你是买指数也好还是买什么样的组合也好或者是你有非常信任的医药行业的基金经理也可以但是一定要买一个一篮子但如果你要买单一股票或者你真的非常看好某一个企业

那么除了关注他的药物研发,他的融资能力非常重要,就是能够支撑他在很长一段时间内活下来,然后给予像小 P 这样的早研科学家足够的自由度,让他去任意的发挥,然后为公司找到下一个爆点,这样的游刃有余的能力恰恰来自于他的融资能力,这是跟很多其他行业不一样的。

OK 今天也特别感谢小皮的时间我们下次如果有机会的还希望向你请教更多关于生物医药行业的一些趋势的问题谢谢大文老师好这期就到这里我们下期再见