Journal Club With Dr. Peter Attia | Metformin for Longevity & the Power of Belief Effects
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欢迎收听 Huberman 实验室播客，我们将讨论科学以及科学领域的工具，用于日常生活。我是 Andrew Huberman，斯坦福大学医学院的神经生物学和眼科学教授。今天标志着我和 Peter Attia 医生之间第一次联合举办的期刊俱乐部节目。对于那些不熟悉 Peter Attia 医生的人来说，

他是一位医学博士 (MD)，是健康和寿命各个方面的专家。他是畅销书《超越：长寿的科学与艺术》的作者，这本书是关于健康跨度和寿命的宝贵资源。他也是非常受欢迎的播客《驱动》的主持人，在节目中他采访了医学和科学各个领域的各种专家。

今天，Peter，我们将进行我们第一次在线合作的期刊俱乐部。对于那些不熟悉期刊俱乐部是什么的人来说，期刊俱乐部是研究生院和医学院的常见做法，学生们聚在一起讨论一两篇论文，评论这些论文，并将他们自己对这些论文的结论与作者的结论进行比较，并突出任何关键的结论。Peter，我一直想和你一起做一个期刊俱乐部很久了，我们决定做一个期刊俱乐部，并为你录制下来。

所以今天你们将参加第一次 Huberman-Attia 期刊俱乐部，顺便说一句，它也可以很容易地被称为 Attia-Huberman 期刊俱乐部。我们将讨论两篇论文。

首先，Peter 将讨论一篇关于二甲双胍的论文，二甲双胍是一种许多人对其在长寿中的潜在作用感兴趣的药物。我想在这里强调“潜在”二字。他将把这篇论文与之前关于二甲双胍的研究结果进行比较。

到讨论结束时，他将就他自己是否会服用二甲双胍，以及根据这篇论文中的数据，其他人是否应该服用二甲双胍提出建议。然后我将介绍一篇关于安慰剂效应的论文。我想象大多数人都听说过安慰剂效应，但我们今天讨论的这篇论文的有趣之处在于，它表明安慰剂效应实际上可以遵循剂量反应。

所以它不仅仅是全有或全无。实际上，情况是，您可以根据您认为自己服用的是低剂量、中等剂量还是高剂量某种特定药物来调整安慰剂效应的程度。我们在论文中讨论的特定药物是尼古丁。因此，对于那些对通过药理学方法增强认知能力感兴趣的人，或者坦白地说，对于那些仅仅对我们的信念如何塑造我们的生理机能感兴趣的人来说，我认为你们会发现这次讨论非常有趣。

因此，在本期节目结束时，你们不仅将了解两组新的研究结果，一组是关于二甲双胍与长寿的关系，另一组是关于神经药理学和安慰剂或安慰剂效应的，而且你们还将了解如何进行期刊俱乐部。我认为你们会看到并观察到我们如何分析这些论文并讨论它们，有时甚至会争论它们，科学家和临床医生所做的是，他们会查看现有的同行评审研究，并用新的眼光看待这些同行评审研究，询问这篇论文是否真的像它声称的那样？在某些情况下，答案是肯定的，而在其他情况下，答案是否定的。

我确切知道的是，在本期节目结束时，你们将学习很多科学知识。你们将学习很多关于健康实践的知识，其中一些你们可能想要应用或避免，你们还将学习很多关于科学和医学是如何进行的知识。在我们开始之前，我想强调一下，这个播客与我在斯坦福大学的教学和研究工作是分开的，但是，它是我努力将关于科学和科学相关工具的零成本信息带给公众的一部分。

为了配合这一主题，我想感谢今天播客的赞助商。我们的第一个赞助商是 Element。Element 是一种电解质饮料，它包含你需要的一切，而没有你不需要的东西。这意味着大量的盐、镁和钾，也就是所谓的电解质，以及不含糖。

现在，盐、镁和钾对于你体内所有细胞的功能至关重要，特别是对于你的神经细胞（也称为神经元）的功能。事实上，为了让你的神经元正常工作，所有三种电解质都需要以适当的比例存在。我们现在知道，即使是电解质浓度略微降低或身体脱水也会导致认知和体能表现下降。

Element 含有科学支持的电解质比例：1000 毫克（1 克）钠、200 毫克钾和 60 毫克镁。我通常在早上醒来时喝 Element，以便给我的身体补充水分，并确保我有足够的电解质。我也会在进行任何类型的体育锻炼时以及体育锻炼后饮用，尤其是在我大量出汗的情况下。如果你想尝试 Element，你可以访问 drinkelement.com/huberman，在购买时领取免费的 Element 样品包。

再次强调，是 drinkelement.com/huberman。今天的节目还由 Waking Up 赞助。Waking Up 是一款冥想应用程序，包含数百个冥想程序、训练、瑜伽 nidra、呼吸练习和非睡眠深度休息 (NSDR) 协议。几年前我开始使用 Waking Up，因为尽管我从十几岁就开始定期冥想，大约十年前开始练习瑜伽 nidra，但我父亲向我提到他发现了一个应用程序（结果是 Waking Up 应用程序），可以教你不同时间的冥想。

而且它有很多不同类型的冥想，可以将身体带入不同的状态，而且他非常喜欢它。所以我尝试了 Waking Up，我也发现它非常有用，因为有时我只有几分钟时间冥想，有时则有更长时间。事实上，我喜欢我可以探索不同类型的冥想，以获得对意识的不同层次的理解，也可以将我的大脑和身体带入许多不同类型的状态，这取决于我进行哪种冥想。

我也喜欢 Waking Up 应用程序有很多不同类型的瑜伽 nidra 会话。对于那些不知道的人来说，瑜伽 nidra 是一种保持非常静止但保持活跃思维的过程。它与大多数冥想非常不同，并且有很好的科学数据表明，瑜伽 nidra 和类似的非睡眠深度呼吸 (NSDR) 可以极大地恢复认知和体能，即使只是短短十分钟的会话也是如此。

如果你想尝试 Waking Up，你可以访问 wakingup.com/huberman，获得免费的 30 天试用版。再次强调，是 wakingup.com/huberman，获得免费的 30 天试用版。现在是与 Peter Attia 医生进行期刊俱乐部讨论的时间了。Peter，很高兴你在这里。

很高兴来到这里，我的朋友。

这是我们一直想做的事情，它基本上是我们一直做的事情，那就是阅读我们因某种原因而兴奋的文献和论文。而且很多时候，这会导致文本对话或电话或两者兼而有之。

但这一次，我们选择尝试以播客的形式实时讨论这些我们特别兴奋的论文，首先，这样人们就能了解为什么我们对这些论文如此兴奋。我们确实认为人们应该了解这些发现。其次，这是一个机会，让人们学习如何剖析信息，并思考他们在新闻中听到的论文，以及如果他们愿意的话，从 PubMed 下载的论文。

此外，还可以开始像科学家和临床医生一样思考，并更好地了解如何分析一篇论文，包括好的、坏的和丑陋的方面。所以我们在这里有点盲目行动，这很有趣。我肯定对上述所有原因都感到兴奋。

是的，我们已经讨论过这件事一段时间了，而且……你知道，实际上，我们过去在诊所里会举办期刊俱乐部，每月一次，一个人会……选择一篇论文，然后你会进行一种正式的期刊俱乐部演示。去年我们已经放弃了，只是因为我们有点忙，但我认为我们需要恢复它，因为它……是一种很好的学习方式，也是一项技能。

你知道，人们可能经常问你，因为我知道我经常问你，嘿，解释科学论文的步骤是什么？仅仅阅读摘要就足够了吗？答案也是如此吗？不……但是“如何”更难，我认为我们今天选择的这两篇论文说明了光谱的两端。

你显然会谈论一些我们可能会深入探讨其技术性质、局限性以及论文本身的内容。虽然我为此道歉，但我直到几分钟前才给你惊喜，这是一篇非常直接、简单、流行病学的论文，我认为它具有重要的意义。我最初深入研究了一篇关于结合盒式磁带簇吸收的更细致的论文。

但最终，我认为这篇论文对更广泛的受众来说可能更有趣。但我必须告诉你一个有趣的故事，所以我昨晚做了一个关于你的梦。在这个梦里，你痴迷于制作一种特定的饮料，就像你的灵药一样，它里面有所有这些疯狂的成分，里面装满了各种补充剂。

但我醒来时记得一件事，因为我忘记了大部分，我真的很努力地想记住它们。我记得的一件事是，你必须每天早上收集一定数量的杜鹃花叶来放入这种饮料中。这就像……

听起来像是我会做的事情。

是的，但最棒的部分是你……你有一个保温瓶装着这种东西，它必须随身携带，你所有的衣服都必须定制一个特殊的口袋，这样你就可以把保温瓶放进去，这样你永远不会没有特殊的 Andrew 饮料。再说一次，你知道做梦的时候，梦境是多么合乎逻辑和真实，然后你醒来时会想，这甚至没有意义。

例如，为什么他要把杜鹃花叶放在衬衫里？就像……我会把它加热……所有这些。但天哪，这是一个真实的梦。里面有很多东西，包括每天早上收集杜鹃花叶。我喜欢它。

嗯，这与现实并不遥远。我很喜欢喝马黛茶。我现在正在喝，而且有很多种形式，通常是散叶的，我不太喜欢喝袋泡的，我父亲是阿根廷人。

所以这就是我开始喝它的原因。我从五岁左右就开始喝了，更早或更晚，我不建议人们这样做，它含有大量的咖啡因。我也不喝烟熏的版本，朋友们。我认为这可能会导致癌症。

但这意味着你描述的这种贴身携带保温瓶的做法，如果你曾经在阿根廷，或者如果你曾经在世界任何地方的餐馆里看到成年男子随身携带保温瓶，并在用餐时紧紧抱着它，那么他们很可能喝的是马黛茶。他们通常在饭后喝，据说对消化很好。所以这与现实并不遥远。我不随身携带保温瓶，但我每天都喝马黛茶。我将开始收集……每天早上只收集几片叶子。哦，我的，改天再说吧……

我们可以谈谈梦。最近我一直在做一些梦的探索。我做了一些在我一生中绝对具有变革意义的梦。特别是其中一个梦，它让我体验到了一种我从未体验过的情绪，并催化了我一生中许多重要决定的做出，没有其他清醒或睡眠的经历曾经像这样影响过我，而且这是无药的等等。你认为你可能做过那个梦吗？

如果我们现在不谈论它，我们不必深入探讨它，但是为了做那个梦，你是否做了很多准备工作？

哦，是的，是的……至少十八个月的密集……分析类型的工作……与一位非常熟练的精神科医生一起，但我并没有试图看到……那个梦，是的，我只是……我正处于人生中某个过程的停滞点，然后我在清醒时散步，意识到我的大脑，我的潜意识会继续处理这个问题。我只是决定它会继续处理这个问题。

然后两天后，我去了乌斯班德参加会议。我做了一个最深刻的梦，嗯，在那里我能够感受到一些东西，并感受到一些我一直想感受到的东西，在梦中是如此真实，醒来后，我知道这是一个梦，并意识到这是我尊重的人们一直在谈论的事情。但我能够感受到它。

因此，嗯，我实际上可以在我的清醒生活中获得这种体验，这对我来说是……是……是绝对具有变革意义的。嗯，无论如何，有时我可以与你或观众分享更多细节，但现在，我们应该谈谈这些论文，非常好。嗯，谁先来？

我很乐意先来。这个……这个故事很精彩。所以……我们将讨论一篇题为“评估与无糖尿病对照组相比，用二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者的生存优势证据”的论文。

这是一项回顾性队列研究，由 Matthew Thomas Keys 及其同事进行。这项研究发表在去年秋天。为什么这篇论文很重要？这篇论文很重要，因为在 2014 年，Bannister 发表了一篇论文，我认为在许多方面都让全世界对……

二甲双胍感到非常兴奋。这差不多是十年前的事了，我相信很多人听说过这篇论文，即使他们不熟悉……

但这篇论文，但他们听说过这篇论文的概念。在许多方面，正是这篇论文导致了人们对二甲双胍具有潜在的延缓衰老作用的兴奋。我或许应该为听众解释一下延缓衰老是什么意思……

可能也开始显示二甲双胍是什么了，仅供不知情者参考。

这是一个很好的观点。那么我先从后者开始。所以，二甲双胍是一种已经使用多年的药物。

这取决于你，你知道它最早是在哪里被批准的吗？我认为是在欧洲……但你可以说，它在美国作为 2 型糖尿病患者的一线药物，已经有 50 多年的使用历史了。可能 40 多年。所以这是一种存在了很久的药物，商品名是格华止……或品牌名。

但正如你所知，即使在今天，二甲双胍的作用机制仍然存在激烈的争论。但我认为，无可争议的是二甲双胍的直接作用，那就是它抑制线粒体复合物 I。再说一次，也许先退一步，所以线粒体……

每个人都认为线粒体是细胞的能量工厂，产生 ATP 的最有效方式是通过氧化磷酸化，我们利用酸性物质或葡萄糖分解后的产物（一旦部分代谢成丙酮酸），将其输入电子传递链。我们基本上是用化学能交换电子，然后这些电子可以用来使磷酸基团添加到 ADP 上。

所以现在你想想你做的每件事，吃饭就是摄取食物中的化学能，摄取这些键中的能量，在线粒体中产生电能，这些电子泵送梯度，让你产生 ATP。为了让你了解其重要性，如果完全阻断这个过程，你就会死亡。所以每个人都可能听说过氰化物，对吧？氰化物即使是最小的剂量也是非常有毒的。

氰化物是这个过程的完全阻断剂。如果我的记忆没有出错，我认为它阻断了线粒体复合物 IV，我不记得是复合物 III 还是复合物 IV。

我知道很多关于影响神经系统的毒素，但我对……

价格不太了解。但如果你想玩得开心点，我们可以谈谈动物和昆虫制造的所有危险物质以及它们是如何杀死你的。

是的，我喜欢……

谈论这些东西，因为它让我可以谈论神经科学。动物和可怕的东西就像组合一样。所以我们可以以后再谈谈，也许最后，如果我们还有几分钟时间的话。

所以，所以，你知道，像氰化物这样的东西，它是一种非常有效的电子传递链抑制剂，会立即杀死你。人们当然明白这一点，如果我服用氰化物，我会立即死亡。所以二甲双胍作用于这些复合物中的第一个，我相信如果我的记忆没有出错的话，有四个电子传递链复合物，但是……

当然，它并不是完全抑制它。它只是对它的一个弱抑制剂，其净效应是……所以其净效应是它改变了 NADH 与 NAD+ 的比例……还不清楚的是，为什么这对糖尿病患者有益？因为毫无疑问的是，它会减少肝脏释放的葡萄糖量。所以肝脏葡萄糖输出是 2 型糖尿病中发生的根本问题之一。

你可能还记得，我认为我们在之前的播客中讨论过这个问题。你和我坐在这里，血糖正常，我们体内总循环中大约有 5 克葡萄糖。就是这样，5 克。

想想大脑几分钟内就能消耗多少。所以，唯一能让我们活下去的是肝脏释放葡萄糖的能力。如果它释放过多，例如，如果血糖水平持续为两茶匙，你就会患上 2 型糖尿病。所以，新陈代谢健康和患有严重的 2 型糖尿病之间的区别在于你血液中的一茶匙葡萄糖。所以，肝脏抑制高葡萄糖输出的能力非常重要。

二甲双胍似乎可以做到这一点。那么，我可以……一个问题是，我是否可以提供这种简化的生化总结，那就是当我们吃饭时，食物会被分解，但键的断裂会产生能量，然后我们可以以 ATP 的形式使用这些能量，而线粒体是这个过程的核心，而二甲双胍部分地……

因此，即使我们在进食时体内有二甲双胍，据推测，净葡萄糖会减少，键会被分解。我们咀嚼，我们消化，但其中较少的部分会转化为血糖。葡萄糖。

嗯，有点像……我的意思是，它并没有……它并没有最终剥夺你储存能量的能力。它所做的是改变身体……利用燃料的方式。这可能是一个更准确的描述方式。例如，它并没有剥夺你那些葡萄糖中的卡路里，那将是太棒了。

但这让人想起 90 年代的奥利司他，对于那些不记得的人来说，奥利司他……顺便说一句，如果你曾经吃过这种东西，你会记得，因为它是一种不容易消化的脂肪，它含有大量的……植物纤维或类似的东西，所以它被添加到薯片中等等，其想法是人们会……

人们会简单地排除它……我不知道发生了什么，除了……

人们得了……

胃痛。只有医生，因为毕竟，彼得是一位临床医生，而我不是……我找不到一个合适的词来形容。

是的，当你摄入这么多……当你摄入这么多脂肪时，你的吸收不良，你就会开始发生意外。

好吧。

所以这个产品就这样消失了，对吧？

那是减肥产业真正起飞的时候。好的。这就是为什么你听不到奥利司他的消息了。

所以，所以我们有这种药物，我们有这种药物二甲双胍。它被认为是 2 型糖尿病患者的一线药物。所以，再次说明，当你患有 2 型糖尿病时会发生什么，主要损伤可能发生在肌肉中。

它是胰岛素抵抗。每个人都听说过这个词。这是什么意思？胰岛素是一种肽，它与细胞上的受体结合。

所以让我们通过肌肉的角度来谈谈它。因为肌肉负责大部分葡萄糖的处理，它将葡萄糖从循环中清除。高血糖是有毒的。

我们必须把它储存起来，我们想把它的大部分储存在肌肉里。这是我们储存 75% 到 80% 葡萄糖的地方。当胰岛素与胰岛素受体结合时，细胞内部会触发酪氨酸激酶。

所以忽略这一点。但细胞内部会发生化学反应，导致葡萄糖转运蛋白……

只需想象一下，就像一根小管子，像一根小吸管，穿过细胞膜。现在葡萄糖可以自由地流入。当然，你已经和听众谈论了很多关于这些东西。

我们知道，逆浓度梯度移动的东西需要泵来移动它们。顺浓度梯度移动的东西不需要。葡萄糖顺浓度梯度进入细胞。它不需要主动运输，但它确实需要在那里放置转运蛋白，这需要能量。

这是胰岛素的工作。顺便说一句，我以前不知道这一点。我的意思是，我当然知道主动运输和被动运输与神经递质或铁的流动有关。但我从未听说过当胰岛素与细胞结合时，它会直接在细胞膜上放置……

因为不需要泵来将它移入，因为细胞外葡萄糖比细胞内多得多。所以它只是……但所需的能量是移动……

将它拉到细胞中。

太酷了。所以，所以发生的事情是，作为一个普遍的经验法则，耶鲁大学在这方面做了最好的工作，说明随着肌内脂肪的增加，我所说的肌内脂肪是指肌内脂肪，三酰甘油和二酰甘油在肌肉细胞中积累，信号会被中断，突然之间……我编造了这些数字。

如果你以前需要两个胰岛素单位来触发这个小转运蛋白，现在你需要三个，然后你需要四个，然后你需要五个。你需要越来越多的胰岛素才能让它运转起来。这就是胰岛素抵抗的定义。

细胞对胰岛素的作用变得具有抵抗力，因此胰岛素抵抗的早期标志。煤矿中的金丝雀不是血糖升高，而是胰岛素升高。

所以血糖正常但胰岛素过高，尤其是在餐后，胰岛素过高会告诉你，嘿，你距离这成为一个真正的问题还有 5 到 10 年的时间。所以快进，很多步骤之后。患有 2 型糖尿病的人已经很久没有这种系统了。

现在，他们不仅胰岛素抵抗，需要大量的胰岛素（由胰腺产生）才能将葡萄糖从循环中清除，而且现在这个系统甚至无法正常工作，现在他们无法将葡萄糖送入细胞。所以现在血糖升高了。即使它不断地被消耗和使用，因为，再次强调，仅大脑就占了大部分葡萄糖的消耗，但肝脏现在也变得胰岛素抵抗了。

现在肝脏无法调节向循环中泵送多少葡萄糖，而且它做得过多了。所以现在肝脏向循环中泵送了过多的葡萄糖，而肌肉无法处理它。这真的是一个恶性循环，因为在肌肉中积累脂肪的同样问题现在也开始发生在胰腺中。

现在，胰腺中相对较少的产生胰岛素的细胞（称为β细胞）由于胰腺本身的脂肪积累而发生炎症。所以现在，你需要产生更多胰岛素的东西在产生胰岛素方面效率降低了。所以最终，很久很久以后，患有 2 型糖尿病的人实际上甚至可能需要外源性胰岛素。

你能否与我们分享一些 2 型糖尿病的病因？胰岛素抵抗意味着……听起来像是积累了过多的脂肪。

是的。所以能量失衡是一个巨大的因素。缺乏活动或活动不足可能是最重要的一个因素。所以当 Gerry German 在耶鲁大学进行临床试验时，他们会招募大学生进行研究，显然是因为他们通常会招募年轻人，他们不会进行这些非常详细的机制研究，这些研究需要实际的组织活检。

所以你知道，你要打开某人的股四头肌受体，并实际观察肌肉中发生了什么。好吧，我记得当我采访他在我的播客上时，他告诉我这件事。他说，我们采访的人最重要的标准是，因为他们仍然很瘦，这些人不是超重的人，但他们必须不活跃。

你不能让活跃的人参与这项研究。所以运动是你预防胰岛素抵抗最重要的事情之一。但还有其他一些因素会导致胰岛素抵抗。睡眠不足对胰岛素抵抗有深远的影响。我认为我们之前可能讨论过这个问题。

但如果你……你知道一些非常优雅的机制研究，你剥夺人们的睡眠，你知道，你只让他们睡四个小时一个星期，你会将他们的葡萄糖处理量减少大约一半，这……我的意思是，这是一个惊人的数量。你基本上在一个星期的睡眠剥夺中诱发了严重的胰岛素抵抗。皮质醇过高是另一个因素，然后显然是能量失衡。所以当你……当你积累多余能量时，当你变得更胖时，如果你开始将脂肪从皮下脂肪细胞溢出到肌肉、肝脏和胰腺中，所有这些都会……

加剧它。

好的，所以二甲双胍是一线药物。所以大多数药物……所以你给 2 型糖尿病患者的每种药物都试图解决这个链条的一部分。所以有些药物会告诉你产生更多的胰岛素。

这是……这是其中一种策略。所以有些药物，比如磺酰脲类药物，它们会告诉身体产生更多的胰岛素。其他药物，比如胰岛素，只是给你更多的胰岛素。

二甲双胍从其他地方解决了这个问题。它通过解决肝脏葡萄糖输出途径来抑制葡萄糖。GLP-1 激动剂或其他药物，它们最初会增加胰岛素敏感性，导致你也会产生更多的胰岛素。

那是 OEM。IC。

是的。是的。

那么，小檗碱或多或少是廉价的二甲双胍吗？是的，它来自一种植物。它碰巧具有相同的特性，可以降低血糖……是的，二甲双胍……

顺便说一句，来自法国的一种植物……这就是它被发现的地方。所以二甲双胍也是基于一种在自然界中发现的物质。

所以你需要处方才能获得二甲双胍。你不需要处方就能获得小檗碱，对吗？但我们可以稍后再谈论小檗碱。我有一些很好的经验，也有一些不好的经验。有趣。

巴宝莉，是的。所以，嗯，也许从这一点退一步。在2011年，我个人对二甲双胍产生了浓厚的兴趣，只是阅读它，沉迷于它，不知何故决定，就像我应该服用它一样。所以我实际上开始服用二甲双胍。我还记得我开始服用二甲双胍的确切时间。

我从2011年5月开始服用，我意识到因为我和一群朋友一起旅行，我们去了伯特椅中途，一个股东会议，你知道的，自助餐，呃，股东会议。这是一种有趣的事情。我还记得当时一直很难受，因为我没有逐渐增加二甲双胍的剂量。我只是直接服用每天两克，这有点像全剂量。我们去了埃克特里萨。

你处理事情的方式。

是的，我认为这么说很安全。

下次我会给你一个保温瓶，这样我早上就能收集到。是的。

所以我记得当时很难受，在我们整个内布拉斯加州马哈杜阿期间，我做不到。我们去了DQ，因为你在那里会做所有自助餐的事情，对吧？就像，我不能在DQ吃冰淇淋，我太恶心了。

我会说，如果你体内有二甲双胍，你很明显地服用二甲双胍。

最初的效果，就是一点食欲抑制，但不管怎样，这就是关于二甲双胍的故事，有很多原因让我对它感兴趣，嗯，我没有考虑真正的抗衰老保护，这个词当时不在我的词汇里。但我当时的想法是，嘿，这将有助于你更好地缓冲血糖。它一定更好。

而这只是……

我第一次……

你自己的实验。你想……

定义抗衰老保护，来自老年学的老年保护？所以，来自主要疾病的保护。当我们谈论像二甲双胍、雷帕霉素甚至阿达帕林这样的药物时，这些东西，我们的想法是我们将它们作为抗衰老药物来表明它们不是针对衰老的特定疾病。

例如，APC SK 9抑制剂是一种抗衰老药物，但它针对的是一条特定的通路，即心血管疾病和糖尿病。抗衰老药物的目标是衰老的标志。衰老有九个标志。请让我背诵它们。我从未能一口气说出全部九个，但人们知道我们在说什么，对吧？所以，自噬减少，细胞衰老增加，营养感应减少或缺陷的营养感应，呃，蛋白稳态不稳定，基因组不稳定，线粒体功能障碍，所有这些都会导致基因组变化。

这些都是九个……

八个，所以抗衰老药物会针对那些衰老的深层生物学机制。在2014年，一篇由巴尼斯特发表的论文出现，基本上让全世界关注了抗衰老药物领域的问题。所以，巴尼斯特和他的同事所做的是，他们从美国

获得了患有2型糖尿病并服用二甲双胍的患者的登记数据，但只服用二甲双胍。所以这些人刚刚发展成糖尿病。

他们没有服用任何其他药物，只服用二甲双胍。然后，他们从同一个登记处找到了一个匹配的对照组。这是一种标准的流行病学研究方法，因为，同样，你没有进行随机化的奢侈条件。

所以你试图解释所有可能存在的偏差，方法是说我们将选择看起来与患有糖尿病的人完全一样的人。所以我们可以根据年龄、性别、社会经济地位、血压、BMI以及我们所能想到的一切来匹配他们。

然后让我们看看随着时间的推移会发生什么。再说一次，这一切都发生在未来。所以你是在回顾过去。

从这个意义上说，它是回顾性的。所以让我在这里列出表格，这样我就可以逐步讲解。这不在我们讨论的论文中，但我认为这是一个重要的背景。

所以他们做了一些当时我没有真正注意到的东西。我没有注意到他们做了什么。我可能注意到了，但我忘记了。但直到大约五年前我重新审视这篇论文时，我才注意到这一点，他们做了一些叫做“信息删失”的事情。这项研究的运作方式是，如果你服用二甲双胍，我们将跟踪你。

如果你没有服用二甲双胍，我们将跟踪你，我们将追踪发生的任何原因导致的死亡人数。这被称为全因死亡率，或ACM，并且是这种性质的研究或临床试验的真正金标准。你想知道有多少人死于任何原因，因为我们试图预防或延缓各种原因导致的死亡。

信息删失是指，如果服用二甲双胍的人偏离了纳入标准，我们将不将其计入最终评估。那么，这可能发生的方式有哪些呢？一是该人可能丢失了随访，二是他们可能停止服用二甲双胍，三是更常见的情况是，他们可能需要更强的药物。

所以所有这些患者都被排除在研究之外。所以想一想这一点。在我看来，这是这项研究的一个重大局限性，因为你基本上是在说，我们只考虑那些服用二甲双胍、一直服用二甲双胍并且从未进展到需要更强药物的患者，我们将把他们与那些没有患2型糖尿病的人进行比较。

所以这里的一个比喻是，想象一下，我们将对两组我们认为几乎相同的人进行研究。其中一组是吸烟者，另一组在各方面都相同，但他们不吸烟。我们将跟踪他们，看看哪些人患上肺癌。

但是，吸烟组中每当有人死亡时，我们就不再计算他们。当你结束时，你将对该组的健康状况有一个不太显著的看法。有了这个警告，巴尼斯特的研究发现了一个非常有趣的结果，即粗死亡率，顺便说一句，这些研究的进行方式，这也是流行病学的一个挑战，数学变得更加复杂。

你必须根据研究人群的时间长度来标准化死亡率。所以所有东西都标准化为每千人年。因此，在服用二甲双胍的2型糖尿病患者组中，包括删失在内的粗死亡率为14.4。

每千人年发生14.4例死亡。如果你看看对照组，它是15.2。这是一个惊人的结果，我还记得在2014年再次阅读到这一点，并且想，天哪，这真是太神奇了。

有……你能解释一下为什么吗？因为我听到这些数字，它们看起来并不那么惊人，大约一年半的差异，当然，嗯，大约一年半的寿命差异，嗯，是显著的，它甚至……

甚至没有转化成那样。所以退一步说，糖尿病平均会缩短你的寿命六年。我明白了。所以这就是患有2型糖尿病和没有患2型糖尿病之间的实际差异。但你是对的，这不是一个巨大的差异，只差不到一年的寿命，研究了3000人年。

但是，但是，但是……

你会期望服用二甲双胍组的人会有更糟糕的结果，即会有更高的粗死亡率。事实上，它在统计上显著地朝另一个方向发展，并且它最终在所谓的Cox比例风险模型中，你实际上对寿命差异进行建模。服用二甲双胍并患有糖尿病的人在2.8年内（这是随访的中位持续时间）全因死亡率降低了15%。

那件事让我觉得哇，是的，因为你能……你能重复一下那些数字吗？

是的，所以2.8年内全因死亡率降低了15%。

没什么大不了的。

是的，再次强调，没有明确的解释，除非你相信二甲双胍的作用超出了帮助你降低血糖的作用，因为这两组人在血糖方面的差异仍然有利于非糖尿病患者。所以，再次强调，二甲双胍是抗衰老药物的支持者。我曾经把自己归入这一类。

今天我会把自己归入未决类别，但在当时，我非常相信这是一个很好的建议，即二甲双胍正在发挥其他作用。你已经提到了一些。二甲双胍是mTOR的弱抑制剂。二甲双胍减少了二甲双胍可能对衰老细胞及其分泌产物的影响。你知道，二甲双胍可能有很多脱靶作用，这些作用可能证实了这种优势。

我想快速休息一下，感谢我们的一个赞助商，Athletic Greens。Athletic Greens，现在称为AG1，是一种重要的矿物质益生菌饮料，它满足你所有的基础营养需求。我从2012年就开始服用Athletic Greens，所以我很高兴他们赞助这个播客。

我开始服用Athletic Greens的原因，以及我至今仍在服用Athletic Greens的原因（我通常每天服用两次），是因为它能提供我所需的益生菌，以获得良好的肠道健康。我们的肠道非常重要。它充满了肠道菌群，它们与大脑、免疫系统以及我们身体的基本所有生物系统进行交流，强烈影响我们现在和长期的健康。

Athletic Greens中的益生菌对于肠道健康至关重要。此外，Athletic Greens还含有一些适应原、维生素和矿物质，以确保满足我所有的基础营养需求。而且它的味道很好。如果你想尝试Athletic Greens，你可以访问athleticgreens.com/huberman，他们会送给你五个免费的旅行装，这使得在旅途中、在车里、在飞机上、在海上混合Athletic Greens变得非常容易。他们还会送给你一年的维生素D3 K2供应。再次强调，这是athleticgreens.com/huberman，以获得五个免费旅行装和一年的维生素D3 K2供应。

所以快进到一年前。我认为大多数人都将巴尼斯特的研究视为我们拥有的关于二甲双胍益处的最佳证据。我相信很多人会来找你问你，我应该服用二甲双胍吗？我应该服用二甲双胍吗？我的意思是，除了“我应该服用二甲双胍吗？”这个问题之外，我可能被问到这个问题的次数几乎与被问到任何其他问题一样多，人们肯定想知道你是否应该服用……但是……

是二甲双胍。冲洗树叶必须在观看晨光时进行。

好的，所以让我们……让我们快进到现在的论文，我想再花几分钟时间讨论一下。

感谢你的背景介绍。我仍然对通过胰岛素注射的图解感到困惑。我认为我从未听说过这种描述。我需要……我需要一本更好的……

教科书。这是一个相当简短的解释。

有点难以让人们理解。为什么我这么困惑？我一直对生物学能够多么快速、高效和特异性地创造这些执行非常重要功能的小蛋白质复合物感到着迷。你正在谈论按需创建门户，对吧？这些细胞正在实时响应化学信号来设计它们自己的机器。

这太棒了。是的，但我……我有点停留在我的神经科学上，但动作电位以相反的方式工作，就像你需要P梯度来恢复……A来恢复梯度，但是一旦动作电位激发，它就是被动的，对吧？

是的，所以皮尔斯指的是……神经元如何通过铁离子跨膜流动而变得电活性，从细胞外到细胞内，我们既有主动电导，它们是由电位梯度的变化、电位的变化触发的，然后也有被动梯度，物质可以来回流动，直到内部和外部的细胞达到平衡。

我认为……不同之处在于，当多巴胺等神经递质达到平衡时，神经元内部会移动很多物质。这就像一个内部被踢开的桶或盖子。但你很少听到关于受体被如此快速插入的情况。

通常情况下，你需要经历一个过程，转录基因，确保制造特定的蛋白质，然后……这些都是需要花费数小时或数天才能完成的漫长而缓慢的过程。你谈论的是按需插入通道，这解释了为什么需要这样做。但这太酷了，太酷了。

所以，基斯和他的同事们出现并说，我们想重新进行整个巴尼斯特分析。嗯，我认为他们这样做的动机是，人们对这个话题的兴趣非常高涨。一项名为TAME试验的临床试验，我认为现在已经获得资金，并且可能很快就会开始。TAME试验是一个重要的试验，它将尝试通过前瞻性和随机分配来解答这个问题。

所以，所以这是针对衰老……

使用……呃，可能是该项目的首席研究员，我认为在许多方面，巴尼斯特的研究以及其他一些重要性较低的研究，可能为TAME试验提供了一些动机。所以他们说，好吧，我们来做这个。我们将使用不同的人群。

嗯，所以我们刚才讨论的第一项研究，班尼斯特的研究使用了……我相信是，他们大约抽取了来自英国生物库的九万五千名受试者。

这里他们使用了更大的样本。他们从丹麦的健康登记处抽取了大约五十万人。他们做了一些非常巧妙的事情。他们创建了两个研究组。

首先，是对班尼斯特所做工作的标准复制，即一组患有和未患有糖尿病的人，他们试图尽可能完美地匹配。但随后，他们又用不一致的双胞胎进行了第二次平行分析。所以是同性双胞胎，唯一的区别在于一个患有糖尿病，另一个没有。

我认为这非常巧妙，因为在这里，你有一定的基因相似性，并且在童年时期有相似的环境因素，这可能会让你……让你能够看出是否存在某种信号差异。所以现在把它稍微转换一下。一个期刊俱乐部。

几乎任何你将要阅读的临床论文，表一都是研究中人员的特征描述，总是想看看那个。所以当我查看表一时，你可以看到它，顺便说一句，对于观看的人来说，我们将提供所有这些论文和图表。所以如果你没有，我们将有很好的注释，这将使这一切都清晰明了。

因此，关键论文中的表一显示了基线特征。同样，它几乎总是论文中的第一个表格。论文中的第一个图表通常是研究设计。

它通常是一个流程图，说明这些符合纳入标准的人。这些是被排除的人。这就是我们在a中如何随机分配它的，你可以在这里看到有四列。

所以，前两列是单胞胎。这些人没有血缘关系。然后后两列是匹配的双胞胎。

你可以看到，记住我说他们抽取了大约五十万人。你可以看到数字。所以他们得到了，你知道七千八百四十二个单胞胎服用二甲双胍，数量相同。

然后他们挑选出来，与双胞胎中没有糖尿病的患者匹配。他们在服用二甲双胍的患者中得到了九百七十六个患有糖尿病的患者。然后根据定义，九百七十六个对照组双胞胎没有服用。

你看所有这些特征，他们进入时的年龄是多少？有多少是男性？我们得到他们的索引年份是什么时候？他们在服用什么药物？他们的最高教育程度是什么？婚姻状况？但我想在这里指出的一个在这样的研究中真的无法匹配的东西。

所以这是一个非常重要的局限性，就是药物。所以看看，看看那个卡兰德。注意，几乎所有其他东西都完美匹配，直到你看到药物清单。

啊，它到处都是。

是的，它甚至不接近那里……不，它们几乎没有匹配，对吧？换句话说，只是为了给你举几个例子，让我们只谈谈单胞胎，因为双胞胎的情况基本相同。

如果你看看有多少患有二型糖尿病的人正在服用降脂药物，它是45.6%对15.4%，在与没有糖尿病的患者匹配中。这是一个三倍的差异。抗血小板治疗呢？是30%对14%？抗高血压药物是65%对31%。

因为人们有一种健康问题，并且正在服用这种药物，并且很可能……

有其他健康问题。没错。所以这又是流行病学的一个根本缺陷。你永远无法消除所有混杂因素。

这就是我成为一名实验科学家的原因。是的，我们可以控制变量。

没错。因为没有随机分配，你无法控制每一个变量。现在你一会儿就会看到，当我们进入分析时，他们进行了三级校正，但他们永远无法校正这种药物。

一件要记住的事情。好的。所以在这个实验或调查或研究中，我们做了两件大事来区分它与班尼斯特的研究，一是双胞胎策略，我认为这很酷。

他们做的第二件事是，他们对有无信息删失进行了敏感性分析。所以他们想知道的一件事是，如果我们不计算进展的二甲双胍患者，这真的重要吗？所以……所以让我们看看……看看……所以下一个图表，图二，带你了解每组的粗死亡率。

我认为这个表中最重要的一行是每千人年粗死亡率那一行。现在你记得在之前的研究中，在班尼斯特的研究中，那些大约是每千人十五例。好的。

所以让我们看看每一个。所以在……单……单胞胎……有和没有。所以那些不是双胞胎且没有糖尿病的人，它是16.86。

你能更详细地解释一下这每千人年是什么意思吗？是把一堆不同人的寿命加起来直到你得到一千吗？是的，因为你正在标准化……所以它不是说谁将活一千年，因为……你基本上是……所以假设……假设对照组……你是在问，如果有一千人年可活，这个人活下去的可能性有多大……是的。所以有几种思考方式。所以退一步说，我们总要有一种标准化的方法。所以当我们谈论人群中癌症等疾病的死亡率时，我们会……我们会报告它为……通常是每四十万人。

好的。这是一种更直观的方式来表达……

它是，但我们之所以能这样做，是因为我们实际上是在查看今年有多少人死亡，然后除以该年龄组的人数。所以当你查看像十年这样的年龄组时，这通常是你所做的。所以这就是为什么我们可以说最高的死亡率是九十岁及以上的人。

即使死亡的绝对人数很少。这是因为那里没有那么多人，对吧？就绝对数量而言，大多数死亡可能发生在第七个十年。

但是随着你的增长，因为分母在缩小，你必须标准化……我们只是根据人数标准化。这里所有开始这一年的人。这里所有结束这一年的人。

死亡率是多少？为什么这些是用稍微复杂一点的方式完成的？因为我们没有跟踪这些人的一生，我们只跟踪他们一段时间，在这种情况下，大约三年。

所以说，你知道，我们每千人年的粗死亡率为五例。一种思考方式是，如果你有一千人，你跟踪他们一年，你预计会有五人死亡。如果你有五百人，你跟踪他们两年，你预计会有五人死亡。如果你有一千人，你跟踪他们一年，你预计会有五人死亡。所有这些都被认为是等效的死亡率。

很好。

谢谢你澄清这一点。不，不，这些东西……我的意思是，我喜欢……我喜欢流行病学，当你深入研究时，它比遵循实验的基础要复杂得多，在那里你只需要……你把所有这些东西扔进垃圾桶，然后说，我们要带这些人，我们要排除这一组。我们要随机化。

我们要看看会发生什么。是的，这就是……论文接下来会讨论的内容。是的。

所以当你根据年龄调整时，我没有在这个表中显示它，它只在文本中，当你根据年龄调整时，一个非常重要的检查是，服用二甲双胍的人中，不是双胞胎的人与是双胞胎的人的粗死亡率是多少。

现在在这个表中，它们看起来不同，因为对于服用二甲双胍的人来说，它是24.93，对于双胞胎组中服用二甲双胍的人来说，它是21.68，当你根据年龄调整时，它们几乎相同。它从29变为24.93到24.7。我要为那些将要查看此表的人说明的另一点是……你会注意到每个数字后面都有括号。

那是……那是……那些括号表示的是95%的置信区间。例如，以你知道的24.93为例，这是服用二甲双胍的人的粗死亡率。

它告诉你的是，我们95%确信实际数字在23.23到26.64之间。如果95%的置信区间没有穿过零，那么它在统计上是显著的。好的。

所以我认为当你看到这一点时，首先映入你眼帘的是，患有糖尿病的人与没有糖尿病的人之间显然存在差异，这使得研究有点复杂，因为它基本上是一项两合一的研究所，但你正在比较……九十五……我的意思是……24.93对16.86，顺便说一句，在年龄调整后仍然如此。当你转到双胞胎组时，它是24.73对12.94。所以……

假设之后，你描述的是要正确理解的是每千人年的粗死亡率。让我们只谈谈单胞胎，它是16.86。所以有16.86人死亡。

有些人……普里希。0.86个人怎么能死？好吧，它并不总是整数，但这里有一个不好的笑话。但我只是叫……

它为一千七百二十五。

对吧？每千人十七例死亡对每千人二十五例死亡。你……而二十五例死亡是在服用二甲双胍的人中。对于天真的听众来说，这意味着，哦，你知道二甲双胍基本上会让你更快地死亡，或者你知道你更有可能死亡。

但我们必须记住，这些人还有……他们有一个主要的健康问题，而另一组没有。但因为人们没有被分配到服用或不服用药物，它不是安慰剂药物……让我们看看服用这种药物来治疗严重健康问题的人，并与其他人进行比较。

没错。所以现在你必须进入……我将跳过下一个图表，但下一个图表是卡普兰-梅耶曲线。我认为它确实值得一看，因为它出现在各种研究中。

所以如果你看图一，它是一个卡普兰-梅耶曲线，这是一个死亡率曲线。所以你会在任何研究中看到这些，这些研究都在关注死亡，这可能是前瞻性随机的，这可能是回顾性的，但这些总是会出现。我认为理解卡普兰-梅耶曲线显示的内容非常有价值。

所以当x轴总是时间，y轴总是累积生存率时。所以它是一条总是从零到一，一或百分之百的曲线，它总是单调递减，这意味着它只能下降或保持平坦。它永远不会回升。所以这就是累积死亡率曲线的样子。

现在我们正在看……你从活着开始，你正在看每年有多少人死亡。没错。

在每条曲线中，左边有一条，这是匹配的单胞胎，右边有一条，这是不一致的双胞胎。你有两条线。你有那些服用二甲双胍并患有二型糖尿病的人，以及在这个图中与他们匹配的对照组。匹配的对照组是较暗的线，而服用二甲双胍并患有二型糖尿病的人，那是较亮的线。你还会注意到，我喜欢他们在这里的做法，他们在每一个周围都进行了阴影处理。

我们应该提到，对于那些只是在听的人来说，在这两个图中，对照组的下降趋势线……所以同样，没有糖尿病且没有服用二甲双胍的人高于服用二甲双胍的糖尿病患者的线。粗略地说，服用二甲双胍并患有……的人死亡速度更快，每年都是如此。

检查这两条线，它们不重叠。嗯，接受。一开始每个人都活着的时候，就像一场赛跑。我们基于服用二甲双胍和患有糖尿病的人正在落后并死亡。

没错，我很高兴你提到了一个很好的观点。在治疗中，看到卡普兰-梅耶曲线交叉的情况并不少见。它们不必……它们不需要永远不交叉。它只是一个……一个……一个要求，它们单调递减或保持平坦。

所以我见过癌症治疗药物，它们有两种药物在癌症治疗中正面交锋，比如一种一开始看起来非常非常糟糕。但突然之间，它有点变平了。而另一种变坏了，然后它实际上交叉并低于它。

但情况并非如此。根据你的说法，服用二甲双胍并患有糖尿病的人，在匹配的单胞胎和不一致的双胞胎中，都在下降得更快，而且它们总是保持在下方。我只是想说，阴影只是显示了你95%的置信区间。

所以你基本上只是在这个图上加上了误差线。如果这是实验数据，如果你正在用一群老鼠做实验，观察它们的存活率，你会知道你会在这个图上加上误差线，而这些误差线是你实际测量的。之所以这样是因为这里的数据多得多。你只是在这个柱状图中展示了这一点。

对于那些不熟悉误差线的人来说，这没问题。误差线类似于，如果你要测量十名十年级学生的身高，就会有差异，对吧？你会发现有非常高的孩子和非常矮的孩子，还有中等身高的孩子。

所以会有一个范围，可以计算平均值，然后会有标准差和标准误。这些置信区间只是让你了解在给定的一年中，有多少人过早死亡，有多少人晚些死亡。

他们的年龄会有所不同。这些误差线可以解释许多不同形式的变异性。在这里，你谈论的是变异性，即每组有多少人死亡。我们并没有追踪服用二甲双胍的糖尿病患者与对照组的对比，我应该早点问的，但是……

它在这一点上也是一个数学模型。其次，它平滑了数据，你注意到它运行了整整八年，尽管他们通常只追踪人们三到四年。所以他们使用了相当复杂的数学方法，称为Cox比例风险模型，这就是生成风险率图的方法。

基本上，任何模型都会有一定的误差。所以他们基本上说这就是误差。所以你可以争辩说，当你看到那个图时，我们不知道这条线的确切位置，但我们知道它在这个阴影区域内。如果这些阴影区域重叠，你就无法得出结论。你无法确定一个与另一个是否不同。

是的，这实际上是一个很好的机会来……来……提出一个常见的误解，那就是很多人在看论文时，比如说一个条形图，他们看到这些误差线，他们会说，人们常常认为，哦，如果误差线重叠，就没有显著差异，但如果误差线没有重叠，这意味着有足够的间隔，那么这就是一个真实且有意义的差异，而情况并非总是如此。这很大程度上取决于实验的形式。

我经常看到一些更激烈的推特争论，关于人们如何解读图表，我认为记住这一点很重要，你运行统计数据，希望是正确的统计数据，用于样本……但是确定显著性，即结果是否可能由于偶然因素以外的其他因素造成的，当然，随着它的出现，你对它的信心会增强，通常是p值，p小于0.00001，即由于偶然因素的可能性为千分之一，对吧，非常低，可能更低。0.05往往是某种金标准的截止值。但是，当你谈论像这样的数据时，这些数据是随时间推移的重复测量，人们确实会随着时间的推移而退出，你是在说他们对它进行了建模以预测将会发生什么。我们不一定要看这里原始数据点。是的，原始数据在之前的表格中，现在被用来运行这个Cox模型，并对其进行平滑处理。关于条形图，我认为你总是想了解的另一件事是，仅仅因为某些东西没有达到统计显著性，

你唯一可以说它不显著的方法是你必须知道它的效力如何检测……统计效力是一个非常重要的概念，可能讨论得不够多……但在你进行实验之前，你必须对两组之间的差异有什么预期，你必须确定你需要多少样本才能评估这种差异是否存在。所以你使用一些东西叫做效力表，你会去查效力表。所以，如果你正在进行A治疗和B治疗，你说，好吧，我认为A治疗会有50%的反应，我认为B治疗会有65%的反应。

你实际上会查一个效力表，上面写着50%的反应，15%的差异。这会给你一个网格上的位置。我想有90%的把握自己是正确的。

所以是90%的效力。我有点……会有统计学家在听吗？谁想杀了我？但这大致是我们描述它的方式。这会告诉你，在这个研究中你需要多少动物或人。你需要每组147个。顺便说一句，如果你现在用147个进行实验，并且你没有发现显著性，你可以放心地说没有统计学上的差异，至少在15%的范围内。在10%的范围内可能存在差异，但你没有能力去观察。

是的，你提到的非常重要的一点。另一点是关于统计的更普遍的一点。一般来说，减少数据集变异性的方法是增加样本量。这很有道理，对吧？

如果我走进一个十年级的教室测量身高，我只测量我看到的头三个孩子，而我碰巧朝那边看，那是三个都在一起打排球的孩子。我的样本量很小，不太可能得到一个很好的代表性，在这种情况下，比平均身高更高。所以增加样本量往往会减少变异性。

这就是为什么当你听到一个研究来自英国生物库或来自数十万名丹麦公民时，例如在这个研究中，这些都是巨大的样本量。所以即使这不是一项实验性研究，而是一项流行病学观察性研究，由于受试者数量巨大，它也具有巨大的效力。

流行病学弥补其不足之处的方式。你永远不可能对五十万人进行随机对照试验。所以流行病学弥补了其最大的局限性，即它永远无法……

通过说我们可以根据需要进行无限期的调查来弥补固有的偏差，例如，我们可以对人们的一生进行调查，我们可以拥有尽可能大的样本量，因为这相对便宜。实际进行一项有数万人的实验的成本是令人望而却步的。

如果你看看妇女健康倡议，这是一项为期五年的研究，我不知道有多少妇女，大约五万名妇女。我的意思是，这是一项十亿美元的研究。所以这是流行病学和分析性前瞻性实验之间的平衡行为。

所以它们都提供了一些东西，但你只需要知道每一个的盲点。所以让我们总结一下。我的意思是，我认为，让我们来看一个表格，我认为这是这里最重要的表格，它现在列出了最终结果，即风险比。

所以这就是我们真正想要考虑的方式。再次，风险比……这些是很重要的东西。风险比是一个数字，你总是从风险比中减去1。

这会告诉你，如果它是一个大于1的数字，对不起，它是一个大于1的数字。你减去1，这会告诉你相对危害。如果风险比是1.5，你减去1，那就是50%的风险增加……如果这个数字是负数，你可能还记得在香蕉研究论文中，风险比是0.85。

所以它小于1，这意味着相对风险降低了15%。在这里你可以看到所有的风险比都是正数。所以这里告诉你的是，我想谈谈这个，因为这里有很多信息。

你有单胞胎，你有双胞胎。他们向你展示了三种不同的方法。他们进行了一个未调整的模型。如果你只看服用和未服用二甲双胍的单胞胎，并且不做任何调整，风险比是1.48，这意味着服用二甲双胍的人在任何一年中死亡的可能性要高48%。然后是他们的非糖尿病对应物。

我微笑的唯一原因不是因为我喜欢人们死亡，恰恰相反，这是我以前做过的一些糖尿病研究中的一件新奇的事情。这通常不是我花费大部分时间的地方，但直到现在，我一直认为，好吧，服用二甲双胍的人比不服用的人死亡率更高。我只是……我只是松了一口气，知道我没有把所有这些都看反了。

所以他们死亡率更高。但是，当然，我们没有一个服用二甲双胍且没有糖尿病的人群，我们也没有一个……有糖尿病并且……服用二甲双胍以及其他药物的人群。所以，我们再次只处理这些受限的……是的，其他……

对这项研究的反对意见，我不会深入探讨，因为它增加了更多复杂性，那就是他们还有一个患有糖尿病、服用二甲双胍和服用磺酰脲类药物的人群，这是一种更强的药物，而这些人死亡率更高，这再次说明了这一点，对吧？你越需要这些药物，它们就越无法纠正糖尿病的影响。

但在这种情况下，似乎它们可能会加速，可能加速因糖尿病导致的死亡。

可能吧，我们无法从这里知道，因为我们……我们需要看到没有服用二甲双胍的糖尿病患者，他们什么都不服用。我敢打赌，他们的情况会更糟。所以我的直觉是二甲双胍是有帮助的，但帮助程度远不如我们以前想象的那么大。

所以我的意思是，他们做了一组新的调整。他们说，好吧，我们先看第一个。在未调整的模型中，我们只匹配了年龄和性别。

好吧，这相当粗略。如果我们根据他们服用的药物、心血管疾病、精神疾病、吸烟习惯和婚姻状况进行调整呢？我不知道他们为什么把婚姻状况也加进去了。

但是他们加进去了。我不知道，也许已婚或未婚……

我确定，但这看起来像是随机加进去的东西。我个人会在更高的层次上进行这种调整。但无论如何，如果你这样做，风险比就会从1.48下降到1.32，这意味着你仍然在任何一年中死亡的可能性要高32%。

好的。如果我们也根据最高学历以及其他任何协变量进行调整呢？好吧，这并没有真正改变它。它最终变成了1.33，或者说死亡几率增加了33%。

好吧，我一直都知道更多的学校不会……

救我。它一点用都没有。现在让我们对双胞胎做这个。

如果你进行双胞胎研究，你可以认为这是一项稍微纯净的研究，因为你至少有一个遗传和环境因素，你已经考虑进去了，未调整的模型非常糟糕。2.15，即115%。想想看。

这些是理论上在各个方面都相同的双胞胎。一个患有糖尿病，一个没有，而服用二甲双胍的糖尿病患者死亡的可能性仍然高出115%。然后是非糖尿病对照组，当你对所有药物和婚姻状况进行第一次调整时，你会将其降低到风险增加70%。

当你加入教育因素时，它上升到风险增加80%。现在他们做了一件非常酷的事情，那就是他们对有无删失进行了分析。所以我刚才说的所有内容都是基于没有删失的。

告诉我关于删失的信息。删失是指你停止计算服用二甲双胍且已死亡的人。好的。

所以在单胞胎组中，当你未调整时，我之所以进行未调整，是因为他们在那里进行了敏感性分析，我认为这并不重要。你只需要在某个地方画一条线。你会记得，那是死亡率增加48%。

全因死亡率。如果你停止计算，如果你……如果你帮助我……如果你不删失，也就是说，如果你包括所有人，包括服用二甲双胍的糖尿病患者死亡的人，如果你删失他们，它会下降到1.39。换句话说，这是一个非常重要的发现。

它并没有消除我们在Bannister研究中看到的益处。Bannister发现，当他们删失时，死亡率降低了15%。当他们删失时，它变得更好，但并没有好多少。在单胞胎中，它从48%下降到39%。在双胞胎中，它从115%下降到97%。

所以在某些方面，这呈现出一点谜团，因为在我多次阅读这些论文后，我并不完全清楚为什么Bannister发现了如此……如此不同的反应。这篇论文还有一个技术细节，那就是他们……你可以在表格的右侧看到，他们做了一些叫做嵌套病例对照的东西。但是你会看到，我不会对嵌套病例对照是什么进行冗长的解释。

这是另一种相当优雅的病例对照研究方法，你按年取样，你……你……通常，你不会在最后计算所有病例。你一个接一个地计算它们。我认为没有必要深入探讨，因为它不会改变答案。

您可以看到它略微改变了它，但它并没有改变重点。这里的重点是Key的论文明确表明，在该人群中，二甲双胍并没有提供任何优势来抵消患有2型糖尿病的劣势。这并不意味着二甲双胍没有帮助他们，因为我们不知道如果没有二甲双胍这些人会是什么样子。可能是相对死亡率降低了50%。但它表示，这就是你所期望的，这是在Bannister论文发表之前，或者甚至在使用二甲双胍之前你所期望的。

甚至在使用二甲双胍之前，因为在某种程度上，它是在说，嗯，服用大量药物的病人与没有服用大量药物的健康人相比，死亡的可能性有多大，你知道，这并不那么简单，正如你所说，有一些方法可以……试图分离二甲双胍的贡献……因为他们服用了一堆其他药物，并且假设这在其他数据中已经完成并进行了分析，比如说，他们可以进行分类，他们永远无法将结果专门归因于二甲双胍，对吧？但一定有某种方法来衡量服用精神药物或未服用精神药物的人的百分比，以确定这是否对结果有实际贡献。

嗯，这就是他们在……在部分调整中所做的……他们实际上……他们正在尽最大努力。

说药物……一直到高血压。

非高血压，吸烟非吸烟。

他们会那样做……说，好吧，玛丽，不是玛丽，这就是一个简单的例子。

嗯，你服用降脂药了吗？是的，没有，好的，你没有，你没有。然后比较……

这些群体，好的，所以，没有明显的差异可以完全用这些其他变量来解释。是的。

尽管如此，这是一个很好的机会来讨论为什么，无论你多么熟练，无论你的模型多么精巧，你都无法控制所有因素，有一个原因，据我所知，几乎所有将肉食者与非肉食者进行比较的研究都发现非肉食者具有优势。我们可以谈谈……

关于所有方面的优势，是的。

我们可以。我们的疾病……你知道，发病率研究……是的，可能会让人想说，因此吃肉是不好的……直到你意识到，不吃肉需要付出很多努力。对大多数人来说，这是一个非常、非常重要的决定，一个人……

而且他们可能对这对他们健康的益处有非常坚定的信念。而且很可能他们也在其他方面对他们的健康做出了改变，这些改变很难衡量……还有其他一百万个问题。我选择了一个愚蠢的例子，因为整个吃肉的讨论……

然后会变成，好吧，你，当我们说吃肉时，我们指的是什么？你，你……

我们如何处理所有这些事情？但我的意思是，很难量化一些无形的差异。我认为，即使像这项研究这样做了大量工作，从流行病学角度进行这些校正，也永远无法进行所有校正。

所以。对我来说，这项研究的最大收获是，这使得Bannister论文更有意义，而Bannister论文对我来说从来没有任何意义。再说一次，我在2018年首次批评Bannister论文，大约在评论四年后。

那大约是我停止服用二甲双胍的时候，顺便说一句，我停止服用二甲双胍的原因不同，我们稍后可以讨论。但是……那是我第一次回去说，等等，这个信息，这个信息删失的事情……有点可疑，我认为我们没有观察到一组真正的2型糖尿病患者。现在，话虽如此，也许这并不重要。

换句话说，也许……即使Key的论文也没有告诉我们二甲双胍不会有益，因为可能是这些人，如果他们什么都不服用，就像他们的匹配队列一样，他们的危险比将是3。而这将其降低到1.5，在这种情况下，你会说那里有一些老年保护作用。它正在阻止这个过程。所有这一切都是为了说明，如果没有安慰剂对照试验，我们将永远无法知道答案。

因为安慰剂对照试验没有显示图像。

当涉及到硬性结果时，情况并非如此。现在，在ITP（干预测试计划）中，这是一个动物研究的黄金标准，由三个实验室运行。所以这是一个由三个实验室运行的NIH资助的项目。

他们……他们基本上测试分子的老年保护作用。嗯，ITP是第一项真正让雷帕霉素在2009年声名鹊起的研究。那项研究偶然证明，即使在生命后期给予雷帕霉素，给予60个月大的小鼠，它仍然为它们提供了15%的寿命延长……某个地方……

这在人类身上已经做过。我的意思是，如果你不能真正控制雷帕霉素……很难。

嗯，当ITP研究二甲双胍时，它没有成功，所以……在ITP中，并没有那么多药物有效。ITP非常严格，对吧？它不使用近交系小鼠。

它是在三个实验室同时进行的，样本量很大。因此，当某些东西在ITP中有效时，这非常令人兴奋。雷帕霉素已经被研究过几次了。

它总是有效的。另一个我们应该讨论的是17α-乙炔雌二醇。它在雄性小鼠中持续有效，并且产生与雷帕霉素相当的效果，对雌性小鼠无效。但这是α-乙炔雌二醇，不是β-乙炔雌二醇，这是我们都能买到的……

总之，谢谢。我基本上同意，除非是男性服用后出现问题……应该尝试让他们的雌激素尽可能高，而不会因为性欲对大脑功能、健康和健康至关重要而产生负面系统学作用，降低雌激素并提高睾酮是愚蠢的，对吧？让我们把提高睾酮排除在外。

但是许多提高睾酮的方法本质上是心理学的，也提高了许多试图降低雌激素的人的雌激素。这再次是，除非人们正在经历雌激素缺乏症的影响，例如……严重的……或其他问题，否则这是完全错误的方向。你需要雌激素。

雌激素对男性和女性来说都是非常重要的激素……SGLT2抑制剂，在ITP中也很成功。但同样有趣的是，雷帕霉素和二甲双胍……所以二甲双胍在ITP中失败了，所以你……

五年前你不再服用二甲双胍了。后来你……

和……

你……

去见女王。最后，恶心在几周或几个月后消失了……但一旦我开始进行智力测试，我注意到我的静息乳酸盐水平有多高。健康人的静息乳酸盐应该低于1，大约在3.6mmol之间。只有当你开始运动时，乳酸盐才会升高。

在2018年，我开始为我的2区进行血液测试。所以之前，当我进行2区测试时，我只是根据我的功率计和心率来判断。但这是……这是在我遇到Inigo之后，我开始想用乳酸阈值2mmol作为我确定自行车电压的依据。我开始做指尖采血之前，我大约是1……可以是1……

跑起来后背疼。

那会让我更高……在哪里。

但在慷慨的齿轮配合下？

不，但是，但是，那是我开始做一些挖掘并意识到，哦，你知道吗？这完全说得通。如果你有一周……可能是一种真正的毒素，你会怎么做？你会把更多的葡萄糖输送到肝脏……更多的肝脏乳酸盐。

我安娜罗伊。

所以，然后我的2区数字看起来不对劲。

你能感觉到它吗？对不起，我不知道，但你能感觉到它在你的身体里，因为也许我现在只是简要地描述一下，我服用过苦参碱……我在2012年到2015年之间……

我不告诉你……好吧，我告诉你，我曾经是，而且仍然是慢碳水化合物饮食的忠实粉丝，因为我喜欢肉类、蔬菜和淀粉……我正在减肥……我发现它起效很快，让我变得非常精瘦。我可以锻炼，我可以思考，我可以睡觉……你知道，我遵循一种或另一种饮食制度的理由很多。我需要的是享受生活，但也要有精神能量。

我的意思是，如果我睡不好……你知道……所以我发现慢碳水化合物饮食……在4……我们的身体……是一个非常好的计划，非常容易。你放弃一些东西，比如面包……你不能喝含糖饮料，除了在阻力训练后……一周一次，你会有所谓的作弊日，作弊日，任何东西都可以。所以我可能会……你知道，吃一次甜食，然后我再吃一次。到一天结束时，你根本不想看食物。

所以我做的唯一修改，慢碳水化合物饮食……是在作弊日的第二天，我不需要……我只是禁食，我没有问题，因为他基本上……既然你说了……那是什么？嗯，我没有，但既然你说了，我不会在这里加剧，但我至少会用成熟的肛门严重性评论来说，我经历了……让我们称之为严重的胃肠道不适……在第二天那样吃东西之后，你最不想做的事情就是吃东西。我只是喝水，经常尝试进行一些锻炼……我读到的是，苦参碱，穷人的二甲双胍，可以缓冲血糖，并在某种程度上让我在摄入所有这些卡路里时感觉不那么难受，并且在大多数情况下，我的血糖和胰岛素会飙升。

因为你吃了冰淇淋，你知道……你知道，确实如此，它有效。如果我服用苦参碱，我不记得毫克数了，然后我吃了……你知道，12个甜甜圈，我感觉很好。感觉就像我只吃了一个甜甜圈。

哇。我感觉我的身体还不错，而且我认为现在感觉好多了，因为它正在缓冲血糖的飙升。我下午不会崩溃小睡……所有这些……

你还记得你服用了多少吗？

我认为是几百毫克。所以听起来差不多……嗯，黄色胶囊……我忘了来源。无论如何，我注意到的一件事是，如果我服用苦参碱，并且我没有很快摄入大量的碳水化合物，我就会头痛。

我认为我血糖过低。我没有测量，但我只是觉得我头痛，感觉不好，然后我会吃一两个比萨饼，感觉很好。所以我意识到苦参碱让我处于……你知道……较低的血糖状态。反正逻辑就是这样。

它让我可以吃这些廉价的食物……但是当我停止服用4……因为我不再遵循慢碳水化合物指南，尽管我以后可能会再次遵循……当我停止作弊日时……我没有理由服用苦参碱，我担心我没有摄入足够的碳水化合物来……为了真正证明我试图缓冲我的血糖。我的血糖通常……

你有没有试过阿卡波糖？

不，那是什么？

所以阿卡波糖……另一个葡萄糖处理剂。是的，它实际上是一种药物，但它在肠道中更有效，它只是阻止了葡萄糖的吸收。

阿卡波糖是另一种在ITP中发现具有生存益处的药物，这是一个非常有趣的发现，因为ITP的测试原理是一个非常巧妙的系统。任何人都可以提名候选药物进行测试。然后……你知道……专家组会审查它，他们决定这很有趣。去吧。

所以，我认为David Allison提名阿卡波糖进行研究，其理由是它将是一种卡路里限制的模拟物，因为你实际上只会无法吸收……我不知道，随便说一个数字，对吧，15%到20%的碳水化合物将不会被吸收，因此小鼠将有效地受到卡路里限制。他们把它弄出来了。没错。

结果非常有趣，第一，服用阿卡波糖的小鼠寿命更长，但第二，它们体重并没有减轻。所以，如果它们寿命更长，但不是通过卡路里限制呢？这很有趣，是的。推测是它们寿命更长，因为它们的血糖和胰岛素较低。

我不想在这里深入探讨，但是关于……例如，某些形式的痴呆症可能是所谓的3型糖尿病，即大脑的糖尿病，因此像二甲双胍这样的东西，降低血糖……关键的遗传因素……可能在那里有益。我的意思是，这里有很多东西需要探索，我知道你在你的播客中探索了很多这些内容。

我做的很少。但至少，我们肯定知道以下几点。第一，你不想让胰岛素过高或过低。

你不想让血糖过高或过低。如果它的缓冲系统被破坏，很明显，运动，也就是规律的运动，是保持该系统正常运行的最佳方法。但如果没有这个工具，或者除了这个工具之外，还有其他处置方法吗？因为这就是我们在这里讨论的内容。二甲双胍、伯伯碱、阿卡波糖，你定期服用这些药物，因为你对它有足够的信心。

我唯一服用的是SGLT2抑制剂。这是一种用于治疗2型糖尿病患者的药物，但我没有这种病。但由于我对这种药物的机制研究的信心，加上它在ITP中的结果，加上人体试验结果显示，即使对于心力衰竭患者，非糖尿病患者服用它也有显著益处，我认为这种药物非常特殊。实际上，这是我本来想这次介绍的另一篇论文。

下次再做吧，但你相信热量限制是延长寿命的一种方法，还是你更倾向于采取正确的行为，这在你的书《超越：长寿的科学与艺术》和其他播客中都有介绍，以及缓冲血糖，你仍然相信缓冲血糖，除了仅仅采取所有正确的行为之外。

但我认为你可以将血糖缓冲与热量不足稍微分开一点。因此，我认为你可以保持合理的能量平衡和血糖缓冲，拥有良好的睡眠、大量的运动，以及合理的饮食，而无需进入热量不足的状态。

所以，你知道，目前还不完全清楚，即使对大多数人来说，严格的热量限制是否会对人类的生存带来优势，这并不正确。所以对大多数人来说，这根本不可能，对吧？如果我说你需要少吃30%的卡路里……

你剩下的……

30%的四年，是的，没有多少人愿意为此买单，这是一种情绪点……但问题是，你知道，你需要一直禁食吗？你需要做所有这些其他的事情吗？答案似乎是，除了使用我的工具来管理能量平衡之外。

还不清楚，对吧？从营养的角度来看，能量平衡可能在血糖稳态中起着比膳食的个体成分更大的作用。这并不完全正确。

例如，我可以想象这样一种情况：一个人可能处于负能量平衡状态，整天吃两次巧克力棒，喝大杯苏打水，但我也不认为这是非常可持续的做法，因为根据定义，如果我要让你处于负能量平衡状态，消耗这么多垃圾，我会毁掉你，你会感觉非常痛苦，你会饿得要死，对吧？你可以社交，吃纯粹的垃圾食品。处于热量不足的状态，最终你将不得不进入热量过剩的状态。

所以这是一个有趣的思想实验。我认为对于一个人来说，这并不是一个非常实用的实验，通常来说，能量平衡的人可能吃得差不多。但我认为具体的宏量营养素并不重要，不像我以前认为的那样。

我相信从未加工或少量加工的食物中获取大部分营养，仅仅是因为它让我可以吃我喜欢的东西，而且可以吃更多。我只是喜欢，我非常喜欢咀嚼黄瓜片的这种感觉，这很有趣，对吧？我的意思是，这不是我唯一的乐趣来源。

幸运的是，这是一篇很棒的论文，原因很简单，因为它提供了关于这类工作的益处和缺点的精彩教程。我认为它也很棒，因为我们经常听到很多关于二甲双胍、雷帕霉素以及这些抗衰老方法的信息，但我不知道有任何对如此庞大人群的研究。所以这非常有趣。

是的。我认为，是否以及我的病人经常问我，我是否应该服用二甲双胍？我会告诉他们一个比我们刚才讨论的短得多的版本。

我说，听着，如果TAME研究能够更明确地回答这个问题，对吧，这是将一群非糖尿病患者随机分配到服用二甲双胍或安慰剂组，并研究特定疾病的结果。如果TAME研究最终证明二甲双胍具有抗衰老益处，我会重新考虑一切。所以我认为我们都必须带着适当的谦逊态度来对待我们知道什么和我们不知道什么。但我现在要说的是，流行病学数据、动物数据、我个人对它对我晚期生产运动表现的影响的经验，我们可以……我们可以进行另一个兔子洞，我们可以在另一个时间进行讨论，那就是它对超耐力运动和力量的影响，这似乎也被二甲双胍减弱了。嗯，你知道，我仍然经常给病人开这种药，特别是对于胰岛素抵抗，它仍然是一种有价值的药物，但我认为，如果一个人对胰岛素敏感并且经常锻炼，它就不是一个好工具。

我不禁要问这个问题，你认为有任何长寿益处吗？短期热量限制，例如，假设我决定，顺便说一句，我没有这样做，但假设我决定进行一种禁食，只吃一顿饭，我会处于轻微的热量不足状态，你知道，每天少摄入500到1000卡路里，持续几天，然后恢复到我之前那种不规律的饮食模式，这种短期的热量限制/禁食。

就细胞健康而言，它有任何益处吗？你能重置系统吗？有没有这样的想法，我们经常听到的关于自噬细胞的清除，在短期内你可以获得很多好处，然后恢复到不规律的饮食模式，然后定期，你知道，每隔几周或一个月，禁食一两天。这在长寿方面有任何好处吗？不是因为这里有纪律功能，有灵活性功能，有调节胰岛素敏感性功能，而是有任何证据表明它可以帮助我们活得更久吗？

我认为简短的答案是否定的，有两个原因。第一，我认为如果要采取这种方法，持续时间是不够的。第二，即使你采取更长时间的方法，比如我过去做的那样，我过去每个季度禁食七天，每月禁食三天。

所以我基本上总是像禁食三天，禁食三天，禁食七天。想象一下，一年到头都这样做。轮流，轮流，持续很多年。我做过。嗯，我当然相信，直到今天，我也不知道这是否带来了好处。

但我的论点是，这方面的缺点是相对有限的，那就是几天非常痛苦，而且……我当时没有意识到，我现在显然回头看才意识到，那就是肌肉质量的损失。很难在所有这些损失之后累积地恢复肌肉……但我当时的的想法和你说的完全一样，比如这里一定有一个系统的重置。这必须足够长，才能触发所有这些系统。

但你触及了衰老科学中一个更大的问题，我真的很希望表观遗传学领域能够解决这个问题，但到目前为止，它还没有接近这个问题，那就是我们没有关于衰老真正指标的生物标志物。到目前为止，我们所拥有的一切都很糟糕。所以我们非常擅长使用我们有生物标志物的分子或干预措施，对吧？例如，当你举重时，你可以看看你举了多少重量，你可以看看你的DEXA扫描，看看你产生了多少肌肉质量，诸如此类。

这些是生物标志物。这些指标告诉你我的输入是好的，还是我的输入需要修改。当你服用睡眠补充剂时，你可以查看你的Oura睡眠数据，然后说，哦，我的睡眠正在改善，这是一个生物标志物……当你服用二甲双胍、雷帕霉素、禁食时，我们没有生物标志物可以让我们了解我们是否朝着正确的方向前进。

如果我们正在前进，我们是否摄入足够？我们不知道。所以我经常被问到，比如，在这个领域，你最希望看到更多研究资金投入到哪个单一最重要的课题上？毫无疑问，这就是它，尽管它很枯燥乏味。谁在乎生物标志物？但如果没有它们，我认为我们不会得到很好的答案，因为你无法进行你和我梦寐以求的大多数实验。

明白了。我很感激你坐在我的对面，告诉我所有这些，每个人都能听到这些，但再说一次，我们会提供彼得刚才描述的论文的链接，对于那些正在收听而不是观看节目的朋友们，我希望你们能够追踪到一般的主题和要点，阅读这些论文很有趣，这里有这些大量的数字，这可能会有点让人不知所措，但我对解析论文的额外建议是，注意彼得说他读了好几遍，不像报纸文章或Instagram帖子，论文不一定能第一次就读懂。你肯定不会第一次就读懂所有内容，所以我认为花一些时间阅读论文，对我来说意味着读一遍，然后过一段时间再读一遍。

是的，我正要问你的方法，因为我有一种阅读论文的方法。但我很好奇你是如何做的，如果你第一次阅读一篇论文，你有什么顺序吗？你想……你是按顺序阅读吗？还是先看图表？我的意思是……

你是如何阅读的？是的，除非这是一个我非常了解的领域，我可以……你知道，跳过一些内容……在通读之前……我的过程总是相同的。事实上，这很有趣，因为我以前在很久以前担任加州大学圣地亚哥分校的教授时，教授过一门课程……叫做《健康与疾病中的神经回路》。

这是一门夜校课程，学生人数迅速从50人增加到400多人。我们会做 exactly this。我们会阅读论文。我会让每个人都问所谓的四个问题，这并不完全是四个问题。但我通常会在三乘五的卡片或一张便签纸上写下一些东西。

当我坐下来阅读论文时，我想弄清楚，他们问的是什么问题？一般问题是什么？具体问题是什么？我会写下这个问题，然后，他们的方法是什么？他们如何检验这个问题？有时我会详细一点，深入到化学方面，他们做了PCR。

对大多数人来说，了解每种方法并不那么重要，但如果你遇到PCR或……你的共聚焦显微镜或fMRI等方法，至少在网上查找一下它的用途，这将非常有帮助。然后我看看他们发现了什么。

嗯……你通常可以通过阅读图表标题来弄清楚他们认为自己发现了什么，对吧？图一。标题通常是，如果这是一篇实验论文，它会告诉你他们想让你认为他们发现了什么。

然后我倾向于得出研究的另一个结论。然后，这才是真正的关键，这将真正区分高绩效学生和其他学生。你必须在最后回顾一下，看看论文中得出的主要结论是否真的得到了他们发现的东西和他们所做的事情的支持。

这需要一些思考，需要真正地……你知道，花一些时间思考他们所识别的东西。这并不是任何人都能立即做到的事情，这是你随着时间的推移而发展起来的技能。不同的论文需要不同的格式。

但这四个问题确实构成了教本科生和研究生如何阅读论文的基石。嗯……再说一次，这是可以培养的，这仍然是我阅读论文的方法。所以我通常会先看标题和摘要。我通常会跳到图表，看看在不阅读文本的情况下我能消化多少内容，然后回头阅读文本。

但公平地说，像《科学》和《自然》这样的优秀期刊，往往会在每个图表的补充材料中塞进如此多的信息，并且用没有定义首字母缩略词的方式进行编码，几乎总是让我在几分钟内就进入引言和结果部分，想知道到底是什么首字母缩略词，它只是……是的，太疯狂了。那里有多少……有多少混乱。我不记得了。

是你还是我们的朋友保罗·库尼，当他来的时候？嗯，谁说的？哦，不，对不起，都不是他，是斯坦福大学的杰弗里·戈尔登博士，他最近在播客中做客，我认为他私下里告诉我们，如果你看看医生毕业后留在脑海中的单词和术语的总数，他们的词汇量相当于除了他们的母语之外，另外两种语言的流利程度。

所以，你至少尝试过口语。我希望你讲一种语言，而不是英语角。好的。所以至少会有试验，可能更多，没有人期望能够在第一次尝试就不用大量的训练。

是的，不，我认为这是一个很好的形式，你完全正确。当我熟悉主题时，我有一种不同的方法来处理它。

但是，就我而言，如果我阅读的是我非常熟悉的论文，我基本上可以从图表中提取所有需要知道的信息，然后有时我会快速浏览一下方法，但我不需要阅读讨论部分，不需要阅读引言，不需要做任何其他事情。如果我了解得比平时少，我通常会按照我所说的那样做，我会尝试从图表开始。

我通常会产生更多的问题，例如，什么？什么？这是什么意思？什么？这是什么？他们是怎么做到的？然后我通常不得不回去阅读方法。

另一件值得一提的事情是，如今许多论文都包含未附加到论文上的信息。所以，你会惊讶于有多少东西被放在补充部分。当然，这样做的原因是期刊对论文的格式和长度有非常严格的要求。因此，很多时候，当你提交一些东西时，你知道，如果你想添加任何额外的信息，而这些信息不能放在主文章中，就必须放在补充材料中。例如，即使对于这篇论文，我也发现了一些数字需要从补充材料中提取出来，例如，当他们对删失与未删失进行敏感性分析时，那是在补充图表中，实际上甚至没有在论文中表示出来。

那么，我们应该继续讨论另一篇论文吗？是的，这是一篇非常不同类型的论文。这是一篇实验性论文，其中涉及操作。

我必须说，我非常非常喜欢这篇论文，而我并不经常对论文这么说。我非常兴奋地谈论这篇论文，原因有很多，但我首先想说明几点。首先，这篇论文尚未发表。

我之所以能够获得这篇论文，是因为它在bioRxiv上。在过去，我说是五六年里，出现了一种新的趋势，人们将他们提交给期刊进行同行评审的论文发布到网上，以便人们可以在论文经过同行评审之前查看它们。因此，这篇论文的最终版本（我们将会提供链接）很可能与我们将要讨论的版本有所不同，甚至可能大相径庭。有一些事情让我对我们将要讨论的数据充满信心。

首先，发表这篇论文的团队非常擅长他们的领域。这就是他们所做的，他们在这一领域发表了许多非常好的论文。我不打算误读她的名字，但我认为是Child C Guo，他在……嗯，他在Mount Sinai医学院，他领导着一个实验室，研究人类的成瘾问题，而这篇论文的第一作者是Over Perl……这篇论文很精彩，我先给你一些要点，作为诱饵，吸引人们继续听下去，因为这是一篇重要的论文。

这篇论文基本上探讨了我们对所服药物的信念如何影响药物对我们的影响，不仅仅是在客观层面，而是在生物学层面。所以，稍微回顾一下，本播客的前任嘉宾，Ali Chrome医生（他的真名实际上是Lecrone，但他用Alicran这个名字），谈到了信念效应。信念效应不同于安慰剂效应。

安慰剂效应实际上只是类别效应。好吧，我要给你这颗药丸，Peter，我会告诉你，这颗药丸是分子X5952，它会让你的记忆更好。然后我给你做个记忆测试，对吧？你的组的表现比我给安慰剂的对照组要好。

我说这只是一个安慰剂，或者其他变体，人们服用药物，你告诉他们这是安慰剂，他们会得到安慰剂，你告诉他们这是药物，这是一个二元的事情，这是一个荣誉。通常情况下，你要么在药物组，要么在安慰剂组，要么被告知你正在服用药物或安慰剂，我们知道安慰剂效应是存在的。事实上，其中一个残酷的例子，我从未成为这个实验的对象，但在高中有一种规则，我知道孩子们会做这种卑鄙的事情。

这是一个前车之鉴。我真的很不喜欢它，你知道，他们在派对上让某个孩子喝无酒精啤酒，然后那个孩子开始表现得像喝醉了一样，然后他们说，“Gotcha！”你知道，它甚至不含酒精，这是一个卑鄙的笑话，它让我想起了一些高中时经常发生的事情，我也并不建议这样做，但这只是一个卑鄙的笑话，但它说明了安慰剂效应，对吧？也存在社会情境效应。所以，安慰剂效应是真实的，我们知道这一点。信念效应则不同。

信念效应不是A或B，不是安慰剂或非安慰剂。信念效应有很多知识可以丰富人们对某些事物的信念，从而改变他们的心理和生理状态。我认为这些信念效应最好的例子确实来自斯坦福大学心理学系的Ali Kroenke实验室。

虽然他的一些工作是在进入斯坦福大学之前完成的，例如，如果人们被安排到一个小组，他们观看一段简短的视频，只有几分钟，关于压力如何真正限制我们的表现。比如说，在射箭、数学、音乐或公开演讲方面，然后你在任何这些领域或其他领域测试他们。在压力大的情况下，他们的表现会更差。

好吗？我们知道他们的表现会更差，因为由于压力反应增强，你可以测量心率，对吧？你可以测量心脏的搏出量。你可以测量外周血流，当人们感到压力时，外周血流会下降，视野会变窄。

你让另一组人随机分配到另一个组，现在他们被告知压力会增强表现，它会调动资源，缩小你的视野，这样你就能更好地完成任务，他们的表现比接受无用信息的对照组要好，就任务而言，这些信息和无用信息一样无用。顺便说一下，在这两种情况下，这些组都被告知了真相，压力可以使人精疲力尽，也可以增强表现。但这与安慰剂不同，因为现在它会根据他们获得的信息的数量和类型而变化。

你能告诉我一下在这种情况下可能经历的好处或坏处的程度吗？

你刚才描述的那种情况？是的，它非常引人注目，方向相反。所以，压力会使我们变得更糟……比如说，我认为如果我们只是粗略地计算一下百分比，那么对照组的表现会有10%到30%的差异，而压力增强则大约相当于同等程度的改善。

所以它们是相反的。更引人注目的是，Ali的实验室和其他研究人员进行的研究，例如，你给人们一杯奶昔，你告诉他们这是一杯高卡路里的奶昔，有很多奶油，然后你测量血液中的ghrelin分泌。

ghrelin是饥饿的标志物，它会随着禁食时间的延长而增加。我们知道，食物会很大程度上抑制ghrelin。很长一段时间后，你给另一组人一杯奶昔。

你告诉他们这是一杯低卡路里的奶昔，其中含有一些营养物质，但脂肪不多，糖也不多。他们喝了奶昔，ghrelin的抑制减少了，而奶昔是相同的。这项研究的结果也与之相符。

然后是第三个，也很引人注目，他们找来酒店工作人员，给他们进行简短的指导或不进行指导，告诉他们白天四处走动、吸尘和做所有这些事情都很好，有助于降低他们的BMI，这对他们的健康有益。你给他们提供激励，然后让他们回到日常工作的环境中。你测量他们的活动水平。

这两组没有区别。他们做的任务大致相同，弯腰，清理垃圾桶。你猜怎么着？被告知运动对健康有益的那组人比另一组人减掉了12%的体重。

而实际运动量没有差异。

显然没有。

现在，这怎么可能呢？我的意思是，从字面上看，这是由Ali的话引发的，你知道，这是由她的研究生导师说的话引发的，“如果运动的所有益处都是安慰剂效应呢？”这并不是任何人的真正想法，但这只是一个……我喜欢Ali告诉我们的这个比喻，因为它确实说明了聪明的人是如何思考的，他们会坐下来说，“是的，运动显然有益，但无论如何，你告诉自己的许多益处，它对你有益。大脑实际上可以激活身体中的这些机制。”

为什么会出现这种情况？因为神经系统遍布全身。所以，我很感兴趣……好的，快速回到这项研究，它实际上是关于信念效应，而不是安慰剂效应。

长话短说，我们知道尼古丁（通过蒸汽、浸渍、鼻吸、口香糖或贴片形式）可以提高认知能力。我不是建议人们跑出去开始做这些事情。我做过一期关于尼古丁的节目。

吸烟设备通常会以其他方式杀死你，对你有害。但它会导致视觉障碍，这对某些人来说也不是好事。但尼古丁可以增强认知能力。为什么？好吧，你的大脑中有几个部位，即大脑底部、黑质、脑后结构如小脑。

但还有这个，它有一个奇怪的名字，叫做脑桥被盖核，它是脑干后部的一个核，它向丘脑发送这些小轴突。丘脑是感觉信息的通道。在丘脑中，视觉信息、听觉信息，它有尼古丁受体。当脑桥被盖核释放尼古丁，或者当你吸入尼古丁时，它会增加进入你感官的信息的信噪比。因此，到达你大脑皮层的信号保真度（你对这些感官的意识感知）会提高。

我们产生多少内源性尼古丁？

这将是一个结合位点。

结合乙酰胆碱受体，至少有七个，可能像……

十四个亚型，但是……所以它们被称为尼古丁受体，这很烦人，就像阿片受体被称为阿片受体一样，但每个人都会认为，哦，你知道这些受体在那里。所以，因为我们反对吸烟，所以这些受体在那里，因为我们反对……只是尼古丁，不，用于研究的药物，没错，完全正确。受体是以药物命名的。

所以，重要的是要知道，无论是在大脑基底神经节、脑桥被盖核还是小脑中，至少在大脑中，而不是肌肉中，乙酰胆碱的作用通过其他受体发挥作用。一般来说，它往往是一种信噪比增强剂。所以，对于那些非工程专业的人来说，没有问题，信噪比。

想象一下，我现在正在说话。背景中有一些静态。有两种方法可以让你更清晰地听到我的声音。

我们可以减少静态，或者我可以提高我说话的保真度、音量和清晰度。好的。例如，这实际上是乙酰胆碱的作用。

这就是为什么当人们吸烟时，他们会得到尼古丁的提升，他们会感到清晰，它确实有效。发生的另一件事是丘脑向几个地方发送信息。首先，它向大脑的奖赏中心发送信息，即中脑边缘奖赏通路，它会释放多巴胺。

通常情况下，当我们体内的尼古丁增加时，多巴胺也会增加。这就是尼古丁具有强化作用的原因之一。我们只是喜欢它，我们寻求它。他们用蜜蜂做了漂亮的实验，即使你知道你把尼古丁放在某些植物上，或者它来自它们觅食的某些植物，你也会得到更多……它们有点像嗡嗡作响……无论如何，这个东西也有一个输出。它向腹内侧前额叶皮层发送信息，这是前脑的一个区域，它真正地使我们能够为了学习而限制我们的注意力和专注力，这使我们能够集中注意力。这就是这个回路。

你在你关于刺激的精彩播客中谈到了这一点。

是的，是的。所以，ADHD，通常是ADHD药物。像Adderall或其他类似药物。

这很反直觉，一种兴奋剂竟然可以治疗注意力难以集中的人。

是的，对于难以集中注意力的幼儿，如果你给他们一些他们喜欢的东西，他们就像激光一样专注。原因是腹内侧前额叶皮层回路可以在孩子感兴趣并参与时发挥作用。但患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的孩子往往难以将注意力集中在其他类型的任务上，而其他类型的任务对于度过人生非常重要。

事实证明，在许多情况下，给予这些兴奋剂药物可以增强该回路的功能，并使其得到加强，理想情况下，孩子们最终不需要这些药物。但这并非总是如此。还有其他方法可以解决这个问题。

现在外面有一场大辩论。你知道，ADHD是真的吗？它不是真的吗？当然是真的。每个人都需要ADHD药物吗？不。

是否有其他方法，例如营养、更多户外活动时间等，可以帮助改善他们的症状而无需药物？是的。所有这些方法结合起来是否最有效？是的。

或者剂量过高，通常应该逐渐减少。也许有些孩子需要很多，有些孩子只需要一点。我可能刚刚得罪了一些人。重点是这些回路是硬连线的回路。

抱歉，这里有一个问题，如果我的记忆搜索正确的话，负面影响也可能会有累积效应，这似乎与专注力有点相悖。这是一个剂量效应还是时间效应？

这是如何运作的？是的，这是一个剂量效应。尼古丁的有趣之处在于它可以增强大脑的注意力。但在外周，它实际上可以提供一些肌肉放松。所以如果你再次考虑它，它是一种完美的药物。

嗯，我也在反思这一点，我们小时候，人们会在飞机上吸烟，飞机上有吸烟区，你知道人们一直都在吸烟，现在几乎没有人吸烟了，原因显而易见，但它确实提供了警觉和身体放松之间的理想平衡。因此，它的强化特性。好的，这项研究非常引人注目，因为他们所做的是让参与者进入实验室。

他们给了他们一支雾化笔。这些是吸烟者。所以这些是有经验的吸烟者。

通常情况下，他们在进来之前会进行戒断期，所以他们会有一段时间不吸烟，这样他们就可以清除体内的尼古丁，然后他们会测量，通常是几天。是的，你在这段时间里一定很痛苦，什么都没有。他们一定快死了。

我想知道有多少人作弊？他们测量，测量，测量一氧化碳，所以他们做得很好。然后他们所做的是让参与者吸食低、中或高剂量的尼古丁。剂量并不重要，因为耐受性因人而异。然后他们将参与者放入功能性磁共振成像（fMRI）机器中。

在那里他们可以看到，这实际上是血流，是人体对尼古丁的动态反应，他们想知道的是血氧比，因为当血液流向活跃的神经元时，会给它提供氧气，然后它会脱氧。然后就会发生所谓的BOLD信号变化。所以，当你在fMRI中看到这些热点时，实际上只是在观察血流。

然后围绕着一些有趣的物理学，我会弄错的，但我将尝试一下，所以我会被物理学家和工程师们痛批一顿。记住右手定则，对吧？好的。

那么我理解正确吗？嗯，正确。右手定则。如果你将你的拇指、食指和中指伸出，你的拇指向上。

我认为fMRI代表电荷的方向，对吧？然后电磁场是不是向下指的？然后就是这样，对吧？嗯，我得看看，好的，有人会查一下。但是当你把一个人的头部放在这个大磁铁里，然后你拉动磁铁时，会发生什么？含氧血和脱氧血与磁场的相互作用不同，这种信号差异是可以检测到的。你可以在激活的大脑区域的形式中看到这一点。

是的，我的意思是MRI都是基于检测工作的。基本上，当你有高氧浓度与低氧浓度时，质子信号会有所不同。

是的，这是正确的。嗯，他们会用磁铁脉冲，因为我的理解是，这绝对超出了我的专业知识，但质子的自旋方向会以不同的速率弛豫。所以通过不同的弛豫速率，你不仅可以得到静息状态的激活。

我去看一根香蕉，大脑的哪些区域会亮起来。我们可以观察区域之间的连接以及一个区域如何驱动另一个区域的活动。所以这是一个非常强大的技术。所以他们所做的是把参与者放在扫描仪里，然后……

是这样的，因为fMRI在分辨率方面存在局限性，我的意思是，分辨率有多精细？这项技术的盲点在哪里？

分辨率可以达到亚厘米级别。他们在这些论文中总是将其描述为体素，这些是小的立方体，嗯，亚厘米，但你达不到毫米级别，好的，有一些局限性，我们现在可能不会深入讨论，这些局限性在过去十年中通过以下方法基本得到了解决。你不能仅仅给某人一个刺激然后与什么都不做进行比较。

我告诉你这个实验，例如，人们发现，当有人移动他们的右手时，即使你处于MRI中，最近我做了一个，不是为了研究，而是为了诊断，你向后倾斜，你可以稍微移动你的右手，他们会在运动皮层看到一个区域亮起来。但他们注意到的是，对应于左手的区域也亮了起来。所以你真正需要做的是观察静息状态。它们亮了多少，就是这样。然后你总是会看到静息状态与激活状态。

是的，大约十年前，有一个非常有趣的实验，他们把一条死鲑鱼放进MRI机器里，做了一个fMRI，他们对一条死鲑鱼做了fMRI，结果显示了一些有趣的信号。

我们应该为……

节目笔记找到这个。

我们应该做一些这样的奇葩论文，有一些论文，你知道，人们把……不要这样做，把大象放在……发表在《科学》杂志上，以及类似的疯狂实验，我们绝对应该做一个疯狂实验的期刊俱乐部。

无论如何，你可以用相当高的空间分辨率、相当高的分辨率和相当好的时间分辨率（大约几百毫秒）来了解哪些大脑区域在何时活跃。但这并不是很快，因为许多神经传递发生在几毫秒内，尤其是在谈论听觉处理时。好的？所以他们把人们放在扫描仪里，然后给他们一个旨在激活已知会激活伏隔核和腹内侧前额叶皮层奖励中心的简单任务。

这是一个非常简单的游戏。你这样说，因为你有金融背景。你让人们观察市场，好的，这是股市，或者你可以说和平的价格，这并不重要。

它上涨，它下跌，他们看着一条单线，然后它停止，然后他们可以选择，但他们必须选择一个选项。他们要么投资一定数量的（给你他们的）100个单位，要么做空。他们可以说它会下跌，并试图通过预测它会下跌来赚钱。

你比我更擅长解释做空。所以，根据他们预测是否正确，他们会得到更多积分或失去积分，并在实验结束时获得真金白银的奖励。所以这会激活这种类型的电路。

现在记住，这些组在之前都使用雾化笔，他们被告知吸入了低、中或高剂量的尼古丁。然后他们执行这项任务。目标不是让他们在任务中表现更好。

目标是激活与这种奖励和惩罚类型回路相关的特定大脑区域。我们知道尼古丁会做到这一点。所以这包括伏隔核，这包括中脑边缘多巴胺奖励通路，这包括腹内侧前额叶皮层。

首先，他们测量血液中的尼古丁。他们正在测量人们的……他们对此非常小心。

雾化笔的一个好处是，为了实验的缘故，你并不建议人们使用雾化笔，但他们可以测量雾化笔中尼古丁的残留量，他们可以在吸入前后测量尼古丁的残留量，你可以做很多事情。用香烟做起来更难。好的？他们测量了人们对是否获得低、中、高剂量尼古丁的信念。

他们被告知，他们得到了。

这是一个我将作为惊喜揭晓的秘密。但这没关系。不，我认为这个实验很酷的一点是，受试者不知道他们都得到了相同数量的相对低剂量的尼古丁笔。

所以他们基于，他们从血液中测量它，所以他们都具有相当低的水平，但有一组被告知你得到了很多。一组被告知你得到了中等数量，另一组被告知你得到了一点点。现在发生了一些事情，但最有趣的事情如下。

首先，人们对服用药物的主观感受与他们被告知的一致。所以如果他们被告知，嘿，这是一大剂量的尼古丁，感觉就像一大剂量的尼古丁，这些是有经验的吸烟者。如果是中等剂量，感觉就像中等剂量，如果是低剂量，他们认为这是低剂量。

这也许并不奇怪，你只是在欺骗人们，这是可能的。但是，如果你观察到在精确区域的激活，你会预测多巴胺传递会影响伏隔核的功能，这些区域包括被称为伏隔核的中央内侧核，这些名称并不重要。但这些区域参与注意力，它与他们认为在雾化笔中获得的数量成比例。

这意味着，如果你被告知你得到了一小剂量的尼古丁，那么在这些区域的激活就很少。如果你被告知你得到了一中等剂量的尼古丁，并且你认为你得到了中等剂量的尼古丁，那么你就会有中等程度的激活。如果你被告知你得到了一大剂量的尼古丁，那么你就会有高度的激活，而任务表现并不与之成比例。

所以记住，实际上每个人都得到了相同数量的尼古丁。所以在这里，信念效应不仅仅是改变一个人主观上的体验，哦，这是高剂量尼古丁或低剂量尼古丁的影响，它实际上改变了大脑对信念的反应方式。

对我来说，这绝对是疯狂的。现在还有一些其他因素可能会混淆这一点。首先，如果你相信你得到很多尼古丁，你可能会更快，或者你阅读线条更好，或者你按下按钮的反应时间更快。

你知道，我告诉你有一种药物可以提高反应时间。你可能会相信尼古丁是这样的。所以你反应更快，你得到……有不同的激活……更多的激活……他们可以排除这种情况。他们还排除了可能性……他们如何排除这种可能性？通过观察按下按钮的速率，并且没有大脑的任何感觉区域会代表这种差异。他们没有看到这一点。

另一件非常清楚的事情是，伏隔核和腹内侧前额叶皮层之间的连接，这条通路以最完美的方式成比例，以至于被告知他们吸入了少量尼古丁的人，其通路激活较弱。被告知他们吸入了中等剂量尼古丁的人，其通路激活更强，而被告知他们在雾化笔中吸入了大量尼古丁的人，其伏隔核到腹内侧前额叶皮层通路的激活非常强烈。当然，所有这些都发生在头骨下面，仅仅基于他们被告知的内容和他们的信念。

从技术上讲，fMRI显示这两个区域的激活。这就是你可以推断连接强度的方式。

这是正确的。有一种单独的指标叫做弥散张量成像，我相信它是明尼苏达州的一个小组开发的。明尼苏达州在神经影像方面有一个非常强大的团队，可以测量纤维通路中的激活。这不是那个，但你可以观察激活的时间，这被称为单突触通路。我们还没有谈论很多数字，但是，我想我们会看一个数字，我可以为那些没有数字的听众描述一下。

让我们看看最重要的数字，图二是关于我想读标题的数字，即对尼古丁强度的信念会在吸烟者中诱导剂量依赖性反应，基本上，如果你看看图2b，它会告诉你，如果他们相信他们得到了更多尼古丁，这基本上就是他们看到的反应。因此，如果你看面板e，如果你根据估计的影响（即有多少激活）来看待信念等级，当你一次看到所有点时，它是一团糟。但是，如果你只是按高、中、低分开，然后运行统计数据。

你会发现存在一个逐渐增加，但这是一个合理的增加，从低到中到高。换句话说，如果我告诉你这是高剂量的尼古丁，你的大脑会像它真的是高剂量尼古丁一样做出反应。现在，他们没有做的是给人们零剂量。

缺少一个对照组。

是的。所以他们没有做的是给人们零尼古丁，然后告诉他们，“呃，这是一个高剂量的尼古丁”，这类似于残酷的高中实验——没有酒精，但孩子们假装喝醉了。现在，在这个高中例子中，不清楚孩子们是否真的感到喝醉了，也不清楚他们以前是否喝醉过，他们是否知道喝醉是什么感觉，以及存在社会背景。我认为这项研究极其令人震惊和极其有趣的地方仅仅在于，我们被告知的药物剂量会改变我们的生理系统对药物剂量的反应方式。

据我了解，这是第一项研究真正考察信念效应的剂量依赖性，对吧？为什么这很重要？因为对于几乎所有药物研究，你都会查看剂量依赖曲线，查看零剂量、低剂量、中剂量和高剂量，而在这里，他们清楚地看到了仅仅是对他们预期药物应该起到的作用的理解而产生的剂量依赖性反应。换句话说，你可以绕过药理学。

现在有人看看图2b，我的解读是否正确。所以上面有四个条形图。有一组人被告知他们服用的是低剂量，一组人被告知他们服用的是中剂量，一组人被告知他们服用的是高剂量，然后是这些健康的对照组，他们大概是不吸烟者，只是被放在机器里。

没错。是的，是的。

这是测量参数估计。这是什么意思？呃，他们被设计用来玩这个……这个……这个交易游戏。

参数估计是……是来自独立成分分析的奖励相关活动激活，对吧？所以他们所做的是，他们只是说，如果我们只看元素。

激活水平是多少？所以这表明低剂量和高剂量之间只有统计学差异。

没错。

其他人之间没有统计学差异。

但这并不是全部。不，这不是全部。所以，当你查看来自fMRI扫描的输出到腹侧纹状体时，你就会开始识别……图4是……是的。

所以在这里你可以看到……所以如果你看图4b，看看参数估计。所以这是前额叶皮层和腹侧纹状体之间激活的程度。它被称为指示性信念。你可以看到每个剂量都有低、中、高分散的点，并且每个剂量……

都是显著的。所以，有趣的是，在杏仁核（当你看到它时，你会立即意识到我在神经科学方面有多愚蠢），它更靠近尼古丁受体或尼古丁……你称之为尼古丁乙酰胆碱受体吗？信号强度差异较小。不知何故，当它在脑中前进时，它被放大了。是的。

这让你惊讶吗？这确实令人惊讶，也让研究人员感到惊讶。他们给出的解释，正如我们之前多次谈到的那样，重要的是要将他们的结论与他们实际发现的内容相匹配，这就是我们在这里所做的。

他们给出的解释是，在杏仁核中不需要太多的尼古丁受体占据就能激活这条通路。但他们也惊讶地发现，他们无法检测到us的激活的原始差异。但在其对前额叶皮层的输出方面，这就是……

因为图4b比图2e更有说服力，因为即使是图2e，如果你仔细阅读，r（相关系数）只有0.27。它并不强，对吧？它很弱。

所以在杏仁核中，这有点像，“是的，可能存在信号”。顺便说一句，这回到了我们之前的讨论。可能存在一个巨大的信号，我们能力不足。这个实验中有多少受试者……你不会……

在这个实验中不会有很多受试者，对吧？这只是说明了这项工作的普遍挑战。很难让很多人进入并通过扫描仪。

很贵。

很贵。我们应该知道这一点，但是我们可以……我们可以回到……但是你……

可以看看这里的点数。我的意思是，它在几十个左右，对吧？大约是40、30左右。它不是……所以有可能。

但是是的。

如果你用一千人做，这可能都是统计上……

显著的，对吧？如果是这样，他们会谈论这个。根据这个，我们估计，每个信念条件下样本量为20，最终样本将提供90%的功效来检测这种大小的影响，α为0.05，双尾检验，好的。

所以这指的是我们刚才谈到的内容，即我们相信以90%的置信度获得0.05的α值，这意味着如果我们想要95%的置信度，我们需要60人，每组20人，对吧？是的。但是，如果差异小于他们预期的差异，他们就会错过一些显著性，看起来他们在中剂量组和高剂量组之间错过了。你和我一样，也对……他们没有看到中剂量组和高剂量组之间的差异感到惊讶……但他们在fMRI的输出中看到了。这本身也很有趣。图3讨论了对尼古丁强度的信念并没有调节奖励反应。

多巴胺反应。这如何测量？在fMRI中。

fMRI，没错？如果你看看图3b，其他人可以看到，基本上，哦，是的，你会看到，在这些奖励通路中的激活量方面，这些不同组之间没有差异，如果人们得到的是低剂量、中剂量或高剂量的尼古丁。我认为，如果有人试图戒烟，这实际上是可以利用的，例如，如果他们打算通过逐渐减少尼古丁的摄入量来戒烟，但你告诉他们剂量是一样的，从一天到下一天，你可以把它减少到很低的剂量，然后再减少到零。如果他们相信剂量很大，那么它实际上可能不会扰乱奖励通路，这意味着他们会感到……大概他们会因为摄入的尼古丁而感到满足。

如果重复这个实验，你的预测是什么？但它以完全相同的方式对不吸烟者进行……

一件有趣的事情是你问到的关于潜在的伪影来源的问题，来自mari。他们在这个研究中知道的一个挑战是，你必须在机器里保持非常静止，但受试者不断地……因为他们是吸烟者。好的，所以大概数据会更精确。

我对此一笑而过，但我……我像……我读了两遍。所以我知道……这有道理，吸烟者很难保持静止。所以运动伪影……但说真的，我认为对于尼古丁新手来说，即使少量尼古丁也可能使这条通路被激活到如此大的程度，就像……

几乎任何药物的首次服用效应。但我不知道他们对信念系统是否更或更不敏感。

是的，这是一个非常好的问题，对吧？因为他们没有先前的经验可以比较。

他们没有令人愉悦的……他们没有经验可以比较，关于吸烟者习惯的明显有益效果或负面效果。

所以这是那个被骗的孩子，他以为喝的是酒精饮料，但实际上是苏打水。我们知道，因为我没有喝醉。所以酒精……酒精对你有害。所以最终，孩子赢了，其他人输了，这是正义的诗意。但是……那个孩子以前从未真正喝醉过，大概……

会感觉更……

更敏感。所以你知道，我对这个实验或这篇论文的兴奋并不是因为我认为它完美无缺或是一个完美的实验。我只是认为他们开始探索信念的剂量依赖性非常酷，因为这具有各种各样的意义。

我的意思是……发挥你们的想象力，伙计们，无论我们是在谈论药物，还是行为干预，还是疫苗。我不是指任何具体的疫苗。我只是在谈论疫苗。

我在谈论精神药物。我在谈论非法药物。我在谈论抗抑郁药。我在谈论我们之前谈到的所有药物，米格福明……把所有这些都包含在内。我们对药物效果的信念，以及我们对服用多少药物以及这些药物应该产生什么效果的信念，显然至少会影响我们的大脑对这些药物的反应方式。

是的，这非常有趣。而且，当你考虑到有多少药物具有优选的效果……或优选的输出，始于中枢问题时。所以，再说一次，我认为GLP-1类似物就是一个很好的例子，是的，是的，你知道，我认为没有人完全理解它们是如何工作的，但很难争辩说它们没有影响……GLP-1类似物对大脑中的某些东西有中枢影响，这导致食欲下降。

我们相信是的，是的。我认为大多数数据指向与饱腹感相关的下丘脑的不同区域。你认为这是可能的。

是的，我的意思是，没有比刺激某种类型的受体更快的方法来让老鼠吃得过多或少吃了，这取决于你刺激的位置。所以，大概这些药物在那里起作用。但同样，这说明，为了让这种情况发生，你需要相信什么？

他们是否在那里进行了安慰剂试验，人们得到某种东西，然后被告知……我的意思是，当然。

这些药物都通过安慰剂进行了测试，安慰剂组的效果远不如药物组。这就是我们知道药物有作用的原因。但同样，你知道，这与被告知你绝对会得到它有点不同，因为在RCT中，你只是被告知你可能会得到它，你可能不会得到它。

所以这与这个实验不太一样。这个实验更进一步，你被告知，你绝对会得到它。你只是得到不同剂量……

是的，为了把这个带到多动症领域，让我们假设一个孩子服用多动症药物已经有一段时间了，并且由于某种原因，医生决定要减少剂量……但是，如果他们告诉孩子剂量与他们一直服用的剂量相同，并且根据结果，至少在这篇论文中，它对他们有一定的积极作用，这些结果并非决定性的，但很有趣。

低剂量可能同样有效，仅仅是因为信念，而这正是让我觉得很酷的部分，它不是孩子在欺骗自己，也不是父母在欺骗孩子，而是大脑的激活与信念相对应，对吧？所以这就是为什么？因为它在大脑中完成的。

我认为我们可以……你知道，我得到了这些抽象的、几乎是神秘的，但又不完全是神秘的信念效应方面，那就是你的大脑是一个预测机器，它是一个数据解释机器。但很明显，最重要的数据之一是你对这些事物如何影响你的信念。啊，所以这并不是说它绕过了生理学。人们并没有自欺欺人。大脑的行为就像它得到了高剂量，而它与低剂量组的剂量相同。

太疯狂了，是的，我的意思是，想想它的意义，例如，血压，对吧，我们真的不了解原发性高血压，大多数人都有高血压，其病理生理学尚不清楚……那么人们是如何被治疗的呢？我们怎么知道关于它的信念系统是否可以改变？是的，这是……我不知道，这是我的开场白。

是的，这是很酷的东西，还有另一个非常酷的东西？例如，为了突出这些信念效应开始出现的地方，如果你告诉一组人，他们正在服用的药物的副作用表明该药物确实对他们服用的目的有效，即使这些副作用有点烦人，人们也会报告说这种体验不那么糟糕，并且他们报告说从他们试图靶向的主要系统中获得了更多缓解。

所以我相信关于哪些副作用会真正影响药物起效速度以及我们对药物与我们整个生活相容性的感受。所以，如果我们称它们为其他东西，例如不是副作用，而是某种好处，那就太疯狂了。你显然不想对人们撒谎，但你也不想让自己走向相反的方向，那就是阅读药物的副作用清单，然后产生所有这些副作用，然后也许后来才明白其中一些是通过信念效应引起的。

嗯，我们肯定看到那是鼻出血CT，对吧，这是我们经常在各种药物中看到的一种情况，这很难，因为你知道你怎么知道哪个是哪个，嗯，我认为有些人真的受到了影响，这使得他们很难服用任何类型的药理制剂，因为他们基本上可以得到帮助，但会产生所有可能的副作用。这是真的吗，医学……

学生们经常会开始出现他们正在学习的不同疾病的症状吗？好吧，你知道。

我告诉你，我认为在医学院，你开始更多地考虑斑马而不是马。你知道我在说什么，对吧？你知道你看到脚印，你看到蹄印。你应该想到马。但当然，医学生，你只会想到斑马。医学院里有一些奇怪的事情，比如有些情况你花了太多时间去思考，以至于你对它们的患病率有非常扭曲的认识。在医学院，有一种叫做结节病的情况，我觉得我们一直在谈论结节病，我一生中只见过三例，对吧？它根本不常见。

这能提供一个很好的教学工具吗？我不知道。

我只是有些事情我不知道，嗯，我们花了多少时间谈论猫和逆转？这是指人们在解剖学上具有反向旋转，并且他们身体中的所有东西都翻转了。从字面上看，所有东西都翻转了，所以他们的心脏在右侧，他们的肝脏在左侧，他们的阑尾在左侧，等等，所以我不是……

这并不常见。

我从未见过它。

我在谈论拳击，在肝脏击打方面，就像，你很容易会击中……

身体的错误一侧，我发誓上帝。就像，作为一个医学生，如果有人告诉你左下腹疼痛，答案几乎可以肯定的是他们患有憩室炎，你会认为他们可能患有PDC。在猫和逆转的背景下，事实上我甚至会注意到他，以及我可能拥有的东西。但是是的，你对外面有什么东西有完全扭曲的认识。

嗯，这对我来说是一种快乐。我不知道我们的听众怎么样，但对我来说，这是我最喜欢的事情之一，而且更是因为你坐在我对面，教我这些令人难以置信的发现，这些发现中的差距，它们同样可信，因为它们同样重要，是的。

所以我们下次在奥斯汀再做一次。

当然，下次在你的主场，非常好……

好吧，带一点那个，如果你有它，哦，是的。

是的，我带一个低。

中和高，低。

中和高。谢谢，彼得。

你最棒了，先生。

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