Ketamine: Benefits and Risks for Depression, PTSD & Neuroplasticity
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欢迎来到 Huberman 实验室播客，我们将讨论科学以及科学领域的工具，用于日常生活。我是 Andrew Huberman，我是斯坦福大学医学院的神经生物学和优化学教授。今天我们将讨论氯胺酮。

氯胺酮是一种引人入胜的化合物，如今它既用于临床治疗抑郁症和自杀倾向、双相情感障碍和 PTSD，也是一种常用滥用药物，即氯胺酮经常被娱乐性使用，并且具有很高的滥用潜力。因此，今天我们将讨论氯胺酮临床益处的研究以及氯胺酮的风险。

我们将讨论氯胺酮产生所谓的解离状态的作用机制。我将用科学术语为您定义什么是所谓的“K-洞”。我将讨论氯胺酮的剂量。

我将讨论氯胺酮的给药途径。并且，我将始终强调临床益处和风险，即在不适当的临床环境中使用氯胺酮的潜在危害。因此，在今天的节目结束时，您将彻底了解氯胺酮是什么，它如何在脑和体内发挥作用以产生解离状态并缓解抑郁症。

您还将了解如何改变神经回路。这是一件重要的事情。了解氯胺酮的急性或即时效应，即在受氯胺酮影响时，只是氯胺酮如何改变大脑以治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD 的故事的一部分。

同样，当人们娱乐性地使用氯胺酮时，氯胺酮会产生那些即时的急性效应。但大脑中也存在重要的长期变化，需要了解。在今天的讨论中，我们还将大量讨论神经可塑性，即您的神经系统对经验做出反应的能力。

我们将讨论神经可塑性，不仅是在氯胺酮的背景下，而且作为一个普遍的主题，即您的神经系统在您学习任何东西时都会发生变化。在讨论中，您将听到很多关于 BDNF 或脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor）的内容，脑源性神经营养因子是所有形式的学习和记忆以及神经系统变化的关键分子。因此，除了了解氯胺酮及其在临床上的作用以及与娱乐性使用和滥用的相关性外，您还将了解很多关于神经可塑性和 BDNF 的知识，以及它现在在您学习时在大脑中所起的作用。

在我们开始之前，我想强调一下，这个播客与我在斯坦福大学的教学和研究角色是分开的。然而，它是我努力将关于科学和科学相关工具的零成本信息带给公众的一部分。本着这一主题，我想感谢今天的播客赞助商。

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再次说明，是 wakingup.com/huberman，获得免费的 30 天试用版。好的，让我们谈谈氯胺酮。我意识到很多人听说过氯胺酮，但大多数人没有意识到氯胺酮与另一种名为 PCP 或苯环利啶的药物非常相似，它在街上的名字是“天使粉”或“沙尘”，以及其他一些街名。

在我成长的过程中，我经常听说 PCP。学校里教过我们关于 PCP 的知识。你会在电视上的警察节目中听到关于 PCP 的消息。

法律规定，PCP 会消除人们对疼痛的感知，并使他们变得暴力。你会在毒品教育课上听到这些故事，说当人们服用 PCP 时，他们会打路灯柱并弄断自己的手。你知道，他们可以打败八到十名试图给他们戴上手铐的警察。

我不知道这些说法是否属实，但我们经常听到关于 PCP 的消息。它与滥用药物（如可卡因、甲基苯丙胺和芬太尼）联系在一起。它被归入这一类别。如今，当我们听到氯胺酮时，很少有人提到氯胺酮和 PCP 实际上具有相同的作用方式。

好的，我不是在谈论细节。我是在广泛地谈论。它们在大脑中的作用机制相同，它们都是解离性麻醉剂，如今。

通常，当我们听到氯胺酮时，我们听到的是它的益处。我们听说它可以帮助治愈抑郁症。我们听说它可以帮助减少或治愈自杀倾向。

它可以用来治疗 PTSD。事实上，在适当的临床环境中，以适当的剂量，所有这些都是正确的。并且考虑到适当的频率，氯胺酮已被证明对某些人（并非所有人）治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD 是一种有效的药物。

也就是说，氯胺酮也具有很高的滥用潜力。因此，我们如今经常在派对的背景下听到氯胺酮，也就不足为奇了，你会听到人们进入所谓的“K-洞”，这是一种与过量服用氯胺酮（少量或大量）相关的特定状态。我们稍后会详细讨论。

它是什么，有多危险，等等。无论如何，氯胺酮是一种令人难以置信的药物，与 PCP（苯环利啶）非常相似，如今，这种药物在氯胺酮的临床用途（用于治疗抑郁症、PTSD）及其娱乐性用途之间存在交叉。我的意思是？我指的是人们为了治疗抑郁症而合法地获得氯胺酮，但将这种氯胺酮带出诊所、带出医生的办公室，这是一种非常不同的情况。

大多数关于氯胺酮治疗抑郁症的研究都是在受控环境下进行的。不出所料，如果对像氯胺酮这样的药物（任何具有滥用潜力的药物）的获取增加，那么我们也会看到娱乐性使用这种药物的人数增加。其中一些人确实会成瘾。氯胺酮。

所以我知道你们很多人可能想知道，你会对氯胺酮上瘾吗？是的，人们会对氯胺酮上瘾。

有些人喜欢它的效果，以至于他们发现自己不得不使用氯胺酮，即使使用氯胺酮正在降低他们的整体生活表现。所以工作、学校、人际关系、财务方面都受到了影响。也就是说，氯胺酮确实有其确立的临床用途。

因此，如今围绕氯胺酮的局面与十年前或二十年前大不相同，那时它与 PCP（苯环利啶）联系非常紧密，实际上只被视为一种滥用药物。在 20 世纪 70 年代，有一些早期案例使用氯胺酮来治疗 PTSD。这主要是在越南战争中的士兵或从……回来的人身上。

但实际上，氯胺酮用于治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD 的临床应用在过去五到十年中才真正兴起。这就是我们今天对氯胺酮在临床和娱乐环境中的兴趣、理解和使用有了新的局面。

那么，为什么一种曾经被认为是糟糕的街头毒品的药物现在却被广泛处方，并且围绕着它有如此多的兴趣呢？这实际上与我们对抑郁症是什么以及抑郁症不是什么的理解有关。

所以我想花一两分钟时间向您解释一下抑郁症及其治疗的历史，我们目前认为，从上个世纪中叶，大约在 1950 年左右开始，但在 20 世纪 80 年代和 90 年代初真正兴起的是所谓的单胺假说。单胺顾名思义，是由氨基酸合成的，这是一种记住单胺的好方法。

单胺包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素，以及其他单胺，单胺是神经递质，更具体地说，它们是神经调节剂，这意味着它们会改变大脑和身体中神经回路的活动。它们可以增强许多不同大脑区域的活动水平，也可以降低许多不同大脑区域以及身体内的神经回路的活动水平，对吧？你的肠道有血清素，需要血清素，等等，它在体内也起着重要的作用。

总之，单胺假说认为，单胺（血清素、多巴胺或去甲肾上腺素或它们的某种组合）的缺乏会导致抑郁症。实际上，几乎没有证据表明任何形式的抑郁症都存在单胺缺乏。然而，很明显，增加某些单胺的药物（例如百忧解等增加血清素的药物，或利培酮等通常被称为维思通（Wellbutrin）的药物，它会增加多巴胺和去甲肾上腺素）通常可以为某些人的某些抑郁症状提供缓解。

然而，我们在过去三四十年的学习中了解到，旨在增加某些单胺以治疗抑郁症的药物，只对服用这些药物的约 40% 的抑郁症患者有效，并且它们有很多副作用。现在，有些人很幸运，他们可以使用足够低的剂量，或者甚至足够高的剂量，这可以减轻他们的抑郁症状，但不会产生副作用，这些副作用会使他们服用这种药物感到非常不舒服，以至于他们宁愿不服用这种药物。然而，许多确实从百忧解、艾司西酞普兰或利培酮等药物中获得抑郁症缓解的人发现，副作用（包括口干、更常见的是食欲减少或增加，或性欲大幅下降，或睡眠模式改变等）确实使他们服用这些药物变得不可能，或至少非常不舒服。

当然，还有 60% 的抑郁症患者根本对这些药物没有反应。现在我想明确一点。百忧解、维思通等药物帮助无数人减轻了抑郁症状，在许多情况下，也避免了自杀。

然而，也有很多人经历了这些药物的许多副作用和问题，因此人们渴望找到其他可以治疗抑郁症而不会产生类似副作用的化合物。理想情况下，它不仅可以为 40% 的人提供缓解，还可以为所有患有抑郁症的人提供缓解。这就是氯胺酮出现的原因。

在 20 世纪 90 年代之前，它们主要在神经科学和药理学实验室中因其滥用特性和麻醉特性而被研究。因此，氯胺酮是一种解离性麻醉剂。它实际上用于诱导某些形式的外科手术麻醉。它并不总是被使用，但它经常被使用。

如果您做过手术，您可能想问问麻醉师，他们给您用了什么药物才能让您睡着？他们用什么药物让您保持睡眠状态？也许还有，他们用什么药物让您从麻醉中苏醒过来？因为事实证明，当您进行麻醉时，麻醉师很少只给您一种药物。

通常，他们会给您一种药物来缓解一点焦虑，有时可能还会消除一点疼痛，然后他们会给您另一种药物，让您进入更深的麻醉平面。如今，监测您的麻醉平面有很精细的方法。而且，如有必要，也有精细的方法让您从过深的麻醉平面中苏醒过来。

当我谈到麻醉平面时，我只是在谈论从完全清醒到，你知道，焦虑减轻，然后睡着，直到睡到即使有人用力捏你的胳膊，非常用力地捏，你也不会醒过来。好的。所以氯胺酮具有麻醉剂的特性。

它能消除对疼痛的反应。在一定的剂量下，它可以使您进入深度的麻醉平面。在较低的剂量下，它可以使您进入清醒和深度麻醉之间的过渡状态。而这种清醒和深度麻醉之间的过渡状态，我们将称之为分离状态，有点像做梦，可能具有一些类似梦境的特性。

这种状态最常被寻求，并被用于治疗抑郁症、自杀倾向和创伤后应激障碍（PTSD），这引出了一个非常重要的问题，那就是当人们娱乐性地使用氯胺酮时，他们究竟在寻求哪种麻醉平面或分离状态并不明确。这就是为什么我们会听到一些氯胺酮的理想效果，这些效果驱使人们娱乐性地使用它，为什么我们也会听到人们在娱乐性地使用氯胺酮时会有一些不愉快的，甚至是非常不愉快或危险的经历。因为我们谈论的是一种药物，它的作用取决于剂量。

而且，我们很快就会谈到，个体对不同剂量的氯胺酮的反应以及氯胺酮的给药途径差异巨大，无论是以片剂的形式口服，还是舌下溶解，或者注射，然后静脉注射或肌肉注射。每种方法都会产生非常不同的效果，就药物起效速度和它在大脑和身体中产生的效果类型而言。所以在90年代早期，研究动物模型（我们称之为抑郁症、学习和记忆的临床前模型）的实验室，在某种程度上也研究氯胺酮，但主要关注学习和记忆以及抑郁症，做了一个有趣的发现。

有一种相当常见的抑郁症临床前模型。实验室里，这种模型包括将一只老鼠或小鼠放入一个小容器中，看起来像烧杯或罐子。有时它是一个托盘，里面有水。

您可能会惊讶地发现，也许不会，如果您把一只老鼠或小鼠放入水中，它会游泳。所以它在水中挣扎，以保持头部露出水面，不会溺水。我知道对你们中的一些人来说，听到关于动物研究的话题可能有点令人不安，但这是一种常见的抑郁症临床前模型，即将老鼠或小鼠放入水中。

让它游泳，看看它在什么时候放弃，因为会发生的情况是，如果您把老鼠或小鼠放入水中，它会试图通过游泳来拯救自己的生命。但在某个时刻，它会放弃，然后它就会开始下沉。当然，研究人员需要营救这只老鼠或小鼠，把它放回它的家笼里，把它擦干，给它一些食物。

这种临床前模型被称为“习得性无助”模型，它已成为一种突出的抑郁症临床前模型。因为当然，我们不能问老鼠或小鼠它们是否感到沮丧或快乐。我想你可以问它们，但它们不会以任何有意义的方式回答。所以我们只能观察它们的行为，以了解它们是否有一种快乐感或沮丧感。

当然，这在任何类型的动物模型中都很难衡量，你可以根据其他行为做出猜测，比如它们是否定期梳理毛发？它们是否定期进食？你知道，或多或少与我们认为快乐或沮丧的人的健康或不健康相平行的事情。但在试图理解这些临床前动物模型中的抑郁症的背景下，拥有一个可以在许多不同的动物和条件下仔细量化的行为实际上是有益的。所以把老鼠或小鼠放入水中，看看它们放弃拯救自己生命需要多长时间，这被称为“习得性无助”模型。

它使研究人员能够将老鼠和小鼠放入水中，观察它们放弃需要多长时间，然后给它们不同的药物，看看这些药物是否会加快或延长动物试图拯救自己生命的时间。这实际上与人类抑郁症有意义的相似之处。你知道，抑郁症的一个标志是人们不再对自己的未来抱有积极的想法。

当然，抑郁症可能包括许多其他症状。例如，抑郁症最突出的症状之一是持续在凌晨两点半或三点半醒来，并且无法再次入睡。请记住，如果你在凌晨两点半或三点半醒来，而且你无法再次入睡，这并不意味着你绝对患有抑郁症。

情况并非如此。但这种睡眠不足的模式加上其他一些事情，例如缺乏对积极未来的预期以及无法以任何有意义或积极的方式想象未来，构成了我们所说的重度抑郁症发作的关键特征。因此，这种“习得性无助”的临床前模型使研究人员能够测试许多不同的药物，并确定哪些药物在哪些剂量下能让动物在放入水中后更长时间地为生存而挣扎。

作为一个模型，它真的就这么简单，但它揭示了一些非常有趣的事情，至少其中之一是，当动物注射氯胺酮（一种麻醉剂）时，如果注射的剂量低于会诱导完全麻醉的剂量，这些动物会为生存而挣扎更长时间。现在，在某种程度上，这应该令人惊讶，事实上，它也让研究人员感到惊讶，因为氯胺酮是一种所谓的NMDA受体阻滞剂。现在，当我提到阻滞剂时，我没有深入探讨它是哪种具体的阻滞剂形式，但我确实想提到，阻滞剂有时被称为拮抗剂，而促进受体活性的物质被称为激动剂。

好的，如果您能记住氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂或阻滞剂，那么您在今天余下的谈话中应该没问题。现在，我还没有告诉您NMDA是什么。NMDA是N-甲基-D-天冬氨酸。

您不需要记住这一点，但让研究人员感到惊讶的是，这种药物氯胺酮能让动物更长时间地为生存而挣扎。所以它具有克服我们所说的习得性无助或无助感的作用。也就是抑郁症的影响。

我们也知道它是一种NMDA受体拮抗剂或阻滞剂。这令人困惑，因为我们也知道NMDA受体对于改变大脑中的神经回路至关重要，对于神经可塑性至关重要。换句话说，这里有一种药物，它阻断了对神经可塑性至关重要的受体，对大脑的变化至关重要。

然而，不知何故，它能让这些动物更长时间地为生存而挣扎。不知何故，它给了它们更多希望的感觉，至少这是当一只老鼠或大鼠游泳的时间比它本来会放弃并沉到底部的时间长得多时，人们对观察结果的主观解释。一般来说，有两种科学家。

有些科学家会看看这样的发现，然后说，哦，这是一种对我们来说很糟糕的药物。它是一种麻醉剂。它阻断了NMDA受体，而NMDA受体对神经可塑性有益。不知何故，它还能让这些动物游泳更长时间。

而有些科学家，他们会看看这个，然后说，哇，这是一个很大的混乱事实的球，比如，一个人怎么能理解这个呢？大脑变化应该是有益的，也许甚至是我们从抑郁症中恢复能力的核心。这是一种阻断受体的药物，但不知何故却能缓解抑郁症。我要远离这个。我要做一些更简单的事情。

然后还有另一类科学家，他们认为存在善意，他们会看看这种明显的矛盾，好的，有一种药物可以阻断可塑性，而可塑性被认为对克服抑郁症很重要，然而这种药物却可以缓解抑郁症，至少在这些临床前动物模型中是这样，他们说，嗯，我喜欢解谜，对吧？谜题越复杂，就越有趣。他们开始进行临床研究，他们开始与治疗抑郁症的临床医生进行讨论。

就像我说的，谢天谢地，这类科学家存在。谢天谢地，他们做了这件事，因为事实证明，当临床医生尝试使用氯胺酮来治疗抑郁症患者时，它产生了显著的效果。所以大约在2000年左右，关于氯胺酮在临床上用于治疗抑郁症的第一批论文开始出现。

现在我们必须记住所有这一切发生的背景，在2000年左右，像百忧解和一些类似的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如文拉法辛和舍曲林等药物正在全面进入市场。正如我们前面谈到的，有些人得到了缓解。有些人得到了缓解，但伴有许多副作用，因此决定不服用这些药物。

而且很多人，大多数服用这些药物的人，并没有得到缓解。因此，迫切需要找到治疗抑郁症的其他药物。而氯胺酮，至少根据它作为麻醉剂的表观特性来看，似乎是你最不想用来治疗抑郁症的药物。

氯胺酮会引起分离，人们甚至听说分离是抑郁症的一种症状。然而，发生的事情是，少数非常有开创性的临床医生开始探索在临床上使用氯胺酮来治疗抑郁症，特别是对于对任何其他治疗均无反应的抑郁症。因此，迫切需要找到其他化合物，并且有更多动力来测试这些，我们称之为非典型化合物，用于治疗抑郁症。

因此，关于使用氯胺酮治疗抑郁症的第一篇具有里程碑意义的论文题为“氯胺酮对抑郁症患者的抗抑郁作用”。我在节目说明中提供了这篇论文的链接。这是一项小型研究。好的？所以它根本没有涉及很多受试者，实际上只有七个受试者，他们都患有重度抑郁症，他们进行了静脉注射，剂量为每公斤体重0.5毫克氯胺酮。

现在，这个剂量，每公斤体重0.5毫克，对于今天的讨论来说非常重要，因为它将作为我们稍后讨论其他氯胺酮给药方式时的参考点，例如口服片剂形式的氯胺酮或鼻腔喷雾形式的氯胺酮，以及它与诸如分离状态或氯胺酮可能产生的各种作用相关的因素，这取决于剂量和给药途径。与此同时，回到这项研究，他们发现，当他们给患有严重抑郁症的患者注射氯胺酮时，氯胺酮的作用在几分钟内，在10到15分钟内发生，并且他们经历了一种类似于迷幻的状态。好的，所以他们并没有诱导深度。

在这个剂量下，人们进入了一种有点像迷幻、梦幻般的、半分离的状态，这种状态在注射药物后15分钟内发生，在大约45分钟到1小时后达到峰值，而药物的全部作用，就欣快感而言，在大约两小时左右就结束了。如果查看氯胺酮的半衰期（即药物在体内保持活性一半所需的时间），这种作用的时间进程是完全说得通的。但关于这项研究以及其他类似研究真正有趣的是，患者在服用药物后几乎立即就感觉到了抑郁症的缓解，所以在几分钟到几小时内，并且这种缓解持续了服用氯胺酮后的几天。

好的。所以氯胺酮的迷幻样作用发生得非常快。它们非常短暂，对吧？这个人基本上只是躺在那里体验欣快、梦幻般的分离状态，他们会立即得到一些抑郁症的缓解。

然而，这种抑郁症的缓解持续存在，至少持续了治疗后的三天。今天讨论的一个关键主题将是，氯胺酮的抗抑郁作用似乎相当短暂，至少当人们进行一次或两次氯胺酮治疗时是这样。换句话说，典型的过程是，人们会服用氯胺酮，得到这种迷幻般的分离作用，从这种状态中走出来，立即感到抑郁症有所缓解。

这就是使氯胺酮成为治疗抑郁症（尤其是对其他治疗方法无反应的抑郁症）的一种极具吸引力的药物的原因之一，那就是人们能够非常非常迅速地得到缓解，甚至在开始治疗的当天就能感受到。现在，当你考虑到抑郁症的单胺假说时，这一点尤其重要，该假说推动了所有这些药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、阿立哌唑和文拉法辛）的发现和开发，这些药物通常可以为抑郁症患者提供帮助。再说一次，只有40%的人能从抑郁症中真正得到缓解。

同样，在某些情况下，也存在一些副作用问题或严重的副作用问题，这些问题必须得到解决。但即使是在最佳条件下，积极的效果也往往需要在服用药物数周或数月后才能显现。对你们中的一些人来说，这可能看起来不算很长的等待时间，但如果你是一个患有抑郁症的人，即使是多一天，甚至多一小时的抑郁症，似乎都难以承受。

可悲的是，许多患有这些形式抑郁症的人最终会自杀。因此，对抑郁症进行快速治疗，甚至在同一天进行治疗，都至关重要。根据发表在《红色》杂志上的这项研究，氯胺酮确实是一种这样的药物，并且至今仍然如此。

我当然不想把氯胺酮在你心中定位为一种治疗抑郁症的奇迹药物。事实上，我并不相信奇迹药物。我认为没有任何一种化合物能够单独产生人们想要的所有理想效果，而没有任何负面影响，以至于可以称之为奇迹药物。

生物学并非如此运作。药理学、我们的行为以及我们选择做什么或不做什么之间总是存在相互作用。稍后我们将讨论抗抑郁行为以及氯胺酮在带来抗抑郁行为以缓解抑郁症方面的作用时，我们将深入探讨这个主题。

话虽如此，我刚才提到的研究以及随后进行的许多其他研究都强调，氯胺酮不仅可以显著减少抑郁症和自杀倾向，还可以减少与重度抑郁症相关的无助感和无价值感。再说一次，它可以在那些对其他形式的抑郁症治疗没有反应的人身上做到这一点，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、阿立哌唑和文拉法辛。

所以，我们不想称它为奇迹药物。氯胺酮被证明并且仍然是一种治疗某些病例抑郁症的令人难以置信的药物。除此之外，临床研究表明，氯胺酮不仅可以缓解难治性抑郁症（重度抑郁症类型），还可以缓解其他类型的抑郁症。重度抑郁症是我们通常谈论抑郁症时想到的一种类型。

当我们谈论抑郁症时，我们指的是重度抑郁症。但氯胺酮也被证明可以有效治疗双相抑郁症，有时也称为双相情感障碍，尽管现在更常被称为双相抑郁症。顺便说一句，我做了一整集关于双相抑郁症的节目。

如果你想知道它是什么，它不是什么，它与边缘性人格障碍有何不同，你可以访问hubermanlab.com，只需在搜索功能中输入“双相”，它就会带你到那一集。氯胺酮也被证明可用于治疗创伤后应激障碍（PTSD）和强迫症（OCD）、焦虑症以及各种形式的物质成瘾。因此，氯胺酮并非奇迹药物，但它似乎具有广泛的应用，并且在治疗许多主要的精神疾病方面非常成功。

现在，仅仅因为氯胺酮显示出这些令人难以置信的应用，它也有一些与它在大脑中的作用方式直接相关的问题，或者至少从我们对它在大脑中的作用方式的理解来看是这样的。我在这里指的是，是的，氯胺酮作用非常迅速。它通常可以几乎立即缓解抑郁症，这意味着当天就能见效。

然而，它的持续时间很短。大约三天或一周左右后，氯胺酮的抗抑郁作用往往会消失。因此，这就造成了一种情况，人们可能需要每周服用氯胺酮，然而，它会让人们脱离正常的日常生活，以至于人们每周服用氯胺酮的前景实际上并不那么可行。

而且，由于氯胺酮有可能成为滥用药物，即具有成瘾性或成瘾性，人们也担心，如果人们每周服用氯胺酮来治疗抑郁症，他们可能会对氯胺酮产生所谓的依赖。幸运的是，已经对氯胺酮及其作用方式进行了研究，不仅是短期作用，还有长期作用，这导致了一些非常重要的临床研究，这些研究探索了以下问题：

例如，人们每周服用两次氯胺酮，总共持续三周。他们发现，是的，在第一次服用后，他们会得到一些抑郁症的缓解。他们在一周内第二次服用，他们会得到一些抑郁症的缓解，他们在接下来的几周内也这样做。当他们这样做时，他们在整个三周内都能得到抑郁症的缓解。

但事实证明，这种效果也有一定的持久性，这样，如果人们每周服用两次，剂量方案是每周两次，持续三周，他们会发现，在这三周内，他们会持续得到抑郁症状的缓解，这种缓解可以持续数月甚至更长时间，然后他们才需要重复每周两次，持续三周的疗程。当然，并非所有使用氯胺酮治疗抑郁症的研究都使用了这种确切的剂量方案，即每周两次，持续三周，然后休息一段时间。

重复。每周两次，持续三周。休息一段时间。重复。有些研究探索了每周服用一次氯胺酮，甚至每周服用三次，或者每周服用一次，持续五周，然后休息较长一段时间，然后再重复治疗方案。

有很多不同的研究，但是当人们考察所有这些研究并将它们放在一起时，很明显，氯胺酮可以立即以及在治疗后的几天内缓解抑郁症状，但是当这些治疗相当紧密地堆叠在一起时，就会产生一定的持久性，即持续缓解抑郁症。这告诉我们的是非常重要的。事实上，我希望大家在听到它的时候都能真正地强调这一点。

氯胺酮很可能通过至少两种，可能三种不同的机制来缓解抑郁症。其中一种机制可以非常迅速地缓解抑郁症，似乎与人们在服用氯胺酮时所经历的类似梦境的状态有关。第二种机制似乎可以在氯胺酮治疗后的几天和几周内缓解抑郁症，并且似乎还存在第三种机制，氯胺酮可以通过这种机制诱导神经系统的长期变化。

这三种机制，即短期、中期和长期机制，会产生神经化学方面的变化，更重要的是，会产生实际神经回路连接的变化，这使得氯胺酮能够如此有效地缓解抑郁症。接下来，我们将探讨这些机制是什么，因为在理解这些机制的过程中，你将理解氯胺酮是如何缓解抑郁症的。但你也会理解更重要、更广泛的主题，即抑郁症在神经回路层面究竟是什么，以及如何通过神经可塑性来缓解抑郁症。

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那么氯胺酮究竟是如何起作用的呢？我们已经确定氯胺酮会阻断NMDA受体，而NMDA受体对于许多（并非所有）神经可塑性的形式至关重要。我知道你们中的一些人可能熟悉所谓的配体和受体，但你们大多数人可能并不熟悉。

配体是一种与受体结合的化学物质。受体就像细胞外部的一个个小停车位。细胞内部也可能存在受体。

但是，当我们谈论神经细胞（神经元）时，大多数情况下，当你听到“受体”这个词时，你听到的是细胞外部的受体。因此，NMDA受体并非存在于我们的神经元中是为了结合氯胺酮。它们实际上是为了结合各种其他物质，这些物质是内源性配体，是我们自然产生的。

氯胺酮具有非常高的所谓亲和力，如果将其引入我们的血液，它与NMDA受体结合的概率非常高。因此，当氯胺酮以鼻内或静脉注射的形式服用时，它会进入血液，然后能够轻松穿过血脑屏障（简称BBB）。血脑屏障阻止许多物质进入大脑，但氯胺酮一旦进入大脑，就能很容易地穿过血脑屏障。

它对NMDA受体具有非常高的亲和力，这意味着它知道如何寻找并结合这些NMDA受体。解释NMDA受体如何通常促进神经可塑性的最简单方法是，它们代表所谓的“与门”。顾名思义，“与门”是指细胞或系统中的一个功能，其中必须同时存在两件事。

事实上，对于那些具有工程或计算机编程背景的人来说，你们会熟悉“与门”。对于那些不熟悉的人来说，不用担心，我现在就解释一下什么是“与门”。在神经系统功能的背景下，“与门”是指当两件事存在时，例如化学物质A和化学物质B，两者都必须存在才能发生某些过程，例如神经可塑性。如我前面提到的，NMDA受体是一种位于神经元表面的受体，它结合谷氨酸，谷氨酸是我们在大脑中自然产生的分子。

它激活其他神经元。它是一种所谓的兴奋性神经递质。谷氨酸有很多不同的受体，这些受体一直在结合谷氨酸。

然而，为了激活NMDA受体，必须存在大量的谷氨酸，并且必须在非常短的时间内发生。因此，NMDA受体是一种“与门”，因为它必须存在谷氨酸才能结合它。它必须获得大量的电活动，大量的输入才能发生这种情况。

因此，它是一种主要对异常高或频繁的电活动做出反应的受体。让我们把它放在现实世界的背景下，这样它会更有意义一些。像你们大多数人一样，我每天都会经常活动我的手臂。作为一名成年人，我的运动皮层（大脑中控制肢体运动协调的区域）与我的脊髓之间存在连接，从我的脊髓到我的……

这种连接使我能够在仅仅活动我的肢体和在一天中做事情的条件下活动我的肢体，例如喝一杯咖啡或茶，在早上到户外晒一些阳光，做我每天都会做并且我已经知道如何做的事情。谷氨酸肯定参与了这个过程。谷氨酸与其其他类型的受体（称为AMPA受体）结合。

对于那些想知道哪些物质参与这个过程的人来说，这是典型的活动水平。然而，如果我坐在这张桌子旁，并被命令或决定进行一些特定的运动，例如，以三点序列移动我的手，对于那些正在观看的人来说，你们可以看到这一点。对于那些正在收听的人来说，不用担心。

观看它并没有什么特别的趣味。重点只是我要在我的面前的桌子上将我的手指放在一、二、三点上，然后是三、二、一点，回到我这里。这显然是我可以执行的运动序列。

我刚才做了，很明显我可以做到。但是，如果我这样做，比如说，一个小时，会发生什么？参与产生这个一、二、三、三、二、一的运动序列的神经元将一次又一次地被激活。

那么，这种异常的、坦率地说，运动行为可能会导致什么结果呢？负责产生这种运动行为的神经元能够检测到它，即在产生这种行为的回路中，活动异常频繁，活动水平异常高。而夹在神经元上的谷氨酸的增加会结合NMDA受体，从而改变几件重要的事情，首先是你的神经系统能够改变，但这是一个能量消耗很大的过程。

所以，神经可塑性令人难以置信的地方在于，当你产生异常高或只是异常的活动模式，运动活动，或者你在学习一门外语，你试图学习它，或者你在探索一座新城市时，神经元的放电方式对它们来说是不典型的，而且它们的放电量要大得多。因此，神经元将结合谷氨酸。MD受体将被激活。

然后，在MD受体激活的下游是一堆我们所说的细胞间过程，一堆发生在细胞中的事情，试图使这种行为一次又一次地发生，如果需要的话。但是，没有你以前在试图学习一些东西时所经历的巨大能量需求，它感觉迟钝，感觉困难，令人沮丧。然后最终你学会了它，它变得非常快。Ile，它非常容易。

原因之一是，当NMDA受体被这些不频繁或不寻常的活动模式激活时，它可以募集其他谷氨酸受体，即更典型的受体，到细胞表面，然后这些受体可以简单地结合谷氨酸，并允许这种行为发生，而无需参与神经可塑性的整个过程，也不必做诸如在细胞中构建新的蛋白质、在SATA构建新的机制等事情。所以他们只是退出了这个。思考NMDA受体的方式是，NMDA受体的激活只发生在活动模式异常高或只是异常的情况下，NMDA受体确实在直接意义上控制神经活动，例如，当它被激活时，它正在改变神经元的活动模式，当然。但它也可以参与基因表达，并将新的受体引入细胞。基本上赋予细胞在未来重现相同的活动模式的能力，而无需以如此代谢需求大的方式进行。

事实上，所有这一切的一个很好的类比是肌肉如何过度肥大，对吧，如果你通过任何形式的阻力训练适当地超负荷肌肉，然后让它们休息一段时间，就会有特定物质募集到肌肉纤维中，以及支配这些肌肉收缩的神经的变化募集。然后这些肌肉会生长，它们会变得更强壮，而且它们能够发挥作用，并利用这种新的力量和新的生长。你不需要反复损伤这些肌肉纤维或触发这些适应性来维持它们，因为你有了这种新的能力。

我意识到关于MDA受体和神经可塑性的很多细节，但是，如果我们需要选择一种位于许多重要神经可塑性形式中心的生物学机制，那就是MDA受体及其我刚才告诉你的功能。所以现在你已经记住了这些NBA受体对于检测异常活动至关重要，它们会对细胞进行改变，以便这些细胞将来能够对这种活动做出反应，你已经记住了理解凯迪如何工作的概念基础。因为，正如我已经多次提到的那样，凯迪是一种NMDA受体阻滞剂。

然而，我们知道，大脑中许多从抑郁状态到非抑郁状态的转变都涉及神经可塑性。那么那里发生了什么？好吧，那里发生了什么？事实证明，这非常有趣，如果你理解到大脑中基本上存在两种主要类型的神经元，你就会很容易理解它，你拥有那些兴奋性神经元，这意味着神经元，当它们被电激活时，它们会激活或兴奋其他神经元。

至少他们试图这样做。它们将神经递质释放到突触中，突触是神经元之间的微小间隙。另一侧的神经元有受体。

它们结合这些神经递质，在这种情况下是谷氨酸，它是大脑中主要的兴奋性递质。然后，这些其他神经元很可能被兴奋，它们将具有电活性。这是大脑中一种主要类型的所谓神经传递。

大脑中另一种主要类型的神经传递被称为抑制性神经传递。抑制性神经递质涉及释放神经递质GABA的神经元，有时也涉及另一种叫做glen的分子，但主要是GABA。当GABA被释放时，它具有降低下一个神经元具有电子活性的概率的特性。

事实上，GABA的工作是结合下一个细胞上的受体，并使其电子活性降低。所以我们有兴奋性神经传递，我们有抑制性神经递质，只是在hibbard、ory和兴奋性神经递质中占有一席之地。在上下文中，你想想癫痫症这样的疾病，它涉及小发作或大发作，大发作是人们出现强直阵挛性抽搐的那种类型。

他们经常会脱离周围发生的事情。在那些时刻，他们会剧烈地颤抖。癫痫发作有很多原因，但要了解癫痫发作的本质，它本质上是大脑中失控的兴奋，大脑的一个小区域变得特别活跃。

然后它从那个病灶，那个兴奋的焦点扩散出去。这以一种相当非特异性的方式招募了许多神经元，在大脑中产生癫痫样运动模式和活动模式，这可能涉及脱离直接体验和有时缺乏感知。所以，关于癫痫发作，还有很多要讨论的。顺便说一句，癫痫发作可以在许多不同的情况下发生，当然，它可以发生在癫痫中，它可以在头部受伤后发生。我们当然会在本播客的未来一集中讨论癫痫发作。

但癫痫发作的一个主要原因，以及由此产生的癫痫发作的缺乏，是通常情况下，抑制性神经元和兴奋性神经元在这种推拉中，对于没有经历过癫痫发作的人来说，使大脑保持平衡，这样他们就不会癫痫发作，对吧？抑制性神经元抑制许多神经元的活动，以至于这些神经元不会过度兴奋。你不会癫痫发作。

兴奋性神经元反馈到抑制性神经元上。所以一切都被保持在平衡中。信息过多，兴奋过多。

一切都在平衡中。好的。所以现在你理解了NMDA受体，它们对许多神经可塑性形式至关重要。你还理解到，你的大脑中存在兴奋性神经元，它们刺激其他神经元的电活动，并且存在抑制性神经元，它们抑制或抑制其他神经元的活动，并且你始终需要神经元之间的兴奋性和抑制性交流，并且必须保持平衡，并且NMDA受体通常只是坐在那里，除非神经活动的水平高于其正常的基线，否则不会做太多事情。然后你可以在神经回路中获得变化，而这些变化可能是非常持久的。

让我们不要忘记与今天的讨论最相关的部分信息，那就是关于凯迪的，那就是凯迪阻断了NMDA受体。我一直在重复的一个关键点是，你需要神经可塑性才能从抑郁症中解脱出来。所以研究人员发现，是的，凯迪阻断了NMDA受体。

它实际上使神经元平静下来。它阻止神经元像通常那样活跃。

然而，不知何故，它几乎神奇地增加了参与情绪、奖励、自我反省的大脑回路中的神经可塑性，稍后我们将讨论这些大脑回路是什么。它的工作方式是，凯迪结合MD受体。

存在于抑制性神经元上的受体，这样做会大大减少来自这些抑制性神经元对兴奋性神经元的抑制量。当这种情况发生时，大脑特定回路中的兴奋性神经元可以增加它们的活动。他们做到了。

这叫做爆发。爆发是一种电活动模式，通常情况下，这些兴奋性神经元之一以可能看起来或听起来像这样的模式释放谷氨酸。它实际上在大脑中不会发出声音。但是，如果你要记录这些神经元中的一个，人们已经做过很多次了，然后你要将这些神经元中的电信号转换为音频监视器，你就会听到这些神经元的发射，这些神经元的动作电位，就像这样，这实际上听起来像音频上的声音，听起来有点像静态。但是，如果神经元的正常放电是，这是与我将要讨论的情绪相关的回路中神经元的相当典型的基线放电，在凯迪被引入系统、结合NMDA受体、阻断这些抑制性神经元对兴奋性神经元的输出的条件下。现在兴奋性神经元正在爆发放电。

而这些爆发的电活动模式是诱导的绝对完美的活动模式，不是短期，而是长期改变与奖励、多巴胺释放、失望和情绪相关的神经回路，这些改变与抑制或缓解重度抑郁症症状直接相关。现在，我刚才告诉你的信息很多。

事实上，我刚才描述的内容基本上代表了我将教授给高级本科/研究生课程、医学院课程的内容，关于神经可塑性和凯迪的工作原理。所以请记住，我们在这里进行的讨论是相当高级的。如果你能理解我刚才描述的内容中的一小部分，甚至只是一点点，你做得很好。

你可以理解更多杰出的内容，只是为了确保每个人都在前进的道路上，因为我确实想确保每个人都理解凯迪以及它的工作原理，因为它确实具有这种参与神经可塑性的隐秘功能，这些功能并不明显。如果你只是问，你知道，当你注射凯迪时，凯迪会做什么？凯迪在感觉状态方面会产生什么？然后，你知道，某人如何从抑郁症中解脱出来，除非你理解以下内容，否则所有这些都可能变得有点混乱？我将再次告诉你，并且只用最顶级的术语。

有人服用凯迪药丸或注射或吸入凯迪。它进入血液，然后进入大脑，一旦进入大脑，它就会结合到一类特殊的受体，称为NMDA受体。NMDA受体是一种通常很安静的受体。

它只是坐在那里。在正常的日常生活中，它往往不会做太多事情。然而，NMDA受体的典型功能。好的。所以当体内没有凯迪时，你的大脑会检测神经活动的异常水平，并这样做，招募对细胞受体的改变，这些改变实际上改变了神经元，使它们能够在未来对这种活动做出反应，而无需承受如此大的代谢需求。

它们通过募集更多受体来做到这一点，这与你在健身房超负荷肌肉的方式非常相似，如果你让它恢复，它最终会恢复。它会通过添加一堆新的蛋白质、神经交流来变得更强壮，肌肉会改变肌肉和神经到肌肉的连接会改变。它变得更强壮，有时它们会变得更大更强壮，神经元以同样的方式改变其功能以响应经验。

神经元以任何其他方式都不知道生活的经验，除了作用于它们上的电活动和化学活动的模式。好的，现在记住这种药物凯迪阻断了NDA受体。所以显而易见的结论是，凯迪会阻止神经可塑性，但事实并非如此。

我们知道凯迪实际上会诱导神经可塑性，它特别是在控制情绪的大脑回路中这样做，最终结果是情绪得到改善。这是如何发生的？这是因为凯迪结合并阻断了抑制性神经元上的NMDA受体。

抑制性神经元是通常抑制其他神经元活动的神经元。因此，当凯迪结合到NMDA受体时，这些抑制性神经元的活动就会减少。结果，兴奋性神经元。

这些情绪相关回路中的神经元之间的交流增加了。这种增加以一种招募神经可塑性的方式进行，增强了这些连接，并使它们在未来更有可能活跃。现在情况并非如此，至少临床剂量的凯迪不会诱发癫痫发作。

当然，在较高剂量下它肯定可以，但在临床剂量下，当凯迪抑制这些抑制性神经元的活动并且兴奋性神经元增加它们的活动时，它们会大量增加它们的活动，足以在大脑中产生与情绪相关的这些神经回路的变化。这些变化的方向是使这些神经回路更有可能产生积极情绪，而不太可能产生消极情绪。我们稍后会详细介绍这些回路，但凯迪并没有产生导致这种失控的兴奋性神经元之间交流的巨大增加。

现在，我们过去十分钟左右讨论的重点是多方面的。首先，我相信了解神经可塑性的关键组成部分非常重要，这是我们大脑和系统的一个显著特征，我们每个人都有，对吧，这种改变自身大脑回路的能力，据我们所知，身体中没有其他器官能够直接改变自身，但我们可以直接改变我们自己的大脑。而 NMDA 受体对此绝对至关重要。

我还认为，了解神经元之间抑制性交流和兴奋性交流之间的区别也很重要，因为这对于理解大脑功能至关重要。大脑功能是一系列的加速器和制动器。它不仅仅是神经元刺激其他神经元，还包括神经元阻止其他神经元激活。

这对于所有事情都至关重要，不仅是预防癫痫发作，而且对于学习、视觉、听觉和创造性思维都至关重要。它是大脑功能的核心。我们进行刚才那次讨论的另一个原因是，氯胺酮具有这种令人难以置信的特性。

它可以从字面上改变产生情绪、产生幸福感的神经回路。但它通过一条有些复杂的途径这样做，对吧？它阻断了每个人都认为与神经可塑性有关的受体。这样做，它实际上创造了神经可塑性。

现在，即使我刚才在过去十分钟左右向你们描述了所有这些内容，请记住，我刚才向你们描述的在大脑中实际发生的过程需要很多很多天。它涉及细胞改变基因表达，产生新的蛋白质、新的受体。每当我们说神经可塑性时，即使当你阅读所谓的短期神经可塑性时，它也至少会在许多小时内发生，更有可能在许多天甚至几周内发生。

因此，我刚才描述的氯胺酮通过阻断 NMDA 受体产生神经可塑性的过程，很可能就是解释与氯胺酮治疗抑郁症相关的长期情绪和情感变化的过程。现在，氯胺酮阻断 NMDA 受体也可能导致人们服用该药物时体验到的一些即时效应。这种联想，在某些情况下，欣快感和那种梦幻般的状态，可能会让人陷入其中。

但很清楚的是，NMDA 受体阻滞剂对于将在氯胺酮治疗后的几天和几周内发生的神经可塑性变化至关重要。如果你回想一下我们之前的讨论，当时我们谈到的是每周两次，持续三周的氯胺酮服用方案，或者类似的方案，现在它可能开始变得有意义了，是的，在临床上适当的环境下，服用氯胺酮治疗抑郁症具有即时和短期益处。当然，我现在不是在谈论娱乐性用途，但这些效应也有一定的持久性，即使在每周服用氯胺酮两次的三个星期后，人们在不进行每周氯胺酮治疗的情况下，通常也会体验到几周或几个月的抑郁症缓解。

因此，我所说的治疗的持久性，即长期缓解，很可能是实际神经回路重塑的结果。现在，关于神经可塑性对氯胺酮治疗抑郁症的反应，还有一个非常重要的方面。如果你还记得，我告诉过你，诱导这种可塑性的第一次放电会诱导可塑性，我没有告诉你它是如何诱导的。

现在，你已经可以想象一些可能发生的机制，例如插入那些新的谷氨酸能受体，也就是我们之前谈到的那些 NMDA 受体。然而，即使要发生这种情况，也必须首先发生许多其他事情。但其中一个关键因素是，我在今天节目开头提到的 BDNF，它代表脑源性神经营养因子。

脑源性神经营养因子是一种令人难以置信的分子，我应该提到，它是大脑中许多生长因子之一。它有自己的一套受体，它与所谓的 TrkB 受体结合，TrkB 受体，当 BDNF 与神经元上的 TrkB 受体结合时，它会做很多事情。它引发了一系列事件，包括插入新的谷氨酸受体，从而使这些神经元对任何输入都变得格外敏感。

所以，这是 BDNF 可以产生的一种变化形式。BDNF 还可以改变神经元的整体形状。它可以导致神经元生长新的分支，以便它们可以接收来自其他神经元的新的输入，随时随地。

在讨论大众媒体的畅销书时，人们会谈到它，引用它作为神经元的“肥料”。我不太喜欢这个词，因为它真的低估了 BDNF 可以做的所有事情，BDNF 实际上可以充当它自己的一种神经递质，或者它实际上可以刺激其他神经元。

它还做很多其他事情。但为了讨论氯胺酮，我的理解是，神经元的爆发性放电，即神经元的高频放电，可以以使这些回路非常迅速地变得具有可塑性的方式诱导 BDNF 的释放。除此之外，还有一些证据表明，氯胺酮本身可能能够直接引起 BDNF 的释放，而无需经历几分钟前我向你们讲解的那些机制，或者希望我没有让你们不知所措，但我几分钟前向你们讲解了那些机制。

现在，在氯胺酮治疗抑郁症的背景下，BDNF 特别令人兴奋的是，根据临床前和临床研究，它似乎不仅仅是氯胺酮诱导神经可塑性的方式之一，而且这些情绪的改善，它实际上可能是必需的。

它可能是所有这些的核心过程。现在，它仍然可能在下游，所有我们之前讨论过的 NMDA 受体之类的东西。但有几条证据表明，氯胺酮诱导的 BDNF 释放是氯胺酮能够缓解抑郁症的核心机制之一。

现在，有几条证据支持我刚才关于 BDNF 在氯胺酮背景下的说法。首先，在缺乏 BDNF 的小鼠中，它们没有 BDNF。它们无法产生 BDNF，因为它们没有 BDNF 的基因。我们称这些为 BDNF 基因敲除小鼠。

在这些小鼠中，如果你给它们服用氯胺酮，并将它们置于我们之前讨论过的习得性无助任务中，你将它们放入水中，看看它们游泳的时间有多长。通常情况下，氯胺酮会让小鼠游得更久，更努力地求生。但在 BDNF 基因敲除小鼠中，情况不再如此。据我们所知，这只小鼠唯一不同之处就是缺乏 BDNF。

并且有方法确保它在相关的特定神经元中缺乏 BDNF。我们谈论的一切，不仅仅是它们的四肢不能很好地工作，换句话说，所有适当的对照实验都已完成。这是临床前数据，因为它来自动物模型。除此之外，患有 BDNF 突变形式的抑郁症患者。

所以这些人并没有敲除 BDNF。他们可以产生 BDNF。但这些人的 BDNF 功能不正常。

他们对氯胺酮治疗抑郁症的反应非常减弱，这表明 BDNF 的作用至少是氯胺酮能够缓解抑郁症的关键功能之一。正如我之前提到的，氯胺酮实际上可以诱导 BDNF 的释放，并且可以做到这一点。有一些证据表明，氯胺酮本身可以结合到 TrkB 受体，也就是说，它可以结合到 BDNF 受体。

它可以模拟 BDNF。所以这是一种完全不同的思考氯胺酮的方式。这与我们现在通常听到的有所不同。我们经常听到很多关于氯胺酮和氯胺酮疗法的消息。

幸运的是，我们也听到了一些关于氯胺酮滥用问题的消息，我们稍后会讨论其中的一些担忧。我们还听到关于 BDNF，这种所谓的“大脑肥料”的消息。但很少，如果有的话，我们会听到氯胺酮本身可以模拟 BDNF 在大脑中的作用。但研究人员和临床医生肯定正在关注这一点。

这开始提出我认为非常令人兴奋的模型，说明氯胺酮如何能够缓解抑郁症，那就是它在大脑中充当生长因子的作用，或者至少它模拟了生长因子的作用，使控制情绪、对未来的展望、自我反省等特定神经回路能够以提供重大缓解的方式发生改变，从而缓解重度抑郁症。这样做，这是一个非常重要的观点，氯胺酮似乎正在以与任何其他类型的治疗完全不同的方式缓解抑郁症。在之前关于西地那非及其在治疗抑郁症中的潜在作用的一集中，我深入探讨了西地那非如何诱导神经可塑性，从而在某些个体和特定条件下缓解重度抑郁症。

我想强调这一点，因为确实，这是另一个涉及神经可塑性的例子。但在那种情况下，正如你们中的一些人可能记得的那样，或者如果你不记得，我现在就告诉你，这是一个相当简单的模型。西地那非在化学上非常类似于血清素，只是西地那非结合特定的受体。

它允许这些全脑变化。这些全脑变化似乎改变了一个人对自己的反省，所谓的“去解决方案”，情绪上的变化随着时间的推移而稳定，并建立起来。对于氯胺酮来说，这一切都相当简单明了。

很明显，有多种机制参与其中。也许最重要的是，对于氯胺酮来说，治疗当天或治疗后的几天就会出现即时缓解。而这种长期缓解很可能是其结果。

NMDA 受体抑制，这些情绪相关回路中神经元的爆发性活动。BDNF 被释放并改变神经回路，增强它们，从而导致情绪高涨，这是爆发性活动的结果。而氯胺酮模拟 BDNF。

换句话说，氯胺酮或多或少地充当大脑中的生长因子，以确保在这些神经回路中发生的任何改变以提高情绪都是持久的，它们确实得到了强化，并持续存在。所以基本上，我已经讨论了氯胺酮如何诱导神经可塑性的两种主要机制，从而导致情绪和情感的变化，从而真正缓解抑郁症。这两种机制是相关的，或者至少是同时发生的。

它们同时在大脑中发生。现在，为了让事情更有趣，关于氯胺酮是如何发挥作用的，这里还有一个令人难以置信的转折。当我谈论氯胺酮是如何发挥作用时，我不仅仅是在谈论氯胺酮如何缓解抑郁症，我还谈论人们为什么出于娱乐目的使用氯胺酮。

情况如下：是的，氯胺酮对兴奋性神经元和抑制性神经元都有这些影响。BDNF。

等等。但氯胺酮还可以结合阿片类药物通路中的受体。现在什么是阿片类药物通路？别担心，我不会向你们提供很多细节，但你们大多数人都听说过阿片类药物危机了。

阿片类药物危机特别指的是人们服用外源性阿片类药物，服用阿片类药物，对吧？服用激活大脑中特定受体的药丸，在某些情况下会导致镇痛。因此，情绪变化带来的疼痛缓解，关于阿片类药物危机有很多话要说。

它被称为危机是有原因的。许多人对这些化合物上瘾。这是另一个时间讨论的话题。请记住，这些药物结合的受体是阿片受体，而你我都有这些受体，顺便说一句，这些受体并非为了结合由五大制药公司生产的药物而存在。

它们存在于我们的大脑和身体中，是为了结合我们所有人都会产生的这些所谓的内源性、天然产生的阿片类物质。这些受体有不同的名称，除了μ阿片受体。κ阿片受体是。

他们倾向于使用希腊字母的名称来区分它们。现在，氯胺酮结合各种阿片受体。当阿片受体结合时，我们知道这会产生某些效应，例如疼痛缓解，例如精神状态的变化，例如分离。

如果足够多的受体结合，在某些高剂量结合氯胺酮到这些阿片受体的条件下，你可能会出现欣快状态。你可能会开始进入麻醉平面，人们会失去知觉，实际上对疼痛没有任何反应。如果你还记得我们之前讨论过的临床研究，其中氯胺酮被用来缓解抑郁症。

那么，正如你所记得的那样，该研究中使用的剂量是每公斤体重 0.5 毫克，这种剂量会诱导这些轻微的欣快感，那些轻微的精神状态，但人们仍然有意识。当你开始服用剂量范围在每公斤体重 1 至 2 毫克的氯胺酮时。现在你谈论的是麻醉剂量，当这种情况发生时，你将获得所有潜在受体的完全结合，氯胺酮结合到这些 NMDA 受体。它会阻断它们。

它还会结合到μ阿片受体，也许还会结合到其他类型。对于那些想知道的人来说，还有κ型阿片受体。因此，我们这里有一种药物，氯胺酮，它正在作用于两个不同的系统，谷氨酸相关系统和内源性阿片类药物系统。

研究人员和临床医生开始合乎逻辑地询问夏季的所有影响学院是否都归因于相反的系统，他们想知道哪些影响是。现在，这正是事情开始变得真正有趣的地方，无论是在抑郁症的临床治疗还是娱乐性使用方面。首先，当人们再次服用卡迪时，它会进入血液，然后进入大脑。

但它被代谢成一种叫做 HNK 的物质，即高羟基去甲卡迪。我现在不指望你知道羟基去甲卡迪是什么，我也不指望你在我告诉你我将要告诉你什么之前关心它，那就是羟基去甲卡迪对新阿片受体具有令人难以置信的特异性，也许还有阿片受体的盖子。换句话说，当我们谈论化学物质时，那是人们服用这种药物时，它进入体内，转化为另一种药物，而另一种药物，羟基去甲卡迪，选择性地激活相反的系统。

因此，这导致研究人员提出了一个非常重要的问题，那就是当一个人服用卡迪来治疗他们的抑郁症并从抑郁症中得到一些缓解时，这是由于我们之前讨论过的所有那些 NMDA 谷氨酸 b DNF 相关回路中的神经可塑性变化吗？还是它的后果，阿片系统中发生的事情？您可以忽略卡迪具有结合这些 OPO 受体的特性这一事实，因为它们对我们的思维、情绪和意识状态有如此强大的影响。

相反的系统可能是主要参与者，如果不是主要参与者，在整个抑郁症缓解过程中，甚至可能在人们娱乐性服用卡迪时产生相关的症状性变化中，这完全是合理的。因此，研究人员/临床医生所做的是进行了一系列实验，他们给人们服用卡迪，目的是缓解抑郁症，但他们也阻断了阿片受体系统，他们使用一种叫做纳曲酮的药物来做到这一点。所以我将要描述的是斯坦福大学医学院我的同事进行的一项研究，即奥尔纽林·威廉姆斯博士和艾伦·沙特纳·格及其同事进行的一项题为“通过阿片受体拮抗作用来研究凯他命抗抑郁和抗自杀作用”的研究。

由于我刚才读了这个标题，请稍等片刻，您现在已经知道了这项研究的结论。他们观察到，当人们服用卡迪时，他们会从抑郁症中得到缓解。这并不令人惊讶。

同样，许多研究早在 2000 年代初就证明了这一点，然而，如果给个体服用纳曲酮来阻断阿片受体通路，并且给他们服用卡迪，那么卡迪的全部抗抑郁作用将不再被观察到。现在这表明是阿片受体负责卡迪的全部抗抑郁作用。也许这种 HNK，这种羟基去甲卡迪，它是卡迪的代谢物，是卡迪通常缓解抑郁症的方式。

现在，许多人注意到了这些研究，因为毕竟，可能有几十项甚至数百项研究正在研究艾明对所有 NMDA 受体物质的影响。事实上，神经可塑性和情绪相关回路可以被认为是卡迪缓解抑郁症的一种方式。但非常有趣的是，在服用卡迪和纳曲酮的人群中，这些人仍然经历了卡迪的即时作用，轻微的欣快感，分离感，人们在卡迪作用下通常会有的感觉，但他们没有得到的是我们所说的缓解抑郁症的长期情绪变化。

当然，现代精神病学的目标是治疗抑郁症，而不是阻断这些能够治疗抑郁症的药物的作用。现在这项研究的作用是（顺便说一句，还有几项类似的研究支持这些总体发现，即卡迪在缓解抑郁症方面发挥的关键作用的一部分是激活阿片系统）。但这项研究确实指出了这样一个事实，那就是当我们谈论卡迪治疗或谈论某人娱乐性服用凯他命时，我们必须注意他们在药物影响下发生的事情。

我们还必须注意他们在药物影响下几天几周后发生的事情。也许最重要的是，这让人想起一个非常重要的想法，那就是无论您是在谈论卡迪诱导的抑郁症缓解，还是寻求诱导的抑郁症缓解，还是 MDMA 诱导的 PTSD 缓解（我在本播客之前的剧集中讨论过这个话题），我们都必须退一步，考虑一下人们体验到的药物作用，无论这些作用是什么，因为显然这将取决于他们服用的特定药物，这些即时作用可能实际上与这些特定药物的长期临床益处无关。现在我知道很多人可能不喜欢这个想法，坦白说，我实际上并不认为这就是它的运作方式。

我不认为这将是一个非此即彼的情况，然而，因为像卡迪、西地那非和 MDMA 这样的药物在人们受到它们的影响时会对人们的心理状态产生如此深远的影响，并且因为至少在适当的临床环境和使用中，它们似乎确实能有效地缓解许多精神疾病挑战，如抑郁症和 PTSD。人们自然会将这两件事联系起来。他们将这两件事联系起来。

事实上，他们将这两件事混为一谈，并假设他们对药物影响下所见所闻所感体验实际上是造成其临床疾病（如抑郁症）缓解的刺激。但这些关于卡迪和纳曲酮联合治疗（以阻断阿片受体）的数据确实向我们表明，这可能实际上并非如此。可能是药物（如卡迪）的影响，人们在体验时，虽然有趣，甚至可能深刻，也许会有很大的洞察力。

当他们这样做时，如果是在适当的背景下，根本不清楚这种体验以及这些药物在那些即时分钟和小时内的作用实际上是导致抑郁症缓解的原因。现在再说一次，我不认为这是非此即彼的。我想或多或少地将整个情况视为一种波前，即一个人在受到像卡迪、西地那非或 MDMA 这样的药物影响时主观上所经历的体验，会引发一系列。

事实上，是多个系列。这是一个词吗？大脑中多种类型的过程，其中一些依赖于 NMDA 受体、BDNF 等类型的神经可塑性，另一些依赖于阿片受体通路，并且这些过程都有不同的时间进程，因此有些会在治疗后几天几小时内提供即时缓解，有些会在治疗后几周内提供即时缓解，还有一些更持久、更持久的变化会在几个月甚至几年内发生。

在所有这一切中，真正需要强调的一点是，在今天的讨论中，我们一直在谈论药物、受体和抑郁症的缓解。但我们在这里真正谈论的是那些从抑郁症中得到缓解的人，几乎可以肯定的是，当他们从抑郁症中解脱出来时，他们也开始做其他事情。他们回去工作了。

他们再次参与人际关系。他们再次以不同的方式看待自己。希望他们能获得早晨的阳光，进行锻炼，吃得好，做所有我们称之为抗抑郁行为的事情。

不可能将药物治疗抑郁症的积极行为后果与药物本身分开，让我们说，好吧，卡迪缓解了抑郁症。然后，结果，人们做了一堆对他们有益的行为，停止了那些对他们有害的行为。因此，我们可以将行为视为促抑郁的，或反抑郁的。

事实上，我们知道，一种特别的行为是在晚上 11 点到凌晨 4 点之间观看蓝光，已知会引发促抑郁回路。它涉及一个叫做 habenula 的结构。我在之前的播客中讨论过这个。

它往往会降低多巴胺并增加皮质醇，有证据表明，当人们接受卡托胺治疗时，habenula（我们可以广泛地将其称为产生失望感的结构）之间的连接。

habenula 和大脑的奖赏回路（你之前在这个播客中多次讨论过）之间的连接。但对于那些熟悉它的人来说，这就是所谓的边缘奖赏通路，如腹侧被盖区、伏隔核回路，别担心这些名字。只需知道这是一个大脑区域，它充满了释放多巴胺的神经元，多巴胺是一种往往会提高情绪、提高动机的分子。

在许多方面，至少为了这次讨论的目的，我们可以将其视为抗抑郁的。所以我们得到一个结构，habenula，它通常提供抑制性的。现在你知道这意味着什么了，对这个释放多巴胺的奖赏通路的输入。

当人们服用卡迪时，这种抑制会减弱，因此奖赏通路更容易通过日常生活活动参与。我说更容易通过日常生活活动参与是有特定目的的，那就是我们谈论的所有神经回路的变化，这些变化可能是服用药物的结果。好吧，这些变化实际上并没有做很多事情，除非这些回路通过特定的行为得到强化。

所以这与几分钟前我所说的促抑郁行为和抗抑郁行为有关。有人可以服用卡迪并可能从抑郁症中得到缓解，但如果他们继续从事促抑郁行为，他们就不会从抑郁症中得到多少缓解。相反，如果有人服用卡迪，并且他们正在减少这种失望回路（habenula）对大脑奖赏回路的输出。

并且他们确实从事诸如寻找刺激他们的工作、寻求社交互动、照顾好他们的身体、心理健康、身体健康等行为。好吧，这些回路并非设计成对我的反应，它们的设计是为了对特定的思维和行为模式做出反应。因此，再次强调，当我们听到一种药物会导致可塑性并给予神经回路时，它所做的是，它正在改变这些神经回路被某些活动所参与的平衡或概率，但人们仍然必须参与这些活动。

不幸的是，当人们的情绪往往会升高时，他们往往会四处走动更多。当他们四处走动更多时，他们往往会参与更多的事情。如果他们对生活有积极的展望，假设他们正在从事适应性的事情，例如人际关系、工作相关、学校相关、目标相关行为，那么他们往往会参与更多的事情，因此重要的是要理解，对神经回路变化的讨论响应卡迪实际上是对神经回路变化的讨论，响应卡迪，这会将一个人的整体系统转向对日常活动产生进一步的神经回路变化，从而增强健康，在这种情况下，是心理健康。

现在，同样重要的是要理解，药物很少（如果有的话）仅通过一种方式就能缓解某种临床挑战。思考这个问题的方式是，大多数心理过程，当然也包括抑郁症之类的问题，都是双向的。你既有促抑郁行为和回路，也有抗抑郁行为和回路。

因此，也许你会惊讶地发现，有证据表明，氯胺酮治疗可以减少从缰核到奖赏通路的输出，这种奖赏通路减弱使得奖赏通路更容易通过抗抑郁的思想和行为来参与。除此之外，它还可以进一步增强奖赏通路本身的神经可塑性，特别是与前额叶皮层的连接。对于那些不熟悉前额叶皮层的人来说，你的前额叶皮层有很多功能。

但你的前额叶皮层绝对至关重要的一点是建立情境相关的策略，这意味着让你能够说，好吧，在特定情况下，我应该做什么才能得到我想要的结果？在另一种情况下，我应该做什么才能得到我想要的结果？这并不是指操纵性的策略，尽管我想你也可以这样策略：我如何从这种社会联系中获得我需要的东西，我如何从我的目标和锻炼中获得我需要的东西，我如何从我的工作或学习目标中获得我需要的东西？你的前额叶皮层总是在思考，总是在思考，我做得怎么样，做得不好，并相应地调整你的行为。

因此，现在已经确定，氯胺酮可以改善连接性，也就是说，它可以增强大脑中与情境相关策略构建和这些奖赏通路相关的区域之间的连接。换句话说，它使人们对他们是否从努力中获得了他们想要的结果以及如何调整他们的努力以获得他们想要的结果更加敏感。还有其他证据表明，NMDA受体阻断并不是氯胺酮缓解抑郁症的方式。

也就是说，有一种叫做美金刚的药物，它实际上用于治疗阿尔茨海默病，它也是一种NMDA受体阻断剂，它对抑郁症没有任何影响。现在，正如你所记得的，氯胺酮是一种解离性麻醉剂，其主要作用之一是产生这种解离感。对于那些不熟悉解离感的人来说，解离感是指人们感到与自己的身体分离。他们仍然可以思考，但这就像他们在观察自己一样。

事实上，为了准备这一集，我咨询了斯坦福大学医学院精神病学系的几位教授，其中一位描述了一位正在服用氯胺酮治疗抑郁症的患者的感受。这位患者将其描述为观察自己思考，观察自己做事，即使他们完全一动不动，也许最重要的是，将自己描述为高于自己的身体，实际上是从第三人称的角度俯视自己。现在我意识到这对于大多数人来说是一种陌生的体验，但当然，也有一些人在没有服用氯胺酮的情况下也经历过解离。

而且正如你们许多人所知，解离实际上是创伤后应激障碍（PTSD）和创伤的主要症状之一。所以这就引出了这种可以理解的问题，为什么一种与PTSD和创伤相关的特定精神状态，

以及创伤。在某些情况下，由氯胺酮等药物引起的抑郁症本身可以缓解抑郁症。所有这些都回到了我们之前讨论的神经可塑性变化，更可能是我们之前讨论过的内源性阿片受体系统中的变化。

但尽管如此，氯胺酮的解离作用对服用它的人来说是如此深刻，以至于我认为我应该花一点时间来解释可能导致这种解离的第三人称自我效应的原因。据我们所知，这与某些大脑回路的解耦有关，特别是新皮质大脑回路。新皮质是大脑的一部分，是大脑外侧隆起的部分，与动作计划有关。

它有很多功能，它确实参与感觉知觉，参与言语产生，等等。但新皮质与其他区域（称为皮质下区域）相连。似乎当人们服用氯胺酮或类似于PCP的东西时，这些网络会解耦，这些网络会安静下来，开始在大脑中产生不同的主导节律。

你们中有些人可能熟悉大脑中的节律，也就是所谓的阿尔法节律，或者阿尔法活动模式，即与特定大脑状态相关的活动的主导模式。例如，阿尔法脑波与警觉但平静、放松的精神状态有关，在这种状态下，思想是自由流动的。它有点像做梦，但它不像做梦那样任何事情都可能发生。

它有其结构。当人们服用氯胺酮时，阿尔法活动模式完全消失了，至少在他们受到药物影响的那段时间内是这样，通常大约一到两个小时左右。然后，一种不同的脑活动模式，称为θ波活动模式，开始出现，就好像它被揭开了面纱一样。

这种θ波活动模式与梦境状态有关，它更多地存在于清醒和睡眠之间的临界点。如果你曾经睡着的时候想过一些事情，比如你正在跑步，然后你踢了你的腿，那么你很可能当时的大脑处于θ波活动模式，就在你醒来之前。当你更警觉时，你会看到更高频率的活动模式，例如阿尔法波、贝塔波、伽马波等等。

因此，氯胺酮会产生特定的脑活动模式以及在亚麻醉剂量下服用时的解离感。如果你回顾一下我们之前讨论过的临床研究，他们注射了每公斤体重半毫克的剂量，以减轻这些患者的抑郁症状。当人们服用氯胺酮时，他们会通过不同的给药途径服用。现在我们必须扩展我们的讨论，包括临床环境、研究和娱乐性使用。我之所以这样做，是因为通常情况下，当人们在研究中服用氯胺酮时，他们会静脉注射或肌肉注射每公斤体重半毫克的氯胺酮。

然而，当人们娱乐性地服用氯胺酮，或者当他们通过处方合法地获得氯胺酮并在家里服用时（这正变得越来越普遍），他们通常会口服片剂，或者他们会通过舌下或颊部服用，所谓的锭剂溶解，氯胺酮进入他们的系统。现在，重要的是要理解，当人们口服氯胺酮时，只有25%的活性形式的氯胺酮进入血液。当他们舌下服用时，通常只有大约35%的总量氯胺酮转化为代谢活性氯胺酮，作用于他们大脑中的神经元。

因此，当你听到研究中使用的剂量时，它们通常涉及氯胺酮注射，而口服氯胺酮的剂量要低得多。当你听到人们口服或舌下服用氯胺酮时，例如，我体重220磅，也就是100公斤。

因此，如果我参加这些研究之一（我没有参加过，但如果我参加的话），我会通过注射的方式服用50毫克氯胺酮。然而，如果我想在我的血液和大脑中获得与注射相同的活性氯胺酮量，我需要服用三倍剂量的氯胺酮片剂，也许通过舌下服用需要更多一点的氯胺酮，如果我想获得相同的效果。

因此，如果我通过注射的方式服用50毫克，然后我去参加另一项研究，他们说，好吧，我们想重现这种效果，我们将给你一片药丸。通常情况下，他们会给我150毫克的氯胺酮片剂，或者200毫克的氯胺酮舌下锭剂。

现在，真正重要的是要理解这种剂量依赖性与给药途径的关系，因为我意识到，现在，尤其是有很多人通过合法途径获得氯胺酮，所以他们合法地获得它，但他们在诊所外服用。更常见的是，他们不是通过注射的方式服用，这意味着他们服用更高剂量的氯胺酮，并且他们通过舌下或口服的方式服用。因此，非常重要的是要理解这种剂量依赖性与给药途径的关系。

现在，为了准备这一集，我在推特上发布了一个关于氯胺酮问题的请求，我收到了很多问题，其中一些非常棒。但其中一个比较常见的问题是，从科学的角度来看，“K洞”是什么？“K洞”用来描述某人服用氯胺酮（通常是娱乐性服用）时的主观体验，他们最终基本上处于一种昏迷状态。

这意味着他们服用的剂量对他们来说超过了亚麻醉剂量的界限，并使他们过渡到麻醉剂量的氯胺酮。我之前提到了所有关于剂量的事情，因为知道不同的人，即使他们的体重相同，也会对氯胺酮产生不同的反应，这取决于他们代谢氯胺酮的速度和效率。因此，在临床环境中，静脉注射或肌肉注射氯胺酮的剂量为每公斤体重半毫克。

他们有临床医生在那里，他们有研究人员在那里，他们关注的是这个人是否处于解离状态，他们是否仍然有意识，以及这个人是否正在进入完全的麻醉状态。这就是在合法的临床环境中进行氯胺酮治疗的价值之一。然而，如果我不承认很多人合法地获得氯胺酮，然后在家里服用，我会感到不安。

希望他们有人在那里监视他们，或者他们通过Zoom与他们的医生进行会诊。实际上，这种情况现在越来越普遍了，通过远程医疗。但这本身也有一定的风险，对吧？因为如果这个人需要一些东西，而他们身边没有人在房间里立即照顾他们，那可能是一个非常棘手的情况。

当然，也有一些情况是人们娱乐性地服用氯胺酮，无论他们如何获得它。他们服用它，他们根据对剂量的粗略理解来猜测他们将如何反应。但当人们谈论“K洞”时，他们谈论的是服用氯胺酮的剂量，对他们来说，这会使他们超越轻微的，甚至可能是极端的解离，并开始使他们进入完全的麻醉状态。

这本身实际上可能是危险的，进入麻醉状态的意识层面，虽然并不总是致命的，但可能是致命的。当人们开始将它与其他药物（特别是巴比妥类药物或酒精）混合使用时，它当然可能是致命的，而且确实已经造成过死亡。因此，我想明确一点，当你听到关于氯胺酮的剂量范围时，这些范围非常广泛，对任何服用这些药物的人来说，其变化也是如此。

而且，对任何给定剂量的反应在任何给定的人身上也是如此，这取决于给药途径，你需要非常小心氯胺酮的能力，它可以使你进入深度的无意识状态，在某些情况下，甚至会导致死亡。当然，与任何镇静剂一样，人们需要非常谨慎地做任何事情，例如驾驶或甚至在交通中行走或在任何地方行走。

在某些情况下，如果一个人在氯胺酮的影响下。此外，对于那些容易癫痫发作的人来说，无论是由于癫痫还是之前的头部受伤，或者也许是癫痫发作倾向，你不知道这意味着什么，可能会导致癫痫发作，这应该是完全显而易见的，你知道为什么是这样。氯胺酮阻断抑制性神经元上的NMDA受体并使其活性静止，这当然会导致大脑过度兴奋，如果你容易癫痫发作的话。

当我发布关于氯胺酮问题的社交媒体请求时，我还收到了很多关于氯胺酮不同形式的问题。当我提到不同形式时，这包括关于静脉注射是否比口服更好，口服是否比舌下更好等问题，公平地说，除了一个例外，不同的给药方式可能更多地与实际获得的剂量有关，而不是代谢成其他任何东西。我的意思是，大多数人不知道如何将每公斤体重半毫克的临床剂量换算成口服、舌下或某些情况下，人们会直肠给药的剂量。

人们实际上直肠给药氯胺酮的原因是，直肠给药可以绕过肝脏，事实上，氯胺酮会对肝脏造成损害。它会显著增加肝酶。因此，经常服用氯胺酮并且不想损害肝脏的人，他们会选择直肠给药。

现在我意识到，除非这与你的职业有关，否则每当有人说直肠给药时，都会让人眉头一皱，人们会稍微往后靠一点，我理解。在播客的未来一集中，我保证会区分不同的给药方式，这取决于人们是否只通过注射、口服或直肠给药服用某种药物。当我征求关于氯胺酮的社交媒体问题时，另一个常见的问题是关于R型、S型和RS型。

氯胺酮的形式。我必须告诉你，这让我陷入了一个非常深入的研究兔子洞，在这个兔子洞里，我发现了非常矛盾的证据。例如，我可以找到论文。

我确实找到了论文，论文中提到R型卡德姆与MDA受体的亲和力远高于S型卡德姆。我还发现了一些综述，内容却恰恰相反。好的。

我当时正坐在两篇综述前，它们摆在一起，我纳闷我的视觉系统是不是出了什么问题，直到我给一位同事，斯坦福大学医学院的神经学家、精神病学家诺兰·威廉姆斯博士打了电话，他的实验室专门研究使用卡德姆治疗抑郁症，以及在临床人群中治疗抑郁症。

所以我问他，这是什么情况？我得到的是相互矛盾的证据，他为我解释清楚了。根据人体临床数据和结合研究，S型卡德姆似乎更有效，也就是说，它能更有效地结合MDA受体。此外，在给定剂量下，S型卡德姆往往会产生较少的解离作用。

那么是组合的SR型卡德姆，还是纯R型卡德姆呢？他还补充说，并给我发了一项研究（链接在显示说明中），最近进行了一项关于纯卡德姆的临床试验。结果是，单独使用纯卡德姆未能缓解抑郁症状。

我说，太好了。非常感谢。现在对我来说一切都清楚了，卡德姆是首选。

它产生的解离作用较少，并且能更好地缓解抑郁症状。然后他说，不，实际上，情况比这复杂一点。情况似乎是这样的：组合的SR型卡德姆似乎在缓解抑郁症状方面最有效。S型卡德姆在缓解抑郁症状方面是第二好的，现在最常用的是鼻喷剂、口服剂和肌注剂。在临床研究中，通常通过注射给药，并且似乎R型卡德姆在治疗抑郁症方面效力最低。

现在我意识到，把这些信息公布出去，并假设有一些卡德姆专家，无论是通过自身使用、临床研究还是其他方式，我会收到很多评论，说实际上R型对我来说比S型或SR型更有效。只是重申一下，根据已完成的临床试验，我们知道组合的SR型比纯S型更有效，而纯S型仍然比纯R型更有效。这就是我们现在根据临床研究所了解到的。

但当然，我承认，任何药物一旦作为临床工具出现，并被用于娱乐目的，人们就会去探索，他们会去尝试，他们会找到最适合自己的方法。所以我当然欢迎大家反馈什么方法最有效，希望是在临床环境下。所以，无论人们是否在医生的处方下使用卡托明，或者他们是否参与了临床研究，或者是在娱乐性地使用它，我想我会听到这些经历，我会记下它们。

我收到的另一个常见问题是，卡德姆的微剂量怎么样？现在人们对微剂量很感兴趣。人们正在对赛乐特进行微剂量，人们正在对各种各样的东西进行微剂量，希望获得与微剂量相同的疗效。

但是，通过使用低于某种剂量的化合物，例如在赛乐特的情况下，或者在卡德姆的情况下，低于会引起那种解离和欣快作用的剂量，人们需要躺下几个小时，并在一天的剩余时间里脱离工作。我咨询了我的临床同事，他们告诉我，目前，也就是截至昨天，他们没有意识到有任何已发表的临床证据，而且我也没有意识到，微剂量卡德姆已被用于治疗抑郁症。

我在本集中讨论过的所有对抑郁症的积极影响，都来自人们使用这种每公斤体重0.5毫克剂量的卡德姆的研究，或者通过其他给药途径获得的等效剂量，不是注射，而是油剂或舌下剂。那么，就目前已发表的科学和临床文献而言，微剂量卡德姆是否有任何益处？答案是否定的。

好的。所以今天我们涵盖了很多信息。我们讨论了什么是卡德姆。

记住，卡德姆和PCP（天使粉），非常相似的化合物，两者都会阻断NMDA受体。我们还讨论了它产生的客观影响，即解离和轻微的欣快感。

第三人称看待自己，这就是解离。当以低剂量服用时，它会产生解离和轻微的欣快感；当以高剂量服用时，它会诱发完全的麻醉，并使人进入潜意识状态。实际上，即使对于有季节性情感障碍的人来说，如果剂量足够高，也存在这种可能性。再说一次，我想强调的是，人们对剂量的敏感性差异很大。给药途径也会影响这一点。

我们还讨论了NMDA受体本身以及这种令人难以置信的分子BDNF（脑源性神经营养因子）的激活，似乎至少对卡德姆的一些抗抑郁作用很重要，包括在卡德姆给药后的几天和几周内。此外，我还描述了卡德姆如何影响阿片受体系统，以及我们如何不能忽视阿片受体系统在产生卡德姆的抗抑郁作用中的参与。我们还讨论了与解离状态相关的脑回路和脑波，以及许多服用卡德姆的人似乎获得的抑郁症缓解。

我试图强调卡德姆的一些独特之处。首先，它似乎确实能缓解其他方法无法缓解的抑郁症，但除非以每周多次、持续数周的方式使用，否则这种抑郁症缓解往往持续时间很短，才能产生我所说的持久变化，这几乎肯定涉及神经可塑性的变化，即脑回路的重新连接。我强调的另一个关键点是，当我们思考像卡德姆这样的化学物质，或任何其他物质，如何改变脑回路以改变它们并缓解抑郁症或其他精神挑战时，我们必须始终记住，总是，总是，总是需要参与抗抑郁行为，以进一步强化通过药物治疗所产生的任何积极变化。

正如我的一位朋友和同事，一位这方面的专家曾经说过的那样，“通过化学手段改善生活仍然需要改善生活”。感谢您加入今天的卡德姆讨论。如果您正在学习和/或喜欢这个播客，请订阅我们的YouTube频道。

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