当您经营一家小型企业时,有时无言以对。但如果您想保护您的小型企业,那么肯定有一些话可以帮到您。就像一位好邻居一样,State Farm 就在那里。就这样,State Farm 代理人可以随时为您提供帮助,选择适合您需求的保险范围。无论您的小型企业是发展壮大还是刚刚起步,您的 State Farm 代理人都会为您提供帮助。通过电话或亲自见面。就像一位好邻居一样,State Farm 就在那里。
硅谷银行仍然是您熟悉并信任的 SVB。这家 SVB 为其客户提供以人为本的专业贷款和金融解决方案。这家 SVB 可以帮助您从初创企业发展到规模化企业。这家 SVB 可以帮助您的发展之路最终腾飞。唯一的区别是?硅谷银行现在得到了第一公民银行的实力和稳定性的支持。是的,SVB。访问 svb.com 了解更多信息。
目前有超过 600 万美国人患有阿尔茨海默病。这是一种可怕的神经退行性痴呆症,它会破坏记忆并使大脑发生物理变形。随着人口老龄化,这 600 万人的数字只会增加。因此,科学家们几十年来一直在寻找阿尔茨海默病的治疗方法。但他们并没有取得多大进展。你知道,我的父亲死于痴呆症,
这真的很艰难,但我同时也期望科学在这方面会遇到困难。这是亚历克西斯·佩德里克。她是科学史播客《蒸馏》的主持人。你知道,大脑很复杂。如果所有这些研究人员都在不同的理论之间来回讨论,这对我来说是有道理的。这就是亚历克西斯在她的制作人里戈·埃尔南德斯向她推荐一篇关于阿尔茨海默病的文章时告诉他的。里戈打断了我,说,好吧,
但我们并没有在所有这些不同的理论之间来回讨论。我们已经坚持同一个理论,大约 30 年了。这让我们停滞不前。我的意思是,这个想法让我们大吃一惊,我们一直在排斥所有其他研究和想法,并将科学视为零和博弈。
我是诺姆·哈森费尔德,本周在《无法解释》节目中,我们将探讨我们是如何陷入这种零和博弈的,这导致了一个更棘手的问题。这对阿尔茨海默病这样的疾病意味着什么?所以亚历克西斯,在我们讨论阿尔茨海默病可能病因的不同假设之前,我们是否对它在大脑中的实际运作方式有任何了解?
一点点。我的意思是,我们知道的不多。所以在 1906 年,有这么一个人,阿洛伊斯·阿尔茨海默博士,他观察到他的一个病人有妄想症和记忆力减退。在他进行尸检后,他染色了她大脑的组织,发现所有这些粘性斑块和缠结。这就是我们现在认为是这种疾病的标志。所以,你知道,我们知道它是什么样子。我们知道它会做什么。
但我们不知道它的确切病因。好的,我认为这就是我们开始讨论不同理论的地方,对吧?对,没错。那么,哪个假设一直主导着阿尔茨海默病的研究?
它被称为淀粉样蛋白假说,因为它关注一种叫做β淀粉样蛋白的大脑垃圾。大脑垃圾?是的。这是一个专业术语,大脑垃圾。当然。听起来很专业。基本上,你的大脑是一个非常忙碌的地方。它有神经元不断地放电和做事。这些神经元和其中的所有其他细胞都会产生垃圾。
比如β淀粉样蛋白。在正常的大脑中,所有这些都会被清除。很好。没问题。但淀粉样蛋白假说认为,当β淀粉样蛋白没有被清除时,就会产生阿洛伊斯·阿尔茨海默观察到的那些粘性斑块。那时你就会出现阿尔茨海默病的标志,记忆力减退,认知障碍,他所看到的所有病人都会出现的情况。
所以这个假设的想法是,只要清除所有β淀粉样蛋白,也就是大脑垃圾,就能帮助阿尔茨海默病患者好转。是的,如果我们能阻止它积聚并导致所有这些问题,一切都会好起来的。但这只是一个假设,对吧?它是怎么接管阿尔茨海默病研究的呢?所以我们采访了约翰·哈迪,他是英国的一位遗传学家。他在 20 世纪 90 年代初进行研究,他发现
发现当产生β淀粉样蛋白的蛋白质发生突变时,斑块就会形成。这真正加快了事情的进展。许多其他假设已经被提出。当我们发现这种突变时,我觉得这是裁判。所以裁判判给了淀粉样蛋白假说。这就是我的感觉。我认为其他人的感觉也是如此。
他解释的方式很有道理。如果你有这种突变导致你产生更多的β淀粉样蛋白,所有这些积聚达到临界质量,就会引起炎症,产生这些缠结,神经元开始死亡,然后你就患上了阿尔茨海默病。好的,它不像受伤,不像意外,它只是一种遗传的东西。它只是一种遗传的东西。我的意思是,根据他的理论,它是一种突变。
他描述了这种想法,他给《自然》杂志写了一封信,讲述了他的发现,你知道,他解释了他发现的所有证据以及他认为令人信服的东西。当我写这篇文章时,它被称为淀粉样蛋白级联假说,我是在一个周末写的,字面意义上是毫不犹豫地写的。我们只是把它寄了出去,令我惊讶的是,它立即被接受了。
除了淀粉样蛋白假说之外,20 世纪 90 年代初还有其他想法吗?是的,有一些。一种是存在一种病毒,或者你可以把它想象成一种感染因子,它实际上是导致阿尔茨海默病的原因。另一种说法是,可能存在这些错误折叠的大脑蛋白质,称为朊病毒,或另一种称为 tau 的大脑蛋白质。而且,像,
就像这才是真正导致粘性斑块和缠结的原因。这就是阿尔茨海默病的来源。但淀粉样蛋白假说大获成功,淀粉样蛋白假说基本上是王者。那么,淀粉样蛋白假说如何在零和博弈中获胜并接管阿尔茨海默病的研究呢?
我要说一些听起来有点轻率的话,但它并不轻率。它之所以大获成功,是因为我们是人,我们喜欢简单的答案。坦率地说,它很简单。用一种令人信服的方式写下论点很容易,因此在制药公司和学术界也很容易推销。这是一个清晰的叙事。这是一个明确的目标。淀粉样蛋白。如果我们找到淀粉样蛋白,我们就可以做些什么。我们可以解决它。所以我们就这样做了。这是一件坏事吗?似乎科学家们找到了他们认为是问题的根源。他们投入了大量的资源。这似乎是
你知道,成功故事的开始,对吧?是的,我的意思是,听我说,坏可能不是一个好的描述词。你知道,这是一件可以理解的事情。我是人。我喜欢简单的答案。但这有两个大问题。一个是,我们没有投资其他假设。如果不是因为第二个问题,这可能没问题,那就是这个假设似乎并不完全有效。
1998 年至 2014 年间,有 123 种阿尔茨海默病药物在临床试验中失败。我的意思是,30 年来,我们一直在开发和测试药物。
所有这些都与淀粉样蛋白假说有关。一种有前景的实验性阿尔茨海默病药物。礼来公司的一种实验性药物。由辉瑞和强生等制药巨头开发的药物。第一次临床试验失败。未能在一项关键性研究中达到最终目标。我们有一些药物似乎可以靶向斑块,但这并没有真正……
这似乎并没有真正改变认知障碍和记忆力减退的情况。该药物未能证明其在减缓记忆力减退方面的有效性。专家表示,这对阿尔茨海默病的病因理论是一个重大打击,阿尔茨海默病至少部分是由大脑斑块引起的。所以它的效果不如我们希望的那么好。
因此,科学家们一致认为淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的原因,也有一些药物确实对淀粉样蛋白有效,但这并没有真正帮助阿尔茨海默病患者好转。那么,这是否意味着淀粉样蛋白假说是错误的?是的,当我们与约翰·哈迪交谈时,他并不认为它是错误的。我认为它并没有错,但我认为它过于简化了。科学是关于证据的。
你知道,如果你不担心临床试验的结果,那么你就是一个科学家。所以,当然,我绝对认真对待这些失败。当然,它们也让我改变了我的观点。我的意思是,我认为很容易被这个假设是否正确的问题所困扰。但是
实际上,重点不在于它是否正确。重点是我们把所有的鸡蛋都放在淀粉样蛋白假说的篮子里了。这意味着我们没有把精力放在其他任何事情上。这意味着我们可能会错过一些重要的事情。但还有其他想法。只是……
因为淀粉样蛋白非常有道理,我们真的希望它能奏效,任何不符合这一点的东西都被搁置了。所以对于这些与淀粉样蛋白无关的其他假设……
这种搁置实际上是什么样的?所以我们采访了这位名叫露丝·伊扎基的神经生物学家。伊扎基教授,如果您愿意,也可以称呼她为医生,或者只是露丝,无论哪种称呼都适合您。她正在研究其他阿尔茨海默病假设之一,我告诉过你的那个,病毒感染。基本上,你会感染。像……
比如说,一种常见的口唇疱疹,对吧?导致你长唇疮的东西。这种感染会扩散到你的中枢神经系统,导致炎症、阿尔茨海默病和这些粘性斑块。所以露丝正在研究这个。这是她的理论。她说她会提交所有这些论文,但她会一次又一次地被拒绝。
我不记得我们尝试过多少期刊,但我们肯定尝试过好几家,所有这些期刊都拒绝了它。她会参加这些会议,他们要么不允许她发言,要么,你知道,他们会缩短她的时间。她说她 2004 年参加的一次会议上,她的时间安排被压缩了,她最多只有 10 分钟。有人告诉我,即使让她做一个 10 分钟的演讲,这显然也是一场巨大的斗争。
这当然也是许多其他 10 分钟的演讲之一,因此参加的人相对较少。他们大多只是让她做一个海报。
这通常会被那些,让我们说,资深和有影响力的人忽略。所以这是一个恶性循环。你得不到任何关注,所以你不会发表文章。你的假设不会被传播出去。你得不到任何资金。然后你就没有足够的钱去探索你的假设为什么有效或无效,对吧?它只是继续……
继续下去。我的意思是,这总是让我非常沮丧。我担心我的实验室会消失。但和我一起工作的人都是短期资助。如果我得不到继续研究的资金,他们显然就不得不离开。这种情况持续了很多年。我们知道是谁在排挤露丝吗?是谁在这里做决定?哦,伙计,这是一个复杂的问题。好的。
所以,你知道……
你可以说,是的,会议组织者给了她更少的时间,对吧?但会议组织者也在回应更广泛的科学界。这些人也在回应资金、研究和出版物,那些报道它并决定哪些故事是最有趣的故事、哪些故事有影响力的人,以及公众。所以如果这件事像这样简单……
这个人或这些人做出了错误的决定。这有点像我说我们的时候,我的确是说我们,就像我们所有人一样。
如果露丝没有被排挤,她正在研究的病毒假说会发生什么?我的意思是,对她来说,你知道,如果她有机会真正探索这一点,我们可能会发现,也许阿尔茨海默病的运作方式是我们以前没有考虑过的。或者我们可能会发现,你知道,她是完全错误的,结果实际上它不是病毒感染。重点是,你知道,科学是关于提出问题,对吧?是的,我认为
被排挤的不仅仅是露丝,对吧?我想,你知道,你在这里提到了一些假设,从病毒到 tau 到其他。我的意思是,如果我们没有如此专注于淀粉样蛋白假说,我们甚至可能会有其他假设吗?是的,绝对的。我认为,你知道,在我们的播客中,我们正在研究 100 年前、50 年前、500 年前发生的科学。而一个始终如一的真理是,
我们通过拥有许多不同的假设、许多不同的想法来完成我们最好的工作,即使这使得科学变得非常混乱和难以驾驭。这就是我们需要做的。所以,如果在我们深入探索之前,我们没有把其他所有东西都搁置一边,我认为我们现在会处于不同的位置。
休息之后,当科学研究被当作零和博弈进行时会发生什么?我们将看看将研究置于次要地位对患者、他们的家人和整个医疗系统的影响。对《无法解释》的支持来自 Greenlight。有孩子的家长告诉我,时间过得很快。在你意识到之前,你的孩子已经长大了,他们有了自己的信用卡,
他们不知道如何使用它。但你可以帮忙。如果你想让你的孩子尽早获得一些金融知识,你可能想尝试 Greenlight。Greenlight 是一款为家庭设计的借记卡和货币应用程序。父母可以向孩子汇款。他们可以密切关注孩子的消费和储蓄。孩子们和青少年可以建立金钱信心和终生的金融素养技能。
奥达·沙姆是我的 Vox 同事,她有机会尝试 Greenline。你可以观看关于如何投资的视频。所以我们拿出一部分他的积蓄用于投资,我告诉他,观看视频,这样他也可以开始学习如何投资。
数百万父母和孩子正在 Greenlight 上学习关于金钱的知识。您今天就可以注册 Greenlight,并在访问 greenlight.com/unexplainable 时获得您第一个月的免费试用。这就是 greenlight.com/unexplainable,免费试用 Greenlight。greenlight.com/unexplainable。
9 月 28 日,全球公民节将聚集数千名采取行动终结极端贫困的人们。观看 Post Malone、Doja Cat、Lisa、Jelly Roll 和 Raul Alejandro 与世界领导人和活动家一起登上舞台,战胜贫困,捍卫地球,并争取公平。下载 Global Citizen 应用程序即可观看直播。访问 globalcitizen.org/Vox 了解更多信息。它控制着学习和有意识的行为。
在人类中,在有意识的状态下,许多行为都是基于学习的。例如……来自 Vox 的《无法解释》。《无法解释》,我们回来了。我和迪伦·斯科特在一起,他是 Vox 的医疗保健记者。你好。在节目的前半部分,我们谈到了对淀粉样蛋白假说的这种专注,这使得关于如何治疗阿尔茨海默病的其他想法无法站稳脚跟。
所以我想,当我们现在考虑的时候,这种对一个没有取得太大进展的假设的依恋会带来什么后果?我的意思是,首先,过去几十年阿尔茨海默病药物开发的记录是一系列失败。1998 年至 2014 年间,大约有 130 种药物通过临床试验试图治疗阿尔茨海默病,几乎所有这些药物都失败了。
但现在我们刚刚批准了一种全新的阿尔茨海默病药物,对吧?一段时间以来第一次?是的。今年夏天,FDA 最终批准了一种药物,这是近 20 年来第一种用于治疗阿尔茨海默病的药物,名为 aducanumab。它是由全球主要的制药制造商之一 Biogen 开发的。他们早在 2015 年就开始测试这种药物了。
他们发现,这种药物似乎对淀粉样蛋白斑块有作用,但在认知功能方面,患者似乎并没有看到好处。
所以这种药物基本上与过去其他淀粉样蛋白药物的作用相同,对吧?它做了它应该做的事情。它去除了淀粉样蛋白,但患者并没有好转?是的。2019 年 3 月,Biogen 宣布,这种药物似乎无效。我们将停止这些试验。你知道,这是在寻找阿尔茨海默病治疗方法的道路上又一个死胡同。
好的,同样的故事,同样的结果,对吧?是的,但他们在 2019 年 10 月带来了一个惊喜。他们说,在允许一些患者完成治疗后,他们又回到了试验中。他们同时进行了两项试验,他们实际上发现,根据他们对数据的解读,
有一部分患者实际上从这种疾病中看到了认知益处。好的,好的,一部分患者?一部分患者,没错。他们基本上发现,好吧,如果你看看这些特定的患者,如果我们排除一些其他患者,结果发现他们阿尔茨海默病的进展非常迅速。换句话说,如果我们稍微修剪一下数据,我们可以显示一些患者的积极效果。
说这有点像把箭射进树里,然后在后面画上靶子,公平吗?我的意思是,是的,它确实看起来像那样。温和地说,这是一种非常规的数据分析方法。这当然不是用于作为 FDA 批准药物的基础的数据的典型方法。
然后发生的事情是,Biogen 说:“好吧,我们认为我们已经显示出了一些益处,我们将继续争取 FDA 的批准。”因此,神经治疗 FDA 咨询委员会召集在一起,他们坐下来查看数据,他们几乎一致认为该药物实际上似乎无效。所以,你知道,通常这意味着 FDA 不会批准这种药物。
但就在今年 6 月,FDA 表示,尽管有这种记录和临床试验,我们仍将批准这种药物在美国患者中使用。这很奇怪,对吧?这不正常。事情通常不是这样做的。他们可能在想什么?我的意思是,像,是什么……你在概述所有反对批准这种药物的论点。他们为什么要批准它?
这是一个好问题。老实说,我认为我们对这个问题没有一个令人满意的答案。你知道,FDA 本身已经要求一位独立调查员调查 aducanumab 的批准情况,并弄清楚发生了什么,我认为这说明了这种药物批准情况的奇怪之处。但我认为至少有三件事可能促使 FDA 的决策。什么样的事情?
首先,显然有一种方法可以拼接这些数据,并显示一些患者的积极效果。
其次,我认为 FDA 和阿尔茨海默病倡导团体中都存在一些乐观情绪,认为既然我们已经批准了一种药物,希望这将导致未来更多的药物开发。但第三个,我认为也许是支持 FDA 批准这种药物的最有说服力的论点是代表患者。你知道,有些人只是想有机会尝试这种药物。
而且,你知道,我们已经看到 FDA 对抗癌药物这样做过,他们批准了一种新的治疗方法,在临床试验中只显示出微小的益处,这与我们正在讨论的这种阿尔茨海默病药物没有什么不同。我认为这些决定背后的想法是,这里有一些人面临着绝症。让他们尝试一些可能对他们有益的东西有什么害处呢?真的就这么简单吗?我的意思是,仅仅是
把意大利面条扔到墙上看看它是否粘住,肯定会有缺点,对吧?绝对的。以这种方式批准药物是有缺点的。你知道,我认为首先,aducanumab 和我们正在讨论的这些抗癌药物之间最重要的区别在于,像,对于任何一种癌症,只有很少一部分患者实际上有资格使用这种可能有效也可能无效的假设药物。但是
但当我们谈论阿尔茨海默病和 aducanumab 时,美国目前有 600 万人被诊断患有阿尔茨海默病。
随着我们人口的老龄化,我们预计未来几年将有数百万人被诊断患有这种疾病。是的。所以这是一种非常昂贵的药物。Biogen 设定了每年 56,000 美元的标价。仅凭这一点,它就可以使医疗保险的药物支出每年翻一番。哇。而这一切都是为了我们甚至不确定是否有效的药物。
因此,我们有可能拥有这种压倒美国医疗系统的药物,因为它成本太高,我们只是会给接受这种药物的患者带来虚假的希望,因为它甚至不起作用。是的,我的意思是,我们如何权衡希望的潜在益处与……
对数百万人的虚假希望的潜在缺点?好吧,我认为阿尔茨海默病界本身在这个问题上存在分歧,这很有说明意义。我和与患者、护理人员一起工作的人谈过话,他们从这些人那里听到的是,也许有一半人真的很兴奋。你知道,我最近在收听《今日解释》一集时,一位患者正在参加 aducanumab 试验,并且对此感到非常兴奋。
我非常同情科学方法。我被训练成相信科学。但我猜我希望科学家们能够理解,这是我们这些患有阿尔茨海默病的人第一次看到希望的曙光。
而其他人实际上非常生气,他们觉得 Biogen 和制药行业正在利用他们,给他们虚假的希望。我与之交谈过的人之一是兰迪·爱泼斯坦,他是一位医疗记者,但也是一位与阿尔茨海默病有直接联系的人,他知道它对人们造成的损害。
我父亲的名字是罗伯特·V·P·胡特。她年轻的时候,她父亲非常聪明。他是一位医生。一位杰出的病理学家,一位世界著名的病理学家。
一个性格安静,幽默感很干的人。他后来在晚年被诊断患有阿尔茨海默病,几年前,在他可以使用这种新药之前,他就去世了。但兰迪记得她母亲拼命地寻找治疗方法或治疗方法,任何可能为他们争取更多时间的东西。我认为当你与你的平等的人结婚或与某人在一起或成为伴侣时,这真的很困难
你看到他们的衰落,你怎么能不尝试一些东西呢?但她也是,你知道,她是一位记者。她是一个对医学良好实践有相当敏锐判断力的人。她不相信任何希望都是值得的,因为对她来说,将一种疗效有限的药物投放到市场上,然后
并期望那些渴望希望的人能够做出理性的决定,这其中有一些掠夺性行为。我真的很高兴我父亲在这个辩论期间没有活着。我很高兴我的家人不必争论他是否应该服用这种药。我现在无法想象有人有一个患有阿尔茨海默病的母亲、父亲或伴侣
他们向谁寻求建议?现在,我不确定他们能否向 FDA 寻求建议。我不确定他们能否向阿尔茨海默病协会寻求建议。并非每个人都能拿起电话,然后打电话给神经病学主席,进行深入的讨论。人们只是,我觉得那些人正在经历的焦虑让我很难过。
你知道,我认为很容易责怪 FDA。显然,有充分的理由责怪他们。但从与亚历克西斯在节目前半部分的谈话来看,
这不仅仅是 FDA 的一个更大的问题,对吧?这似乎是一个已经持续了几十年的问题,它源于整个科学界认为只有一个假设可以治疗阿尔茨海默病。然后,即使科学家们一次又一次地发现它不起作用,他们仍然坚持最初的假设。我的意思是……
这根本不像科学应该运作的方式。没错。我的意思是,我对科学的理解是,它是一个反复试验的过程。是的,你会弄清楚什么有效,什么无效,然后相应地更新你的假设。而令人沮丧的是,在阿尔茨海默病药物开发和药物研究中发生的事情是,即使我们获得了所有这些证据表明特定假设不一定成立,我们似乎也没有更新我们的假设。
而且,你知道,当传统观念变得僵化时,当我们如此墨守成规以至于不接受替代解释或其他方法时,你最终会陷入像我们现在这样的境地,一种药物在证据有限的情况下获得批准,而它可能为患者提供的只是虚假的希望。本集由里戈·埃尔南德斯、迪伦·斯科特、阿莱克西斯·佩德里克和我,布雷德·平克顿报道和制作。
它由诺姆·哈森费尔德和布莱恩·雷斯尼克编辑,梅雷迪思·霍德诺特和曼丁·阮提供了帮助,他们也进行了事实核查。诺姆创作了音乐。克里斯蒂安·阿亚拉负责混音和声音设计。劳伦·卡茨撰写了我们的时事通讯。谢谢你,劳伦。伊丽莎白·凯利·尼尔森是Vox音频的副总裁。
我们还想特别感谢今年早些时候去世的莎伦·贝格利。本集借鉴了她关于阿尔茨海默病和淀粉样蛋白假说的获奖报道,我们真的很希望她能来节目中谈谈这件事。还要特别感谢科学史研究所、Russ Paulson和Rachel Sachs,以及Randy Epstein,他写了一本很棒的书,名为《Aroused,激素的历史以及它们如何控制几乎所有事物》。
如果你想了解更多关于阿尔茨海默病的信息,Distillations播客实际上做了一个关于这个主题的两部分节目。他们的第一部分是关于阿尔茨海默病对护理人员的影响。所以非常值得一看。我们会在我们的时事通讯中链接到它,你可以在vox.com/unexplainable订阅它。非常值得。
如果你有一分钟时间给我们留下评论或评分,我们会非常感激。但我们也希望收到你的来信。所以给我们发邮件。我们的邮箱是[email protected]。Unexplainable是Vox Media播客网络的一部分。我们下周会在你的订阅中回来。