#333 ‒ Longevity roundtable — the science of aging, geroprotective molecules, lifestyle interventions, challenges in research, and more | Steven Austad, Matt Kaeberlein, Richard Miller
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大家好,欢迎收听《驱动》播客。我是主持人彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供最好的健康和保健内容,为此我们组建了一个优秀的分析师团队。

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欢迎收听《驱动》的特别节目。今天,我们将为播客引入一种新的形式。这是我们首次举办的圆桌会议。为此,我们邀请了三位杰出的思想家,他们都是该播客的前任嘉宾,让我们坐下来,就当今医学中最引人入胜和发展最迅速的领域之一进行细致、有趣,有时略带激烈的讨论。

老年科学,我想也可以称为长寿科学。参加本期节目的嘉宾有史蒂夫·奥斯塔德博士,他是衰老生物学专家,也是关于延长健康寿命的开创性研究的作者;理查德·米勒博士,他是通过干预测试计划(ITP)研究抗衰老干预措施的先驱,您经常听到我提到它;以及马特·卡伯林博士,他的专业领域是遗传学、衰老和转化研究的交叉点。当然,马特因其在“犬类衰老项目”中的工作而闻名。所以在今天的圆桌会议上,我们将讨论许多事情,例如健康寿命和寿命之间的关系。健康寿命究竟意味着什么?我们应该尝试定义它吗?能否在不改善另一个的情况下改善一个?什么

是什么导致公众对长寿科学的兴趣激增,以及哪些主要障碍阻碍了长寿研究发挥其全部潜力?这实际上是我最喜欢的讨论部分之一。我们如何在人类身上评估雷帕霉素、衰老细胞清除剂或卡路里限制等干预措施的有效性,因为出于显而易见的原因,对它们进行研究非常困难?

是否存在可靠的生物标志物或衰老速度指标可以测量生物衰老,这当然是一个非常热门的话题?表观遗传变化在衰老中起什么作用?具体来说,它们是因果关系吗?衰老细胞是长寿干预的有效靶点,还是它们在衰老中的作用被夸大了?例如,GLP-1受体激动剂(如替尔择肽和司美格鲁肽)是否具有超越其减肥效果的抗衰老潜力?

我们如何克服优先考虑特定疾病研究而不是基础衰老科学的资金和政治挑战?要使长寿研究更主流,并获得公众和政策制定者的更广泛支持,需要做些什么?无论如何,这是一种新的形式,这种进行圆桌会议的想法

所以我们真的想听听你们的意见。你喜欢吗?如果是的话,你还想看到哪些其他圆桌会议主题?话不多说,请欣赏与史蒂夫·奥斯塔德、理查德·米勒和马特·卡伯林进行的这场圆桌讨论。

先生们,这很有趣。我很高兴今天能和你们坐在一起。我们想从哪里开始?我先说以下几点。长寿这个词,前几天有人给我发了一些东西,内容大概是......我不知道是谷歌搜索“长寿”这个词的次数,还是其他什么东西,但它看起来就像比特币一样。所以在公众的兴趣方面,我们显然正处于长寿的巅峰时期。

对于你们所有已经为此奉献了几十年时间的人来说,我只是想听听你们每个人的反应,说说这意味着什么,为什么会出现这种情况,甚至可以稍微扩展一下这个比喻。是否存在泡沫?我们先从你开始,史蒂夫。

长寿变得如此盛行让我感到惊讶,因为很长一段时间以来,我们试图在衰老领域避开这个词,因为我们担心人们认为长寿意味着,好吧,我们将让虚弱、衰老的人活得更久。这就是长寿的含义,而我们真正想要做的是延长健康寿命。所以我有点惊讶,但我认为这是因为某些年龄段的人开始考虑他们自己的长寿问题。

然后我认为还有一整代新的科技企业家,他们真的觉得这是一个问题,它将使他们能够健康地生活几十年,至少比现在更长。所以我认为这是一个组合。这是一件多代人的事情。这让我很惊讶。而且你以前没见过这种情况,说清楚。所以30年前,你没有看到这种迹象吗?不,30年前,我会说,我们甚至不要说长寿这个词。我们说健康寿命。但是,这......

很明显,随着越来越多的人从外部进入这个领域,这种情况发生了变化。他们正在窥探这个领域。我不认为该领域的人们本身的谈话方式发生了很大的变化,但偷听该领域的人们肯定发生了变化。理查德,你的经历也是这样吗?好吧,我认为我想强调你的问题和史蒂夫所说的话的两种方面。为了回答这个问题,我认为人们

几千年来,人们一直对他们可以做些什么来尽可能长时间地保持健康和活力着迷。但实际上,90年代的科学发现表明,这是可以做到的。然后在过去的20年里,有证据表明,至少在老鼠身上,这可以通过药物来实现。所以这

自然会让人推测,可能有一些药丸可以给人们服用,从而将不良健康状况推迟相当长的时间。我们在老鼠身上看到的比例是20%到30%,而20%到30%对人类来说非常重要。所以我认为这是其中一部分。另一方面,现在有一些人通过向轻信的顾客出售未经测试(委婉地说)或无用的(直白地说)的东西来赚很多钱。

因此,那些想赚很多钱的人最终发现,有一种动力可以让他们出售东西,即使没有证据证明它有效,他们也控制着大量的广告资金,无论是正式的还是非正式的。这是区别的一大因素。关于史蒂夫所说的话,我想发表的一点评论与健康寿命和寿命之间所谓的平衡有关。

在过去20年或30年中,人们流行认为你只能得到其中一个,你必须做出选择。这是一个决定。如果你放弃寿命,就可以延长健康寿命。我认为这是荒谬的,并且与所有现有证据相矛盾。

也就是说,至少所有延长老鼠寿命并可能延长人类寿命的药物都是通过延缓疾病来实现的。这两种疾病都会导致你死亡,这就是为什么它们会延长寿命,以及那些不会导致你死亡但会让你烦恼并让你对变老感到非常不快乐的疾病。

顺便说一句,非分子工具也是如此。我的意思是,运动也是如此。是的,绝对正确。这是一个很好的观点。不要胰岛素抵抗。我同意你的观点。所以这个概念,是时候抛弃它并嘲笑它了

认为我不关心寿命,不要把我放在那条船上。我关心健康寿命,因为它们是相互关联的,它们一起上升和下降。让人们摆脱这种错误的比喻,跷跷板比喻,这可能是长寿科学家、衰老科学家与公众互动的一个重要目标。现在,我只想强调一件事。你谈到了,显然,分子的发现。你一直

亲自参与这项工作。但是,理查德,仍然存在滞后。我的意思是,15年前,第一份ITP发表了雷帕霉素令人惊讶且积极的结果。这些结果得到了重复。为什么会有十年?让我们慷慨大方地称之为十年长的滞后。顺便说一句,我还想补充一点。如果你回顾一下

辛西娅·肯扬的工作,这可能是将寿命是可塑的这一想法引入的一个薄弱环节,尽管是在一个不太相关的模型中通过基因操作实现的。仍然存在滞后。你是否认同史蒂夫的观点,即这是技术、科技企业家的融合?我先回答你的问题。为什么会有滞后?我认为有很多原因,它们很重要,而且很容易解释清楚。

一个原因是普遍的态度是衰老就在那里,对此你无能为力。我会无法战胜衰老,尽管我可能在老年时更健康。衰老不可塑的观念,虽然是错误的,并且已被证明是错误的,但仍然是即使是受过相当好教育的科学家,当然还有普通民众的压倒性观点。

然后从商业角度来看,有些公司通过含糊其辞地暗示,并借助律师的帮助,声称它可能会减缓衰老过程,从而赚取大量利润,销售那些无效的东西。由于他们可以赚很多钱,他们实际上不必花费宝贵的营销资金来进行研究,以证明它的有效性。

一些药物,至少在我们的小鼠组、ITP(干预测试计划)手中,一些药物的专利权属于另一家公司,或者它们的专利已经过期,或者它是一种天然产品。这些都没有说明要联系任何拥有大型制药公司的人。而且,即使你做对了,并且你真的想做,并且你拥有非常大的预算,

这也不是一蹴而就的事情。任何一种药物,一种主要的药物,比如你提到的雷帕霉素,以及我们已经证明至少在老鼠身上有效的其他几种药物,找到同一家族中真正有效的药物,对人类来说是安全的,这是该药物的20种同类物中的成员,这是

最好、最有效和最安全的,这绝非易事。这需要很长时间,需要投入资金、时间、精力和智力资源。我们现在可以开始论证这是一个好主意,但是向那些实际上拥有执行该计划的资源的人论证这是一个好主意,到目前为止还没有取得巨大的成功,不幸的是。我可以对理查德关于健康寿命与寿命的论点提出一些异议吗?

最近发表了几篇论文,表明人们的健康寿命与寿命之间的差距实际上正在扩大,而且在美国扩大得最快,并且在女性中比在男性中扩大得更快。

因此,对人类来说,这是一个非常真实的差距,而且是一个不断扩大的差距。我认为,我们所做的这种老年科学的一个优势是,理查德是对的。我们在我们的实验系统中没有看到这一点。所以,对我来说,这强调了我们需要改变重点的事实。我认为差距存在的原因之一是,我们在治疗心脏病、癌症和所有这些疾病方面越来越好,并且在他们本来不会活10%的情况下让人们活下去。

10年前。但我认为这是一个非常重要的因素,我认为这与全球公共卫生有关。但我认为你们俩都对。我认为你们是从不同的角度来看待这个问题的。史蒂夫,你指出的是,你可以让人们在生病时活得更久。我认为理查德所说的,我

同意他的观点。希望我能正确地转述你的意思,那就是如果我们以衰老的生物学为目标,我还没有看到任何东西让我相信你可以将健康寿命和寿命分开,这意味着我还没有看到任何减缓衰老、延长寿命、不延长健康寿命的东西。我实际上不认为这是可能的。我认为这是一个重要的观点,那就是如果我们以衰老为目标,我们正在做的事情与医学目前的运作方式不同,目前的运作方式是在疾病发生后以个体疾病为目标。

这是一个非常重要的观点。在我最近与萨姆·苏塔里亚进行的关于医疗成本的播客中,这一点得到了体现。在那次讨论中,出现的一件事是,我认为大多数人今天都悲哀地熟悉这个统计数据,那就是在经合组织国家中,美国的预期寿命最低,这具有讽刺意味,因为我们平均花费的医疗费用比大多数其他发达国家多80%,在某些情况下是两倍。那么,你如何调和这一点呢?好吧,萨姆提出了一个非常有趣的观点,那就是

这是总预期寿命。但为什么会这样呢?这是因为美国的中年死亡率是最高的。所以,当你看到孕产妇和婴儿死亡率时,我们很糟糕。当你看到枪支暴力、自杀和凶杀时,我们很糟糕。最重要的是,当你看到过量服用药物时,我们很糟糕。

当你杀死一大批40多岁和50多岁的人时,你不可能有很高的预期寿命。明白了。但萨姆指出的是,一旦一个美国人达到......我忘了确切的年龄,我认为大约是65岁,突然之间他们跃居榜首。

这对我来说非常有趣。换句话说,如果你看混合预期寿命,我们做得并不好。但如果你只看预期寿命,以活着的年数来衡量,一旦你逃脱了中年死亡的主要原因,我们实际上做得相当好。这与你所说的内容有关,那就是我们在延缓慢性病死亡方面做得越来越好。这就是我所说的2.0版医学机器在其最精妙之处。我们将让你多活......

六个月,一旦你患上癌症。我们将让你完成第三次血管重建手术。所以现在的问题是,因为我的直觉和你的一样,史蒂夫,我认为我们并没有变得更健康,即使我们正在逐步找到在慢性病面前延长寿命的方法。我不认为这是生活质量。现在,这部分可能是

我们如何定义健康寿命?我同意你的观点。而且我认为情况比你所描述的还要糟糕。因此,如果你查看统计数据,如果你接受60%的美国人至少患有一种慢性病,而美国的平均年龄是38点几,然后你考虑人们平均能活多久,这表明如果你说,再说一次,这就是你对健康寿命的定义。我不会将健康寿命定义为一旦你患上你的第一种慢性病就结束,但这大多数人都会使用的定义。

如果你使用这个定义,大多数人会在没有健康寿命或在患病期间度过30年或更长时间。因此,即使在美国,预期寿命与其他国家相比相对较短,预期寿命的一大部分也不是在健康中度过的。这正是由于这个原因。但这里讨论中混淆了两个不同的问题。一个是关于是否

你可以帮助中年人活得更久。每个人都同意我们在这方面做得越来越好,我们在这方面做得相当好。这当然有助于你认为健康寿命可能意味着什么。然而,这是一个与减缓衰老的混合物通过延长健康寿命来实现的问题完全不同的问题。两者都包含“健康寿命”这个词,

但它们是不同的,不应该混淆。你提出的这个问题中的另一个观点是,什么是健康寿命?我对这个问题的个人答案是,这是一个无用的术语。这是因为没有人能够定义它。这并不是因为没有人很聪明。而是因为这个术语本身是空洞而含糊的。如果你有人在这里患上某种慢性病,然后是另一种慢性病,然后他们摔倒并撞到头,

顺便说一句,他们因COVID而去医院等等等等。定义在那个20到30年的时间段中,他们何时转换了开关,现在他们已经到了健康寿命的尽头,这是不可能的,也没有兴趣。人们感兴趣的一般概念是,你是否可以做一些事情来让人们长时间保持健康,无论是

不改变他们的预期寿命,还是通过改变他们的预期寿命来改变他们的预期寿命。这些都很有趣。但你不必分配一个数字,一个健康寿命数字。我不喜欢健康寿命的医学定义,我相信这个定义是,引用,“个人没有残疾和疾病的时间段”。我发现这是一个非常无用的定义。太糟糕了,是的。但它糟糕的部分原因是它是二元的。是的,完全正确。你明白了。但如果我们把它变成模拟的而不是数字的......

我并不是说这很容易。这仍然非常具有挑战性,但现在它允许我们开始谈论事情。除了它是一个概念。这是一个定性概念。我认为我们应该尝试使其能够让我们想出一种方法来衡量我们是否称之为健康寿命,这并不重要。我有点同意理查德。就像我同意你所说的那样,但我认为作为一个概念,这是一个非常有用的术语。我认为这是一种非常有用的方法,可以向更广泛的受众传达其中一个目标。

那就是增加健康期,我喜欢这个词

健康。我有一种方法可以帮助你改善你的健康,你不需要假装你可以把它定义为一个数字。但我认为我们都可以同意,生命中有一段时期你的健康状况相对良好,然后有一段时期你的健康状况不佳。所以我认为我们试图增加生命中这一部分的想法非常重要。所以我认为我们实际上并没有在很多方面存在分歧,除了我们是否喜欢这个词。好吧,我还认为我们忽略了这一点的个性化。对我来说,

健康是你身体的一种状态,你可以做你喜欢做的事情。因此,如果你喜欢爬山,你的健康寿命将与你如果喜欢打高尔夫球不同。很多事情都是私人的。如果你不能再跑马拉松了,有些人会说,哦,我的健康......

我们从不关注心理健康方面,至少生物学家不关注。所以,史蒂夫,我有一个问题要问你。我的健康寿命是多少?我只能问你这个问题。所以,伙计们,我们做这个练习,因为我完全同意你的观点,史蒂夫。我们称之为“边际十年”练习。所以我们对我们的每一个病人说,我在书中也写了很多关于这方面的内容,每个人都会有一个边际十年,我将其定义为生命的最后十年。所以,显然,根据定义,每个人都有一个边际十年。大多数人没有意识到他们进入它的那一天。

但大多数人对他们身处其中时有相当好的感觉。好的。所以我们做的练习是,我们和病人一起回顾,并说,在你边际的十年里,对你来说最重要的事情是什么?它们通常分为三个类别,以及一个子类别,即身体、认知、情感、社会。

在身体方面,我们将其分为日常生活活动和娱乐活动。所以,再次,大多数人显然直觉到,伙计,如果我不能照顾自己,我会非常不高兴。如果我不能起床、穿衣、刮胡子、做饭,我会很失望。但当然,在娱乐方面,你的野心水平不同。我有一些病人说,如果有一天我不能直升机滑雪了,我会很沮丧。而其他人则说,

我只是想能够园艺。这将创造一个非常不同的标准。在认知方面,有些人会说,我希望能够经营我的对冲基金,仍然赚钱并做出非常重要的投资决策。而其他人则说,我希望能够做填字游戏和阅读报纸。我同意你的观点。你无法定义它,但这并不意味着我们不应该尝试个性化它。

好的。但我想要回到你这里,马特,关于最初的问题。为什么我们现在处于......为什么长寿成为主流?是的。是的。因为缺乏更好的方法......是的。所以,我的意思是,我认为史蒂夫和理查德提出的观点都是等式的一部分。我的意思是,我认为这是所有这些因素以及其他一些因素的融合。我确实认为科学已经成熟到足以

更多的人相信我们实际上可以调节衰老的生物学。我认为生物衰老的概念已经通过各种机制被普及,包括一些影响者,我个人认为这些人往往在科学性方面不够严谨,但我认为他们帮助普及了这个概念。所以我认为这是这些因素的结合。为什么花了这么长时间是

我的意思是,我认为这只是科学发展的速度以及这些概念渗透到公共领域的速度。所以从某种意义上说,它进展如此缓慢令人沮丧。我还想知道,因为你有点说,我们是否处于长寿泡沫?我不知道。我认为我们可能仍然处于这个曲棍球棒时刻的早期阶段,在这个时刻,你对关注的兴趣呈指数级增长。我希望随着我们的前进,它会变得更科学,更少油嘴滑舌。

这是一个光谱。该领域现在存在一个巨大的灰色地带,即什么是真实的,什么是不真实的。我认为我们这桌上的任何人都无法真正定义那个灰色地带中的界限在哪里,或者是否存在界限。马特,关于这一点,小组对资金需求的集体智慧是什么?因为我完全同意你的观点。如果我们可以将这种热情从高度商业化的领域转移出去

投机性欺诈转向预算增加的合法调查,那将是太棒了。目前NIA对这方面的胃口如何?我认为很难说。我的意思是,NIH是一个不断变化的目标。众所周知,在不久的将来会有很多变化。所以信心

谨慎乐观。我想说,如果你从历史上看,情况一直非常糟糕。用于衰老生物学的NIH预算百分比,我认为可能仍然在1%左右。对不起,只是为了说明数字,NIA获得

NIH的百分比是多少?不是NIA。不,不,我明白了。在NIA内部,有一小部分用于衰老生物学研究,对吧?是的,是的,是的。但我的意思是,NIH有17个小组,NIA是其中之一,它获得了NIH预算的大约多少比例?我认为大约是3%。NIH预算的3%是NIA。在NIA内部,有多少用于这类研究?几年前大约是3.5亿美元。可能比这略高一些,但我认为自那以后,它并没有随着NIH预算的增加而成比例地增加。所以它达到大约1%的一半。哇。理查德,你对这方面的乐观程度如何?你显然非常接近这个领域。

NIH会醒悟过来,开始像他们应该那样关注衰老研究。接近于零。30年来一直接近于零。即使有外部关注?好吧,它增加了。我的意思是,他们20年前资助了ITP(干预测试计划),他们喜欢它,大约15年前他们将我们的预算翻了一番。所以这是有意义的。

我对此非常非常感激。但是,在衰老基本生物学方面取得进展的巨大潜力仍然未被开发。原因再次是捍卫地盘的问题。

如果你是一位心脏病学家研究人员、肿瘤学家研究人员、艾滋病研究人员或阿尔茨海默病研究人员,每当有人说明智的做法是将你的预算减少10%或你的研究所的预算减少10%时,如果我们把钱花在衰老及其与你所关心疾病的关系上,我们会更快地到达那里。你会得到豪猪防御。你不会拿走我的任何钱,因为阿尔茨海默病很重要。患白血病的小孩很重要。

乳腺癌很重要。你走开。这就是主要的感受。做出这些决定的大多数人没有接受过衰老研究的培训。他们认为这很有趣。前几天我在《时代》杂志上读到了一些关于这方面的内容。但他们不明白,为了真正征服或减缓或影响或预防他们所关心的疾病,明智的做法是进行衰老研究。因此,他们认为你的建议(我当然100%同意)是

一种强加,一种必须不惜一切代价抵制的入侵。没有任何一个有权势的人拥有扭转这种局面所需的任何东西。如果他或她试图这样做,即使是好的国会也会严厉打击他们。阿尔茨海默病小组有100名说客。癌症小组有100名说客。艾滋病小组有100名说客。衰老小组有两个说客,一个是律师,另一个是接电话的人。

而且光做还不够。我可以快速补充一点吗?我完全同意,而且我认为,该领域的声誉也阻碍了这种转变。因此,从历史上看,该领域被认为不是很有机制性,有点现象学,从辛西娅·肯扬的工作开始,大约在那个时候变得更加有机制性,但此后一直存在声誉问题,不像其他研究领域那样严格。所以

我认为这绝对是一场地盘之争。而且存在克服声誉问题的障碍,在我看来,这使得资金和政策圈中的严肃人士更难给予它应有的关注。所以我对此有不同的看法。我实际上认为,现在是衰老研究资金的绝佳时机。这并不是因为NIA正在发生的事情,而是私营部门正在发生的事情。越来越多的资金。现在甚至连大型制药公司也感兴趣了。

过去这种情况非常零星。所以我认为,如果我们完全关注国家老龄化研究所,我们会对该领域的资金现状产生错误的印象。我认为我们需要利用这一点。必须确保它不会被那些做着浮夸但糟糕的科学研究的人所掌控。

你是在说,看看,Calico、Altos和其他私营公司,尤其是在生物技术和制药领域,它们正在研究老年保护分子,建立在ITP工作的基础上。是的,我认为可以肯定地说,私人投入的资金可能超过了公共支出。我的意思是,在特定的一年中,很容易达到二比一的比例,对吧?

有可能,尽管其中有多少实际上用于年龄生物学,我认为,仍然是一个悬而未决的问题。你提到了Calico分析,对吧?我们不知道确切情况。我实际上同意史蒂夫的观点。我认为我和里奇沟通的内容与史蒂夫沟通的内容并不矛盾。现在有很多机会。再说一次,这正是我暗示的内容,我们是否正处于这个拐点时刻的开始?我认为史蒂夫是对的。有更多资源的真正机会。

专注于科学方面,并希望减少对正在发生的事情的非科学方面的关注。你问过这个问题,我们能否将资源从更面向消费者的、可能不太严格的东西转移到更严格的东西?我根本不喜欢那些东西,但也许你需要那些东西来推动变革并引起人们的注意。至少人们现在开始谈论长寿了。

一个幼稚的问题。我很尴尬我不知道答案,因为我在那里工作了两年以上。NIH的使命宣言是什么?

是维护和增进人类健康。我的意思是,这基本上与我们应该做的事情相同。是的。而且我实际上没有机会在这里发表我的观点,但我开始谈论NIA的预算,如果你看看主要的死亡和残疾原因,它又是,我们谈到了定义健康支出有多难。所以如果我们只关注死亡原因,如果你看看美国十大死因,其中九个都以生物老化作为最大的危险因素。而且差距很大。

然而,应该用于改善人类健康的科研预算中只有不到0.5%用于研究该危险因素。我的意思是,我们坐在这张桌子旁的所有人,对此感到非常沮丧,但这并没有改变,但有理由乐观地认为,它可能会在不久的将来发生改变。让我们再说一遍,因为它太深刻了。我想确保没有一个人错过这个说法。

美国十大死因已被详细列举,而且非常可预测,它们按类别、按十年递增,以3%到8%的幅度单调递增,没有例外。重点是,超过90%的,以及在调整后的基础上超过90%的死亡原因都随着年龄的增长而增加。然而,联邦研发经费中只有几个基点用于解决这个问题。

让我举个例子来说明马修和你一直在说的观点。大约每五年,我会在密歇根大学癌症中心做一次演讲,一次特邀演讲,我会指出,我们现在有药物,在小鼠身上有抗衰老药物,它们延长了小鼠的寿命,它们主要通过推迟癌症来实现这一点,因为我们大多数小鼠死于癌症。而且

如果你看看年龄调整后的癌症发病率,我们的药物将这些发病率降低了10倍。他们难道不想知道为什么吗?作为癌症科学家,我们现在有一批可以推迟癌症的药物。他们难道不想研究它们吗?

我总是会接到一个人的回电,说这很有趣。也许我们应该谈谈这个。然后它就死了。然后五年后,我被要求做同样的演讲或相关的演讲。所以他们知道如何进行癌症研究。他们是癌症科学家。这就是他们知道如何进行癌症研究的方式。你当然不会通过转移你实验室对衰老的注意力来做到这一点。这太疯狂了。但这种疯狂就是医学研究的组织方式,打破这种

对您成长过程中使用的模型类型的依赖,因为它们是一个更好的主意,这并非易事。甚至可能无法做到。这是一个很大的麻烦。我认为这是因为我们对健康的看法完全错误。我们认为,让我们等到患上癌症,看看我们能做些什么。这就是癌症生物学家所做的。你得了癌症,好吧,我们如何更好地治疗它?或者我们能否更早地诊断出来?

里奇所说的以及我们知道如何在许多模型器官中做到的事情,可以防止你患上癌症,延迟相当长的时间。如果你是一名癌症生物学家,这有点难以研究,因为你想要在研究之前看到癌症。我认为这就是为什么我们需要衰老生物学家,而不是专注于某些疾病的人来尝试使用我们所做的事情,如果我们预防了癌症。

他们会失业的。我保证这些人或老鼠会得癌症。他们只是会多活10年(如果他们是人)或多活10个月(如果他们是老鼠)。他们会得癌症。他们需要专家。没关系。是的,我认为这很重要。我的意思是,我认为反应性疾病护理部分仍然会存在。即使我们在减缓衰老方面取得了巨大的成功,人们仍然会生病。

但我认为史蒂夫的观点非常重要。彼得,你一直是帮助人们认识到需要将医学方法从反应式转变为主动式的领导者。我认为许多人没有意识到的是,这种心态可以追溯到制药研究、生物医学研究、基础科学。这已经深入到整个过程中。我认为获得衰老研究资金的挑战之一是基础科学界的这种心态以及它根深蒂固的程度。是的。

这非常有趣,因为......

你不知道哪个是尾巴,哪个是狗。我一直认为,带头的是临床方面的事情。换句话说,医学2.0的引擎、机器是围绕医疗服务的提供而建立的。正如你所说,史蒂夫,医疗服务的提供是建立在,我会等待的基础上的。我会坐在那里等着。当你患病时,我们已经准备好了。你心脏病发作了吗?太棒了。你胸痛,ST段抬高吗?

我们给你装了一个支架。现在你得了癌症。我们全力以赴。

然后研究就从这种心态中产生。当然,我不知道,这并不重要,但它可能是相反的,对吧?可能是临床引擎以这种方式运行,因为金字塔的基础就是这样建立的。再说一次,这并不一定重要,但如果你可以成为卫生沙皇并修复其中一个,你实际上可能会从研究方面开始。我会的。我的意思是,现实情况是,研究资金流向哪里,科学家就会跟进。这在NIH一次又一次地被看到。

你将资源分配转移到某个领域,科学家们就会跟进,他们会提交拨款申请,以获得资金最高的领域。所以如果有人出来说,我们将把NIH预算的0.5%提高到50%,用于衰老生物学。你不会缺乏人手。我的意思是,一开始可能会有点混乱,但你不会缺乏申请拨款并成为衰老生物学专家的人。这个系统会起作用。你会得到最优秀和最聪明的人来做这件事。所以这

这就引出了另一个老生常谈的问题,但我此时不得不问。衰老是一种疾病吗?这甚至是一个相关的问题吗?叫我,叫我,叫我。是的,米勒先生。优化使用词语并区分原因和结果非常重要。衰老的坏处之一是它是许多疾病的危险因素。有些东西,疾病的其他危险因素。衰老是疾病的危险因素。

因此,说衰老是一种疾病会混淆讨论。它使人们无法看到这种关系。因此,将衰老称为疾病是一个根本性的错误。问题本身是不正确的。我完全同意。我认为这是一个错误的问题。我同意,但我认为我们出于营销目的,而不是出于科学目的这样认为。这个想法是

好吧,资金用于疾病。让我们把衰老称为疾病,因为我认为我们试图做的是将衰老视为一种疾病,尽管我同意你们两位。我认为它不是一种疾病。我认为如果我们把衰老包括在内,就会破坏“疾病”这个词。但我认为突然出现这种情况是有原因的,因为你认为,哦,也许这会让国会关注它。你是对的,这是一个营销策略。如果你认为你只能说服人们关注衰老研究的重要性,

只有交叉手指说,哦,这有点像疾病,不是吗?你认为你能愚弄他们吗?是的,这就是营销。这可能对营销有利。我只是不喜欢对人撒谎。它还会在某些人中对该领域产生负面感觉。所以我认为应该考虑这一点。然而,人们经常提出的另一点是,为了让FDA批准一种抗衰老药物,我们必须将衰老称为疾病,我认为这是一个根本性的要求。

对FDA运作方式的误解,但这是你经常会在认为衰老是一种疾病的支持者中听到的另一个论点。非常有趣。那么,现在让我们更深入地探讨一下。你如何看待概念和实践中的生物年龄与时间年龄?

在来这里的路上,我和里奇谈到了这个问题。我不相信存在生物年龄这种东西。我认为可能存在心脏的年龄、肝脏的年龄、肺的年龄、大脑的年龄。但我不知道为什么我们不简单地称之为健康。换句话说,我一段时间前做过这些表观遗传年龄钟的测试,但我不知道该如何解读。我认为......

这是奉承还是真的告诉我一些事情?你一定得到了一个好结果。我得到了一个好结果。他13岁,13岁。这可能是整个事情的重点,对吧?所以我对某个与我所知道的健康状况不同的数字表示怀疑。就我的年龄而言,我的健康状况非常好。我已经知道了。现在我有一个数字来表示它。我不太相信这一点。让我同意史蒂夫的观点,但用稍微不同的术语来表达。

这是一个将非常丰富、复杂的数据集压缩成一个数字的问题。所以如果有人想知道我的健康状况如何,他或她需要信息。我的视力如何?我的听力如何?各种认知活动如何?我的有氧耐力、我的关节,所有这些都与我的健康状况以及未来的健康状况有关。

那么,一旦你获得了这些信息,这些信息非常丰富,就不需要说,啊,有一个数字,一个单一的数字,一个实数,数轴上的一点,以任何有用的方式将其压缩。40、50年前,生物年龄与时间年龄不相同的想法在一段时间内是有用的。它强调可能会有60岁的老人非常像年轻人,而60岁的老人非常像

70岁的老人,我的药物或我的基因突变或其他任何东西是否有助于区分这些人或以某种方式改变他们?我可以减缓你的生物衰老过程。这是一个可能在40年前引起关注的讨论。它

现在是时候放弃这种观念了,更不用说那种愚蠢的观念了,即你可以计算生物年龄,这个数字有些人,太多人仍然认为是一个值。你可以通过测量某些东西来计算出它是什么,转录或表观遗传标记或其他什么。我可以做到这一点,并亲自告诉你你的个人生物年龄。这是浪费每个人的时间。它还会分散对真正重要且需要考虑的事情的注意力。

我必须发言,因为我认为我从根本上不同意。我很惊讶,但这将是一场有趣的谈话。所以我同意,你可以买到的测量生物年龄的工具的想法,首先,市场上现有的东西不起作用。我们可以也应该谈谈这个。但是,我也同意将它简化为一个数字的想法,虽然从概念上讲,我认为这是可能的,但我认为在现实中将非常非常难以做到。

但我相信存在一个与时间年龄不同的生物衰老过程吗?绝对的。哦,是的,绝对的。好吧,听起来你们两位都在说“不”。你认为这不是一件真实的事情。我完全同意这一点。你可以完全同意这一点,并且不喜欢构成你生物年龄的数字的想法。好吧。有两件事让我对这个想法充满信心。一个是,这是我在公众中经常使用的例子,就是看看狗与人的比较。

每个人都熟悉一人类年约等于七狗年的概念。这是什么意思?这意味着狗的衰老速度大约是人的七倍。但当然,狗和人之间的时间是一样的。这是生物衰老过程。因此,你可以观察整个动物界,看到这一点。

狗几乎会患上我们所有相同的疾病和功能下降,在组织和器官水平上,也在全身水平上。我们现在也知道,有一些单基因可以显著调节我所说的衰老速度。现在,也许我们对它的含义有不同的理解。不,我完全同意。是的。所以这个事实是可能的。对。DAF2,我们谈到了几次DAF2。TOR。

我们可以调高这些东西,调低这些东西,并且跨进化谱系的动物似乎通过调节单基因来以不同的速度衰老。所以我不知道还有什么其他的解释,除了存在我们称之为生物衰老的过程,这个过程是可以改变的。速度可以加快或减慢。它可以逆转吗?这是一个有趣的问题。也许我们会谈到这一点。但我认为这个过程是真实的。

我认为它只是非常非常复杂。而且我们目前可能只了解其中的5%。是的。对我来说,挑战在于我有点像里奇那样,那就是如果一个病人对我说,嘿,你为什么不给我做这个生物年龄钟呢?我的回答是,好吧,我知道你的VO2最大值。我知道你的第二区。我知道你的肌肉质量。我知道你的内脏脂肪。

我们对你进行了非常复杂的运动评估。我了解你的平衡能力。我了解你的脂质、你的胰岛素。就像我知道你身上的这57件事,我可以单独告诉你每一件事的进展情况,这个数字

没有告诉我任何新的信息。但如果你要提出,而且你可能在脑子里这样做,你提出某种复合物。你可能不会坐下来权衡这些事情并得出最终结果,但你会根据所有这些事情得出某种复合的健康状况。这是一个不同的生物衰老钟。我认为有时我们会混淆,部分原因是该领域的无责任人士和营销人员的这种做法,我们会混淆表观遗传测试......

与生物衰老钟,存在各种各样的生物衰老钟,包括虚弱指数或许多功能标记的指标。所以我认为这些可能是生物年龄相当好的读数。再说一次,你能将它们全部组合成一个对每个人都有意义的数字吗?这要难得多。

是的。告诉我们你的经验,因为这是你做了我想做的事情,但我一直太懒了。是的。事实上,我们曾经就做这件事交换过电子邮件,并且每个人都提出了不同的名字。所以我做的是,我测试了四种不同的直接面向消费者的生物年龄工具包。它们都是不同公司之前的表观遗传生物年龄测试。我做了每个工具包的重复测试。这是从

在同一天收集的相同样本。真的尝试戴上我的科学家帽子。我只有两个重复样本。我没有三个重复样本,但这在我当时能负担得起的范围内已经算是最好的了。而且这相当昂贵。所以无论如何,把这些样本送去,得到了结果,对我来说,这些结果非常有信息量。从根本上改变了我对这些表观遗传年龄测试的看法。所以它们的范围从42岁到63岁不等。在我做测试的时候,我53.75岁。

标准差,我不记得了,是7或9。所以我的时间年龄的平均值,标准差为7或9,我查看这些数据。我不是统计学家,但我对统计学了解足够多,可以说这完全没用。它们收敛于我的时间年龄,但差异很大。

所以这在测试之间有所不同。所以我认为四个中的三个彼此相当接近。四家公司中的三家,重复样本彼此相当接近,但单个测试相差甚远。其中一家公司,单个重复样本相差20年。

所以对我来说,有些人会说,但也许真正的诊断测试很棒,而Elysium测试很糟糕,或者Tally Health测试很糟糕,而另一个测试很棒。也许吧,但我们怎么知道呢?我的结论是,直接面向消费者的生物年龄测试行业一团糟。

我不知道该相信谁,也不知道他们是否真的提供了准确的数据。我认识一些公司的一些人,我对谁试图做得对,谁是骗子有自己的看法。但在整个行业中,很难知道。最后我要说的是,我最终得出的结论是,我认为这些是非常好的研究工具。我认为直接面向消费者的部分已经走得太远了。我认为我与你对这些测试的看法是一致的

我认为目前在临床实践中没有太多价值,因为我们不知道精度或准确性,而且我认为你不能根据这些测试提出可行的建议。

此外,它们未能做到我认为它们试图做的一件事。我通常用这个例子来说明病人。所以如果我有一个40岁的病人说,我真的很想做其中一项测试,我会说,如果答案回来说是20岁,你是否期望再活70年?相反,如果答案回来说是60岁,你是否期望再活30年?换句话说,

这个数字是否可以预测未来的寿命?因为现在我们有这个叫做时间年龄的东西,它是预测未来寿命的最佳指标。所以我们是否认为由这些测试确定的生物年龄作为预测未来寿命的指标更好?顺便说一句,这是可以测试的。有多少人联系你以获取ITP样本数据,说我们可以预测这些老鼠还能活多久吗?

这个问题的答案是显而易见的,而且众所周知。如果你有你40岁的病人,他或她很胖,不锻炼,主要吃芝士汉堡,你知道他们的预期寿命可能不如你下一个候诊室里拥有极其健康习惯并且父母活到100岁的40岁病人。而且有

- 有大量已发表的数据。- 对,但我不需要生物年龄来告诉我这一点。- 对,对,这就是我的意思。你可以测量个体身上的很多东西,四五项就足够你问一个70岁的人了。- 是的,大都会人寿做得非常好。- 因为他们的伙伴在那里,他们正在办理人寿保险单。所以这并不难。

找出非常少量的测试来告诉你一个7岁的人可能活多久。这与甲基化时钟或类似的东西无关。对我来说,这是黄金标准。当人寿保险公司开始使用生物钟作为其精算算法的基石时,我就会开始出现在新闻中。我认为我们离那一天不远了。我将听起来像一张破唱片,但你们一直说生物年龄,而你们的意思是表观遗传年龄或表观遗传。

不一定是。我们应该向人们解释两者之间存在差异。所以这些时钟中的一些只使用表观遗传测量。并非所有。大多数直接面向消费者的时钟都是表观遗传的。但其中一些测试使用了大量的生物标志物,包括表观遗传学。是的。所以他们会说,我们已经取样了你的甲基化模式,但我们也查看了你的维生素D水平、你的血糖水平、你的胆固醇水平以及许多其他东西。我们也把所有这些压缩成一个数字。对。

所以我猜让我把它作为一个问题提给你。让我们把表观遗传部分去掉。再说一次,我认为我们将达到技术发展足够完善,消费者端的质量控制足够好,这些测试将比时间年龄更好。我认为我们可以做到。这是一个很大的说法。我不知道我是否不同意你的观点。我只是想确保我们理解这个说法。我的意思是,我认为从研究中可以清楚地看出,除非你认为对这些表观遗传衰老时钟进行的所有研究在某种程度上都是有缺陷的。

很明显,你可以创造

可以预测与预期寿命的相关性高于时间年龄的特定甲基化模式。但我认为这里最大的问题是,即使是这样,它们也不如彼得在进行所有测试后所预测的那样好。生物年龄,这就是我想说的,是的。我认为你实际上是在观察其他具有长期临床历史的生物标志物,你用它们来提出一个

替代物,但实际上主要反映了生物年龄,也许并不完全如此。我想说的另一点是,我认为生物年龄和健康并不相等。我认为它们有很大的重叠。当然,你可以找到许多方法来降低健康水平而不会加速生物衰老。我认为这很容易。我们都可以想到做到这一点的方法。所以让我们花点时间尝试一下。是的。所以-

让我们考虑一下这个问题。我已经看到非常令人印象深刻的数据,我们可以观察器官的组织样本,我们可以判断,好吧,我会给你看一个肾单位样本。

仅仅根据甲基化模式,我们就知道,如果我只是告诉你,其中一个是20岁的,其中一个是50岁的,其中一个是70岁的,那么根据甲基化模式很容易预测哪个肾单位来自哪个人。完全同意这一点。有很多东西会随着年龄的增长而变化。文献中记载了25000个随年龄变化的东西。这些10个位置的平均甲基化量。

是这25000个中的第11407个。所以很好,你又有了另一个随年龄变化的东西。所以这就是问题所在。但这还不够。对。所以你相信我们看到的关于表观遗传时钟的所有研究都将是我们包含在我们整体中的第78个变量吗?我不知道。是的,这是一个好问题。所以我希望表观遗传时钟

算法可以达到这样的程度,它们可以替代许多,当然不是全部,而是许多其他正在测量的生物标志物。我认为让我感到希望的是,我们知道表观遗传变化是生物衰老的一部分。这又是另一个问题,但如果我们看看衰老的标志,表观遗传失调是12个标志之一。有些人会认为这是最重要的一个。这是一个不同的讨论,但它至少是其中一部分。所以这让我有点希望,我们实际上

正在测量某种在衰老过程中起因果作用的东西。我认为缺少的是,我认为能让所有的人都更有信心的是,如果我们有一个与特定的甲基化变化和衰老或与年龄相关的疾病的某种原因之间的机制联系。换句话说,这种甲基化变化改变了这个特定基因的表达水平,从而改变了生物衰老的速度。

我认为如果我们有了这个,我们会更有信心。是的。你和我上次播客结束时非常简短地讨论过这个问题,我想和我们桌上的所有人一起再讨论一下,因为你在刚才所说的话中有很多内容,我将提出一个广泛的问题,然后我们可以开始用不同的方式来解决它。所以

我想解决的一个问题是,我们是否相信衰老的标志中,表观遗传变化是最重要的?我想解决的另一个问题是,我们是否相信随着时间的推移而观察到的表观遗传变化(这是不可否认的)是其他状态出现的因果关系?从衰老细胞的出现、炎症的增加,

到器官功能的下降,这确实是衰老的标志?如果是这样,这意味着逆转表观遗传表型会消除感兴趣的表型吗?理查德,我要说的,你和我的谈话结束时是,蛋白质组呢?代谢组呢?所以你刚才说了三句话,广泛的,一般的陈述。我认为这三点都值得仔细修改。让我们礼貌地去做。

第一个与衰老的标志有关,我认为这极大地阻碍了该领域的发展。我认为,当你被坐在电脑前独自撰写综述文章的两个人正式冠以“衰老的标志”时,衰老的标志......我认为他们在池塘边散步时想出了这个词。在池塘边散步。好吧。好吧。好吧。这意味着有人曾经说过,我对衰老很感兴趣。这很重要,不是吗?让我们把它列入我们的清单。

你无法判断某物是否是衰老的标志。这意味着它随着年龄增长而增加吗?它随着年龄增长而减少吗?你可以通过某种方式改变它来延长寿命。你可以通过去除它来杀死老鼠或蠕虫。基本上,这是有人曾经认为可能与衰老有关的东西。而这样做的缺点是,一旦你被正式冠以“衰老的标志”,任何想就此撰写资助申请的人都无需证明

他们的基本因果模型有任何价值,因为它是衰老的标志。我不必再证明它了。有人,我不知道是谁或基于什么理由,认为它很重要。我的评审者知道它很重要,因为他们读过《衰老的标志》论文,所以我不用考虑它是否重要。这种说法的不利之处在于,有很多东西没有列入标志清单

我真的认为现在就对其中一些东西停止思考还为时过早。很容易想出十几个应该调查的东西,但如果你想调查它,而它不在标志清单上,你在浪费什么?因此,决定哪个标志是最大的标志或其他什么东西,在我看来,并不是在标志领域应该讨论的正确事情。

所以也许在我们完成所有这些之前,我们应该讨论一下,因为我认为这里有很多东西需要解开。你还记得其他的吗,马特?如果你们能给我一张小纸条和一支笔,那么我就能写下我的......我认为标志是一个清单,一个有点武断的清单。并非完全武断,因为他们有一些理由存在。我不认为我们中的任何一个人会说这12件事与衰老无关。

但这本身就非常没有意义。我们中有人想把它们列出来吗,因为我是唯一一个面前有清单的人?我们可以玩一个游戏,我们每个人都命名一个,看看谁能不命名。看看我们能不能得到全部12个。是的。但在这份清单中,我不会认为表观遗传学是关键标志。假设有这样的东西,我认为它是一个有趣的清单。它变成了......

几乎立刻就神圣不可侵犯了。我从来不明白为什么,但由于某种原因,它确实如此。所以我同意理查德的观点。它在概念上是如此的优美。我的意思是,所以我完全同意理查德的观点,他知道我同意,因为我们以前讨论过这个问题。我认为反面是,我认为这些标志对该领域非常有用。它们是一种非常容易沟通生物衰老这一概念的方法,它有助于说服一些

科学界认为这完全是障眼法和蛇油的人,有一些机制研究正在进行。我们可以指出一些与衰老有关的具体事物。所以我认为标志的一部分实际上非常有价值,并促进了长寿的普及。至少在长寿科学普及的程度上,它促进了长寿的普及。而且它对该领域极其有害。我认为它的方式只是导致该领域过早地缩小了范围。

这回到了我之前提到的内容。我不知道我们是否理解了80%的生物衰老或0.005%的生物衰老。我猜它更接近0.005%。总的来说,一旦标志成为主导范式,人们停止寻找,寻找标志之外的东西的资金就枯竭了。我认为我们需要回到更多的发现科学,跳出框框思考。所以......

我认为这是一把双刃剑。如果我们可以挥舞魔杖并增加资金,这种情况会自动发生吗?这会有所帮助。我不知道这是否会有足够的帮助,但它会有所帮助。我的意思是,你还必须改变人们对所谓的“探索性研究”的看法。这在资助审查小组中就像一个不好的词,“探索性研究”,意思是说你真的不知道你会发现什么,但你必须先去寻找才能弄清楚什么才是重要的。所以

我认为我们也必须改变这种心态。人们可以有效地具体化这场讨论。我想象一下,其中一个,我不读这些论文,因为它们让我心烦,但我认为炎症在这些清单中的一个或多个上。当然在。我敢打赌。慢性炎症。好的,很好。慢性炎症。所以这意味着你说,我对慢性炎症感兴趣,所以我做的事情很好,对吧?但可能发生的情况是,这组特定的细胞因子可能被某些神经胶质细胞过度表达,这会导致认知功能丧失。

而由你体内脂肪中的巨噬细胞产生的另一组重叠的细胞因子可能会使你更容易患上糖尿病或代谢综合征。而这组特定的淋巴细胞对于抵抗COVID是必要的,这就是为什么你更容易感染COVID。

因此,了解在极其广泛、笼统的炎症概念中,在哪些细胞类型中、在哪些人身上、在哪些药理学或遗传学变化下,它们如何与病理学的其他方面相互作用,这些变化是什么,这非常值得去做。但要说,哦,炎症,当你老了的时候就会变坏,这是一种逃避思考劳动的方式。这就是我反对它的原因。

我认为马特提出了一个非常重要的观点,我们科学家应该为此负责,那就是研究的审查方式。对于懒惰的评审者来说,拥有这12个标志非常有用。哦,这其中有一个标志。这肯定是很好的东西。我认为评审者需要对新的想法和新的方法更加开放。我的意思是,每个人都知道,如果NIH的资助是渐进式的,那么它们就会获得批准。

如果它们真的是突破性的,它们就不会获得批准。事实上,一位非常著名的生物学家E.O. 威尔逊几年前告诉我,他说,永远不要在资助申请中包含你最好的想法。它们不会获得资助。做标准的事情,把你的最佳想法留给你在旁边做的项目。这就是我离开学术界的原因之一。这让我抓狂。几乎不可能获得重要的资助。你的多部分问题的第二个是,

表观遗传变化的结果是什么?它是因果关系吗?因果关系。第三个,我们可能会谈到,你能逆转它吗?这会是一件好事吗?让我们来谈谈第二个要素。它是因果关系吗?问题在于它的含义。松果体中这组特定的40个细胞会发生一些变化。骨髓中的这些细胞也会发生其他变化。肠道和绒毛衬里细胞以及隐窝细胞中的其他细胞也会发生变化。

所以它们在某种程度上都是表观遗传的。它们是由某些东西引起的。我们真的不知道其中哪些,如果有的话,对衰老很重要。如果有人说,我将

证明表观遗传变化是衰老的原因,他们还没有开始掌握问题的细节。人们总是问,就像你暗示的那样,你的药物会改变表观遗传的东西吗?不幸的是,这就是他们停止思考的地方。

如果他们热衷于影响神经元再生的表观遗传变化,我们总是愿意给他们提供我们药物处理的小鼠的组织。优秀。他们的专家会把大脑寄给他们,他们可以做那些事情。这很重要。我不是在取笑它。但是,笼统地认为衰老(模糊地认为)是由于表观遗传变化(模糊地认为)并没有真正让你得到任何东西。

这是我持怀疑态度的观点。你所说的问题的一部分是,好吧,是什么导致了原因?不,只是表观遗传变化的概念包含了数百种细胞类型在数百种影响下的数千种变化。当然,其中一些会导致其他事情。同意这一点,同意表观遗传变化是各种与年龄相关的疾病的因果关系这一概念是

每个人都可以同意这一点,但这毫无意义,因为重要的是要说,“这种特定变化在这个疾病中非常重要。这是一个表观遗传改变。”或者,“在多种组织中这种特定广谱变化

会导致好坏,你必须在测试之前定义它是什么。让我们用一个具体的例子。当你观察一名1型糖尿病患者并观察他们胰腺中的β细胞时,它们的表观遗传与年龄匹配的无1型糖尿病患者的β细胞不同。

我们也知道它们的β细胞不起作用。所以它们失去了功能。所以让我们以一个具体的例子来问这个问题。你相信什么,或者你会对1型糖尿病患者的β细胞上的表观遗传变化确实是β细胞功能丧失的因果关系这一概念赋予多少信心?我上次接触1型糖尿病的原因是在医学院的时候,那是五年前的事了。但如果我依稀记得,它是一种自身免疫性疾病,对吧?自身免疫性,是的。

所以,如果你的可怜无助的β细胞受到抗体、巨噬细胞和一些东西的攻击,那么这些压力反应会导致表观遗传变化。而这些表观遗传变化是否在某种程度上导致了

β细胞的不幸命运,这是可能的。如果我是糖尿病发病机制方面的专家,我真的很想知道这一点。这与衰老无关,但这是一个有趣的问题。但这是一种解决因果关系的方法。是的,但你同样可以说,不,不,是线粒体发生了变化。它们是糖尿病的标志。是的,或者说是糖基化蛋白。里面有很多东西。在这个阶段,我认为没有理由

实际上让表观遗传学优先于其他任何东西。这是一个很好的假设。这是一个假设。你可以提出这些问题,因为人们对1型糖尿病有很多了解。

而我理解生物衰老的0.05%。0.05,是的。你差了一个数量级。我是泰德·福尔多夫。他让你增加了一个对数。是的,我想,什么对数?用史蒂夫刚才的方式提出问题,可以清楚地说明评估表观遗传变化导致1型糖尿病发病机制这一概念有多么困难。

我们或多或少知道发生了什么。我们不知道衰老中发生了什么。我们甚至不知道身体的哪个部位发生了变化,或者身体的哪些部位更有可能发生变化。我至少在内部重新构建了一下,并说,实验会是什么样的?你需要做什么才能说服自己,广义地说,表观遗传失调会导致衰老,无论这意味着什么,或者与年龄相关的这种特定的表观遗传变化会导致衰老?

所以这对我来说是一种更容易思考的方式,因为我觉得这是一个引人入胜的谈话,但除非有人真正进行实验,否则我们永远不会得到答案。或者决定它无法制定,因为它太复杂了。当然。它放弃了。是的,就是这样。但人们正在尝试做这两件事。我的意思是,人们正在使用部分或短暂的表观遗传重编程,并询问,这是否会对生物衰老产生影响?我实际上谨慎地乐观地认为它可以。我

不认为这将是一个改变游戏规则的东西,但我认为你可以调节生物衰老的各个方面。正在开发用于靶向表观遗传修饰的技术。因此,如果我们认为基因组中这个特定位置的这个特定表观遗传标记控制着衰老,我认为不会那么简单,但让我们假设它是。你可以进去,你可以修改它,然后看看,你是否

减少了疾病?你是否延长了寿命?你是否改善了健康寿命?所以我认为这些类型的实验会让我们更有信心。如果是这样的话,如果有人,比如说Altos公司,在三年后发表一篇论文,说他们通过多轮短暂的表观遗传重编程使小鼠存活了六年,我会成为他们最大的粉丝。

他们移动了指针。这让我相信这种策略可以调节生物衰老。还没有人这样做。那么一些远不如令人印象深刻但仍然有价值的事情呢?所以考虑一下,如果我们能够达到局部递送载体的地步,这些载体会表观遗传地改变

软骨细胞,这样你就可以治疗膝盖的骨关节炎,并通过改变表观基因组来再生软骨,再生软骨。但这是否是生物衰老?我不会相信这在调节生物衰老过程。我会相信这是一种对受益于这种疗法的患者有临床意义的策略。我想这取决于我们为什么认为个人会患上骨关节炎。其中有多少是衰老或

其中有多少是炎症?在你走这条路之前,你会引发它。是S1吗?是的,是的。让我们谈谈衰老。如果你认为膝盖的骨关节炎需要进行膝关节置换,这会帮助你的病人,你不会。

恢复活力。完全有可能利用技术做一些伟大的事情,包括软骨细胞再生,而不必决定这与衰老有关。人们不会因为没有钛膝关节而衰老。我认为思考这个问题的一种方式,再次强调,这可能是完全错误的,但这对我来说是一种有用的思考方式,我认为我把与年龄相关的疾病看作是生物衰老的下游效应。

对于大多数疾病来说,都会有一个点,在这个点上,这种疾病的病理机制不再与生物衰老相同,在这种情况下——他非常好。你应该听听他的话。其中一个含义是,减缓生物衰老的干预措施一旦超过这个点可能就不起作用了,但对这种疾病有效的措施可能与生物衰老无关。这有道理吗?是的。深入探讨这个想法吧。让我们用一个例子来说明。我的意思是,你最喜欢的疾病是什么?

我最喜欢的疾病。让我们谈谈癌症。癌症很容易理解。我们知道,对于许多癌症来说,这个过程是你有一个或多个突变,然后通常会导致额外的突变。你得到了基因组不稳定性。最终,你会得到一个被激活的癌基因,这会导致不受控制的细胞分裂。或者一个被失活的抑癌基因。是的,对。如果我们接受免疫监视是一种重要的抗癌机制,

我们知道免疫监视会随着年龄的增长而下降。所以早期,我们清除了很多癌症。随着免疫系统的下降,这些癌症将逃避免疫监视。它们将积累所有这些突变。它们最终将进入不受控制的细胞分裂。在这个不受控制的细胞分裂中,你可以治疗癌症。

但不受控制的细胞分裂不是生物衰老。它不是正常衰老过程的一部分。所以那里的治疗,所以现在的机制与正常衰老根本不同。而治疗,让我们假设在这种情况下治疗是化疗,可能会使癌症受益,但它不会减缓正常的衰老。我认为雷帕霉素就是一个很好的例子,在这里我认为我们都相信雷帕霉素和抑制mTOR可以减缓生物衰老。

至少在小鼠身上是这样,希望在狗身上也是这样,希望在人身上也是这样。是的。所以它是网络中的一个基本节点。这就是我认为衰老标志的方式。它是网络中一个潜在的衰老标志的节点。

所以我们可以用雷帕霉素来操纵mTOR,减缓衰老。雷帕霉素是一种相当好的抗癌药物,直到癌症进化到忽略mTOR抑制为止。然后雷帕霉素就不再起作用了。我们知道雷帕霉素对大多数癌症不起作用。这是一个例子。这已经过测试。我们知道这一点。是的,绝对的。这是因为癌症进化到绕过mTOR抑制或绕过雷帕霉素抑制mTOR的能力。

这是一个我们都认为理所当然但值得注意的非常好的观点。雷帕霉素作为一种化疗药物可能不成功,但作为一种癌症预防药物却可能非常成功。绝对的。正是由于这个原因。是的。我认为这也说明了为什么传统的基于疾病的医学与生物衰老无关。它与生物衰老的一些东西有关

是不同的,它需要以不同的方式进行研究。我们知道衰老领域是这样,但癌症领域、心脏病学领域和神经病学领域的人们,我认为他们不明白这一点。这涉及到,如果我是卫生大臣,我会这样做,因为它回到了理查德一开始所说的,那就是为什么这是一个零和游戏?我的意思是,你没有那样问,但这实际上是你正在处理的问题,那就是

为什么我们不能在不让人们觉得他们在抢夺它们的情况下研究心脏病学、肿瘤学、神经病学和衰老?所以我用彼得的方式来说,我们需要同时拥有医学2.0和医学3.0,因为我们今天看到的医学2.0科学家和医生的工具,正在放置支架、进行化疗、降低胆固醇,所有这些事情。医学3.0的工具包看起来不同。

不同的科学。你会在这里使用雷帕霉素。你不会在那里使用它,因为它太晚了。与其说一个或另一个,为什么不是两者兼而有之?为什么我们不希望两者同时运行?好吧,我们会,但当然,零和游戏是对实际情况的一个很好的类比。至少对NIH来说,研究资金的数量不是无限可扩展的。它是由一个复杂的政治过程决定的。而且

然后还有一个单独的下游过程,它将资金分配给各个机构。所以说增加资金是个好主意,我同意你的观点。而且我敢打赌,这两个家伙也同意。但这并不容易做到。是的,我认为我说错了。这将是投资组合的重新配置。但这将是值得的,因为疾病的负担将会降低。所以换句话说,这有点像说,现在,我每年花......

10万美元用于我家房子的障碍物,以防止任何人闯入。我每年花100美元巡逻社区,以确保社区中没有太多坏人。

有一种情况是,如果你的总预算为10万美元和100美元,你也许可以通过花更多的钱巡逻社区来节省总共80,000美元。我认为我们普遍同意你的观点,即让更大比例的可用研究资金(包括私人和公共资金)投入生物衰老及其对晚年健康的影响将是一件好事。我认为你不会在这里得到任何争论。

但我认为你也会从心脏病学领域、神经病学领域的人那里得到很大的争论。或者阿尔茨海默病。阿尔茨海默病领域。这是他们的钱。但是,随着资金转向衰老方面,难道其中一些人也不想转移并说,看,我将通过衰老的视角来研究这个问题吗?我在国家衰老研究所的理事会工作了三年。

如果在任何时候,我可以从个人证词中发誓这一点,有人会说类似的话,“我想知道,也许阿尔茨海默病预算中的一小部分可能会用于研究缓慢衰老模型如何影响晚期神经退行性疾病。”第二天,衰老研究所的主任会接到两三个众议员的电话,这些众议员在拨款委员会任职,他们说这不会发生。

因为有一个阿尔茨海默病协会的人接到了负责阿尔茨海默病的NIA工作人员的电话,说告诉国会议员给主任打电话,让我们阻止这个鲁莽的想法。它们与政治过程的联系方式是——好吧,我们只需要再进一步,因为那些国会议员也有老板。他们也向某人汇报。在这个阶段,那会是谁?是的,不,我的意思是,得了吧。

也许是因为公众不明白这一点。这些人对公众负责。这是一个很好的例子。这些是我们用来工作的钱。但是阿尔茨海默病协会,我的意思是,这是一个患者倡导团体。那就是公众。是的。尽管让我们问一个问题,他们最近为那些病人做了什么?这是一个不同的问题。但我的意思是,我只是在强调你所说的。我认为这部分是教育人们。如果你认识患有阿尔茨海默病的人,你非常清楚,我们现在唯一能做的事情就是预防。

我们在治疗枪中没有太多灵丹妙药。尽管投入了巨额资金,投入了巨额资金。我曾经在国会试图与大约六个来自阿尔茨海默病协会的人在同一个房间里游说。

我完全被那里的工作人员忽视了。我的意思是,我同意所有这些。我同意所有这些。我认为,再次强调,我们应该小心,不要因为想要治愈阿尔茨海默病而妖魔化人们。这是一件好事。这是一个好目标。我认为沟通的关键在于,预防人们患病会更有效率和更有效。这回到了这样一个想法,一旦你用疾病的病理学超过了生物衰老,就会变得更加困难,更加困难地做任何事情。

所以我认为沟通方面,老实说,我不知道为什么我们一直如此不成功,因为我认为我们很多人一直在努力传达这个信息很长时间了,但它开始渗透了。我认为我们正处于这样一个时刻,人们开始明白生物衰老是一回事。它是可塑的。

我们真的不知道什么对人有效,什么无效,但我们正在接近。这需要一段时间,但有理由保持乐观。私营部门也是另一个原因,我认为,有理由保持乐观。让我们现在就公开声明。我认为当我们,如果我们战胜阿尔茨海默病,那将是因为生物衰老。这不会是因为那些去除β淀粉样蛋白的药物。绝对的。是的。可能是癌症。

可能是心脏病,尽管我认为彼得更乐观地认为我们可以预防心脏病。如果你把医学2.0的工具提前30年应用,我们就不会有ASCVD。这是它所在的地方。但同样,这是因为与阿尔茨海默病和癌症相比,ASCVD的作用机制得到了很好的理解。许多传染病、许多肝病、许多肾病,所有这些都可以通过靶向生物衰老来显著改善。如果我要重新写我的书,我会添加第五个骑士,因为我谈到了这四个骑士:ASCVD、癌症、神经退行性疾病和痴呆症以及代谢性疾病。但我实际上会添加第五个标志。它并不是真正的疾病标志,但它是导致生命走向糟糕结局的第五件事,那就是免疫功能障碍。我认为我在书中没有给予足够的关注。

因为,当然,正如你所说,它与肿瘤发生密切相关。但正如新冠病毒向我们展示的那样,年龄是一个多么大的风险因素。你知道,当我看到和我同龄的人患上严重的肺炎时,我就会想起这一点。

大约两个月后,他们就好了。你会意识到,在我过去的六个月里,实际上有两名病人患上了严重的肺炎,当你看到他们胸部的CT扫描时,你简直不敢相信他们还活着。但当然他们没事。三个月后,经过四疗程的抗生素治疗后,他们就好了。你会意识到,如果你对一个75岁的人这样做,就完了。这完全取决于他们的B细胞和T细胞是如何工作的。

对我来说,这是一个我希望看到更多关注的领域,那就是,如何才能使免疫系统恢复活力?作为一个积极主动的声明。当然,这也是XPRIZE健康跨度挑战的一部分。我认为这是一个完美的例子。在美国,流感肺炎从未从十大死因中消失过。你知道,它曾经是第二位,但现在仍然是第八位或第九位,但它总是存在,因为......

你无法真正解决晚期免疫功能障碍的问题。为了进一步说明这一点,如果奇迹般地你掌权了,并且能够将对衰老生物学的基础研究增加一倍,那么我们可以负担得起,让我们先给一些老鼠服用一批抗衰老药物

看看它是否能使它们更能抵抗传染病,包括肺炎,以及病毒感染以及许多其他疾病。我很想知道答案,但实际上没有人认真研究过这个问题,因为ITP有足够的资金来测量寿命。对。没有一个健康跨度是......我们希望其他人现在会关注大脑、肺部和感染、感觉系统。

这确实应该去做,但由于缺乏资金而没有去做。你刚才说过一些话,里奇,我认为现在很及时,那就是,每一代这些药物都变得更有效,毒性更小,但还没有,但这是希望。不,不,但我将用另一个例子。GLP-1是最好的例子,对吧?所以你回到第一代GLP-1激动剂,

几乎没有减轻任何体重。副作用很糟糕。第二代,大约十年前。减肥效果略好一些。副作用,一般般。快进到司美格鲁肽。疗效好得多。副作用仍然很严重。

下一代,替西帕肽,疗效更好,副作用几乎消失了。现在,为什么我们不能对这些抗衰老药物做到这一点呢?所以我们有一项使用依维莫司的研究给了我们一个暗示,说,嘿,这实际上可能会增强60多岁的人的免疫功能。但我们需要后续研究,后续药物。想象一下,第四代药物能做什么,它会变得越来越好,副作用也越来越少。这里有很强的商业动机。

你知道你会卖掉很多减肥药。有非常强的商业动机一遍又一遍地进行这些研究,直到你找到一种效果更好的药物。你可以使用良好的临床前模型,这样你就不会在临床试验上浪费太多时间。这也可以用于抗衰老药物,尽管在人体中测试抗衰老药物是一系列完全不同的困难。我现在不想谈论这个。

但我的意思是,这不会像抗肥胖药物那样容易。但没有人进行第一级的研究来寻找功效最佳、副作用最小的化合物,甚至开始观察它们是否对人体衰老速度指标有理想的影响。这是一个廉价且容易的研究,但还没有人真正着手去做。好吧,我刚听说有超过80项衰老细胞清除疗法正在进行早期临床试验。不,我的意思是抗衰老药物。

这是个玩笑。这是个玩笑。这是个玩笑。这是个玩笑。我们必须回到这个问题上来。除了安全性之外,它们中的任何一个是否有其他用途?我认为,这就是问题所在。不,都是一期。是的,没错。所以它们力量不足。在我看来,它们几乎没用。好吧,直到它们进入二期、三期。我们进行一期衰老细胞清除疗法试验已经多少年了?我不知道。至少十年了。天哪,有这么久了吗?

我记得第一个是2017年。所以是的,很容易就十年了,因为我可能在2014年、2015年没有关注。这里有很多复杂的问题。我认为临床试验的终点非常具有挑战性,但是可以解决的。所以我接下来想谈论两个方面,我会让里奇来决定,因为他会有最强的观点。我们可以谈谈衰老吗?

或者我们可以谈谈哪些生物标志物对于帮助我们研究人体衰老是必要的,因为我们要从你的工作和马特的工作中进行转化?我知道我想谈论什么,那就是这两个中的第二个。好的。

我不希望在接下来的三四个小时里解释为什么衰老是愚蠢的,而抗衰老细胞疗法充其量是未经测试的。我们不可能不谈论这个。让我们继续讨论第二个项目。我认为最重要的事情是区分生物标志物和衰老速度指标。请向人们解释一下区别,好吗?好的,我会尽力而为。所以一个生物标志物据称,在现实生活中,

是随着年龄增长而变化的东西。因此,如果你有一种能减缓衰老的药物,那么许多不同细胞类型和血液中的生物标志物将变化得更慢。它们是观察你是否正在减缓衰老的好方法。它会在狗身上起作用,长寿的狗和短寿的狗在生物标志物变化速度方面会有差异。文献中已经确立的部分,而且很有价值。但你必须等到有人变老了,无论是狗、老鼠还是人,因为只有当他们变老了......

衰老的生物标志物,生物衰老的替代标志物,才会发生很大的变化?因此,在临床试验中,尤其是在人类的情况下,没有人愿意等待20年才能看到生物标志物是否发生了变化。

而一年只是人类寿命的一小部分,因此你不会真正预期在一个适当的强效研究中会检测到变化。就像衰老速度指标,它们的研究和原则上的确立程度要低得多,是你能够测量的东西,它告诉你你是否处于衰老缓慢的状态或正常状态。我可以为听众说明一下我们正在讨论的挑战吗?当我们研究血压药物或胆固醇药物时,

生物标志物变化如此迅速,我们知道生物标志物与疾病状态之间的关系。因此,如果在给你这种ACE抑制剂之前,你的平均血压是145/90,三个月后、六个月后、九个月后、一年后,你的平均血压是119/74。

我知道我做得很不错。现在,我可能仍然会在三期,事实上,我会在三期确保我也减少了你的一些事件。但通常在二期,我知道这种药物没有毒性,并且它可以预测地降低你的血压。这非常非常有价值。生物标志物通常是指易于测量的东西,它可以提供有关难以测量的东西的信息。

一个经典的例子,著名的例子是,你想知道某人每天吸多少支烟,他们会对你撒谎。但是如果你测量他们血液中的可替宁,

这是尼古丁的副产品。你不必问他们。你可以通过测量血液来找出他们在过去几天吸了多少支烟。这是吸烟量的生物标志物。它是尼古丁或一氧化碳的标志物吗?我不知道答案。好的,好的。我不确定。原则上,衰老的生物标志物有很多,它们正在测量生物衰老过程,在这方面很有用。

但它们不会告诉你衰老的速度。我喜欢用的比喻是,里程表就像你汽车的衰老生物标志物。它告诉你你的汽车行驶了多少英里,但它不会告诉你汽车行驶的速度。速度表告诉你你的汽车行驶的速度。所以我们需要什么,我认为我们现在才开始记录

像速度表一样的东西,衰老速度指标,它可靠地区分衰老缓慢的老鼠或人和普通的老鼠或人。我们现在有十几个左右的东西在脂肪、血液、肝脏、大脑和肌肉中发生变化,这些东西在任何衰老缓慢的老鼠中都会发生变化,无论是药物A、药物B、药物C、卡路里限制饮食,还是单基因突变。我们现在已经研究了五种不同的单基因突变。

而这整套大约12个衰老速度指标在每只衰老缓慢的老鼠身上都会发生变化。它在年轻时就会发生变化,这是关键点。因此,如果它在服用抗衰老药物后很快发生变化,那就是转变,那就是你需要进行人体临床研究的桥梁。如果你想知道二甲双胍或卡格列净或其他药物是否能减缓人体衰老,而你不想等待20年,

但你有一些东西可以告诉你他们是否处于衰老缓慢的状态,他们衰老的速度与正常速度相比如何,这是一个很大的如果。我们还没有证据表明我们可以做到这一点。我们只是希望我们可以做到这一点。然后,这允许你很快,很快就能在六个月到一年内知道你所谓的抗衰老操作是否将他们转移到与衰老速度较慢相关的生理状态。

很多这样的工作可以在老鼠身上用药物、突变体来完成。这些都是蛋白质吗,里奇?不。不。其中一些是不同类型的巨噬细胞脂肪的变化。促炎性巨噬细胞,坏的那些,消失了。抗炎性巨噬细胞,好的那些,增加了。我记得我们讨论过的UCP1。在我们的10种不同类型(现在是11种)的衰老缓慢的老鼠中,UCP1都会增加。它会在任何......

没有服用成功药物的老鼠身上增加吗?好吧,我们会将它们与对照组进行比较。

你提出的问题非常重要。这就是我们在未来五年要做的事情。我们刚刚获得了一笔资助来做这件事。我们将取老鼠,给它们服用有效的药物或无效的不同药物,然后进行比较。一个非常重要的证明。到目前为止,我们唯一的对照组是未经处理的老鼠。在这一点上,我必须提出这一点,但让我们假设里奇在寻找这些东西方面非常成功。

这与假设它在人体中也会相同相差甚远。大多数在老鼠身上有效的临床药物在人体中无效。这可能是真的,那将是很棒的,但我认为最终我们必须为人类找到这一点。我的想法是你对你的病人进行的常规评估是

如果我们取一群65岁的人,给他们服用一种我们认为是抗衰老药物的药物,

并在接下来的五六年里对他们进行这些评估,我认为你可能可以安全地说这是在减缓衰老或没有减缓衰老。所以我认为从老鼠跳到人不会那么容易。我一直想知道,在人体中,最简单的方法是采用我们知道最能降低衰老速度的东西。所以这将是一个有趣的实验。

但你找到一个超重、患有糖尿病、吸烟和患有高血压的人。你得到数百个这样的人。你让其中一半人按照一个计划,为了道德,你试图让他们停止,而且许多人并没有停止。在另一组中,你全力以赴,你并不关心,因为你感兴趣的不是

测试这个假设,这东西对你有帮助吗?你感兴趣的是让他们减肥,没有糖尿病,戒烟,疯狂地锻炼。两组个体之间最大的区别是,我认为,我们可以同意这组人的衰老速度现在更慢,我们已经解决了他们的糖尿病,戒了烟等等。然后我很想看到里奇的12条线在这个人群中排列。那将是很棒的。

让我说一句,我认为研究动物的人,包括我自己,总是低估了我们用非常非常彻底的评估来评估人体健康的能力,因为我们不会在我们实验动物身上这样做。你认为这是为什么,史蒂夫?为什么?因为我稍后会在讨论中问到关于异体共生的事情。我们不妨现在就谈谈,对吧?异体共生似乎实际上在某些老鼠模型中有效。我们有什么理由相信它会在人类身上起作用吗?

如果没有,为什么不呢?为什么老鼠和人如此不同?等等。我不会说仅仅因为我们没有证据表明它在人类身上有效就意味着老鼠和人不同。首先,当涉及到异体共生时,对吧?我的意思是,这是一个不同的讨论。但我同意,如果你看看试图治愈老鼠癌症或其他疾病以及向人类转化的尝试,大多数都失败了。我实际上认为这是因为

那些是人工的老鼠模型,他们试图让年轻的老鼠患上与年龄相关的疾病。我更乐观。但里奇不是。我不知道这个。里奇没有那些老鼠,是的。我知道。我更乐观地认为,生物衰老或规范性衰老更有可能转化为人类,无论是干预措施还是生物标志物,而不是......

特定疾病的干预措施。我可能是错的。我不知道答案。我们希望如此。这是公平的。我认为我们不应该将老鼠排除在有用的模型之外。事实上,我认为有理由乐观地认为它会。我实际上对异体共生持乐观态度,因为我认为它会在某种程度上对人类起作用。对于人群老年治疗学来说,这并不是一种务实的方法。但我只是想知道为什么它不会那么有效。这是......我的意思是,现在是不是

有六到八项临床试验正在进行中。不同的变体,是的。是的。我没有看到它们。我看到一项研究,它并不是真正的异体共生研究,但它正在研究阿尔茨海默病的血液净化疗法。我认为这有点不同,但足够了。好的。因为他们只是使用白蛋白,我认为,对吧?对。但也有关于年轻血液的研究正在进行中。是的。好的。好的。但如果你认为异体共生既可以去除随着年龄增长而积累的坏东西,又可以加入年轻时存在的好的东西,

某种血浆交换至少触及了这个等式的一半。好的。我想回到这个问题上来,但我的问题是为什么会有区别?马特,你说区别可能在特定疾病病例(如心脏病、癌症和阿尔茨海默病)中被放大。

当你谈论衰老时,可能不太相关,因为即使是一个有缺陷的老鼠模型也会衰老。事实上,它被设计成以某种方式衰老。是的。我的意思是,我认为规范性衰老看起来非常相似。同样,如果我们从老鼠到狗再到人来看,总的来说,这个过程看起来非常相似。所以我谨慎地乐观地认为这些事情会转化。

不要太关注史蒂夫在这点上的悲观情绪,尽管他是完全正确的,当然,大多数对老鼠有重要作用的东西在人体临床试验中都失败了。原因有很多。有时人类与老鼠不同。有时药物的副作用在老鼠身上是可以忍受的,但在人类身上却不能忍受,等等。但我总是喜欢看硬币的另一面。也就是说,如果你的目标是开发一种

一种能减轻人体疼痛的药物,你筛选了40到50种药物,你发现几种能抑制老鼠疼痛的药物,这是一个非常好的开始。它并不能保证它们会在人体中起作用,但它给了你这一类基于蜗牛的神经毒素。让我们从40种不同的蜗牛中制造40种这样的毒素。我们会找到一种在人体中真正有效的毒素。

可以通过可扩展的工艺制造,并且不会产生严重的副作用。所以老鼠,它不是一对一的映射。它在老鼠身上有效,它没有,它在人体中有效,但它是一个重要的关键的第一步,通常会在找到至少具有相关家族或相关靶点的药物组方面取得成功

在人体中有效的。大多数用于人体中的药物在其谱系中都有有用的啮齿动物研究。绝对同意,里奇。没有人说100%在老鼠身上有效的东西在人体中无效。但我认为衰老研究有一个关键的区别,那就是用老鼠做一项这样的研究需要四年时间。

因此,如果我们必须做40次才能找到一到两种有效的药物,那就是......这就是我喜欢衰老速度指标的原因,它可以加快速度。我踩到你的脚趾了,彼得。但我总是回到这个问题上来,我同意,我们需要这些衰老速度指标。我们如何才能达到确信它们实际上在人体中有效的地步?也许更重要的是,我们如何才能达到FDA确信它们有效的地步?因为这是你能够将它们用于临床试验的唯一方法。我短期内看不到一条路。

好吧,说实话,我认为我们不需要那样做。所以我去了FDA,试图让他们批准一项二甲双胍试验。我们没有把它放在衰老的背景下,因为你是对的,一旦你提到衰老,他们的眼睛就会变得呆滞,他们就不再感兴趣了。

但我们是以多发病的形式进行的,他们对此很满意。他们对此很满意。但这却是一个不同的终点。这不是生物标志物。我对你的问题的回答是,你合并了两个不同的难题。问题A,我们能否找到能减缓人体衰老的药物?问题B,我们能否克服让它们发挥作用的法律和政治障碍?这不是我问的。我问的是我们如何才能达到这个地步?我知道你不是。这就是我......好的。我的意思是

你关注的是我没有任何答案的东西,基本上,就是我们如何让FDA开发和批准临床试验?我更感兴趣的是之前的步骤。

最好有一些药物实际上确实能减缓人体衰老。但在你确信移动衰老速度生物标志物的药物在人体中有效之前,你必须相信衰老速度生物标志物。这从根本上是我所问的。我们如何才能达到这样的地步,让我们把FDA排除在外,我们四个人会坐下来查看数据,我会说,是的,这有效。好吧,这就是我的思想实验。我必须举一个人类的例子,这个例子是如此......

令人震惊,以至于没有人能一本正经地说一组人的衰老速度不比另一组人慢。当然。但这会说服你吗?所以假设我们这样做。好吧,这会让我担心。它只会显示你积极的信号。它会显示测试的特异性和灵敏度。这就是问题所在。你可能会错过信号。如果你发现了一种蛋白质组学基因组学,比如如果你发现了一种多模式信号,它检测到这两组极端人群之间衰老速度的差异,

你可能会错过一种抗衰老药物的信号,这种药物不会像那种链那样戏剧性。那么,如果我告诉你,有些人声称存在表观遗传特征可以做到这一点,他们声称与健康结果、10年死亡率、5年死亡率、3年死亡率在人体中非常相关,并且

正在测量生物衰老的速度,因为它存在。我的意思是,它在文献中。我的意思是,这并不完美,但这将是我立即想到的一件事,那就是我会采取一个非常好的生物库,它会有足够的样本,我可以对大量的人体物质进行采样,并使用无偏样本和有偏样本。因此,我将根据一个样本确定一个算法,并查看它在另一个样本上的预测效果如何,这取决于足够的样本。

这至少必须是真的。是的,我认为是的。我的意思是,再说一次,至少这取决于你对这些研究研究的信任程度。但我的意思是,人们已经发表了表观遗传算法。达尼丁-佩斯是最受人们关注的一个,它似乎与死亡率和健康跨度指标(缺乏更好的表达方式)非常相关。所以它存在。达尼丁-佩斯使用的是表观遗传学以外的东西,还是只使用表观遗传学?我认为它使用了其他东西。它是根据......

其他生物标志物进行训练,然后他们发现了与这些其他生物标志物相关的表观遗传标记。所以这是一个相关性的相关性,但它们仍然是相关性。

你怎么看,里奇?好吧,我想回到你举的例子,你让很多人进行剧烈的运动和饮食改变以改善他们的健康结果。这是一个开始讨论的好地方,因为你说每个明智的人都认为治疗组的衰老速度更慢。在同意这一点之前,我想问一下,

他们的认知能力也有所提高吗?白内障怎么样?听力怎么样?当你给他们注射流感疫苗时会发生什么?他们有很好的流感疫苗吗?所以你指出的这些东西对于整体健康和心血管风险以及与之相关的因素都非常重要。所以知道这一点很好。但要让我相信你已经有了一群衰老速度较慢的人,你需要超越特定常见人类疾病的危险因素。

如果你能证明这一点,那么,我将第一次相信你对人体进行了有效的抗衰老操作。目前,我不知道人体中是否存在任何有效的抗衰老操作。如果你的方法达到了这一点,那将是一个非常棒的研究模型。好吧,但现在我们开始讨论衰老的定义了,那就是,你是否同意我所描述的方法是

会延长寿命吗?如果你碰巧患有某种临床疾病,你被绑在铁轨上,很容易延长寿命。

并且有一列火车来了,你可以通过简单地给她一把刀,割断绳索,让她离开铁轨来极大地延长这个女人的寿命。促进长寿的干预措施并非抗衰老。好吧,如果80%的人死于铁轨上的火车,那可能是一个值得的例子。但鉴于80%的人死于这四种慢性疾病......我完全赞成保护人们免受慢性疾病的侵害。是的,是的,是的。这是一件好事,我很高兴人们正在这样做。毫无疑问。现在,谈论

衰老的生物学,当你变老时,还会发生各种各样的事情,而这些事情并不属于这些慢性疾病。

为了证明你已经进行了抗衰老操作,你需要证明这些也发生了变化。但所有这些都必须改变还是大多数都必须改变?改变的足够多以至于你延长了你的生命长度和质量吗?如果你仍然以同样的速度患上白内障,我不确定这是否应该被取消资格。对。但我认为关于里奇所说内容的重要一点是,他指出的所有这些东西都可以在人类身上轻松完成。

测量听力、观察白内障并不难。像狗的例子那样好的事情是,你有很多著名的、长寿和衰老缓慢的狗品种,马也是如此,老鼠当然也是如此。

或多或少所有东西都一起减慢了。那些非常长寿的小狗,不仅仅是它们的癌症延迟了,它们的神经退行性疾病、消化系统疾病、关节疾病也延迟了。这些狗的衰老速度减慢了。

如果狗做了你的事情——但我们可能没有一种能做到这一点的干预措施,正如你所说,里奇。我的意思是,我们可能没有一种非药物方法能做到这一点。虽然运动显然会延长寿命,但目前尚不清楚它是否通过减缓衰老来实现这一点。你是对的。正如你所说,这两件事是不同的。目前尚不清楚,但这是一个有趣的问题。你认为运动会减缓衰老吗?运动、健康饮食、睡眠?我不知道。我认为是的。

我的直觉是,我认为是的,但我无法指出告诉我这一点的证据。好吧,有证据支持它。问题是,它是否达到了足以说服里奇的证据水平?我相信它也可能如此,但我不会百分之百肯定地说。我认为这就是我们回到健康跨度与寿命的问题。运动对寿命的影响很小。它对生活质量的影响是巨大的。在某种程度上取决于你从哪里开始。

我一直觉得这些有点问题,因为我认为通过输入来定义它不如通过输出定义它更有价值。换句话说,说你每周锻炼这么多分钟而不是那么多分钟有点不准确,因为强度很重要,你做什么很重要。有时输出更重要。你的力量有多大,你的最大摄氧量有多高,这些往往更具预测性,因为这是所做工作的积分。但你的观点很好。

我对我的病人说的是它对健康寿命的影响。如果这种运动量不能让你多活一天,那么你生活质量的提高也能证明它的合理性。现在,幸运的是,我们可以超越语义上的讨论,因为现在已经有分子方法来检查这一点。我相信你们都知道,运动会增加运动人群和老鼠血液中一种叫做GPLD1的酶。

Saul Vieda的实验室已经证明,如果你提高GPLD1,它会对你的大脑产生很大的好处。更多的神经发生和更多脑源性保护因子,脑源性神经营养因子。Iresin在人和老鼠身上也会增加。运动后,它对你的脂肪有好处。布料也是吗?让我们暂时先不谈这个。哦,天哪。哦,天哪。我今天触动了所有人的神经。好吧。你可能完全正确。

我想坚持GPLD1和iresin来说明它们在所有衰老缓慢的小鼠身上也会增加。也就是说,所有抗衰老药物、热量限制饮食、异亮氨酸限制饮食以及五种不同的单基因突变体都能延长小鼠的寿命,它们都会提高GPLD1。17-α雌二醇?是的。卡纳格洛森?男女都有?好吧,这是关键问题。我

“Iresin是性别特异性的,GPLD1在男女身上都有。”这就是开始回答这个问题的方法。这正是人们必须问的那种问题。因此,如果你对运动方案除了明显的与年龄相关的生理下降之外还有益处的想法感兴趣,

它们是否能改善认知?如果是这样,如何改善?这些分子变化是你需要开始研究的东西。小鼠的抗衰老研究表明,至少到目前为止我们所研究的抗衰老药物,

增加了运动所增加的相同物质。Rich,你是否在ITP队列中做过这个实验,除了药物平行之外你还进行过跑步?没有。你知道我要问什么吗?好吧,你会问我们是否让老鼠运动,对吧?是的。是的,我们从未做过。所以你没有做过久坐不动与运动的比较?我们没有做过。你没有做过肥胖与禁食的比较?我们从不使用肥胖饮食。值得一做。ITP没有做。我们没有足够的资源来

我们有足够的资源每年测试大约五种药物,但如果我们想在运动与非运动中测试它们......我们必须增加你的预算,因为这才能解决这个问题。因为现在我们可以看看可溶性的......这是一个好问题。是的。也许会,也许不会。在老鼠身上。我对从运动的老鼠身上能学到什么非常不可知,因为老鼠基本上被关在牢房里。它们一生都被关在一个牢房大小的地方。如果你带一群人,在一个牢房里放一个运动轮......

我们会用它。那会一样吗?那会替代那些四处走动、进出、去健身房的人吗?它不会替代所有这些,毫无疑问。所以对我来说,这是一个非常低水平的运动。如果你没有看到任何效果,那么你就不会排除它,对吧?所以它们是分子上的、可测试的分子假设,将衰老的生物学

与抗衰老药物和运动联系起来,并弄清楚这些是如何相互关联的,以及哪些运动方案会增加iresin、增加GPLD1和增加神经发生。

这是一个可能非常有价值的研究议程。然后,如果你想筛选人体内的药物,看看哪些药物值得进行昂贵的长期测试,那些能提高GPLD1、iresin和某些神经生物学功能的药物,除了它们对肌肉的好处之外,这是一种方法。我完全同意。这又回到了我们之前讨论过的表观遗传变化,

如果你有一个机械连接,这就是Rich在那里画的,不仅这与这个结果相关,而且这就是原因。我们都感觉对这件事更有信心,它很重要,特别是如果这种机械连接在人身上得到保留的话。你们有人认为GLP-1激动剂具有抗衰老作用吗?我对这个问题非常感兴趣。是的,我认为我们需要弄清楚这一点。它们看起来不错。但我认为有两部分。它们是通过热量限制的抗衰老作用,

还是有热量无关的作用,这些作用可能实际上是在问第二个问题,我将第一个问题视为理所当然的,好的,这是一个不同的问题,即慢性热量限制对正常体重的人是否有益,但大多数服用GLP-1激动剂的人并非正常体重,是的,是的,是的,我认为目前这是不可能的,因为所有研究都是在肥胖和2型糖尿病患者身上进行的,我们无法将它们区分开来

所以我们只会说,对于那部分人群来说,热量限制似乎具有抗衰老作用。但是,是的,你是对的。我从技术上讲是在问第二个问题,即在一个代谢健康但超重的人身上,实际上没有证据表明减重本身是必要的,除了可能在一些骨科方面的一些极端情况之外,这种方法是否有抗衰老的性质?现在它最常被谈论的地方是在痴呆症的预防方面。至少在那里

最难将它区分开来。那么你们怎么想呢?它显然对神经系统有影响,对成瘾也有影响?痴呆症的联系不是它正在跨越障碍,对吧?我的意思是,Rich,这是一个你应该解释的问题,为什么ITP还没有测试这个,Rich?是因为口服药效不够强,我们想你能打破你的方案,用注射剂做ITP吗?为什么?

因为每周注射非常费力。这听起来像是我需要更多资金的问题。而且你还需要一个单独的对照组。这听起来像是我需要更多资金的问题。因为单独的对照组意味着你接受假注射......

是的,如果你大幅增加我们的预算。我认为这是一个有价值的实验,但我们正在等待的是有效的口服药物,你不需要注射药物。我的意思是,有一种每天服用的口服司美格鲁肽制剂。它今年提交给了我们。然而,详细的方案在技术上仍然非常费力。每只老鼠都必须禁食六个小时,然后服用药物,然后在接下来的两个小时内,它们的水分平衡必须发生变化。

它在技术上不是注射,但它并不比注射更容易。此外,你必须拥有自己的单独对照组,该对照组接受所有这些不同的操作以及假注射。明年你能做三个而不是五个,并将其中的一个作为其中之一吗?重新分配一些资金?好吧,我不是负责人。这是一个沉重的负担。我会投票反对。

我会投票等待大约一年,直到有人想出一个药丸,你可以把它混合到老鼠的食物或水中,给老鼠服用,它就会起作用。这些老鼠会因为所有的处理、注射而承受巨大的压力。是的,这就是为什么需要对照组。但公司正在投入如此多的资金。他们明白为什么人们不喜欢给自己注射。我相当肯定。我的意思是,我对它一无所知。

但我相当肯定,在一两年内,会有一些药物在放入老鼠的食物中或作为药丸被人服用时会起作用。这些将非常重要,需要进行测试。例如,我们是否知道,如果给正常体重的服用特立帕肽,他们是否也会减掉15%的体重?

我没有看到这方面的数据。我可以告诉你一个轶事,我见过病人,这将取决于剂量。如你所知,这种药物的剂量从每周2.5毫克到每周15毫克不等。通常,那些不需要减掉太多体重的人,例如,有人说,你看,我只想减掉最后10磅,我已经做了所有我能做的运动和节食。

他们通常只会减掉这10磅,他们服用非常低的剂量。现在,根据你的说法,如果他们服用15毫克,他们会变得肌少症吗?我不知道。

我认为这次谈话再次指出了资源匮乏的限制性。我的意思是,可能有15个或20个,50个令人惊奇的问题无法得到解答。我的意思是,每次我听到Rich谈论这些事情时,我都会很生气,因为有很多事情应该被测试,现在应该已经被测试了,但还没有被测试。不是因为这不是一个好主意,而是因为根本没有资源去做。

好吧,我认为真正令人沮丧的是,这些实验能够让我们真正开始经济地模拟这些药物的影响,而不仅仅是某种疾病状态。例如,如果这些药物确实具有抗衰老作用,人们因为更健康而可以多工作三年或五年,想想对OMB的影响。

这对税收意味着什么?这对延迟医疗保险意味着什么?这对在医疗费用最昂贵的时候减少医疗支出意味着什么?我看到的最后一次估计是,每年的健康寿命为38万亿美元。哇。这是一份麦肯锡报告。是38吗?我会把链接发给你。不是3.8?不,是38。这是安德鲁·斯科特(Andrew Scott)的分析,他是英国经济学家。这比我想象的要大得多。哇。

我们可以,因为我想看你变得辛辣,我们可以谈谈衰老几分钟吗?衰老细胞,他的意思是,Rich。你知道,那些导致衰老的东西。你是什么意思?你想让我谈谈衰老细胞吗?好的,是的,我很乐意这样做。这是一个可怕的历史意外。很久以前,Leonard Hayflick发现人类细胞只能分裂50次然后停止。他的一个同事,一个名叫Vittorio Defendi的人,在午餐时开了一个玩笑。

并对他说:“嘿,Len,也许它们变老了。哈哈哈。”Len不明白这是一个玩笑。他认为这是一个严肃的科学假设。这显然是胡说八道,因为我们变老的方式并不是通过让胚胎肺成纤维细胞停止生长来模拟的。但当时,现代医学中最热门的技术是你可以培养细胞。这真的很酷。你可以用它们做一些事情。所以所有真正想使用最酷的新玩具的细胞生物学家

想要找到一种研究衰老的方法,而无需所有这些凌乱的老鼠和老鼠,以及不得不等待等等,他们可以在体外进行,因为这是体外衰老。这是体外衰老。为了跳过30年或40年,这个领域继续使用这个隐喻,而从未质疑过它。现在这是一个如此庞大的产业,那些审查这些拨款和论文并为亿万富翁和初创公司提供建议的人

他们都在只做衰老研究的实验室接受过训练,所以他们从未停止过质疑。这个领域最著名和最优秀的科学家之一是一位名叫Judy Campisi的女性,她去年去世了。她和我在波士顿大学一起担任助理教授。她和我要和第三个人Barbara Gilchrist一起提交一个项目计划。我要研究免疫和衰老。Barbara要研究皮肤细胞。我们谈论了,Judy,你想研究细胞衰老。

所以,她阅读了文献,她回到我们身边说:“它与衰老没有任何关系。我的意思是,它在细胞生物学方面很好,在癌症生物学方面也很好,但当然,它与衰老没有任何关系。”我们告诉Judy:“当然,它与衰老没有任何关系。我们理解这一点,但审稿人认为它是衰老。所以,如果你能在实地考察的三个小时内保持面无表情,假装你认为它与衰老有关,你就会得到一个很好的分数。”

事情就是这样发生的。她得到了一个很好的分数,我们得到了项目计划,当她搬到伯克利时,她带走了她的拨款,在一两年后,她显然已经说服自己这是衰老。它与衰老非常接近。因此,衰老是由于衰老细胞积累的观念有两个原因是不好的。这是一个极其简单的过度简化。对此的证据很糟糕。

但更糟糕的是,它再次切断了富有成效的思考。大脑中某些神经胶质细胞中几乎肯定会出现变化,因此随着年龄的增长,它们开始产生对大脑有害的细胞因子。骨髓细胞或导致胰腺β细胞的细胞谱系中的一些细胞可能发生变化,从而失去分裂的能力。

这对你是有害的。找出它是如何发生的非常重要。但是,一旦你相信所有这些都是同一件事,这种细胞因子,这种增殖的丧失,这种产生特定纤维结缔组织能力的变化,让我们称之为衰老。是一样的。你失去了你需要思考好的、仔细的、定义明确的实验以及定义明确的终点。

如果你说衰老,有一种叫做衰老细胞的东西,这种神经胶质细胞、骨髓细胞和胰腺中发生的事情,是由于衰老细胞的积累造成的。你已经阻止了研究假设的有效产生。我要在这个咆哮中提到的最后一点与衰老抑制药物有关。因此,ITP被要求测试一种据称具有衰老抑制作用的药物,称为非瑟酮。

它是由现在正在将其用于临床试验并拥有一家对衰老抑制药物感兴趣的公司的人提供给我们的。所以我们把它给了老鼠。它没有任何有益的效果。这种药物的作用机制是什么?哦,它没有作用。没有作用还是没有效果?它没有效果。好的,好的。它应该做什么?它应该杀死衰老细胞或类似的东西。

所以,我们告诉这个人:“对不起,它没有效果。”他说:“好吧,让我们证明它是否对衰老细胞有任何改变。”所以,我们给了他来自每只经处理和未经处理小鼠的盲样组织,他进行了一次测试,根据他的标记,衰老细胞没有任何变化。他尝试了六种不同的标记。衰老细胞没有任何变化。

然后他说,好吧,送来大脑、肝脏和肌肉。也许大脑中的衰老细胞已经发生了变化。所以我们向他的一个同事发送了盲样。根据这些人的观察,任何标记都没有对衰老细胞产生任何变化。

因此,这种药物现在正在临床试验中进行推广,而且我相信你可以买到它。这是一种天然产品。这是一种天然补充剂。据我所知,没有证据表明它具有抗衰老作用或能去除衰老细胞。但是,一旦你有一家商业公司在推销这些东西......

你的整个品牌、你的整个实验室、你的整个项目计划以及所有审查你的人都被说服了,衰老细胞是存在的,它们是坏的,药物可以杀死它们。这是一个滚下山坡的雪球,像我刚才发表的那种咆哮对这个领域没有任何影响。那么我可以举一个反例吗?因为有很好的实验数据表明,这些东西至少可以部分消除,当你这样做时,

健康状况有所改善。这已经在基因治疗中得到了证实,在基因治疗中,它们使这些细胞被基因杀死。它也已经用药物完成了,我必须说,不是用非瑟酮。所以我认为有强有力的证据表明,去除这些P16阳性细胞,这实际上是其基础,

可以改善健康和寿命。你谈论的是Van Dersen的论文,其中他们据称已经耗尽了?是的,是的,是的,是的。让我告诉你关于这件事,因为我参与了这个项目计划。两篇论文。好的,一篇是关于短命老鼠的,一篇......好的,告诉我。我要谈论的是不是短命老鼠的那一篇。是的。

有一篇论文,Van Der Sen、Kirkland和几位其他同事Darren Baker撰写的一篇著名论文。这些是梅奥诊所的人吗?是的。是的,我记得这个。他们已经离开了。其中两人已经离开了。但是,是的,他们声称可以通过服用转基因小鼠,给他们服用药物,所有衰老细胞都会消失,根据论文,老鼠的寿命会更长。它登上了《自然》杂志的封面。它登上了《自然》杂志的封面。我记得这个。我参与了这个项目计划。Judy Campisi也是。

我的工作是做寿命实验。我们从Kirkland和Van Dersen那里得到了老鼠。我们得到了Campisi的老鼠。我们从他们那里得到了药物。我们在18个月时给老鼠服药。你知道,它们对衰老细胞没有任何影响。一个也没有。我们尝试了七次来证明在它们的老鼠中使用它们的药物耗尽衰老细胞。

结果是零比七。然后我们取了组织,进行了盲法处理,并将它们送到了Judy的实验室,Judy Campisi的实验室,以便她可以测量P16细胞。但她不知道哪些是来自处理过的,哪些是来自未处理过的。当我们解开密码时,衰老细胞没有任何影响。

所以我仍然有点怀疑。我问Van Dersen,他是否测量了他治疗的老鼠中衰老细胞的数量?不,我们正计划这样做。但是,当你做这个实验时,老鼠的表型变化是什么?哦,当我,我不想用一种据称具有抗衰老作用的药物进行昂贵的寿命实验。

直到我知道它正在消耗衰老细胞。那么你治疗了多久?我使用了他们的方案,我问他们,我问Darren Baker,剂量是多少?你治疗老鼠多久?服用药物后多久才能检测到衰老细胞的去除?他的回答令人惊讶的是,我们不知道。我们从未研究过这个问题。但是《自然》杂志上的老鼠治疗了多久?

很长时间。很长时间。我认为他们从中年开始治疗,对吧?我的意思是,在已发表的论文中,他们确实显示了P16阳性细胞的减少。而你说你无法在你的实验室中复制这一点。但我们在这里混淆了一堆不同的问题。我们混淆了基因模型和药物,衰老细胞甚至存在吗?我觉得,我的意思是,我认为Rich的怀疑在很多方面是有效的。而且实际上有大量证据表明......

无论我们是否同意衰老的定义,人们所说的衰老细胞确实会随着年龄的增长在小鼠和人的多种组织中积累。如果你去除它们,你可以看到一些健康益处。我相信它们对寿命有很大的影响吗?不,我不相信,因为数据是混合的。即使是那个基因模型,其他人也无法复制。所以它很混乱。但我认为部分原因可能是从衰老细胞的定义开始?因为这就是很多混乱的根源。

这就是我所说的,没有令人满意的定义。对你来说令人满意吗?我的意思是,Rich,你的问题是,我们谈论它就像一个细胞,但实际上......

都是同一现象的各个方面。但我们对其他事情也是这么做的。我们有线粒体功能障碍。有很多不同的方法会导致线粒体功能障碍。因此,美国国立卫生研究院刚刚向一个研究人员网络投入了大约6亿美元来研究细胞衰老。我参与了该网络的咨询小组。就Rich所说的这些是许多许多不同的东西,都假装是同一件事而言,这显然是正确的。

但他们对衰老细胞的定义越来越大、越来越广。但另一方面,他们也发现了这些衰老细胞所做的越来越多的有趣的事情。

无论是在细胞培养中,我对此不太重视,还是在小鼠中。我认为,如果美国国立卫生研究院不认为它有合理的依据,就不会投入这么多资金。我认为这部分原因是我们称之为衰老。我认为我们没有人,对我来说,这从词汇表中偷走了一个非常好的词。因为衰老只是意味着衰老。它曾经是。是的。

你可以谈论日历年龄。你可以谈论衰老,这就是我们现在认为的衰老。现在你不能再使用这个词了,因为无论何时你这样做,他们都会认为......

你在谈论这些细胞。这就是他们所说的僵尸细胞吗?我一直忘记了。是的。我一直试图从我的记忆中清除它。我的意思是,我认为最常见的定义只是不可逆地停滞的细胞,它不会死亡,通常会释放出一系列炎症细胞因子和其他因子,这是一个对许多不同获得方式的概括。

以及这些不可逆地停滞的细胞可以存在的许多不同状态。是的,但即使是神经元,它们也没有考虑衰老的神经元,而神经元是有丝分裂后的。对,但它们并不总是发出这种信号模式,对吧?不,不,这是对的。我的意思是,这再次是问题的一部分。正如你提到的P16,我认为即使在分子水平上,

人们用来定义衰老细胞的标记目录也在变化,而且似乎在变化。我同意你所说的许多内容。我只是认为我们不应该把孩子和洗澡水一起扔掉,说这没有什么。我认为它有一些东西。我认为有很多证据表明,现在人们正在研究的所有不同类别的衰老细胞之间是否存在足够的相似之处,以至于它们应该被归为一类?

我认为这是一个值得讨论的问题。这是一个很好的讨论点。我认为我们还不知道答案。他们在syn-nect中对此进行了大量讨论,因为即使是SASP,即使是这些从细胞中渗出的东西,也根据细胞的性质而变化很大。当然,这就是问题所在。你称之为SASP,即衰老相关蛋白,分泌蛋白,几乎任何人都这样称呼。

一旦你认为它是SAS,你就输了。因为关键点不是这样做。关键点是,这是一组细胞开始产生的细胞因子。这真的很令人感兴趣。这里还有一组,可能重叠。当你让他们停止分裂以获得不同的原因时,他们会产生它。这很有趣。我们应该研究一下。但是,当你实际上一直在观察这种细胞类型时,你认为你已经证明了关于这种细胞类型的某些东西,因为SAS......

已经改变了。但是你认为像雷帕霉素这样的药物是否可以通过广泛抑制SASP的一个子集来发挥其对衰老的部分作用?我认为雷帕霉素很可能改变许多不同细胞类型的细胞因子产生,而其中一些变化可能会带来健康益处。

我想知道它对脂肪中巨噬细胞和大脑中神经胶质细胞以及负责保护你免受病毒感染的细胞的细胞因子产生有什么作用。但错误在于说,是的,它正在影响SASP。

如果我说,这里有一种药物,它能帮助你,因为它会影响神经元,很容易看出类比。你会嘲笑我,因为你真正想知道的是,它是运动神经元、交感神经元、副交感神经元、神经元吗?

在你的下丘脑中,下丘脑的哪个部分,控制食欲的部分。我说,不,不,不,它会影响神经元。我有一种会影响神经元的药物。但我的意思是,人们意识到这些并发症,并且正在研究这些并发症。现在在我看来,你反对的是术语。我可以理解这一点。是我反对的思维方式。术语是有问题的,因为它使人们停止思考重要的细节,并开始想象他们已经思考过。

当他们说,我有一种可以去除衰老细胞的药物时,问题在于这些词会将你困在思维模式中,在这种情况下,这些思维模式是没有成效的和具有误导性的。它可能效率低下,但该领域正在取得相当大的进展。我认为你了解复杂性的方法是从一个简单的模型开始,研究它,然后你的模型变得更复杂。所以我完全理解你的沮丧,Rich,因为我对衰老细胞和其他事情的沮丧和你一样。但是

我认为这也是自然过程的一部分。我认为史蒂夫说的非常重要。国立卫生研究院用于通过国家老龄化研究所研究衰老生物学的预算比例一直微乎其微。但衰老细胞实际上是一个很好的例子,说明其他研究所的许多人在研究衰老,而他们甚至不知道。他们在研究癌症中的衰老,或阿尔茨海默病中的衰老,或肾脏疾病中的衰老。

因此,它实际上对扩大该领域在国家老龄化研究所之外的吸引力和范围产生了影响,这绝对是我没有预料到的。您认为回到我们讨论开始时的元问题,您认为这可能是考虑分配资金的更好方法吗?例如,国家癌症研究所显然在国立卫生研究院中获得最多的资金。

也许国家癌症研究所的一些资金用于国家癌症研究所通过Giro保护研究癌症预防。

对吧?如果地盘之争是重要的。当然,这是一个好主意。我完全赞成。不,不,不。我们实际上,我们中的一些人正在游说国会,实际上已经要求国立卫生研究院告诉我们确切的情况。在所有这些其他研究所中,有多少关于老年科学的工作正在进行?当然,他们会有一些动机来最小化或最大化它或其他什么。

但至少它会给我们一个主意。现在,我们不知道国家癌症研究所的预算有多少用于此或国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所或其他任何机构。他们已经发布了一份报告,告诉我们他们在国家老龄化研究所花了多少钱,但我们已经知道了。我们想知道他们在其他研究所花了多少钱。我的意思是,我认为这可以缓解一些地盘之争的问题,但我认为你真正需要的是领导层的变化和真正认识到这为什么重要的领导者。这就是开始的地方。我们可以

我们可以讨论国立卫生研究院主任有多少权力?卫生与公众服务部部长有多少权力?但这是一个开始的地方。如果你能把那些明白的人放在这些职位上,它就会产生影响。让我们谈谈二甲双胍。里奇,你认为二甲双胍对人类有延缓衰老的作用吗?我知道在你的老鼠身上似乎没有。你不听我的播客,是吗?我有时会听。实际上,不,不。你知道吗?那是不同的播客。我在一个杂志俱乐部里做了一个非常冗长的论文,比较班尼斯特论文和基斯论文。

并得出结论,班尼斯特论文的许多方法论缺陷使其无效。这正是我想说的。事实上,基斯·克里斯滕森,他是该小组的高级成员,我和他刚刚撰写了一篇评论文章

内容正是如此。你刚刚,这就是我论文的标题。它出来了吗?正在审核中。好的。是的,所以你确切地知道我要说什么,我完全同意。关于二甲双胍是否具有延缓衰老作用的问题,即在非糖尿病患者中减缓衰老,我认为这很有趣,尚未得到解答。如果我有一大群狗,例如,我想给他们一种药物来

改变他们的葡萄糖稳态,我可能会从卡格列净之类的药物开始,这种药物实际上在小鼠身上有效,并且已知在长期内对人体安全。二甲双胍对人体长期安全,但我认为没有多少证据表明它具有抗衰老作用,且不考虑它对糖尿病患者和糖尿病前期患者有多么好。史蒂夫,你怎么看?我认为这很有前景。我持怀疑态度,因为在没有证据的情况下我总是持怀疑态度,但是

观察证据,忽略班尼斯特论文,仅仅是观察数据的一致性表明它减少了痴呆症、癌症、心血管疾病,这让我觉得有足够的烟雾可以看看是否有火。我会把基斯评论文章发给你,然后你可以重新考虑一下。好的。但是对不起,史蒂夫,你说它在糖尿病患者身上做了所有这些事情。好吧,大多数研究都是在糖尿病患者身上进行的,绝对如此。其中有多少仅仅是因为......

你治愈了糖尿病是一个悬而未决的问题。其中有多少是糖尿病患者的选择,因为他们进展得慢得多,因为他们是那些坚持单一药物的人,而不是那些进展为......对。但这就是为什么你必须进行研究的原因。是的。TAME在......TAME处于非常初步的阶段。现在有足够的资金来启动它。它还没有注册?不。

任何东西?它现在正在注册。以前,他们不想开始,直到他们有足够的钱来完成整个事情。这不可能做到。现在有一小笔钱,足以小规模地启动它,希望这将开始滚雪球。但是是的,它已经存在八年了。我当时

参与了最初的讨论,关于我们是否使用雷帕霉素,我们是否使用二甲双胍,这完全是关于成本和安全性的问题。这就是全部内容。我大力倡导雷帕霉素。我说,好吧,存在这些成本问题。我认为这很重要,因为当我们去食品药品监督管理局时,我们不希望他们认为我们试图制造一个

没有人会从二甲双胍中致富。为什么仿制西罗莫司仍然如此昂贵?老实说,我认为这是供求关系。他们不需要增加产量。是的,我认为如此。但回到二甲双胍的问题,我的意思是,首先,我们不知道答案。我的意思是,里奇是对的。我们不知道。那么我们的意见是什么?我的意见是糖尿病可能会加速生物衰老,而二甲双胍能有效地减轻糖尿病症状,并可能在这种情况下减缓生物衰老。可能不会。

在非糖尿病患者中。这是我的直觉。让我反驳一下,那就是糖尿病是一种人为的诊断,因为我们只是设定了一个界限。我们说你的糖化血红蛋白A1C是6.5,你患有2型糖尿病。如果你的糖化血红蛋白A1C是5.9,你没有。但我们查看的数据表明,随着平均血糖下降(通过非糖尿病范围内的糖化血红蛋白A1C测量),全因死亡率呈单调改善趋势。

这意味着糖化血红蛋白A1C为5的人比糖化血红蛋白A1C为5.5的人寿命更长,比糖化血红蛋白A1C为6的人寿命更长,所有这些人都是非糖尿病患者。关键是,如果二甲双胍的延缓衰老作用是通过调节糖尿病患者的葡萄糖来实现的,那么即使在非糖尿病患者中,进一步减弱肝脏葡萄糖输出

会改善全因死亡率吗?也许吧。我显然不知道答案。我认为问题是,生物标志物(在这种情况下为A1C)实际上反映了什么,对吧?这大概反映了新陈代谢稳态的某些方面?因此,首先,二甲双胍在非糖尿病患者中是否具有我们期望的效果或

与非糖尿病患者死亡率降低相关的效果始终是一号问题。我不知道答案。你可能知道。我不想代表尼尔说话,因为我们已经很久没有说话了,但上次我让尼尔参加播客时,他认为二甲双胍具有延缓衰老作用的原因与非糖尿病患者的葡萄糖稳态无关。这是,我知道你会喜欢这个。我的意思是,里奇,你真的会喜欢这个。有一张衰老标志图,以及二甲双胍如何作用于每一个标志。

但我的意思是,并不是说这是不正确的,正确的,或者任何东西,而是二甲双胍的作用更原始。现在,这是我对此的反驳。二甲双胍需要有机阳离子转运蛋白才能进入细胞,正如我最近了解到的那样,肌肉没有。因此,如果你查看示踪剂研究,二甲双胍不会进入肌肉。它进入肠细胞和肝脏。它在肝脏中非常集中。它进入肠道,从这些示踪剂研究中不清楚它是否进入免疫细胞。因此,纳夫·钱德尔告诉我,他认为它们也进入免疫细胞。因此,问题是,至少我认为我们需要问自己这个问题,如果它有效,它作用于哪些细胞以及如何作用?因此,肝脏部分很容易。每个人都会得到二甲双胍的大浓度出现在这里。我们多少理解这会减少肝脏葡萄糖输出。

之后,我挠着头说,我不知道它是如何工作的。好吧,我们知道它在线粒体复合物一中有一个靶点。它抑制。我们知道它会影响。但在哪些细胞中?好吧。这就是我的观点。就像它不在肌肉中一样。这就是问题所在。我们也知道它会激活AMPK。但这些机制可能相关。这就是尼尔指向两个标志的原因。我必须告诉你这一点。但有趣的是,我们的一位好朋友乔治·马丁几年前去世了,

曾经浏览并编目了他所能想到的所有人类疾病,并试图观察它们的表型变化与正常衰老过程中发生的变化的相似之处。

他认为糖尿病与他所观察到的任何群体相比,与加速衰老最相似,在这种情况下......这是有道理的,糖基化,高生长因子如胰岛素、IGF-1,所有这些东西。我的意思是,这是有逻辑的。让我同意你刚才对器官特异性和组织特异性变化的强调。

我认为现在是时候摆脱二甲双胍或任何这些药物对身体的作用,并开始思考它对每个有趣的参与者及其相互作用做了什么。我实验室里的一位研究人员一直在研究与从头脂肪生成相关的酶。

她一直在研究几种不同类型的延缓衰老的小鼠,它对肝脏有重大影响,对白色和棕色脂肪组织也有重大影响,它们的方向不同。哪个是主要的,哪个是反应性的,这些是否与突变对肌肉或大脑的影响有关,现在是一个悬而未决的问题。所以......

药物改变的标志图远不如询问这种药物作为主要作用、次要作用或补偿作用改变了哪些器官的哪些细胞类型的特定变化更有用。这就是你开始进入第一种机制的方式,而且也开始能够清楚地思考靶向治疗的方法,以便它具有更少副作用的好处。

让我们以卡格列净为例。我们已经证明,我在这里非常随意地使用“我们”,你已经证明它减少了你小鼠中的全因死亡率,在雄性中。我们确切地知道卡格列净在肾脏中的作用。我们知道那些老鼠活得更长。你相信吗

长寿益处是通过血糖控制实现的,因为体重没有差异,如果我记得没错的话。他们实际上体重减轻了。雄性和雌性在卡格列净的作用下体重减轻了。如果我记得没错的话,长寿雄性和正常雄性之间的体重差异在统计学上是否显著?

用该药物治疗的小鼠体重比对照组轻,这在两性中都是如此。因此,体重减轻并不一定能解释......雌性实际上比雄性减轻的体重更多。因此,这个问题非常有效,我们不知道答案。SGLT2存在于许多其他细胞类型上,并且很有可能,非常合理的是,卡格列净的主要作用是通过控制每日血糖峰值,而不是平均值,而是峰值,

而且它也可能对大脑中来源不明的细胞产生影响。所有这些都是非常有效的,我认为没有人知道答案。这非常值得评估。还有其他SGLT2和SGLT1抑制剂具有不同的细胞特异性和对不同细胞类型的不同影响。

研究这些将有助于让你了解这个问题。我们猜测它与葡萄糖有关,但我们可能错了。史蒂夫,你的直觉是什么?回到二甲双胍。我的直觉是它可能有效。我没有强烈的意见。有足够的暗示性证据表明我认为值得一试。我认为如果我们等到我们弄清楚每种药物在每种细胞类型中的确切作用,那么我们将永远无法在医学中获得任何疗法。

在我们了解其机制基础之前,已经取得了许多进步。如果有足够的暗示性证据,而且副作用不多,建议我值得现在深入研究,因为好处是如此巨大。

就像我们说的那样,一年,健康衰老,38万亿美元。如果其他什么都不起作用,这应该与国会进行沟通。好吧,我还想说,即使二甲双胍在减缓生物衰老方面不一定有效,TAME也可能成功。你的意思是让其他人进入这个领域?好吧,即使只是达到终点,对吧?所以终点是多发病或合并症。因此,即使二甲双胍不是有效的延缓衰老疗法,试验也可能成功,这也......

它可能由于各种原因而失败。临床试验没有成功。我有点同意史蒂夫。我支持进行试验。我也同意,我认为,可能史蒂夫和里奇都同意,如果我们只能进行一项试验,这不是我会选择的一项试验,但我们必须从某个地方开始。马特,你为什么认为雷帕霉素的ITP研究总是有效,无论年轻时开始,年老时开始,与二甲双胍一起服用,单独服用,总是有效,而且老鼠每天都在服用雷帕霉素?

因为抑制mTOR会增加寿命并延缓衰老?我知道你在问什么。是的,你知道我要去哪里。因为大多数非处方使用雷帕霉素的人已经改为每周一次或某种循环方式。

因此,我认为一个问题是,这是否会像每天一样或比每天都更能增加小鼠的寿命?我认为我们实际上并不知道这个问题的答案。-你们做一些间歇性的。-它可以延长寿命,但它从未经过剂量优化,对吧?我认为这是问题所在。-小鼠的新陈代谢率如此之快,以至于给予小鼠每日雷帕霉素与给予人类每日雷帕霉素并不相同吗?-是的,ITP研究中的雷帕霉素

在食物中。所以它不是单剂量,也不是单......他们整天都在吃它。至少在他们进食和可以接触到的时间段内。我会让里奇谈谈他们对血药浓度的了解,但这是一种根本不同的给药方式。你们为什么决定......

我的意思是,我想在2008年或7年,当你们进行第一项研究时,mTOR1与mTOR2以及组成型给药的这个想法可能还不清楚。也许我们应该问一下这张桌子上有多少人实际上相信这个模型。是的。这正是我想去的地方。我想了解根据这种经验,我们认为哪些是正确的,哪些是不正确的关于雷帕霉素的事情。我想我不明白这个问题。

雷帕霉素的坏副作用来自mTORC2脱靶效应,所有的好东西都来自抑制mTORC1。我不知道得说多少。我们许多延缓衰老的小鼠......

实际上,所有小鼠的mTOR复合物1功能都下降了,但mTOR复合物2通常会上升。它以一种有趣的方式上升。老鼠主要在晚上吃东西,白天或多或少地禁食。在我们延缓衰老的小鼠中,mTOR复合物2升高,但它不再对禁食期有反应,但它对食物的反应方式也不同。所以它们是复杂的变化。

在其基线状态和对食物的反应中。这些是否会发生在服用它的人身上,是否会发生在每隔一天、每五天服用它的人身上,它们是有益的还是有害的,或者两者兼而有之,我真的不知道。mTOR复合物2的故事更棘手。我认为另一件重要但并未真正被重视的事情是,mTOR复合物1药物,如雷帕霉素,不仅会降低整体作用,还会改变底物特异性,因此

易受TORC抑制的激酶,它观察核糖体蛋白S6,它会下降。它不像被抑制的那样有效。持续多久?我不知道。但TOR下游的另一个方面是在一种称为4-EBP1的蛋白质上,它参与翻译。它不会改变该激酶。它所做的是改变蛋白质的总量。因此,磷酸化的蛋白质比例下降了,但是

实际上向该底物添加磷酸的激酶没有改变。因此,这是否重要,它是否至少影响了两种不同的途径,一种是通过改变底物,另一种是通过改变激酶,没有人真正研究过这一点。他们说这是一种阻断mTOR激酶1功能的药物。下游是许多作用发生的地方。我知道你的实验室一度对

TOR复合物一细胞类型特异性抑制剂感兴趣。我不知道你是否......里奇所说的所有内容都发生在哪个细胞中?小鼠肝脏。肌肉呢?好吧,磷酸化与底物比率的整体下降,我们也发表了,我认为,在肌肉和肾脏中。我必须回顾一下论文,看看我们是否也在这两个组织中发现了底物4-ABP1的升高。我

隐约记得在这些组织中改变的是底物,而不是激酶,但我宁愿在签字之前查一下。但即使里奇所说的也是,虽然,我的意思是,非常重要和信息丰富,但也只是mTOR影响的所有下游事物的一小部分。我认为关键是我们真的不了解雷帕霉素、禁食或其他击中mTOR的药物是如何影响

影响mTOR下游的所有事物。我完全同意。让我举个例子。因此,琳达·帕特里奇刚刚在BioArchive上发表了一篇不错的论文,雷帕霉素延长了她小鼠的寿命。如果她添加了一种名为ERK的不同激酶的抑制剂,它会做得更好。ERK的抑制本身有效,但它实际上改善了雷帕霉素的效果。因此,我实验室里的两个人正在研究这个问题。事实证明,

ERK激酶抑制剂正在一个完全不同的途径中发挥作用。它通过增加通过chavron介导的自噬机制的降解来影响蛋白质组,而雷帕霉素不会受到影响。至少在他们使用的剂量下,对吧?至少在他们使用的剂量下。对。就是这样。对不起,这是什么模型?这是老鼠。小鼠肝脏,是的。可能是Black 6。不,我们从未使用过Black 6。不,不,不是你。我说的是帕特里奇论文。不,它是F1杂交种。哦,好的。实际上。

所以它同意并放大了这个问题。可能存在多种细胞内在途径,其中一些依赖于TOR,一些依赖于MAP激酶ERK,它们可以像帕特里奇的情况那样协同作用于寿命,但也可能协同作用于健康影响。是的。这里,我的意思是,我认为一个重要的,再次,对所做工作的限制。有一些药物可以同时击中两种类型的激酶。

有一些药物是ATP竞争性抑制剂,它们对不同类型的激酶具有不同的亲和力。尚未针对长寿进行测试。这些双激酶抑制剂。事实上,在RestorBio试验的最后一次,第三阶段,没有完成,他们替换了。他们去掉了雷帕洛格,并使用了一种ATP竞争性药物。不知道。

那么,马特,你对在人类甚至你的狗身上使用雷帕霉素的剂量有什么看法?你在做。我们现在每周一次。我们已经改为每周一次。所以,我的意思是,也许至少值得讨论一下它是如何发展的。这是我对我们如何走到今天这一步的理解,那就是大多数非处方使用雷帕霉素来获得潜在健康跨度效应的人,大多数开处方的人是

建议每周一次剂量在3到6毫克,有时是8、10毫克的范围内。因此,据我所知,文献中首先显示这可能对与衰老相关的任何事情都有益的是琼·曼尼克斯的工作,当时她首先在诺华,然后在Restore Bio研究老年人的流感疫苗反应,以及

他们使用的是依维莫司,雷帕霉素的衍生物。他们发现,对于疫苗反应,它在每周一次剂量为5毫克时最有效,副作用最小。他们测试了

每日1或2毫克,每周5毫克,每周20毫克。是的,它是一天一毫克,每周五毫克,每周20毫克。现在,我让劳埃德·克利克斯坦和琼·曼尼克都参加了播客。时间太久了,我不记得我是否问过他们为什么用这些前臂设计试验。因此,我的理解是,诺华当时拥有内部数据,关于副作用,并有一个内部假设,如果你让谷底水平下降,

这减少了副作用。器官移植患者的副作用主要由高谷底水平引起。然后在那之后,他们根据大卫·萨巴蒂尼的工作以及达德利·拉明离开大卫的实验室后,提出了一个假设,即雷帕霉素的长期治疗,这可能相当于人类的每日剂量,所有这些都在细胞中完成,导致对mTOR复合物2的脱靶效应,并且是mTOR复合物2效应导致了副作用。

因此,这被教条化为了真理。实际上,我认为除了最初的论文之外,没有太多证据支持副作用都是通过mTOR复合物2产生的这一想法。这个想法是,如果你每周服用一次,你让谷底水平下降,你就不会对mTOR复合物2产生脱靶效应,你就能避免副作用。

同样,我们没有确凿的数据。我看到的数据似乎与这个想法一致。每天服用的人似乎更容易出现副作用,主要是细菌感染或非常严重的口腔溃疡。但是

有点轶事,我不确定这些数据在人们中的强度有多大。在我所知道的restor bio临床试验中,它确实成立了。每周一次的剂量并没有显示出与安慰剂不同的副作用。在狗的研究中,你使用的是缓释制剂。它是一种肠溶衣。它与ITP使用的制剂不同,但所有人类西罗莫司制剂都有一些方法可以到达小肠。

因此,我认为它与雷帕霉素或你将获得的仿制西罗莫司并没有实质性的不同。让我们做这个小组在速度轮方面所能做的最接近的事情。我们将讨论其他一些想法。我只是想了解,你对此怎么想?我们能对白藜芦醇说些什么积极的事情吗?不。里奇?不。为什么这个东西不会消失?为什么仍然......

亚马逊上仍在销售一百种不同的白藜芦醇。为什么人们仍然问我,你服用白藜芦醇吗?我应该服用白藜芦醇吗?它有一个优秀的公关团队。我认为很难证明某件事不起作用。因此,一旦它在意识中被认为是改善健康,我的意思是,即使在长寿领域,天哪,在我让人们相信之前,我已经说了十年白藜芦醇的东西是垃圾。现在每个人都相信它,但是-

这需要很长时间。好吧,至少在衰老领域,你永远不会看到人们再研究白藜芦醇在衰老领域中的作用了。我认为如果你去参加一个会议,问科学家们,你对白藜芦醇有什么看法?你可能会得到这里相同的答案,可能只有一个例外。但我认为这需要很长时间才能-

坏主意不会轻易消失。没错。这在科学文献中是正确的。当继续销售这些东西有利可图时,尤其如此。我并非100%确信白藜芦醇没有任何健康益处。相当确信......

没有理由相信它会影响衰老的生物学或是一种长寿药物,但我不能肯定地说没有人会从任何剂量的白藜芦醇中受益。是的,但我们不能对任何事情这么说。我同意。是的,是的,是的。现在,如果让你被迫食用世界上最高脂肪的饮食,以至于你的肝脏通过你的隔膜侵入你的肺部,里奇,在这种情况下,白藜芦醇有可能会有帮助吗?我不知道。是的。

那不是唯一一个有效的实验吗?是的,那个著名的实验发表为白藜芦醇,是有史以来第一个被发现可以延长小鼠寿命的药物。事实证明,老鼠之所以死亡是因为它们使用了60%的椰子油饮食。它有毒,以至于会导致肝脏充满脂肪并压迫胸腔,使它们无法吸气。

三到四篇论文之后,他们在论文的讨论部分以一个不起眼的段落发表了,皮尔逊是第二篇论文的第一作者,顺便说一句,所有这些使用椰子油饮食的老鼠,最终,我们研究了它们,它们都死于由于肝脏扩张引起的肺部压迫。所以认为他们的药物延缓衰老的说法是

在60%的椰子油饮食中,它暂时延长了寿命。这是由于预防这种极其奇特的现象。我就是听不够这个故事。好吧,所有这些都在文献中都有记载。不,不,不。我相信我很了解它。两篇独立的论文。好吧。让我们谈谈......

NAD、NR、NMN。史蒂夫,你对此有什么看法?好吧,目前的证据表明,我持怀疑态度。这是那些在概念上很有意义的事情之一,但目前的证据并不十分令人信服。我们有ITP证据,我认为这是最强的。并且有——最强的否定证据。是的。是的。好的。为了明确起见。我假设人们知道这一点。我想我应该——

史蒂夫,你的观点是,这些东西可能不会延长寿命吗?但也许还有一些其他的健康跨度益处尚未被研究。正确的实验没有做。它没有足够的效力。选择你最喜欢的借口。我认为NAD是一个非常非常有趣的分子。我认为我们不能排除操纵NAD作为可能对衰老很重要的东西。我只是认为目前的证据还不充分。

你认为如果你要操纵它,你是否必须使用非常非常高的静脉注射剂量?或者你认为你可以使用口服前体达到这些水平?我不知道。对此我将表示完全不知情。马特,你对这一切有什么看法?是的,我认为你向史蒂夫提出的这个问题表明了为什么很难反驳某些东西,尤其是在那些有钱可赚并且真的想证明你应该购买这些东西的人存在的情况下。因为总有可能

某种方式对它有益。话虽如此,正如史蒂夫所说,NAD是数千种化学反应中的核心分子,非常重要。理由充分,我不知道理由充分,有些理由相信NAD稳态会随着年龄的增长而下降,就像许多其他事物一样。因此,如果修复了它,则有可能从中获得好处。

文献中,临床前文献和人体中关于增强NAD是否会增加寿命、改善健康跨度的数据都非常不一致。所以我认为有很多问题。你会指出哪些最积极的数据?

好吧,对于寿命而言,Johan Auwerx实验室的最初研究,他们开始治疗,我认为是在20个月大时,发表在《科学》杂志上,我相信,显示出效果相当大——除了对照组寿命较短,这是一个不同的问题。是的,这是一个不同的问题,对吧?有很多情况表明,当对照组寿命较短时,某些东西被报道会延长寿命,然后当在寿命较长的对照组中重复该研究时,你没有看到效果。我不知道为什么这项研究与

和ITP之间存在差异。但这可能是你能指出的最好的例子。在秀丽隐杆线虫中也有研究表明,NAD前体可以延长寿命。所以那里有证据。再说一次,这是合理的。生物学是合理的。但我认为当你谈到前体时,它甚至比可能增强NAD可以延缓衰老更复杂,因为你能在人体中获得正确的剂量吗?你

NMN、NR、烟酸、烟酰胺之间有什么区别?当你口服它时,数据表明它都会分解成烟酸。

在肠道中。那么人们为什么要服用70美元的NMN或NR呢?是的。为什么人们要卖它?那些出售它的人中,有些人是科学家,回避了这个问题。这很复杂。我个人认为没有足够的证据表明,目前正在销售的NAD前体可能会使大多数人受益。有些人,可能是患有NAD前体失调的人。

可能会受益。我认为目前正在销售的各种分子之间没有区别。并且至少有一项关于小鼠的研究表明,给予老年小鼠NMN会导致肾脏炎症和潜在的肾脏病变。我并不是说NMN很危险。

但是,当你试图权衡风险和回报时,如果它至少在高剂量下会导致老年小鼠肾脏病变,它是否也会对狗或人产生同样的作用?是的,有可能。这尤其让我担心伴侣动物领域,人们正在为人们的宠物销售NMN,而他们知道这可能会导致人们的猫狗患肾病。这对我来说是个问题。我们简要地谈到了异体共生和血浆置换术。让我们再谈谈它

史蒂夫,总有一天,比你年轻得多的人血液中的物质,当输注到你体内时,同时去除你的一些旧血液,假设我们弄清楚必须以什么频率进行,会影响你的生活吗?是的,我认为这是一个非常有趣的问题,它确实值得深入研究。

详细地。因为如果这是真的,那将是一个真正的改变游戏规则的人,因为我们确实进行输血。我的意思是,这不是奇异的医学。我认为我们非常需要知道这是否对人也有效。而且,最好知道有多少是由于取出,有多少是由于去除旧的。但来自小鼠的证据非常非常令人信服。是的。

史蒂夫,如果我们可以设计完美的实验来尝试回答这些问题。让我们假设我们首先只做一个实验,那就是完整的异体共生。所以放入,取出,我们没有试图解开这种影响。而且对人类没有好处。假设统计能力正确且没有方法学错误,你对它失败的原因的最佳假设是什么?如果这是一个生物学结果,

鉴于这在小鼠身上有多么有利,你为什么认为它不会发生在人类身上?最终进入人类循环的产品与小鼠的性质大相径庭。人类和小鼠之间以及血液中存在差异的事物数量将是巨大的。因此,将其确定下来将是。但我认为可能有一些理由怀疑它可能有效。

我印象深刻。我的意思是,如果它确实有效,这是一个机会,我们50年前就有这项技术,对吧?对。它可能对年轻人无效。

但它可能对老年人有效。我认为有很多药物可以影响衰老,因为年轻人没有那么老,可能影响最小,但你给一个50年后的人服用,可能会有很大的影响。我发现自己对这个问题感到沮丧,而不是对答案感到沮丧,因为......你这里有一个糟糕的问题提问者,里奇,问题就在这里。我认为你远高于平均水平,但我认为这个特定的问题具有说明性,因为......

人们喜欢异体共生是因为他们在科幻电影中看到过它。这听起来就像你在科幻小说中所做的那样,他们闪烁着灯光,它太性感了,太棒了,你可以取处女年轻人的血液,把它给老年人,他们站起来,他们可以上路。我没有意识到他们必须是处女。他们必须是,是的。但这些都不相关。相关的是,老年人的血液中是否存在一些需要去除的东西?如果是这样,那是什么?

并且是否存在某种细胞、分子或一组三个分子存在于年轻人或小鼠的血液中,这对你有好处?这个异体共生马戏团的唯一优点是表明,你知道,答案可能是肯定的。你可能可以从老年人的血液中去除某些东西,一种细胞或某种血浆分子,并且年轻人的血液中可能有一些对你有好处的东西。

因此,现在的挑战是找出这些东西是什么,然后你可以进行现实生活中的科学研究。现实生活中的科学研究不是通过从年轻人那里抽血并将其输注到老年人身上来完成的。那是中世纪的科学,它是一种复杂的混合物,包含数十种甚至数百种潜在的——对,但这可能是概念验证。换句话说,你可能会从那里开始,没有人认为如果你做那个实验,你真的从老年人那里抽血,

并丢弃它,从年轻人那里抽血并将其输注进去,你得到一个有利的结果。没有人认为这将是FDA的方案。这就是概念验证。问题是什么实验值得做,你有有限数量的志愿者、医生和资金,哪些实验最具信息量?在我看来,到目前为止,最具信息量的实验是年轻小鼠血液中有什么东西这么好?

老年人的血液中有什么——但我不知道,在你至少看到信号之前,你是否想进行这项探索——是的。人们正在这样做。我的意思是,有一些公司——当然有。公司正在这样做,以及基础研究方面。当然有。但我问的是一个不同的问题,那就是——是的,这是你将你的想法转化为科学的唯一途径。另一方面,如果它有积极作用,我认为这并不重要。这是以后要调查的事情。

以后。我的想法是它并不简单。它不是一件事。它肯定不是GDF 11。如果它很简单,有足够多的人在研究它。他们会弄清楚的。我猜想这是一些组合。如果那里有什么东西,那就是某种组合。我的意思是,你为什么不能两者都做?我认为彼得和我说的都是一回事。我们是否希望了解其机制?是的,绝对的。我们是否必须了解机制才能弄清楚它是否对人有效?不。如果有效,那就太好了。这也是一个胜利。我认为里奇的观点是

我们只有这么多钱,让我们花在弄清楚机制上。但同样,这是一个筹款问题。这是一个科学问题。如果你可以选择,ITP喜欢测试单个化学化合物,有时甚至是作用机制未知的化合物。这是非常明智的。我们非常怀疑

让我们取一点这个,一点那个,一点那个。我们真的怀疑取,让我们磨碎芦笋。谁知道里面有什么?让我们看看它是否有效。我同意。然而,你们已经测试了我们不知道其机制的天然产品。甚至是二甲双胍,你指出了复合物一抑制。是的,这是二甲双胍所做的一件事,它可能会激活AMP激酶,这种机制,但我们不知道。不,我并不是说我们必须准确地知道每种药物的作用机制。我的意思是,如果你有数百个分子的非常复杂的混合物,并且发生了某些事情,你

你不知道下一步该做什么,因为它可能是其中任何一个、两个、八个或十个,而且你还没有真正决定。然后,你在标准化、机制测试以及转移到关键物种如血清素方面遇到了麻烦。我的想法是,如果我们必须等到弄清楚它的工作原理,我们仍然不会使用麻醉剂。是的。而且它不必是异体共生。它不必是......

从年轻人那里抽血并将其输注到老年人身上,对吧?临床上可以进行这种方法的其他变体。并且有一些证据支持诸如治疗性血浆置换之类的疗法。那么我们应该测试它吗?我认为是的。我的直觉是,是的,它可能对人有一些好处。因此,如果你只能做一个实验,你会做一个血浆置换实验吗?如果是这样,你会测试......最简单的一个是你真的只是交换血液

旧血浆换成白蛋白。这些研究通常就是这样做的。首先,我对这个领域了解不够,无法对我的答案充满信心,但是的,这可能是我会首先考虑的地方,因为它从临床试验的角度来看,在后勤方面更容易进行。

那么从科学角度来看,假设是存在某种不好的东西。这两种情况都有。这比缺乏某些好东西更糟糕。因为白蛋白不会给你年轻人的任何东西,对吧?对我来说,这就是那个实验的问题。我们现在不知道。是的,我们不知道。如果年轻的血液是好的,老的血液是坏的,或者两者兼而有之。

如果我们只对血浆进行恒河猴实验,我们将只会测试其中的一部分。我会反驳这一点。我认为我们确实有理由相信这两种情况兼而有之。两个方向都有数据。这就是我建议从那个实验开始的原因。是的,我认为这,就像这个领域中任何事情一样肯定,这不像雷帕霉素在小鼠中延长寿命那样肯定,但至少有证据支持这个想法。最后我要说的是,你问为什么它可能在人类身上失败。我认为史蒂夫的回答是有效的。还值得一提的是,至少在异体共生实验中,

异体共生实验本身会缩短啮齿动物的寿命。因此,仅仅因为你正在手术连接这些动物。因此,在这种情况下,来自异体共生的益处,真正的异体共生,可能与由于该过程导致的寿命缩短有关。

我认为情况并非如此,因为还有其他证据反驳了这一点,但该过程本身可能正在影响结果。这增加了肌肉修复并改善了心脏功能。在我看来,这似乎——我同意。我只是说这可能是限制那些小鼠实验的另一种解释。似乎没有足够的时间和足够的资金来完成这项工作。希望其中一些正在改变。

如果我们明年再举行一次关于长寿的圆桌会议,这很成问题,因为这张桌子,你们将不得不变得非常亲密。你们想邀请哪些人参加下一次关于长寿的圆桌会议?我们可以和很多人一起做这件事,对吧?我猜没有人想明年放弃自己的座位。我们必须把这张桌子做得更大。我认为邀请瓦迪姆·格拉迪舍夫会很好。

因为我认为即使我不同意他所说的一些话,我认为他总是有趣的话要说。

你的提名是谁?我需要更多时间来考虑。好吧。马特,有人吗?我的意思是,我认为我们都会同意,这个领域有很多优秀的人才。我的意思是,我认为布莱恩·肯尼迪,我认为布莱恩将在你即将播出的播客中出现,是一个广泛而深入地思考科学并且非常棒的人。所以让他来会很棒。让一些不同的观点会很有趣。我的意思是,我们在意见上有时会有分歧,但我认为或多或少是一致的。让一些不同的声音也很有趣。

好吧。所以我们认为我们会在椭圆形桌子旁再举行一次关于长寿的圆桌会议?当然。让我们来做吧。让我们看看一年后我们身处何方。我认为一年后,我认为会有很多新东西。这就是衰老研究的新内容。进展速度。导数非常积极。你知道我还想提名谁吗?摩根·莱文。我认为让她来会非常有趣,因为她虽然是表观遗传学和生物标志物的专家,但我认为她对这个领域的看法非常清晰。

现在,摩根还在耶鲁大学吗?她在Altos。她在Altos。是的。好的。我不确定她是否在那里全职工作。明白了。是的。我赞同这一点。这是一个绝妙的主意。好吧。里奇,你也可以告诉我你的提名。我一定会这么做的。好吧。先生们,感谢你们——我会把我的提名委员会派到这里,我会回复你们的。谢谢。很有趣。非常有趣。好吧,各位。谢谢。

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