The future of liquid biopsy
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这是斯坦福大学工程学院的《万物未来》节目，我是主持人 Russ Altman。我认为回顾一下节目的最初意图会很好。2017 年，我们希望创建一个论坛，深入探讨和讨论我的同事们在校园内进行的科学、技术、医学和其他领域的研究。

我的目标是向你们展示，这些人正在努力改善世界。这所大学在为世界做出贡献方面有着悠久的历史，我很高兴与你们分享这些同事的动机和工作，因为他们正在努力为每个人创造一个更美好的未来。

我希望你们在思考大学及其在社会中的作用时能记住这一点。我还希望你们在每一集节目结束后，都能对正在进行的工作有更深入的了解，并与你们的亲朋好友分享。

现在，免疫疗法将成为一线治疗患者的基石，因为我们开始去除这些有毒化疗药物的成分。而且我们过去常常将它们与放疗结合使用。我们可以开始将其削减为更直接的策略吗？我们可以将微环境与可能毒性较小的特定疗法相匹配吗？我认为液体活检将是这项新兴工作的重要组成部分。

这是斯坦福大学工程学院的《万物未来》节目，我是主持人 Russ Altman。如果您喜欢这个节目，或者它以任何方式帮助过您，请与朋友、同事和家人分享。个人推荐是传播播客新闻的好方法。今天，Ash Elizadeh 将告诉我们，我们检测血液中癌症 DNA 的能力如何彻底改变我们检测癌症和跟踪治疗的能力。这是液体活检的未来。

在我们开始之前，请提醒朋友、家人和熟人关注《万物未来》播客。个人推荐才是最重要的。我很高兴地宣布，今天我们将首次在《万物未来》节目中做一些事情。我们收到了听众的一个音频问题。我们将播放这个问题，并要求我们的嘉宾帮忙回答。这将在第二部分的稍后时间出现。

所以，你知道，当你患上癌症时，通常会进行活检，通常是一次小型或严重的手术，手术中会打开你的身体，然后他们会取出一块组织，并使用该组织来了解是什么类型的癌症以及选择哪种疗法。然而，在过去几年中，液体活检成为了一项新技术。这是他们采集血液样本的地方。

无论是为了首先检测癌症，但目前主要是在你被诊断出来后用来跟踪治疗效果。是否仍然有疾病迹象，或者我们在血液中没有发现任何癌症 DNA 的痕迹？

好吧，这仍在不断发展。有一些公司提供这项基本技术，但我们正在突破界限。特别是随着免疫肿瘤学这一新领域的出现，我们通过与免疫系统结盟来治疗癌症，因此有新的可能性和新的方法可以使用液体活检来提高我们对癌症及其治疗的理解。好吧，ASH

Alizadeh 是斯坦福大学肿瘤学和医学系的教员，他是液体活检方面的专家。他将告诉我们它是如何工作的，现在是如何使用的，以及它在未来如何发展。Ash，首先，我们真的应该定义液体活检的含义。好吧，Russ，我们的想法是，您可以通过某种体液（最常见的是血液）来获取……

您感兴趣的组织，以便测量您传统上依赖侵入性策略才能测量的东西，无论是手术还是微创放射成像程序，其中将针插入感兴趣的组织中，因此无论是使用血液、尿液

脑脊液、支气管灌洗液或其他无需手术或突破屏障即可进入组织的体液。

来获得对该组织的非侵入性窗口。这就是广义的想法。很好。那么接下来，当我们进行活检时，通常如果你有肺部问题，有人在你的 X 光片上看到了一些东西，你正在进行肺部活检，你通常会去你看到异常的地方，这样你就可以取出一块组织。但很多时候，获取的体液是血液。所以我的问题是，如何

为什么我们可以可靠地通过从手臂或肝癌甚至血液传播的癌症中采集血液样本来看，例如，肺癌？血液传播的癌症更容易理解，因为它就存在于血液中。但是，即使通过血液，我们也能接触到这些其他更局部的癌症吗？

我们可以。仅仅考虑癌症以外的情况，这些想法实际上是在癌症以液体形式被研究之前就开始了。另外两个主要应用是用于产前诊断。因此，当您试图避免进行羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样以获取胎盘组织和早期胎儿组织，以了解是否存在胎儿遗传异常时。

这也可以通过血液来完成。或者对于器官排斥，例如，而不是进入心脏并取出心脏的一部分来查看它是否被器官移植受者排斥，一个心脏移植，以获取血液并查看该器官供体的 DNA 是否作为组织损伤的反映而溢出到血液中，该损伤来自炎症，即排斥反应。所以这就是基本概念。但是，是的，可以从各种类型的癌症中检测血液中的局部癌症，并且关于这样做的临床效用的数据正在出现。

用于预防性筛查类型策略或监测外科医生或放射肿瘤学家为根除局部肿瘤而进行的明确程序。一般的想法是，有一些细胞是肿瘤的一部分，这些细胞基本上正在死亡并将它们的细胞内容物释放到血液中，我们能够灵敏地检测到大部分 DNA。我们还在主要讨论 DNA 吗？是的。

是的，我认为它仍然主要是 DNA。这就是基本思想。例如，在产前领域，早期工作表明，在怀孕几周后，例如在怀孕 6 周时，母体循环中多达 6% 到 10% 的 DNA 来自胎儿。但是，如果您查看血液中的细胞，

您不会发现，假设您使用染色体，并且您有一个男性胎儿和一个当然怀孕的女性母亲，您不会看到 6% 的细胞是

男性。只是您有一个快速分裂和死亡的组织，它会脱落大量的 DNA，而这些 DNA 构成了循环中大部分 DNA 分子的组成部分。这就是基本思想。很好。因此，当然，对于产前来说，婴儿的 DNA 虽然与母亲的 DNA 相关，但并不相同是有道理的。通常会涉及父亲。因此，这些差异是可以检测到的。现在，对于癌症，情况是否相似？癌症……

癌症的 DNA 会发生差异，即使它来自该患者，它也已经足够不同，以至于你和你的同事可以区分我们可能称之为患者的正常 DNA 和这种异常的、令人担忧的 DNA。

是的，这是一个很好的问题。确实存在差异，其中一些差异是我们寻找的突变中的遗传差异。因此，如果我们知道某些癌症具有非常有特征性的特定类型的突变，例如在 p53、KRAS 和 EGFR 等非常著名的基因中，那么

这种热点突变或簇状突变非常常见，并且在很大一部分患者中可见，您可以寻找它。这是一种类型。因此，遗传突变、点突变，然后是结构改变，例如拷贝数畸变，即染色体的额外拷贝，与您可能通过观察额外的 21 号染色体来检测母亲中的唐氏综合症胎儿一样，您可以对例如

HER2 扩增的乳腺癌或雄激素受体扩增的前列腺癌等拷贝数做同样的事情。然后，另一类是不查看突变和遗传改变，而是查看表观遗传 DNA 变化，这些变化通过 DNA 甲基化差异、CPG 甲基化来表征。有一些公司致力于这项技术，我们也在这个领域开展工作，

或者一整类是查看片段组学特征。因此，来自肿瘤的 DNA 片段与其大小和其他非癌症来源的片段有何不同？因此，在

肿瘤衍生分子和非肿瘤衍生分子之间存在一系列 DNA 差异，我们利用这些差异来解决这个问题，即它是否是癌症的问题。很好，很好。好的，所以现在我们已经确定存在差异，我确实想花一些时间，因为我们可以做到这一点真是太神奇了，它实际上是如何工作的？这些差异的检测技术是如何工作的，当然，我猜想有几种技术，因为您刚才提到了几种差异，我们可以，但是……

也许在高层次上或最常见的情况下，它们最常见的是如何进行这些对 DNA 差异的灵敏检测？当然。让我们以基于突变的差异为例。基于突变的差异，因此假设一位患者来到我们的诊所，患有已确诊的癌症，假设它是晚期癌症，我们想知道某些突变是否

为治疗选择提供信息。我们没有机会在肿瘤组织中测量它们，或者肿瘤组织太少。我们可以采集血液样本并将其发送给 Gardent 等公司。和

询问这些基因中是否存在遗传突变？在血液中发现的这些突变具有非常高的阳性预测值。例如，如果存在 EGFR 突变，我们可以避免返回并对患者重新进行活检，或者比组织更快地从血液中获得答案。阴性预测值并不完美。因此，如果这是一个黑白的决策，我们经常会回到组织。因此，对于基因型导向的

嗯，呃，选择。这不是临床场景。然后对于监测，我们也可以在手术前和手术后抽血，并将其发送给 Netera 等公司，在那里，嗯，

他们为个体患者制作个性化面板，并以比我提到的这种基因分型练习更高的灵敏度来监测残留疾病，以了解外科医生是否完成了他们的工作，但不幸的是，仍然存在残留疾病，这应该让我们考虑辅助措施。或者如果没有，也许我们不应该使用我们原本会使用的这些有毒辅助疗法。

我们通常的做法是，公司收到血液样本，他们将血液样本分离成细胞和非细胞部分，血浆，细胞顶部的汁液，以及该汁液

它含有大量的蛋白质和其他物质，但它也含有一些 DNA，通常每毫升约有几千个细胞的 DNA，而细胞部分则有几百万个细胞。因此，DNA 的数量相差约一千倍。但即使果汁中的 DNA 比底部少一千倍，它也值得一挤，因为

这种汁液是这些垂死细胞产生的分子倾向于停留的地方，而不是在细胞中。对。很好。现在，非常感谢。我们在这里看到了这种情况，您提到了几家公司，这意味着它已被简化为实践

他们正在这样做，但我知道在您的实验室里，您正在突破界限。那么，告诉我们，这些公司目前还没有哪些能力，您和您的同事正在努力为下一代液体活检创造哪些能力？

是的，因此我们花费大量时间来构建用于基于遗传突变的检测的技术，无论是用于早期检测、监测还是微小残留疾病。我们的一些方法已经授权给正在使用这些方法和市场上产品的公司。

但是，我们最近一直在做的、我更兴奋的事情是去寻找非突变分子，看看我们能从它们身上得到什么。一个，我有点暗示了这一点，就是有一些方法可以使用片段组学和甲基化差异。因此，我们已经利用 DNA 甲基化和片段组学差异的方法来检测 DNA 中的东西。

然后，我们所做的另一组研究一直集中在细胞外 RNA 上。就像细胞一样，当细胞死亡时，它们会释放 DNA 分子，它们还会释放 RNA 分子。正如您从早期的基因组学时代所知，那时我们依赖的技术，例如 DNA 微阵列来测量 RNA 基因表达差异。您可以从细胞外 RNA 的血浆中进行相同的测量，并且我们有一个

已被接受的论文即将发表。只是为了提醒大家，RNA 很有趣，原因有很多，其中一个原因是它显示了这些细胞在那一刻或在那段时间内实际上正在制造什么，而 DNA 是一种细胞可能也可能不会发挥的功能。RNA 意味着细胞正在投入资源来创建该分子，我猜想这对您和您的同事作为医生来说，了解肿瘤中实际发生的事情非常有用。

是的，绝对正确。因此，您可以通过使用 RNA 来观察非

事物。您可以进行药物测量，例如，当我们使用药物时，细胞通常会适应并产生耐药性。其中大部分不是遗传性的。它是表观遗传的，并体现在 RNA 中，因此您可以在这里做一些很酷的事情。然后使用 RNA，您可以克服 DNA 的一些技术限制，其中最佳

最佳灵敏度是通过肿瘤信息策略实现的。这只是一个重要的概念，想象一下“大家来找茬”这个游戏，如果你不知道沃尔多长什么样，玩这个游戏就难多了，对吧？我同意。是的。

同样的原理也适用于癌症检测和癌症监测。因此，通过对肿瘤进行初始指纹识别，无论是通过在治疗前对肿瘤组织还是血液样本进行测序

并使用该指纹进行监测，在能够在一个更大的分子群体中看到沃尔多方面具有统计学、分子学和生物学优势，而无需事先了解。这被称为肿瘤信息策略。

因此，其想法是通过利用优势，但您有一个样本，您可以使用它来创建一个非常具体的标记，您可以对该标记有一些信心，它将非常适合检测该癌症的复发。没错。例如，像 Natera、Personalis、Foresight 等公司，当他们为患者制作个性化面板时，

癌症监测，他们会获取原始肿瘤，找到体细胞改变的集合，然后监测血液中的这些改变作为个性化指纹，这是一项非常定制的练习。现在，让我问一下这个问题。对不起，打断一下，但我们都听说过癌症会随着时间的推移而发展，它们并不稳定。那么，这是否意味着这些个性化测试

在开始不起作用之前，只有有限的寿命，因为癌症已经逃脱了。沃尔多换了一件新衬衫，因此现在很难找到沃尔多了，因为它现在是蓝白条纹而不是红白条纹。

是的。对于遗传改变，我们从多区域测序和诊断复发研究中了解到，即使发生了进化，如果您找到祖先和克隆的遗传病变的集合，它们也不会被抹去。因此，沃尔多仍然会，我不知道，具有一些特征。可能会出现新的特征，如果您坚持核心集合

明白了。不太可能改变。所以也许他的帽子变了，但红白衬衫不太可能消失。因此，我提到的所有这些方法都利用了这些知识来挑选最精华的部分，然后跟踪这些部分，这样您就可以防止您提到的服装变化。

但它们有这个限制。如果它们是肿瘤信息化的，您需要一个基线样本。当然，这并不适用于早期检测问题。RNA 在一定程度上可以帮助您解决这个问题。甲基化也可以，但并不完全达到我们可以用 RNA 达到的稳健分析极限。

还有一个关于 RNA 和甲基化的快速问题，关于 DNA 的一件美好的事情是，你知道，我们知道它可以持续一百万年。它是一个非常稳定的分子。因此，您可以随意敲打它，它会给您一个良好的信号。我们是否能够对甲基化或 RNA 做同样的事情，或者我们是否必须更小心地对待它们？

是的。因此，对于 RNA，正如您所说，DNA 在这方面更安全。但即使对于在血液中游离的物种来说，它的半衰期也很短，大约一小时或更短。因此，您在任何给定时间测量的分子是在半小时、40 分钟或一小时前脱落的。这就是你所看到的。

大多数时候，因为酶会将其咀嚼掉。我明白了。所以这是最新的新闻。从这个意义上说，这是最新的新闻。

另一方面，RNA 更不稳定。你是对的。它会被分解。我们，你知道，我们的论文之所以花了这么长时间，以及几位研究生和博士后花了八年多的时间才完成它，是为了克服这些技术问题，并解决许多前分析问题，实验室中出现的问题。

但尽管如此，一旦您克服了这些问题，它仍然值得一挤。甲基化信号是什么，对于那些不知道的人来说，它是生命过程中通常对 DNA 进行的修饰，但可以持续存在。这是一个相当稳定的信号吗？

是的，它是。事实上，你知道，有一些非常漂亮的论文表明，表观遗传变化的记忆可以持续很长时间，无论是癌症还是非癌症。这是一种可遗传的，几乎是拉马克式的表观遗传变化概念，它持续存在于细胞分裂的几代中，我们依靠它来推断它来自某种细胞类型。

这是《万物未来》节目，接下来是 Ash Alizadeh 的更多内容。欢迎回到《万物未来》节目。我是 Russ Altman。我正在与斯坦福大学的 Ash Alizadeh 谈话。在上一个部分中，我们讨论了液体活检的基础知识，以及它如何已经被用于许多癌症。在这个部分中，我们将做几件事。首先，我们将收到听众的一个问题，然后我们将讨论免疫疗法的新兴领域以及液体活检如何在其中发挥作用。

正如我在节目开头所承诺的那样，我们今天实际上收到了听众的一个问题。因此，我们将收听这个问题，然后要求 Ash 回答它。来了。嗨，Russ，我叫 Daniel Kim。我是加州大学圣克鲁兹分校的助理教授。我是您《万物未来》播客的忠实粉丝。因此，我的实验室一直在开发一种使用最新的纳米孔测序技术和机器学习的癌症早期检测 RNA 液体活检血液测试，以在最早阶段检测癌症。

因此，人们说早期检测是圣杯。但我的问题是，您对癌症早期检测血液测试以及随后的癌症预防的价值有何看法，以及这在未来几年内能否实现？非常感谢。

所以我们有了它，Ash，一位来自圣克鲁兹的同事想知道首先如何检测癌症。是的，这是一个非常酷的问题。我也很欣赏 Daniel 的工作。我想这个想法是，如果我们可以检测到一部分癌症，

早期癌症的液体活检？我们能做得更好，甚至达到癌症前期阶段吗？我认为这是一个很酷的想法。我们和其他人已经稍微解决了这个问题。对于我们这些不经常考虑这个问题的人来说，癌症前期是什么意思？所以当你去看你的

结肠镜检查或女性进行乳房 X 光检查时，有一些发现可以识别出具有某些癌变风险的前体病变，无论是腺瘤可以变成癌细胞，还是原位异常，导管内癌，可以发展成浸润性导管癌。这些是癌症前期类型，几乎身体的每个组织都存在这种情况，其中存在

早期变化具有某种风险，有时具有较高风险的特征，我们可以采取行动。我认为这是一个很酷的想法，特别是如果我们有办法解决它的话。

这意味着不仅仅是了解关于癌症前期的坏消息，但如果你不能做些什么，坏消息的价值是什么。当你进行结肠镜检查，你的胃肠病学家发现一个他们认为可疑的息肉并将其取出时，他们已经解决了这个问题。因此，对于液体活检，我们必须拥有相同的工具。我认为 Daniel 的想法很酷，但老实说，我一直……

我认为我们应该在有效地行走之前跑步。到目前为止，在我看来，液体活检的早期检测性能相当令人失望。早期癌症的诊断性能在灵敏度方面相当低。我们还没有看到任何临床研究表明基于液体活检结果的干预措施改善了癌症预后。

例如，我们从在英国进行的一项研究中了解到，这项对 25 万名英国女性进行的大规模研究使用了蛋白质，老式的蛋白质测量方法来早期检测卵巢癌，结果表明您可以迁移分期，您可以更早地检测到它们，但不幸的是，即使您更早地发现了它们，当外科医生进行手术时，

在 25 万名女性中，您看不到这种策略的好处。没有生存优势。所以我不确定。我认为用液体活检做同样的事情还没有做过。而且诊断性能，尽管有很多希望，但我认为其中大部分都是炒作。我不会建议常规使用这些测试，即使

美国预防服务工作组和其他机构一直强烈要求参与其中，试图提供这些测试，以增加早期干预和预防某些癌症发病率上升的策略的使用。

因此，我认为在我们有效地做到这一点之前，进入癌症前期阶段还为时过早，但我们需要进行研究。非常好。感谢 Daniel 提供了我们在节目中收到的第一个听众问题。因此，回到我想谈论的内容，

是，我们都听说过免疫系统在对抗癌症中的作用。正如您非常清楚的那样，现在有这些免疫疗法，它们有时在治愈癌症方面的能力令人惊叹，但道路仍然坎坷，因为它们并不总是有效。液体活检技术与提高这些免疫疗法的疗效和效用之间是否存在相互作用？

是的，这是一个很酷的想法。这方面肯定有一些新兴数据。我给你举个例子。我是一名淋巴瘤医学肿瘤学家。我是一个最令人兴奋的新兴和现在新兴的

不仅仅是新兴的，而是已经确立的治疗复发性侵袭性淋巴瘤患者的疗法是使用工程化 T 细胞进行细胞疗法。好吧，它们被称为嵌合抗原受体 CAR T 细胞。这些疗法非常引人注目，因为它们会选择一部分复发性疾病的患者，并治愈其中很大一部分患者。T 细胞是这些免疫细胞，可以被设计成基本上识别感兴趣的癌症。是的。

没错。对我们来说，它的工作方式是患者来就诊，我们收集他们的血液，

我们用病毒感染这些血液细胞中的 T 细胞，无论是逆转录病毒还是慢病毒，这些病毒都具有将在这些 T 细胞上表达的转基因，以查看 B 细胞表面的标记。因此，我们用我们设计的知识来武装它们，它们进入并进行攻击，患者可能会病得很重，但这通常是一次性的事情。

这种情况发生的地方，工程细胞进入并清理干净，患者被治愈，而不是进行多次化疗周期。因此，我们进行了一项研究，说，好吧，如果患者正在接受这种疗法，我们可以观察肿瘤和效应细胞吗？我们建立了一种称为同时肿瘤和效应子分析的分析方法。我们有点作弊了，因为这种工程化 T 细胞具有一些其他细胞不具有的 DNA，那就是我们用来感染细胞的逆转录病毒或慢病毒。

因此，我们在游离和细胞中寻找这种 DNA。这是机会主义，而不是作弊。这是机会主义。因此，即使在细胞离开循环进入肿瘤执行其工作后，我们也可以以相当戏剧性的方式观察到这一点，因为它们正在更新，它们会脱落它们的 DNA，您可以观察正在发生的事情。

而且这似乎很有价值，因为我们发现该 DNA 的扩增动力学和肿瘤 DNA 的下降以一种最佳预测患者将发生什么的方式协同工作。因此，您需要这些 T 细胞增殖。如果您没有看到这一点，您就会感到紧张。没错。现在，那……

那是一个这样的想法。当我们第一次看到这一点时，当然，你知道，你在这里每公斤要放入数百万个细胞。它们都具有这种工程化特性。所以也许这是作弊。只是有很多东西你可以看到。因此，我们在这个背景下研究了其他类型的免疫力。在那里，你知道，除了工程化 T 细胞之外，还有其他免疫疗法，我们使用抗体来刺激 T 细胞做正确的事情。

其中一些抗体被称为检查点阻断抗体，这些抗体可以消除 T 细胞系统上的关键制动器，以免过于兴奋。但是癌症已经找到了踩下这些制动器并阻止 T 细胞做正确事情的方法。如果我们介入并介入其中，它们就可以做正确的事情。因此，我们一直在免疫疗法的背景下研究这种相同的效果，并且我们看到了一些有趣的事情。

然后，许多抗肿瘤免疫依赖于肿瘤浸润淋巴细胞，这些细胞已经存在于肿瘤中。它们试图做正确的事情。

有时它们会做错事。它们实际上会刺激肿瘤。有些是好的，有些是坏的。我们能否在治疗过程中了解这些细胞及其作用？我将以霍奇金淋巴瘤这种罕见癌症为例进行说明。它有着悠久的历史，斯坦福大学在这方面做了很多工作。我们用联合化疗治愈了许多患有这种疾病的患者，现在我们知道免疫疗法应该作为早期治疗的一部分，这些检查点抗体。

所以，这种疾病的问题是，当你用显微镜观察时，病理学家可以诊断它，但是定义它的细胞，比如说一个病人来到我的诊所，他们的胸部有一个足球大小的肿块，

如果病理学家在显微镜下观察，你认为其中有多少比例是癌细胞？它们实际上数量很少。大约百分之一。所以这个足球，百分之一是癌症。其余的是炎症。其中很多是T细胞。所以我们……

几年前，比利时的一个小组发表了一篇论文，研究的是接受胎儿非整倍体（我提到的染色体异常，唐氏综合症等）筛查的孕妇。他们没有发现唐氏综合症，而是发现血液中有很多异常物质。

大多数有异常的患者最终患上了霍奇金病。我们想，哇，这真的是大量的DNA。怎么会这样？所以我们研究了一组霍奇金病患者，我们发现DNA数量如此之多，以至于从血液中诊断这种癌症并对其进行基因分析比从肿瘤组织中更容易。

血液中肿瘤来源的DNA百分比比组织中要高得多。即使它只占足球的1%，但它在游离DNA中的比例远高于1%。没错。我们弄清楚了部分原因。我们认为存在特殊的炎症环境，有助于将这种DNA排出。我们发现了一些执行此操作的细胞。它们被称为树突状细胞。

它们装饰淋巴细胞、癌细胞，并夸大这种血液效应。在此过程中，我们分析了几百名患者。我们去年在《自然》杂志上发表了一篇论文，研究了这种差异，我们发现他们的疾病实际上可以分为两个遗传组。我们将来自美国和欧洲的数百名患者的数据提交给该杂志，他们说，哇，这非常有趣，但是找到这两个群体之间其他非遗传差异会不会更有趣？

这可以帮助我们确定如何针对它们之间的差异。我想，哦，哇，这是将死之局。我们该如何做到这一点？你知道，这太……我们该如何……所以一些非常有才华的人，主要作者Stefan Oleg（他现在是德国的一名教员）和Mohamed Esfahani（他现在是斯坦福大学的一名教员），对这个将死之局的问题进行了攻击，再次使用了液体活检。

但是，他们没有使用DNA来寻找突变差异，而是采用了这两个遗传亚组，并说，我们能否找到非遗传差异？只是为了清楚起见，这很有用，因为如果有两种霍奇金病亚群，通常意味着两种不同的最佳治疗方法。因此，您希望弄清楚是否可以分辨出差异。没错。他们所做的是……

他们使用了一种我们开发的方法，穆罕默德在去年帮助开发了一种叫做EpicSeq的方法。这是基因表达的表观遗传推断

来自DNA片段组学。基本思想是这是DNA的简易RNA，我们观察基因组特定部分（特别是基因的起始位置，转录起始位点）中的DNA片段。我们还可以观察增强子和其他区域，以根据DNA的断裂方式推断表达。因此，关闭的基因

DNA的大小分布和片段化特征通常非常刻板，而开启的基因和染色质必须重塑才能让RNA聚合酶进入并转录基因，DNA片段化则大不相同。我们可以非常精确地测量DNA分子中的熵。通过这样做，我们可以……

使用DNA作为简易RNA。你称之为简易RNA的原因是你实际上并没有测量RNA，但你看到了DNA中的这些信号，这些信号可以让你预测RNA水平。没错。

老实说，我有点惊讶，因为全转录组，你可以用皮尔逊相关系数0.9来测量数千个机会。所以这些预测非常准确。它们相当不错。当然，随着基因表达水平降低，问题变得越来越难。但这些人所做的是利用这一见解，利用我们从这些病例中获得的现有DNA，并利用……

我提到的两个遗传定义的亚型说，是否存在染色质差异？他们发现了几百个不同的基因。结果令人惊讶。它们不是针对大部分基因的。这与肿瘤细胞中的基因表达差异无关，而是与肿瘤微环境有关。

我说，怎么会这样？你知道，这不可能是真的，我们看到了肿瘤微环境。这些家伙花了将近一年的时间才向我证明我们确实看到了肿瘤微环境，他们使用了肿瘤组织，使用了不同的方法，T细胞受体分析。所以，

所以这非常令人兴奋。我们看到了肿瘤微环境。我们不仅看到了区分亚型的肿瘤细胞中的遗传差异，还看到了可能相关的肿瘤微环境差异。没错。为了澄清，微环境是指所有类型的宿主细胞。

衍生的炎症和纤维细胞，它们创造了肿瘤，癌细胞基本上从中获得支持和营养。事实证明，你在这两种不同类型中看到了差异，这增加了新的治疗方法的可能性。没错。再次，不仅要对抗癌症，也许还要破坏支持癌症的环境。

没错。这就是想法。我们希望这样做，因为现在免疫疗法将成为一线治疗患者的基石，因为我们开始去除这些有毒物质的成分。

化疗，我们过去常常将它们与放疗结合使用。我们能否开始将其削减为更直接的策略？我们能否将微环境与可能毒性较小的特定疗法相匹配？我认为液体活检将是这项新兴工作的重要组成部分。

感谢Ash Alizadeh。这就是液体活检的未来。感谢您收听本期节目。请记住，我们的节目库中有无数集节目。如果您愿意，您可以收听所有节目，您将了解一切的未来。

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