521：骨髓移植的前世今生
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原来是这样原来是这样原来是这样欢迎来到原来是这样各位好我是徐东最近一段时间其他几位搭档都有点忙所以这一期我和大家单导记得很久很久以前当年聊贫血的那期节目里我是给我自己挖了个坑说有机会一定要和大家好好聊聊骨髓移植这个话题

只是没想到这一晃八年的时间就过去了大家应该已经注意到了今年的原样呢除了我尽可能的在恢复一些古早的感觉另外一件事情呢我也一直在做那就是填坑那今天呢我们干脆就把骨髓移植这个大坑给好好的填一填

大家一听骨髓可能会觉得这个东西平时就默默地待在咱们的骨头里好像没什么存在感但你可能不知道它可是我们身体里一个极其重要的超级工厂这个工厂生产什么呢很多朋友肯定知道那就是我们赖以生存的血液说得更具体点则是我们血液里负责搬运氧气的红细胞负责巡逻打仗的白细胞还有关键时刻负责堵漏的血小板

这些都是由骨髓里的所谓种子细胞源源不断地制造出来的这些种子细胞非常的神奇光是一毫升骨髓里就可能会含有几千万个这些种子细胞它究竟是什么呢它有一个大名那就是造血干细胞

它特别的厉害有两个看家本领第一呢能够不断的复制自己保证这个种子库永远不会枯竭另外呢还可以根据身体的需要变身成为各种不同功能的血细胞可以说是血液细胞家族的老祖宗了

所以骨髓这个工厂加上造血干细胞这些万能种子对于维持我们的生命来说简直是太重要了当然天有不测风云如果这个工厂因为某些原因出了问题比如说遭遇了敌人入侵像是白血病癌细胞占领了这个工厂又或者设备老化损坏像是再生障碍性贫血工厂造不出合格的产品了

又或者被外部攻击严重破坏比如说某些药物放化疗的副作用导致它没有办法正常的生产合格的血细胞了那后果自然是不堪设想身体的血液系统恐怕就要全线崩溃了没有红细胞会缺氧没有白细胞扛不住感染没有血小板止不住血想想都觉得很可怕

这个时候光靠修修补补可能就不顶用了有的时候我们就需要对身体进行一次彻底的系统重装而骨髓移植或者我们现在更加准确地称之为造血干细胞移植就是目前最主要的重装方法简单来说就是把别人健康的万能种子也就是造血干细胞或者是含有这些种子的土壤也就是骨髓整个移植到患者的身体里让

让它们在患者体内安家落户重新建立起一个功能正常的造血新工厂不过这里要说明一下虽然我们习惯上叫骨髓移植但现在获取这些万能种子的途径可不是只从骨髓里抽了

随着技术的进步我们也可以从外周血你可以理解成就是我们平时在胳膊上抽血的那种血管里的血甚至是婴儿出生时的脐带血里把造血干细胞给分离出来进行移植但骨髓移植这个名字因为叫习惯了就一直沿用下来现在呢泛制所有的这些类型的移植那么这个虫状系统的想法又是从什么时候开始有的呢

关于造血干细胞存在的理论假说最早可以追溯到 1908 年当时是由俄国的一位组织学家马克西莫夫提出的他猜想所有的血细胞可能都源于一种共同的干细胞但当时还仅仅是个猜想能找到的最早的骨髓移植尝试记录则是在 1939 年当时有医生尝试用骨髓移植来治疗再生障碍性贫血可惜的是这次

这次的尝试失败了要追究起失败的原因很不幸啊当时呢直接就撞上了移植领域的第一座也是最高的一座大山那就是免疫排斥反应我们的免疫系统就像是一群极其敬业但又有点死板的保安他们日夜巡逻看到任何非我族类的细胞都可能将其识别为入侵者然后呢群起而攻之

外来的骨髓细胞自然也是重点的关照对象这就是所谓的移植排斥反应而这次失败也让人们开始意识到移植这件事远比我们想象的要复杂得多

这可怎么办呢免疫系统是保护咱们的总不能为了移植而把它们都关掉吧这确实也是后来的科学家们花了大力气去解决的事情但是真正让骨髓移植研究活起来的说起来有点讽刺因为这源自于二战和冷战时期关于原子弹和核辐射的威胁

1949 年原子弹出现之后,人们发现受到高剂量辐射的人最先被摧毁的往往是骨髓造血功能衰竭是急性放射病的主要死因而为了应对可能的核战争或者核事故,找到救治辐射损伤的方法就变得异常迫切美国军方因此就投入了大量经费资助骨髓移植的研究

历史有的时候真的是充满了讽刺战争和灾难反而是推动了医学的进步当然军方的研究成果可以说是非常的显著 50 年代的小鼠实验明确证实了给受到致死剂量辐射的小鼠输入健康小鼠的骨髓能让它们奇迹般的恢复造血存活下来后来医学家唐纳尔托马斯等人在人的身上也进行了尝试

当时有六位在核事故中受到辐射的科学家还有一位白血病患者接受了来自亲属的骨髓移植结果那几位科学家大部分都成功恢复了虽然很遗憾那位白血病患者最后因为别的并发症去世了但是尸检结果也发现他体内的白血病细胞居然都消失了这次尝试简直是黑暗中的曙光因为它证明了骨髓移植不仅能够救治辐射损伤甚至还有可能治愈白血病

这些早期的成功案例也给了大家巨大的鼓舞但是失败的案例也同样出目惊心除了刚才说到的排斥反应也就是身体攻击外来细胞之外科学家们很快又发现了另外一个更加诡异也更加凶险的拦路虎它跟排斥反应正好是反着来的那就是移植物抗宿主病简称 GVHD

你可以把它们想象成是请来的救兵太猛了结果反过来开始攻击友军和根据地了再说的具体点排斥反应指的是宿主也就是患者身体攻击移植物也就是外来的细胞而 GVHD 则是反过来的是移植物里的免疫细胞主要是 T0 大细胞太彪悍了反过来开始攻击宿主的身体组织可这种情况到底是如何发生的呢

为了防止患者的免疫系统排斥外来的干细胞医生通常需要用大剂量的放疗化疗先把患者自身的免疫系统给清场或者我们叫压制下去等于呢事先把自家的保安都给缴卸了给新来的保安腾地方但问题是新来的保安也就是移植进去的供者骨髓里混杂的那些免疫细胞太有脾气了他一看

这新地方怎么跟我的老家长得不太一样看着有点不顺眼这个人是谁我不认识打于是这些供者来源的免疫细胞就把患者的皮肤肝脏肠道等等的器官都当成了攻击目标

原本请他们来是帮忙重建家园的结果他们竟然开始拆家了这是不是非常可怕因此啊 GVHD 作为骨髓移植后非常严重而且非常常见的并发症也成为了横在骨髓移植前的一座凶险的大山一旦患者产生了这种情况轻则导致皮疹腹泻黄胆严重的也会危及生命这该怎么办呢

后来科学家们逐渐意识到无论是排斥还是 GVHD 都跟供者和患者身体细胞的相容性有关就像输血要配血型养骨髓移植也得配型而且是配一种更复杂的身份证那就是我们细胞表面的 HLA 所谓的

人类白细胞抗原你可以把它想象成我们细胞表面的一组非常复杂的识别码除了同卵双胞胎每个人的这组识别码都不太一样免疫系统就是靠识别 HLA 来区分自己人和外来者的如果供者和患者的 HLA 差异太大排异反应和 GVHD 都更加的容易发生反过来 HLA 类型越接近风险就越低

所以在骨髓移植之前最重要的事就是要找到 HLA 尽可能匹配的供者这比配血型要复杂得多可以说找到一个完全匹配的非血源供者那概率基本上和中彩票大奖是差不太多的在血清之间父母和血清子女之间配形成典型的半相合也就是半数点位相合

而同父母兄弟姐妹之间配型完全相合的概率是 25%半相合的概率则是 50%

就在医学界对排斥反应和 GVHD 这两座大山以及 HLA 配型难题发愁的时候 1968 年美国一位叫做罗伯特古德的儿科医生为一个特殊的小男孩成功地移植了他姐姐的骨髓这个小男孩有多特殊呢他得了一种极其罕见的疾病天生没有免疫力必须常年生活在无菌环境里被称之为所谓的气泡宝宝

接受移植之后小宝宝不仅是活了下来还获得了健康的免疫力而这个成功案例也给了大家巨大的信心接下来科学家们就开始系统地解决问题了

70 年代随着 HLA 检测技术的进步唐纳尔托马斯他们发现即使不是完全匹配只要供者和受者的 HLA 至少有一半相合比如说兄弟姐妹之间就有 50%的概率是半相合的这样的移植就有成功的可能当然了前提是必须要更加有效地控制排斥和 GVHD 怎么控制呢一方面是改进清随的方案

也就是在移植之前用大剂量放疗和化疗把患者的免疫系统和坏细胞清除得更加彻底以此来给新细胞创造更加好的生存环境另外一方面就是使用免疫抑制剂你可以把免疫抑制剂想象成是维和部队或者叫核式冷移植之后常规使用这个药物就能够在一定程度上安抚住那些过于活跃的免疫细胞让它们别轻易地打起来

同时他们还摸索出了标准的预处理方案也就是移植前用大剂量的放疗联合化疗药物比如说环灵显案先把患者体内的坏细胞和免疫系统清场

到了 70 年代末 80 年代初如果是 HLA 匹配的兄弟姐妹之间的移植长期生存率已经可以达到 50%以上了对于很多绝症患者来说这已经是巨大的飞跃了还没完 80 年代呢又有一个神药出现了那就是黄金

环保素这个药物呢可以有效的抑制免疫排斥特别是 GVHD 它的应用让 GVHD 的发生率从原本高达 70%直接降到了 30%到 40%这下移植的安全性又上了一个大台阶不过呢患者来源的问题还是没有得到完全的解决因为光靠兄弟姐妹肯定不够啊更不用说有些人他根本没有兄弟姐妹啊

于是乎下一个重大突破又来了

1988 年法国医生伊莲娜·格鲁克曼首次用新生儿的脐带血成功移植治愈了一个患有范可尼贫血的小孩开辟了一个全新的干细胞来源脐带血有这样一个好处它其中的造血干细胞比较的打了引号的幼稚引发 GVHD 的风险就相对比较低虽然一份脐带血的干细胞数量有限主要适用于儿童但它也是不可忽视的重要补充

而就在同一年又迎来了一个更加振奋的消息一种叫力细胞极洛刺激因子的药物获批了这个药可以称得上是神助攻它可以给骨髓里的造血干细胞下达一个动员令给捐献者打几天这个针大量的造血干细胞就会乖乖地从骨髓这个大本营跑到外周血液这个阅兵场上来这意味着什么呢意味着很可能就不用再去骨髓里挖种子了这就是

只需要像献血小板一样让捐献者连接一个血细胞分离机机器呢就会把血液抽出来把里边富含造血干细胞的那部分种子选手给留下再把剩下的血液成分还给捐献者这样一来捐献者再也不用全麻不用接受手术更不用在骨头上钻孔抽髓了

整个捐献的过程和献血并没有太大区别而这种外周造血干细胞采集技术现在也已经是绝对主流的获取干细胞的方式了可以说它的出现是极大的提高了捐献的安全性和便捷性也让更多人消除了顾虑愿意加入到捐献者的行动中来也因为这一系列里程碑式的成就唐纳尔托马斯也在 1990 年获得了诺贝尔奖

当然了故事还没结束接下来咱们中国的科学家也在一个关键领域做出了世界级的突破性贡献大家还记得我们前面说到的 HL 配型男吗即使是亲属之间也只有兄弟姐妹里有四分之一的概率完全向何而考虑到当时的中国家庭大部分都是以独生子女为主更使得患者要接受全向何移植的可能性非常渺茫

而更多的时候需要寄希望于父母和子女之间这些通常只有一半相合医学上叫半相合的情况但是在过去半相合移植的成功率很低 GVHD 风险很高但是从 2000 年开始北京大学血液病研究所的黄晓军院士团队硬是啃下了这块硬骨头

他们通过一系列创新性的技术改进优化了免疫制方案精确调控 GCSF 的应用等等创立了一套独特的单倍体向核也就是半向核移植技术体系被国际上称之为北京方案这名字听起来很霸气它让父母子女甚至堂表兄弟姐妹这些只有一半 HLA 匹配的亲属也能够成为安全有效的捐献者

而且通过北京方案进行半向河移植很多疾病的五年生存率能够达到 70%这个水平能达到甚至超过传统的全向河移植这等于说只要家里有直系亲属或近亲绝大多数的患者都有可能找到移植供者了

可以说北京方案是极大的扩展了供者来源解决了世界性的移植难题让骨髓移植不再是少数幸运儿的专利挽救了无数患者的生命毫无疑问这是中国科学家对世界医学的重大贡献

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好了关于技术发展史的部分聊到这也就差不太多了听到这我不知道你是否好奇如果一个病人要接受骨髓移植他具体需要经历哪些关卡呢其实整个过程并不像有的电视剧里演的那样两个人躺在床上连这根管子就这样给梳过去真正骨髓移植的过程是一场极其严谨漫长且充满挑战的闯关

接下来我们也来给大家模拟一下当然这里要特别声明不同的疾病不同的方案流程上是会有差异的我们这里说一个相对常见的情况现实中的具体情况一定要遵医嘱要接受骨髓移植的第一关肯定就是要寻找生命活种在医学上这就是配型寻找 HLA 仅可能匹配的供者刚才说了 HLA 有点像细胞的身份证要查的点位非常的多

通常会看 ABC、DRBE、DQBE 等等至少 10 个点位同父母的兄弟姐妹有四分之一的概率是 10 个点位完全相合的而如果没有或者像很多独生子女家庭那就需要启动北京方案了在父母、子女甚至是其他亲属当中找半相合的供者或者在中华骨髓库等平台上寻找非血缘关系的志愿者

当然这种情况下配型成功的概率基本上是十万分之一甚至更低关于配型还有一点其实挺有趣的骨髓移植它并不要求两者的血型必须相同它只看 HLA 甚至如果供者和受者的 ABO 血型是不同的在移植成功之后受者也就是患者他的血型会慢慢的转变成供者的血型这个是不是还挺神奇的

如果非常的幸运找到了合适的供者配型成功之后第二关那就是预处理也叫做清随而这一关可以称得上是破釜沉舟为什么这么说呢清随的主要目的有三个第一是尽可能杀死体内残留的癌细胞如果说患者是正在遭受白血病这样子的恶性疾病第二

第二是彻底摧毁患者的自身免疫系统防止他排斥后面要进来的新种子三则是给新来的干细胞腾地方让他们可以在骨髓里顺利安家

这个过程通常是需要用超大剂量的化疗药有的时候还会配合全身放疗因此这个过程非常的难受副作用很大像是恶心呕吐脱发黏膜损伤等等都会出现而且身体会进入到一个极度虚弱的状态但是这是要接受移植前必须付出的代价

这一步几乎是把患者推到了承受的极限,所以也叫致死性预处理,也就是说如果不接着输入干细胞,患者是活不下去的。当然,对于一些身体状况不允许的患者,也会有相对温和一点的减低剂量预处理方案。

孕处理完成之后呢患者的身体就会进入到一个极度脆弱几乎没有任何抵抗力的状态了这个时候呢他们必须住进到一个极其特殊的环境中

而接下来也就是他将要面对的第三关层流病房这是一个超级干净的安全气泡里边的空气都是经过高效过滤器的反复过滤气压会比外面高而医护人员如果要进去是需要全副武装的患者吃的食物都要经过严格的灭菌甚至还要用特殊方法给肠道消毒这对患者的心理也是巨大的考验家属通常只能够隔着玻璃探视

而这样的严格是非常有必要的因为前面也提到预处理之后患者的免疫系统几乎为零就连平时跟我们和平共处的肠道细菌在这个时候都有可能变成致命的杀手而感染也是移植失败最常见的原因之一患者住进安全气泡之后接下来就会迎来第四关那就是种子的采集和运输

在患者进行预处理的同时捐献者也要开始准备了如果是前面提到的外周邪采集方案就需要提前几天打上动源针也就是 GCSF 这个时候捐献者可能会有些骨头酸痛的感觉像是患了感冒一样几天之后到了正式捐献的时间就像是

像血小板一样坐上几个小时把宝贵的造血干细胞采集出来而这些采集好的细胞会被小心翼翼地保存然后立刻运送到患者所在的移植舱而接下来就是最为关键的播种阶段了这其实也是整个过程当中看起来最平淡无奇却又恰恰是最为神奇的一步

因为这个过程就像是输血一样通过静脉缓缓地输入到患者体内是的这个过程并不需要手术

这些造血干细胞怎么知道要去骨髓里安家呢有趣的是它们真的好像是自带北斗导航系统一样输进血管之后它们就会随着血液循环精准地识别骨髓里特定的微环境信号然后就像是小鸟归巢一样找到骨髓这个新家在里边定居下来开始生根发芽增殖分化而这个过程通常会在输入后的 72 小时之内完成

至此从狭义的移植操作角度来说输注完成就算是结束了但是真正的战斗可以说才刚刚开始移植后的恢复期也是对患者医生乃至家属最为严峻的考验接下来主要会面临三场硬仗第一场就是对抗排异反应第二场则是要对抗致命感染而第三场面对的是出血等并发症

目前来说预防 GVHD 主要还是靠 HLA 配型尽可能的相合以及在移植之后常规使用免疫抑制剂但即便如此 GVHD 还是可能会发生而一旦发生就需要更强的免疫抑制治疗

而第二场仗感染又是怎么回事呢在接受移植之后患者会出现一个医学上称之为粒细胞缺乏期的时期因为这个时候患者自身的白细胞在预处理中被清零了而新的细胞还没长起来身体几乎没有任何的抵抗力这个阶段大约会持续两到四周甚至更长的时间

于是乎细菌真菌病毒各种平时根本不起眼的微生物都有可能趁虚而入引发败血症肺炎等严重感染所以呢接受移植之后患者必须继续待在层流病房并且使用各种预防性抗生素抗真菌药抗病毒药至于为什么会出现出血等并发症

同样的道理那是因为血小板等等还没有长起来所以出血的风险也很高与此同时呢还要应对各种药物的副作用脏器功能的损伤等等的问题可以想见这三场仗都打下来还是非常不容易的一件事那到底怎样才算移植成功呢

主要还是要看血相医生会每天抽血进行监测当看到患者血液当中的中性力细胞数量开始回升达到一个安全水平那就意味着供者的干细胞植入成功了新的造血工厂开始运转这也是度过危险期的第一个重要里程碑而在这之后血小板红细胞也会慢慢的恢复

当然移植成功之后也不能完全放松出院之后还需要很长的时间来进行恢复并且密切地随访调整免疫抑制药物预防远期并发症和疾病复发医生还会通过骨髓穿刺基因检测等手段确认供者的造血系统在患者体内稳定地扎根了并且原来的疾病也没有远途重来

通常认为能够平稳度过移植后五年才算是达到了临床治愈或者长期生存骨髓移植现在到底可以用来治疗哪些疾病呢它的成功率大概又有多少呢

目前来说主要还是用来治疗各种恶性的血液病比如说白血病、淋巴瘤、骨髓瘤重型再生障碍性贫血骨髓增生异常综合征还有一些遗传性的血液病比如说地中海贫血或者是免疫缺血病至于成功率根据近年来的数据再根据疾病种类、患者年龄供者类型等等因素的不同

总体的五年生存率大约是在 60%到 70%左右听到这个数据有些朋友可能会有些失望因为或许没有你想象中的那么高但我们要知道骨髓移植本身的风险是很高的而且有非常多的并发症所以它通常是用在那些如果不移植生存希望更加渺茫的重病上

比如说某些类型的急性白血病如果不移植三年生存率可能只有 10%到 15%这种情况下虽然移植仍然有风险但却是争取长期生存甚至治愈的最大希望当然我们还是要再次提醒大家我们的节目只是科普如果涉及到具体的治疗那一定要遵医嘱还有一点篇幅

最后我则想和大家来聊一聊关于骨髓捐献的事情很多朋友可能知道无肠献血对身体基本没有影响那捐献造血干细胞呢特别是现在主流的外周血采集对捐献者的身体会有长期伤害吗会不会像有些谣言说的那样影响健康甚至会折寿呢这里我们必须再次科学且严肃的澄清影响健康折寿之类的说法纯属彻头彻尾的谣言

为什么这么说呢造血干细胞它有着极其强大的自我更新和再生能力我们捐献的那一部分相对于体内庞大的储备来说可以算得上是九牛一毛我们的身体很快就能够完全补充回来当然客观的说暂时的不适确实是存在的这会比现现要明显不少

最常见的外周血干细胞捐献主要的不是来自于打动原针前面提过在捐献的前几天可能会有类似流感的症状比如说骨骼肌肉酸痛头痛乏力等等根据德国 DKMS 骨髓库的大数据统计大约 78%的捐献者会出现骨痛 32%会出现头痛

但是我们要说高达 96%的人表示这些症状都是轻微到中度完全可以耐受并且停止注射之后一到两天之内就会消失而采集的过程本身是非常安全的因为它就类似于限几个小时的血小板大家完全可以放心当然客观地说如果是过去更加常见的骨髓血捐献因为需要全麻和手术穿刺术后穿刺部位会有几天疼痛感

但是通常几周之后也能够完全恢复所以我们可以负责任地说捐献造血干细胞是安全的它可能会带来一些暂时的可以恢复的不适但绝对不会对捐献者的长期健康造成损害而在此也向所有自愿捐献造血干细胞的志愿者们致以最崇高的敬意正是他们的无私奉献点燃了无数血液病患者的生命希望

对于那些在绝望中等待配型的患者和家庭来说每一位志愿者的加入每一次的挺身而出可能就是他们人生中唯一的那道光是给予生命的奇迹当然我们也向所有医学先驱医护人员致敬正是有了他们的智慧勇气和爱才有了我们今天相对成熟和安全的造血干细胞移植技术原来是这样就是这样

大家应该能够感受到专业性那么强的一篇文案那肯定不是出自我的手笔这里呢先感谢一下我们这期文案的作者其实也是大家非常熟悉的斑马同学他的原始文案呢非常的硬核而且也是附上了非常详细的参考文献当然了当然了考虑到大家的整体听感

我呢也是在尊重原文叙事逻辑和内容的基础之上做了一些通俗化的处理也稍稍删去了一些专业性过强的内容也希望斑马可以理解这里呢也读一下他写在最后的一段话啊

他特别提到骨髓移植不同于器官移植它对配型的要求更加的严苛而且骨髓供者的捐献过程通常要持续 4 到 6 个小时这段时间里捐献者是不能动的这个过程真的十分不容易这也从一定程度上对供者的捐献意愿造成了影响所以也希望我们可以再次向所有的造血干细胞捐献者致敬

另外他也附上了一个特别铭谢说本篇文案是由航天中心医院血液科英语名医生进行指导的因医生的大力支持也是保证了本篇文案的科学性和专业性这里也一并感谢

好了那么这一期旭东单刀的原来是这样就是这样了再次感谢通过所有方式支持和帮助过我们的朋友原来是这样的发展真的离不开大家我是旭东代表本次节目的文案作者斑马感谢大家的收听我们下期接着聊