Audio long read: AI has dreamt up a blizzard of new proteins. Do any of them actually work?
Nature Podcast
Deep Dive
Why are AI-designed proteins being created faster than they can be tested?
AI tools like AlphaFold and protein language models have become more powerful and popular, leading to a surge in the generation of designer proteins. However, the pace of creation outstrips the ability to test these proteins in labs, causing confusion about their effectiveness.
What role do protein design competitions play in the field of protein engineering?
Protein design competitions aim to identify functional proteins from the vast number of designs generated by AI. They lower the barrier to entry for newcomers, accelerate validation and standards development, and foster a sense of community among researchers.
What challenges do protein design competitions face?
Key challenges include identifying relevant problems to tackle, selecting winners objectively, and ensuring that competitions do not narrow the field too much or discourage sharing of methods. Proper execution is crucial to avoid damaging the field.
How did the CASP competition influence the development of AI in protein structure prediction?
The CASP competition, launched in 1994, revolutionized protein structure prediction by challenging scientists to predict 3D shapes from amino acid sequences. It directly led to the creation of AlphaFold, which solved the problem of predicting simple protein structures.
What are some examples of recent protein design competitions?
Examples include the Protein Engineering Tournament by Align to Innovate, the Winter Protein Design Games by Liberum Bio and Rosetta Commons, and the Adaptive Bio competition, which focused on designing proteins to target EGFR in cancer.
Who participated in the protein design competitions, and what were the outcomes?
Participants ranged from professional protein engineers to hobbyists with no formal biology experience. Despite high participation, success rates were low, with only a small percentage of designs proving functional in lab tests.
What are the potential benefits of protein design competitions for the scientific community?
Competitions can accelerate the pace of validation, encourage collaboration, and bring together diverse fields like biochemistry and machine learning. They also provide opportunities for learning and community-building within the protein design field.
What was the outcome of the Adaptive Bio competition, and how did it impact participants?
Only 5 out of 147 tested designs successfully bound to the target molecule, reflecting the challenges of protein engineering. Despite the low success rate, participants gained valuable experience and connections, with some continuing to participate in future competitions.
- AI tools like AlphaFold and protein language models are used in protein design competitions.
- Competitions help to identify functional proteins among many.
- The competitions aim to quicken the pace of validation and standards development.
Shownotes Transcript
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在他的笔记本电脑、一些咖啡和一度大约80个基于云的AI处理器（人工智能）的驱动下，他产生了大量计算机设计的蛋白质，旨在阻断某些肿瘤中发生突变的细胞受体。
Naka在工作日是加利福尼亚州阿拉米达一家医疗技术公司的蛋白质工程师，他将自己10个最有希望的创作提交到一个新推出的蛋白质设计竞赛中，并看着它们攀升到排行榜的顶端。
这项竞赛由位于瑞士洛桑的一家生物技术初创公司Adaptive Bio举办，是过去一年左右至少出现的五项竞赛之一。大多数参加竞赛的人都在使用AlphaFold和聊天机器人启发的蛋白质语言模型等AI工具，这些工具的普及程度和功能都呈爆炸式增长。
这些工具背后三位研究人员因其努力获得了今年的诺贝尔化学奖。这些荣誉部分源于人们的希望：新创造的蛋白质可以作为更有效的药物、工业酶或实验室试剂。但科学家们表示，设计师蛋白质的繁荣主要带来了混乱。
人们创造蛋白质的速度超过了实验室制造和测试的速度，因此很难判断哪些方法真正有效。竞赛在过去推动了关键的科学进步，特别是对于蛋白质结构预测领域。最新一批竞赛通过降低进入门槛，吸引了来自世界各地的人们参与相关的蛋白质设计领域。
它还可以加快验证和标准制定的速度，并可能有助于培养社区。“这将有助于推动该领域向前发展，并更快地测试方法，”西班牙巴塞罗那基因组调控中心计算生物学家Noelia Feruth Capope说。但科学家们表示，这些竞赛必须克服一些障碍，例如确定要解决哪些问题以及如何客观地选择优胜者。
获得正确的公式非常重要。“引述，如果这些竞赛没有得到适当的执行，它们可能会对一个领域造成损害，”德国慕尼黑工业大学计算生物学家Burkhard Rust说。蛋白质设计竞赛部分受到一项已有30年历史的竞赛的启发，这项竞赛帮助启动了生物AI领域的革命。
自1994年以来，关键结构预测评估（CASP）一直在挑战科学家们根据氨基酸序列预测蛋白质的3D形状。
由马里兰大学罗克维尔分校的计算生物学家John Moult和加州大学戴维斯分校的计算生物学家Christoph Fidelis创立的竞赛的获胜者，是通过将计算预测与未发表的结构模型进行比较来确定的。2018年，位于伦敦的DeepMind（现为Google DeepMind）凭借其首个蛋白质结构预测工具AlphaFold赢得了CASP。
它的下一个版本AlphaFold2在2020年的表现如此出色，以至于Malt宣布预测简单蛋白质结构的问题已基本解决。此后，该竞赛将重点转向其他新兴挑战，例如预测复杂环境中多个相互作用蛋白质的结构。
现在，许多人希望这些竞赛能够推动蛋白质设计领域向前发展，就像CASP帮助推动蛋白质结构预测领域的革命一样。“如果没有CASP，就不会有AlphaFold，”Rost说。“我们需要这些竞赛做得对，并激励人们。”
6月，Rost和他的几位同事赢得了由Align to Innovate（一个国际开放科学非营利组织）举办的蛋白质工程锦标赛。该活动包括两个部分。首先，参与者试图预测不同酶变体的特性。本轮中表现最佳的团队随后重新设计了一种分解淀粉的酶，最佳设计由实验室实验确定。
现在正在筹备2025年的锦标赛。4月份宣布获胜者的冬季蛋白质设计游戏竞赛由加拿大基奇纳的生物技术公司Liberum Bio和罗塞塔公共社区（一个主要由学术科学家组成的合作组织，负责维护蛋白质建模工具）举办。
该竞赛的任务是让参赛者重新设计一种现有的蛋白质，一种广泛用于蛋白质纯化的植物病毒酶，以使该分子更有效。另外两项竞赛要求参与者提出全新的蛋白质。Adaptive正在寻找能够附着于生长激素受体EGFR的蛋白质，该受体在许多癌症中过度活跃。
90名参赛者提交了700多个设计。在Bits to binders中，研究人员正在争相创造小的蛋白质，这些蛋白质可用于T细胞癌症疗法。这项竞赛由德克萨斯大学奥斯汀分校研究生领导的BioML协会举办，吸引了来自42个国家的64个团队，包括尼日利亚、哥伦比亚、伊朗和印度。
目前正在测试大约18000个设计，结果将于2025年初公布。“我们对参与人数感到非常惊讶，”该大学生物化学博士生、联合组织者Clayton Kozanocki说。Adaptive首席执行官兼联合创始人Julian Englert表示，其竞赛中的许多参与者都在从事蛋白质工程和设计工作。
然而，这项竞赛也收到了来自没有生物学专业经验的人们的有希望的参赛作品。一位来自伊朗的参赛者使用游戏电脑进行预测，因为他无法使用更强大的系统。
Englert表示，来自非资深研究人员的高质量参赛作品让他想起了苹果、微软和其他科技巨头的车库式起源。“引述，他们需要学习两年并加入实验室才能开始工作。
在这里，他们可以在周末完成，”他设想了一个未来，自由职业的蛋白质设计师将争夺公司、学术实验室和其他寻求定制分子的机构提供的奖励。竞赛还可以通过其他方式节省时间。
对于慕尼黑工业大学的机器学习科学家Michael Heintinger来说，快速获得竞赛组织者提供的实验结果是一个很大的动力，他是与Rost一起获得冠军的团队成员。“否则，我们就必须花时间撰写拨款申请，”他说。“对我来说，奖品是节省时间。”就实际奖品而言，Align to Innovate锦标赛没有提供奖品，但其他一些竞赛则提供了奖品。
Bits to Binders的获胜者将获得其设计的3D打印奖杯以及进行实验的生物技术公司Lear Laboratories（位于明尼苏达州伊根）的一些商品。还将有机会进行合作。
Adaptive（销售由蛋白质设计师创建的分子自动化实验室测试）提供了一些免费实验和一些自己的商品。罗塞塔冬季游戏的获胜者则瓜分了5000美元。
但最引人注目的是最近推出的Evolved 2024竞赛，其中一等奖团队将获得25000美元的亚马逊网络服务积分，以及来自其他公司（包括OpenAI）的价值数千美元的积分。
其赞助商包括位于纽约市的风险投资公司Lux Capital（已向科技公司投资超过15亿美元）和位于纽约市的生物AI初创公司Evolutionary Scale（已吸引1.42亿美元投资）。选择谁将获得这些奖励并不总是那么简单。
Evolved 2024竞赛更像是一个黑客马拉松，团队致力于解决诸如预测药物疗效和安全性等广泛的问题，将由专家小组主观评判。但即使对于那些具有更清晰蛋白质设计目标的竞赛，“确定谁获胜并非易事，”生物工程师、Align2Innovate创始人Erika de Benedictis说。
她的组织的锦标赛根据设计的活性、稳定性以及它们能否（甚至是否）被制造出来来评估设计。“当你设计蛋白质时，有很多方法会导致失败，”她说。科学家们表示，如果竞赛要推动蛋白质设计领域的发展，它们就需要解决该领域更广泛的问题。
与结构预测不同，蛋白质设计在不同的任务中可能有截然不同的标准。设计特定类型酶的方法可能无法转化为其他蛋白质，例如疫苗成分。
Rust警告说，如果竞赛将该领域引向歧途，例如通过过于狭隘地评判设计，则可能会适得其反。威斯康星大学麦迪逊分校的计算生物学家Anthony Gitter说，如果参赛者对他们的方法保持沉默，研究人员也可能无法充分获得蛋白质设计竞赛的好处。
如果团队不交流他们的方法，就没有多少机会了解什么有效，什么无效。到目前为止，这种情况似乎并没有发生。大多数竞赛鼓励甚至要求参与者描述他们的方法。
Gitter说，这些竞赛还可以帮助将一些被吸引到蛋白质设计的不同领域聚集在一起，从率先开发蛋白质工程方法的生物化学实验室到在自然语言处理中磨练技术的机器学习科学家。“为了对该领域产生最大的影响，组织竞赛的人应该认真思考如何创建一个社区。”
9月下旬，Adaptive竞赛结果公布时，Naka感到失望。尽管他的所有10个参赛作品看起来都很强大，但没有一个设计在实验室中有效。在经过测试的147个设计中，只有5个实际上与目标分子结合，超过50个甚至无法制造。这实际上还不错。过去设计EGFR结合剂的努力成功率要低得多。
这在蛋白质工程中是很常见的。“你必须准备好多次失败，”Nacker说。获胜者是瑞士洛桑联邦理工学院的结构生物学家Martin Paceza和Lennart Nickel，他们发布了一篇预印本，描述了他们的方法并将其代码开源。Adaptive现在已经启动了第二个基于第一个竞赛的竞赛。Nacker希望他早点开始制作他的参赛作品。
他将他的黑客马拉松描述为，“引述，第二类乐趣，”引述。当时很痛苦，但回想起来却很愉快。通过这次竞赛，他与志同道合的科学家建立了联系，包括Gitter。“感觉它降低了进入门槛，并让许多新人参与到蛋白质设计中，”他说。“我将来肯定会参加类似的活动。”
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