Audio long read: How quickly are you ageing? What molecular ‘clocks’ can tell you about your health
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这位真人秀明星和她的家人去年七月在加利福尼亚州洛杉矶的《卡戴珊家族》季终集里尖叫和怪叫，因为他们每个人都了解到了一项据称评估其生物年龄的商业血液检测的结果。

据测试显示，虽然卡戴珊 43 岁，但她 DNA 上的化学标记（她的表观遗传特征）与 34 岁的人相匹配。此外，她的身体衰老速度比大多数同龄人慢 18%。马修·道森在转达结果时说：“你应该给自己拍拍背。”

道森是肯塔基州列克星敦市 True Diagnostic 公司的首席执行官，该公司销售该测试。在该国另一边，神经心理学家特里·莫菲特说，当她看到这段片段时，“感到非常羞愧”。

莫菲特在北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学工作，她和她同事们一起花了数十年的时间收集来自大约 1000 人的数据，为 True Diagnostic 提供的测试之一奠定了基础。她曾希望她的工作有一天能够为医疗决策提供信息，或者为研究人员评估抗衰老治疗是否对健康产生积极影响提供一种方法。

真人秀节目中的噱头并不是她所追求的那种宣传。“我对真人秀有一种势利的眼光，”她补充道。许多就开发用于测量衰老对身体影响的测试的努力接受《自然》杂志采访的研究人员都表达了兴奋和担忧的复杂情绪。

随着资金涌入该领域，以及前所未有的公众关注和兴奋，科学家们正在发表大量关于测量一个人身体衰退速度的方法的论文。许多测量方法都关注 DNA 上被称为甲基化的化学标记，或者关注血液中可以找到的蛋白质或代谢物。

这些生物标志物或生物标志物可以被证明在日益增长的开发药物和其他疗法的努力中非常有用，这些疗法可以预防衰老的负面影响，并增加老年病学家所说的健康寿命。然而，通常情况下，使用这些生物标志物的测试结果的解释和呈现并没有充分考虑困扰它们的各种不确定性。

这不仅是商业测试的问题，也是媒体文章甚至科学出版物的问题。“有很多混乱，”旧金山加利福尼亚太平洋医疗中心研究所的分子流行病学家布莱恩·陈说。“我看到学术界的一些科学家试图推广和炒作生物年龄和衰老研究，以激发更多兴趣和资金，”他说。

陈和其他一些人担心期望值过高，因为科学家们正在承担验证这些测试的漫长而艰巨的任务。“最终，这种事情对该领域是积极的还是消极的，很难知道，”华盛顿州图夸伊拉市医疗技术公司 Optispan 的首席执行官马特·卡珀莱恩说。“如果你失去了声誉，那就很难恢复了，”他说。

目前，该领域正蓬勃发展。2024 年 12 月，美国高级健康研究计划局宣布了一项开发和验证衰老生物标志物的计划。

利雅得的一家慈善机构 Evolution Foundation 已向 HealthSpan 研究投资了 4 亿美元。而 XPRIZE HealthSpan（一项寻找与衰老相关的疾病治疗方法的竞赛）的组织者正在计划一项为期七年的、价值 1.01 亿美元的全球竞赛，致力于改善 HealthSpan。已经存在各种各样的评估衰老的测试。

遗传学家史蒂夫·霍瓦斯（现任职于英国剑桥的 Altos Labs）十多年前开发了最早的表观遗传钟之一。他分析了 7800 个样本的数据，以编目基因组中哪些位点被甲基化（对 DNA 的化学修饰，有助于调节基因的表达）。

然后，他将这些数据以及研究参与者的年龄输入机器学习算法。该算法产生了一组 353 个甲基化位点，这些位点合在一起与参与者的实际年龄相关。其中一些位点的甲基化程度随着年龄的增长而增加。另一些则减少了。

这些标记成为一项测试的基础，该测试可以以惊人的准确性预测一个人的实际年龄，陈（曾与霍瓦斯合作）说，但该测试在预测一个人可能保持健康的时间或死亡时间方面并不那么好。

因此，霍瓦斯团队和其他团队开始构建新的测试，寻找与其他年龄和健康相关指标相关的甲基化位点，例如白细胞计数、血液中的葡萄糖量以及作为炎症标志物的蛋白质水平。这一次，目标是创建一个反映一个人死亡时间的时钟，而不仅仅是活过的年数。

根据这项测试，较年轻的年龄往往与各种生活方式因素相关，包括高收入和富含水果和蔬菜的饮食。较高的年龄分数与吸烟或患心脏病的风险等疾病因素相关。

莫菲特和她的同事们更进一步，每隔几年就回到同一组研究参与者那里收集新的健康数据。这使他们能够创建一个表观遗传测试，该测试评估年龄对身体造成损害的速度，而不是一个静态数字。“它捕捉到了生物衰退缓慢、渐进的过程，”莫菲特说。

然而，这些测试背后的生物学机制仍然是一个谜。没有明确的机制将测试中测量的甲基化模式与一个人的健康变化联系起来。这些模式只是从大型数据集中提取出的相关性，没有明显的原因。“为什么甲基化会增加，出了什么问题？”霍瓦斯问道。“这意味着什么？”其他类型的测试可以提供与机制更清晰的联系。

那些测量某些蛋白质丰度或代谢产物化学变化的测试允许研究人员得出关于触发变化原因的结论。“这就是我选择代谢组学的原因，”荷兰莱顿大学医学中心分子流行病学家阿琳娜·斯拉格鲍姆说，指的是试图调查有机体或组织中所有代谢物的测试。

她说：“当我们有一个标记时，我们也了解一些它为什么重要的原因。它是一种炎症标记物吗？脂质标记物吗？它与葡萄糖有关吗？”斯拉格鲍姆和她的同事们创建了一个名为 MetaboHealth 的测试，该测试基于血液中发现的 14 种代谢物，这些代谢物与死于疾病的可能性相关。

其他人则转向基于蛋白质的测试。一个由英国研究人员领导的团队开发了一种测试，该测试使用来自超过 45000 人的数据，测量血液中约 200 种蛋白质的水平。然而，目前，一些研究人员在他们的临床试验中放弃了分子生物标志物。

旨在延长一个人健康寿命的疗法、干预措施或生活方式改变必须带来可衡量的益处，科罗拉多州大峡谷市老年病学家、加利福尼亚州卡尔弗城 XPRIZE 基金会健康执行副总裁杰米·贾斯蒂斯说。

她说：“当我们谈论这种益处时，我们谈论的是一个人的功能、感觉或生存方式。”而不仅仅是他们 DNA 的化学成分。XPRIZE HealthSpan 计划中测试的实验疗法不会根据表观遗传测试进行评估。相反，该竞赛将侧重于肌肉力量和认知等因素，以及免疫功能的检测。

该奖项的结构将使团队能够以标准化的方式收集数据和样本。贾斯蒂斯还希望为一项竞赛筹集资金，在该竞赛中，团队将使用这些数据开发和测试其他生物标志物。“我喜欢生物标志物，”她说。“我既爱它们又恨它们，因为我知道开发一个生物标志物有多难。”

马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的计算生物学家麦迪·莫克里说，当研究人员了解到彻底审查生物标志物以使其能够用于临床试验需要多少工作时，有时会退缩。此类测试必须在各种人群中以及将在诊所中使用的特定条件下反复研究。

例如，基于 40 多岁和 50 多岁人群数据的衰老生物标志物可能与患有多种健康状况的虚弱的 80 岁老人几乎没有关系，斯拉格巴说。“我们倾向于试图推销我们的标记物有多么宝贵，”她说。“但对哪个目的来说有价值？”

莫克里说，围绕衰老研究的炒作也造成了一种错误的印象，即这些标记在不同人群或不同环境中的测试程度有多好。虽然表观遗传钟标记已用于大量研究，但它们通常尚未得到充分验证，无法用作临床试验中的主要结果，他说。

他说：“即使是那些正在进行临床试验的人，他们也认为这些生物标志物比实际情况更先进。”该领域关于这些钟表真正测量什么的问题上也存在分歧。尽管媒体和科学文章经常提到生物年龄，但 2024 年的一项研究发现，关于该术语的含义，该领域几乎没有达成共识。

在一项针对衰老研究科学会议上 100 多名参与者的调查中，约 30% 的人将衰老定义为随着时间推移而丧失的功能。其他定义包括随着时间的推移而累积的损害、发育阶段以及残疾和死亡的增加。莱顿大学医学中心的生物统计学家玛丽亚·斯拉乌斯卡斯说：“定义生物年龄本身就是一个非常敏感的话题。”

缺乏共识也使涉及表观遗传钟的研究的解释变得复杂。最近的一项分析追踪了孕妇体内的这些标记，发现怀孕使她们的年龄增加了两年。人们分娩后，这种明显的衰老加速似乎逆转了。根据 DNA 甲基化判断，该研究中的一些参与者在分娩后比怀孕时更年轻。

但卡珀莱恩说，一些人所说的衰老速度加快然后减慢，另一些人则可以将其解释为对怀孕生理压力的短暂反应，或为怀孕期间发生的免疫系统变化。

去年发表的另一项研究分析了 108 名 25 至 75 岁的人的各种指标的变化，包括代谢物、蛋白质和微生物。研究人员发现，衰老的分子标记以非线性方式发生变化，当人们达到 40 多岁和 60 岁时，变化会突然爆发。

一些新闻报道将这些标记为衰老加速的时期，但研究作者说，这可能是由于其他因素造成的，例如与这些年龄相关的行为变化。陈说，研究人数相对较少也可能影响结果。“很难排除招募的 60 岁老人与 40 岁老人相比在其他独特方面没有差异的可能性，”他说。

测试的可靠性也一直是一个问题。2022 年的一项研究发现，研究人员经常使用的六个表观遗传钟可以产生不同的结果，即使使用相同的样本，有些结果也会相差多达九年。进行大型研究的研究人员可以在他们的实验设计和统计分析中解释可变性，但这对于个人消费者来说更难做到。

卡伯莱恩说，他最近在自己身上尝试了几项消费者测试，结果喜忧参半。尽管直接面向消费者的测试有时依赖于特征明确的时钟（例如莫菲特的时钟），但在美国，许多测试都没有受到食品和药物管理局的监督。

尽管如此，一些医生还是建议他们的病人进行这些测试，K·伯林说。他决定不将这些测试纳入 Optispan 的临床计划。研究人员还担心，如果表观遗传钟的结果表明他们的生物年龄小于他们的实际年龄，消费者可能会对自己的健康过于自信。

相反，如果测试表明他们的衰老速度比应该的快，他们可能会灰心丧气，并停止努力过上更健康的生活方式，卡伯莱恩说。True Diagnostics 表示，其测试旨在赋能用户，而不是制造虚假的安全感或焦虑。“我们相信知识就是力量，”该公司创始人瑞安·史密斯说。

这项测试并非用于诊断疾病，我们也不建议在我们的报告中进行任何健康干预。陈亲身体验了消费者在获得不想要的测试结果时的反应。

在他在加利福尼亚大学旧金山分校建立实验室之前，他曾在一家初创公司工作，该公司正在开发一种针对人寿保险行业的商业表观遗传衰老钟。获得更好的分数，人们可能会获得更好的保险费率。他说，在试点研究中，选择进行测试的人往往是健身爱好者，他们已经为自己的健康投入了大量时间和金钱。

当他们得到令人失望的结果时，反应总是相同的。“他们不会感到悲伤或困惑。他们会生气，”陈说。“他们会说你的测试是错误的。”人寿保险公司也被证明很难推销。“知道一个人的年龄、性别、BMI 和吸烟状况可以让你对死亡率进行不错的预测，”陈说。“生物年龄不会让你物超所值，”他说。

陈决定回到学术研究，并将注意力更多地转向试图了解衰老的生物学机制，目标是从那里建立新的标记。“让我们首先关注机制，这样我们就知道它为什么会导致衰老，”他说。“我只是试图追溯线索。”至于莫菲特，她正在开发一种基于脑部扫描的衰老测试。

而且她已经看到了她的作品在卡戴珊聚光灯下的光明一面。电视节目是一个向公众介绍测试背后科学的难得机会。“卡戴珊的数百万粉丝现在知道 DNA 甲基化是什么了，”她说。要阅读更多《自然》杂志的长篇新闻报道，请访问 nature.com/news。

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