Why breast cancer treatments might work best just after your period
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欢迎回到《自然播客》。本周，我们将讨论一个月中的时间如何改变化疗的有效性。人工智能距离人类水平的智能还有多远？我是尼克·佩特鲁奇亚诺。我是艾米丽·贝茨。根据《自然》杂志上的一项新研究，在月经周期的某些时间点，乳腺癌更容易受到化疗的影响。

这项工作背后的团队最初研究了小鼠中相当于月经周期的发情周期，后来在人类身上也发现了类似的结果。我联系了这项新工作的一位作者卡琳达·沙勒，她告诉我这项研究是如何开始的。好吧，这个故事实际上是从沮丧开始的，因为最初我们正在研究乳腺癌的化疗耐药性。

我们试图找出乳腺癌细胞如何对传统化疗产生耐药性。我们得到的结果非常异质。有时我们有非常明显的耐药性，而进行完全相同的实验，我们却没有任何耐药性。

所以我们对此感到非常困惑。然后在某个头脑风暴会议上，我们认为小鼠的发情周期可能在这方面发挥作用。因此，我们开始根据周期安排治疗时间。然后突然间一切都说得通了，因为我们偶然发现小鼠有时处于周期的某个阶段，有时又处于另一个阶段。

然后在两个周期阶段中的一个阶段，效果比另一个阶段好得多。因此，在周期的某些时间点，乳腺癌更容易受到化疗的影响。是的。所以我们发现，实际上在周期的前半部分，我们称之为小鼠的发情期……

我们看到对化疗的反应比周期的后半部分（在这种情况下是小鼠的黄体期）更好，在那里我们看到对化疗的反应较差，因此对治疗的耐药性更强。为了理解这一点，显然激素在这个周期中起着很大的作用。所以你研究了不同受体在那里的作用。

这些激素可以触发这些受体。你在这里发现了什么？是的，我们发现这种效应似乎与癌症的激素受体状态无关。因此，我们在表达雌激素或孕激素受体的激素受体阳性乳腺癌中测试了这一点，还在实际上不表达这些激素受体的三阴性乳腺癌模型中测试了这一点。在这两种情况下，我们都发现了积极的效果。

起初，这让我们非常惊讶，但当我们进一步研究生物学时，我们发现它可能不是激素对癌细胞的直接影响，而更多的是间接影响，它更多地影响肿瘤微环境。

然后反过来影响癌细胞。你提到你研究了肿瘤周围的环境。你是否在那里发现了任何可能解释为什么对化疗的敏感性不同的变化？我们发现了几种变化，但我们真正关注的一种变化是巨噬细胞丰度的变化。

因此，我们在黄体期（发情周期的第二部分）看到大量的巨噬细胞涌入。这在正常周期、正常组织中也是已知的，我们也在肿瘤中看到了这一点。我们发现这些巨噬细胞确实会影响化疗反应，因为当我们耗尽巨噬细胞时，我们看到黄体期化疗反应变得更好，达到与……

在发情期相同水平。因此，巨噬细胞肯定在黄体期对化疗的耐药性中起着重要作用。你是否知道为什么它们会使肿瘤（我想）对化疗的敏感性降低？因为我认为，免疫细胞在那里是为了帮助和对抗癌症。那么，为什么它对治疗的敏感性降低呢？是的，我们在这篇论文中没有弄清楚确切的机制。

但我当然可以推测一下。因此，巨噬细胞本身可能会吸收大量的化疗药物，因为它们吞噬物质，吞噬细胞。因此，它们实际上可能会吸收大量的化疗分子，因此到达癌细胞的化疗分子就更少了。这可能是一种方式。

但这只是推测。我们还没有进行实际实验来真正找出那里的确切分子机制。你的实验是在小鼠模型中进行的，但你也查看了一些人类数据。你在这里发现了什么？是的，我必须强调，人类数据是一项回顾性研究。因此，事后看来，我们确定了……

患者在接受第一次化疗时的阶段。然后我们观察肿瘤反应，看看是否存在这种相关性。但这是一种回顾性的历史数据，也是一个小型患者队列。

但即便如此，当我们查看这些数据时，我们也发现了完全相同的结果。同样，我们看到，当患者在月经周期的第一阶段（孕激素低阶段）接受治疗时，治疗总是比在孕激素高阶段（周期的第二阶段）接受治疗的患者更有效。因此，这些发现似乎至少在你查看的人类少量数据中得到了体现。

是的，目前，它们似乎确实证实了我们在临床前模型中发现的结果。但当然，现在进行一项前瞻性研究非常重要，我们真的要招募患者，将他们分配到一个或另一个阶段，然后随着时间的推移跟踪他们。

以真正证实我们在更大患者队列中的发现。这方面的一个有趣之处还在于，据我了解，人类的化疗会扰乱月经周期。进行这种化疗，我想你会想进行几次这样的治疗。那么，如果你只给他们一次治疗会发生什么？随着周期的中断，这一切都会搞砸吗？是的，确实，在我们的患者中，经过一次化疗后，

临床前小鼠模型，以及人类患者，通常在第一轮化疗后，整个月经周期或发情周期都会被打乱，并且会停止。

我们在小鼠身上进行了测试，我们确实也看到周期在第一轮化疗后停止了。但即便如此，我们还是进行了实验，看看如果我们现在进行多次循环会发生什么。我们每周只用化疗进行一次治疗。因此，第一次化疗的时间安排在发情期或黄体期。然后之后，当周期停止或中断时，我们就每周进行一次治疗。

而且在这些较长的时间内，我们仍然会看到反应仍然存在差异。所以我们认为，在第一次化疗后，癌症或肿瘤实际上以某种方式被冻结在时间里。因此，它保持在第一次化疗治疗时的状态。因此，第一次治疗的时间安排才是关键？是的，我们认为这确实是安排第一次治疗的关键。

然后之后，我们认为它不再那么重要了。现在，我认为人们通常认为乳腺癌是老年人的疾病，但实际上大约30%的患者年龄小于50岁，并且处于绝经前阶段。他们仍在经历月经周期。

那么，你认为你在这里发现的东西对帮助这30%的人真的有用吗？如果我们可以在我们的前瞻性研究中证实这一发现，那么这很容易在临床实践中实施，因为它只是将第一次化疗的时间最多改变两周。但正如我所说，首先进行这项前瞻性研究非常重要

确保我们发现的结果在更大的患者群体中也确实成立。如果是这样的话，我认为这很容易在临床实践中实施。这是来自比利时鲁汶大学的克林达·施拉德勒。有关此故事的更多信息，请查看节目说明以获取一些链接。接下来，研究人员正在努力使人工智能更像人类。但现在，是时候进行丹·福克斯的研究亮点环节了。

想改变你的肠道细菌吗？再喝一杯咖啡吧。研究人员研究了近23,000人的饮食习惯和肠道微生物的基因组序列，发现了115种与喝咖啡相关的细菌物种。

一种特殊的微生物，Lawsonibacter asacralicticus，在咖啡饮用者中的丰度比非饮用者高出8倍，在培养皿中，当喂食任何种类的咖啡（酿造的或速溶的，含咖啡因的，甚至脱咖啡因的）时，生长速度更快。

咖啡饮用者体内某些与咖啡的一些健康益处相关的代谢物水平也较高，例如抵抗病毒以及降低患2型糖尿病和癌症的风险。给自己倒一杯咖啡，并在《自然微生物学》中完整阅读这项研究。首次在南极洲发现了琥珀沉积物，这意味着这种物质现在已经在每个大陆上被发现。

琥珀是由植物树脂石化形成的，以前只在最南端的纽西兰被发现。但现在，研究人员在西南极洲的派恩岛湾海底钻探的沉积物中发现了琥珀。这些微小的碎片甚至包含被怀疑是保存下来的树皮碎片。分析表明，这种琥珀可能已有8300万到9200万年的历史。

发现它的团队将其生存和良好的保存归因于当时南极周围的环境。这个地方曾经是一个沼泽雨林，那里生长着松柏类植物，这些植物的树脂可以很好地石化。当时的高水位也可能保护了这种物质免受氧化。

这一发现表明，南极洲曾经温暖到足以支持产生树脂的树木，这支持了之前的发现，即该地区曾经拥有温带气候。在《南极科学》中深入研究这篇论文。接下来，我们将讨论一个我相信你们很多人都在问的问题。人工智能距离人类水平的智能还有多远？

这是本周《自然》杂志上一篇特稿的主题，所以加入我一起讨论的是首席新闻和特稿编辑塞莱斯特·比弗。塞莱斯特，你好，最近怎么样？很好，谢谢，尼克。我很高兴听到这个消息。你一直在编辑这篇文章，所以我真的很想和你一起深入探讨细节。我刚才提到了人类水平的智能，但在该领域，这通常被称为人工通用智能。

现在这两者，我认为，都很难定义。那么，当我们谈论这些事情时，我们究竟是什么意思呢？是的，我们的意思是，一台机器将拥有与人类相同的所有认知能力。因此，它不一定会像我们一样具有物理实体。但在规划、推理、形成抽象概念和……

以及将特定情况下学到的东西应用于许多其他情况的能力方面。因此，从一种情况推广到另一种情况，这是我们非常容易做到的事情。所以所有这些都是……

基本上就是人工通用智能或AGI的意思，有时也被那些不喜欢这个术语的人称为超级智能，因为他们认为这个术语有点不精确，或者它带有许多科幻小说的包袱。但无论你称之为什幺，它基本上就是人类水平的智能。

我的意思是，一台拥有与人类水平智能的机器听起来像是科幻小说中的东西。但这实际上是一些研究人员现在更认真对待的事情。这是为什么呢？是的，没错。我认为很长一段时间以来，这个短语开始在2007年左右被使用，但它几乎被认为是科幻小说。事实上，特稿中的一位研究人员说……

直到最近，唯一谈论AGI的人都是疯子。但将它从那些更边缘的元素带入每个人思想的东西是大型语言模型的出现。最著名的例子是ChatGPT，这是一个由大型语言模型驱动的机器人。这有点像……

真正将这些大型语言模型带入了更广泛的意识。它们是导致人们重新评估的原因：我们是否真的非常接近AGI，即机器中的人类水平智能，因为它们拥有许多以前的AI系统所缺乏的能力。这些大型语言模型一直在以惊人的速度发展。而且……

最近，OpenAI推出了其最新的模型，其他大型语言模型的制造商也做了类似的事情。那么，你能告诉我这个最新的大型语言模型套件的功能是什么吗？所以最近……

备受瞩目的发布是OpenAI的O1。这更是让大家惊叹不已。因此，AGI的争论再次出现，因为即使是一些需要多步推理才能解决的问题，以前似乎是LLM无法解决的，O1也能解决。但似乎还有一些部分缺失，在……

一些视觉谜题上进行测试，你需要查看几个例子，然后参加测试的人或机器需要弄清楚将你从第一个图像带到第二个图像的抽象规则是什么。人们可以相对轻松地做到这一点，但O1在这方面并没有更好，这表明它只是更多相同的东西。所以它不是一种会将我们带到AGI的范式转变。它……

它在它已经擅长的事情上做得更好，但我们没有看到一些LLM一直以来都缺乏的能力。它们仍然不存在。那么，研究人员认为为了真正达到这种智能水平需要实现什么？他们缺少什么？许多研究人员正在寻求神经科学来回答这个问题。

因此，神经科学确实提供了一些线索，既说明了哪里出了问题，也说明了可能需要什么才能真正构建AGI。现在引起人们广泛关注的一件事是所谓的“世界模型”，即人们在脑海中构建的环境模型，人们认为这对于LLM无法做到的一些事情至关重要。因此，人们认为世界模型使我们能够提前规划。我们可以构建我们环境的这个模型。然后当我们做出关于下一步该做什么的决定时……

模拟我们将要做的行为，查看结果，将其与我们试图实现的目标进行比较，然后决定这是否是正确的行动方案。那么，他们如何希望能够通过AI来实现这一点呢？他们可以用LLM做到这一点吗？还是需要完全不同的AI？有些人提出了这样的问题：LLM是否正在构建某种形式的世界模型？

有些人声称它们是。因此，关于它们是否构建了世界模型存在一些争论。但一个非常有趣的实验用与LLM相同的架构训练了一个AI系统。但是，它并没有在语言上进行训练。相反，它被训练来预测曼哈顿出租车司机接下来要走的路线。因此，它被提供了所有这些数据，多年的出租车行程以及出租车司机转弯的情况。该模型获得了所有这些数据，并且……

并被训练来预测下一个转弯。它能够做得非常好。然后研究人员说，好吧，让我们看看我们能否弄清楚它是否构建了自己的曼哈顿地图。在这个AI内部是否存在它用来得出这些答案的曼哈顿地图？他们确定它已经构建了一种地图，但是……

但地图的很多地方都是错误的。因此，它包含了许多真实的街道，但它也包含了他们所谓的“不可能的街道”。因此，如果你看一下，它看起来像一堆涂鸦，你可以立即看出这不是曼哈顿的地图，而且它没有任何意义。当他们在训练数据中不存在的新情况下对其进行测试时，它无法预测下一个转弯。因此，它不仅揭示了……

它没有构建一个好的世界模型，而且它还具有功能性后果，并且当它处于新情况下时，会导致其能力几乎崩溃，而这在人身上是看不到的。听众们，我要提到，如果你想看到这个世界模型的图片，请查看这篇特稿，因为看到曼哈顿的意大利面条版本非常有趣，我会这么说。

但回到如何构建这些人类水平的智能的问题，除了世界模型之外，研究人员是否还想尝试实施任何其他东西，或者尝试改进这些模型的任何其他方法？许多人认为，我们可能需要一个不同的AI架构。我经常将LLM与其他一些技术混合使用，以便真正构建一个能够构建世界模型并可能执行我们所做的一些其他事情的AI。

我的意思是，对此存在一些争论，但大多数人认为我们需要其他东西。LLM不会将我们带到那里，因为它们的构建方式非常有限。它们被训练来预测下一个，这被称为下一个标记。标记可以是一个词、一个字符或一组字符，但它是它们消化的文本被分解以使其成为它们可以处理的东西的方式。人们认为，这种……

仅仅关注预测下一个标记的方式可能太有限，无法真正释放更多这些认知能力。因此，人们正在研究不以这种方式工作的架构，这些架构能够以某种方式更完整地理解问题，就像我们一样。但这还处于起步阶段。我还想说的一件事可能是有点……

但一些研究人员认为，另一种对人类水平智能至关重要的东西将是更高程度的自主性。因此，现在在LLM中，如果你提供数据……

它消化这些数据，并根据这些数据进行自我训练。它不会选择哪些数据要摄取，哪些数据不要摄取，但我们会。有些人认为，构建一个像我们一样的AI的唯一方法就是这样做，因为其他任何方法如果要从所有……

拥有如此巨大的带宽的东西中学习，就会变得非常低效。为了获得任何特定情况下的有趣内容，AI让我变得更擅长做出这些选择。然后它将变得更加自主，这又会引发所有其他问题，例如它是否安全？我们是否想要一个自主的AI来做出这种选择？然后让我们回到最初的问题，AI距离人类水平的智能还有多远？而且……

我想，如果我们看到了，我们甚至会知道吗？因此，对何时可能创建AGI的估计范围很广。开发这些AI的科技公司的一些首席执行官往往非常乐观。因此，这些时间可能很快就会到来，只需几年时间。然后还有一些人认为这需要10年以上的时间，或者，你知道，基本上谁也不知道。

我们是否会在看到它时知道它，同样，一种观点是，我们会知道的。就像，这将是显而易见的，因为它对它的运作方式至关重要。但它也不一定意味着它会是一件突然的事情。因此，特稿中的一位研究人员将其描述为潜移默化地向我们逼近，因为它是……

我们需要时间来使用一项技术并了解其真正的能力，并优化我们与它的互动方式。因此，虽然我们可能在它出现时知道它，但我们也可能需要一段时间才能掌握它。

所以基本上，对于它何时出现以及我们是否会知道它，答案都是非常含糊的。塞莱斯特，非常感谢你加入我。是的，很荣幸，尼克。谢谢。那里的《自然》杂志塞莱斯特·比弗。有关此主题的更多信息，请查看节目说明以获取指向该特稿的链接。最后，在节目中，是简报聊天时间，我们将讨论《自然简报》中重点介绍的几篇文章。

尼克，你这次读了什么？好吧，我一直在读《自然》杂志上的一篇文章，这篇文章是关于一项努力，即创建一个来自百岁老人的干细胞库，以更好地了解衰老。啊，百岁老人，也就是100岁以上的人。是的，100岁或100岁以上的人。我不知道你是否知道关于这个年龄段的人的情况，但他们并不多。因此，研究人员实际上很难研究他们。

这就是为什么波士顿的一组研究人员从这些百岁老人的血液中制造了重编程干细胞，以便他们可以在不同的实验中使用它们，并且可以永远复制这些细胞。哦，太棒了。所以重编程，这意味着他们正在获取这些血细胞，并将它们转换回……

干细胞阶段。没错。这些细胞被称为诱导多能干细胞，你向细胞中引入一些因子，它基本上会将其转换回干细胞，因此它可以成为你想要研究的任何类型的细胞。研究人员希望这将帮助他们解答一些关于衰老的关键问题。因为……

人们的想法是，如果你活到100岁或更长时间，你可能拥有一些非常巧妙的基因才能活这么久，因为你很可能在一生中遇到过许多疾病，许多挑战，所以你可能拥有一些基因可以让你更好地抵抗疾病或在疾病后更好地恢复。但是……

进行这类基因研究一直很困难。因此，人们希望这些细胞能够帮助研究人员了解，特别是基因，因为制造诱导多能干细胞会使细胞变得“年轻”，但遗传信息保持不变。因此，如果你尝试不同的方法，你可以看到基因在做什么。而且……

为什么我们需要这些干细胞来获取这些遗传信息？为什么我们不能，比如说，仅仅从例如血细胞中查看某人的基因组图谱？你可以这样做。这确实是研究人员一直在做的事情。但是有了这些干细胞，你可以进行各种有趣的实验。例如，他们已经将其中一些干细胞变成了神经元，以便了解……

这些百岁老人的大脑中发生了什么，使他们能够承受衰老。例如，这是未发表的结果，所以请谨慎对待，他们发现百岁老人神经元中蛋白质的质量控制存在一些异常情况。因此，人们认为，随着年龄的增长，一些质量控制过程（将好的蛋白质与坏的蛋白质分离开来）开始崩溃。因此，当他们用从百岁老人干细胞中培养的神经元观察这一点时，

他们发现他们的神经元实际上并没有进行太多这种质量控制。但发生的情况是，当他们挑战干细胞时，他们给它们施加某种压力源，然后这个过程突然加速，他们能够快速有效地将坏的与好的分离开来。所以这就是他们可以从这些干细胞中获得的一些见解。太迷人了。还有什么初步分享的吗？

一些研究人员发现的另一件初步的事情是，从这些干细胞中提取的大脑细胞具有与预防阿尔茨海默病相关的基因的高水平。这可能并不令人惊讶，因为当他们寻找百岁老人时，他们……

许多人都是健康的，无论是在认知上还是能够独立生活等等。所以他们不太可能受到阿尔茨海默病或类似疾病的影响。但现在研究人员可以开始尝试探究其机制。哦，这太迷人了。那么，未来的希望是什么，我们是否能够通过揭开这些基因的秘密来延长寿命？

我认为这是最终目标，但目前更直接的目标是使用这些细胞制造与衰老相关的其他类型的细胞。也许是肝脏、肌肉、肠道细胞，我们之前也在播客中讨论过这个问题，也许是制造类器官，这基本上是一组类似于微型器官的组织，研究人员可以使用它们来探究正在发生的事情的更多细节。

好吧，百岁老人显然已经出色地活到了100岁，但我有一个来自150万年前的发现。我一直在《自然》杂志上阅读它。他们在肯尼亚发现了两种古代人类近亲留下的足迹。

这似乎提供了第一个证据，表明这些古老的原始人类可能在同一时间同一地点共存。哇，所以我想象这些足迹只是两种不同物种在一起的足迹。然后根据它们的外观，我想，他们能够说，“哦，那些家伙在同一时间在一起。”是这样吗？差不多是这样。2021年，研究人员在肯尼亚东图尔卡纳地区的库比福拉遗址发现了多组古代足迹。

这些足迹包括一条连续的、由某个特定人族成员留下的印记路径，以及另外三个人的一些孤立的足迹。他们知道这个区域的表面大约有150万年历史。周围区域的印记，像是沙子和芦苇床，表明该区域可能是一个湖泊。

当他们开始分析这些足迹时，他们意识到这两个个体来自不同的人族物种，并且可能在几小时或几天内相继走过湖区。这是不同物种在同一地点共存的第一个直接记录。也许不是手牵着手沿着湖床走，但肯定是在同一区域的同一时间。是的，他们不能肯定地说。看起来这些足迹本身并没有在一起，但是……

你知道，他们似乎都在这个区域。所以他们可能至少彼此知道对方，不管他们是否互动，我们都不知道。这两个物种是直立人，这是现代人类的祖先，以及鲍氏傍人，可以说是我们更远亲戚。

以前的研究表明，不同的人族物种生活在一起，但化石通常分布在很大的区域，估计的年代相差数千年。这是第一次……

我们有证据表明他们可能非常接近，并且彼此知道。我猜想这样的证据非常罕见。这个化石还能告诉我们什么其他的东西吗？是的，有一些非常有趣的东西。我的意思是，如果你去看这些足迹，它们有令人惊叹的照片。鲍氏傍人也直立行走，但他们的脚更扁平，

我认为特别有趣的是，他们大脚趾的位置在一步一步地移动。它的活动范围比我们现代人要大得多。我们的脚趾向外延伸大约10度。鲍氏傍人的脚趾在一个脚上，在一个足迹上，延伸到大约19度。哦，哇。除了人族足迹外，遗址还发现了横向的，

有牛和其他动物的足迹，还有许多不同的鸟类，包括一种巨大的已灭绝的鸟类，这真的很酷。我喜欢这些研究，它们描绘了150万年前的情景，这非常有趣。是的，他们希望在未来的研究中，更多地关注动物和鸟类，并真正地展现

150万年前的整个景观。艾米丽，这是一个非常有趣的故事，谢谢。听众们，更多关于这些故事的信息，请查看节目说明中的链接，以及您可以注册Nature Briefing以获取更多类似故事的链接。本周的时间就到这里。和往常一样，你可以在X上与我们保持联系，我们在Nature Podcast，或者你可以发送电子邮件到[email protected]。我是艾米丽·贝茨。我是尼克·佩特鲁奇亚诺。感谢收听。

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