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崔樱子:潜入身体的伪装者

2025/5/8
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中科院格致论道讲坛

AI Deep Dive Transcript
People
崔英子
Topics
我主要研究导致小儿手足口病的病毒及其致病机制和并发症的防治。我的研究始于儿时感染手足口病的经历,当时出现的脱皮和指甲脱落等并发症激发了我探索其病理机制的兴趣。 我的研究团队利用冷冻电子显微镜技术,观察到病毒颗粒的精细结构,并发现病毒通过与细胞受体结合进入细胞,如同钥匙打开锁一样。我们发现病毒选择保守且普遍存在的受体,这可能解释了其广泛感染性的原因,也与并发症的发生机制有关。 为了研究病毒感染如何导致并发症,我们建立了小鼠模型,通过检测病毒含量、观察指甲角质化程度以及利用基因工程小鼠,我们发现病毒感染后,细胞生长发育的大门被关闭,导致并发症的发生。 基于此,我们尝试寻找能够重新打开这扇门的药物,并探索儿童友好的给药方式,例如将药物溶解在凡士林软膏中,在感染急性期涂抹于患处,以预防并发症。 目前,我们已经完成了药物筛选,但从药物发现到临床应用还有很长的路要走。未来,我们还希望探索病毒的潜在应用,例如将其改造为抗肿瘤武器。

Deep Dive

Shownotes Transcript

各位尊敬的家长 亲爱的同学们 大家好我叫崔英子来自中国科学院过程工程研究所今天想跟大家分享一下我跟病毒打交道的小故事那么题目为什么叫做潜入身体的伪装者呢下面邀请大家跟我一起当一回侦探去看一看病毒如何进入我们的身体导致我们生病的

我所研究的是一类导致小儿手足口病的病毒各位同学的幼儿园阶段可能都有过这样的经历每天早晨入园之前会有一道关卡保健医会仔细检查你们的小手和小嘴避免发生手足口病的原内感染

这是因为手足口病是通过粪口途径传播的而幼儿园和中小学不一样有很多生活区域的活动因此大大增加了孩子们之间直接接触传播的风险那我们所说的手足口病是什么为什么叫做手足口病呢

这是一类由肠道病毒感染引起的急性传染性疾病它的主要临床表现就是在患儿手足及口腔内的红色泡疹口腔内的泡疹可能发展为泡疹性咽狭炎甚至导致重症的病毒性脑炎严重威胁幼儿的健康而就算你熬过了高热和泡疹

孕后还可能会有并发症的产生近年随着流行病学调查的不断细化深入手足口孕后脱皮和指甲脱落的症状越来越多地报道出来有群体性研究发现有 60%的患儿发病后 7 天会出现脱皮的现象 30%的患儿发病后 30 天会出现指甲脱落的现象

这样的临床描述立即把我拉回了我在幼儿园时段的一段经历 1996 年父母在春天带我去上帝附近的一片空地放风筝回来之后我就高烧不退进了儿童医院当时我只有三岁半独自住在医院里面手脚脱皮我又紧张又害怕每天就在病床上抠我的小手并发症的表现和文献里描述的一模一样

现在回想起来为什么我会生病呢大家可以看到 1996 年的上帝还没有现在的商业区和住宅区在一个传染病高发的春季一片卫生条件不佳的荒地和一个不到四岁的我完美构成了病原感染的全部时空条件但我还是想不通为什么并发症会找上门来呢

研究生阶段我来到中国科学院微生物研究所在高福院士的指导下攻读博士学位读博期间老师一直鼓励我们要勇敢地去探索科学研究的无人区科学研究其实就像是在玩一种解谜游戏只不过是在探索大自然的秘密而对于手足口病而言还有哪些我们未知的秘密呢

我们已经知道有 20 多种病毒都可能引发手足口病而目前上市的疫苗只能保护其中的一种针对多种病毒的多架疫苗近期也进入了临床试验阶段但是对于手足口预后并发症的研究一直是一片空白为什么没有人去研究如何治疗并发症呢

这是由于从病毒到病症的黑箱始终没有人能打开如果我都不知道病毒如何让我们生病的那我们该从何处下手去治疗疾病呢因此我们解谜的第一步就是看看病毒是如何进入我们的细胞的

病毒和细菌不一样细菌可以独自地在营养液中复制繁殖而病毒需要借助宿主细胞才能完成自身的复制加工组装成下一代的子代病毒对于病毒来说细胞就像是一座工厂

而在细胞这座工厂里面每时每刻都在发生着各种各样的生物学反应大到机体的新陈代谢小到细胞信号的转导都依赖于各种各样受体和配体的相互作用在这样的过程中配体就像是一把钥匙而受体就像是看管细胞大门的这把锁

每一把钥匙都能精确地找到属于自己的那把锁从而开启细胞的下一项功能由于依赖于这个受体和配体精密的识别作用细胞工厂才能得以正常地运转而这样的时候如果病毒突然来了会出现什么呢病毒来打开细胞大门的过程就像是来撬锁

病毒要把自己打磨成一把纺织钥匙来开门一旦这把纺织钥匙插入细胞大门的锁心病毒就开始了它的变身过程病毒要把自己的基因组释放到细胞内借助细胞这座工厂生产病毒

病毒的基因组就像是这条生产线的说明书而这份说明书外面包裹着蛋白质外衣一方面要保护它的基因组也就是这份说明书免受外界的伤害另外一方面它还有一个非常重要的使命就是要去打开细胞的大门

来去把自己制成这把纺织的钥匙因此我们研究的第一步就要看看这把纺织钥匙长什么样同学们可能会在学校里用到光学显微镜去观察宏观的动物植物的切片样本但这样的光学显微镜不足以看清病毒这样微小的入侵者因此我们在实验室中运用到的是这种大型的冷冻电子显微镜

电子枪通过加速电子以近光速的速度把电子发射出来穿透样品之后被这个特制的照相机把信号记录下来再通过算法通过对图像的分类收集处理最终复原样品的全部样貌细节

我们可以看到通过电子显微镜我们看到了这个直径在 30 纳米的病毒颗粒 30 纳米大概是什么概念呢大家可以想象一下大概 2000 个病毒手拉手肩并肩才是我们头发丝的粗细

在实验的过程中我们就像是在公安局给嫌疑犯拍照片正面侧面再背过身去然后通过一系列的计算复原出病毒的三维结构细致到每个原子是如何排布的接下来在实验室中我们用细胞上的这把锁当诱饵也就是直接把病毒送到细胞这把锁的面前

想通过这样的方式去直击病毒犯罪的第一现场看一看病毒精细上究竟触动了细胞上哪一道机关研究的过程中我也在试图换位思考小小的病毒面对与之相比巨大的细胞该如何选择去打开哪一扇门

如果我是病毒我一定会选择一扇非常保守且普遍存在的受体也就是保证了我无论遇到哪种细胞进入哪种组织或者器官都有我能打开的大门从而保证我的子大有不断复制的温床这个时候我们突然发现病毒去打开大门的这把锁的过程

非常的巧妙为什么这样说呢大家可以看到这里的灰色的分子就是我们刚才所说的这把锁病毒结合在这个灰色分子的黄绿色高亮的部位而细胞内的真钥匙也结合在这个部位当我发现这个问题的时候我印象特别清楚

我的导师从凌晨 12 点到凌晨 2 点亲自查阅了多篇文献然后特别激动地跟我说太好了我们很可能发现了并发症的发生机制大家试想如果病毒以同样的机制去开细胞的这把锁

对于索莱说我只知道我要开门但是并不知道放进来的是好人还是坏人如果是坏人下面的故事该如何开展呢于是我拿实验室最常用的模式动物小鼠做起了实验

建立实验动物模型的过程就像是在开盲盒为什么这样说呢因为导致手足口病的病毒的天然宿主只有人类意思是在大自然中小鼠身上并不携带这种病毒而同时感染的主要群体是诱饵我还要拿正在吃奶的小鼠做实验这个乳鼠大概也就是我小拇指的大小

白里透粉粉里透白开始还真不太下得去手只能硬着头皮摸索摸索的第一步就是看病毒是否进入了我的动物模型体内特别是指尖的部位实验的方法就跟大家测核酸类似我们把病毒注入小鼠体内之后去检测它指尖的病毒含量

同时利用原味杂交的方法去定位病毒大家可以看到这些棕色的小点点就是病毒在这里存在的指针第二步我要看看病毒进入了我的身体内对我的指甲发育过程造成了什么样的影响

我们同样用棕色的指针来指示小鼠支架角质化的程度我们知道支架就是一层高度角质化的细胞我们可以明显看到病毒感染之后支架的角质化程度明显下降了通过前面两步研究

我们确定了确实是病毒在这个黑箱里面作祟于是我也有了信心想顺头摸瓜去看一看能否通过这把钥匙找到病毒的犯罪证据

第三步我们利用了一种可以指示这扇大门是开是关的基因工程小鼠我们可以看到正常的小鼠体内蓝色的信号代表这扇大门处于开启状态支架干细胞在不停地分化生长成为支架而在病毒感染后的小鼠中我们再也没法检测到这种信号了

这一下子逻辑打通了也就是病毒进入了我们的体内之后通过窍这把锁把门关上了从而导致了后续并发症的产生刚才提到这扇门看管了细胞生长发育的大门那我们下一步再思考我们能否在这扇门里

再施加一副推力用一种药物把病毒关上的门再次推开从而实现对并发症的预防呢这是一条科学家们已经研究得非常透彻的通路那

科学家们已经知道如何利用各种各样的药物来控制这扇门的开关我想我只要从中选择一个把它放到小鼠体内说不定就能验证这个药物是否有效但是严峻的问题又来了我该如何把这个药物送到正在吃奶的小鼠体内静脉输液或者是通过口腔灌喂到嘴里

难度操作都太大了我们希望找到一种无痛且儿童友好的方式最好就是我们在皮肤上原味涂抹就能吸收药物从而实现对并发症的预防

于是我又来开盲盒了这回我的目标还是这个隐藏款为什么这样说呢因为我们研究的是并发症我们既不能施予小鼠致死剂量的病毒又不能看不到症状同时药物的剂量也需要摸索什么时间给药多长时间给一次药给多长时间药

太多的变量起初我根本不知道我能不能完成这项研究几年的时间里我们实验小组的成员每天都要与小鼠手牵手那种与婴儿小鼠手牵手的感觉就像是手里握着一根棉签大小的树枝你还要每天去观察它的枝芽是否完整真的跟小鼠走过了春夏秋冬

终于又在一个春天我们看到了一些枝芽折断的小可怜持续地观察我们发现枝架还在持续地生长经过反复地验证我们终于记录下了病毒感染后小鼠枝架脱落的全部过程

从甲板与甲机制的分离到脱落再生再到恢复这个过程大概需要两个月的时间这也解释了为什么孩子们在手足口病一段时间才会有指甲脱落的现象同时基于这个模型我们也对药物的效果进行了验证

我想在座的各位家长都应该体会过给孩子喂药的不易最终我们选择了儿童友好的方式也就是把这个药物溶解在凡士林软膏里在小鼠感染的急性期在小鼠的指尖涂抹这样的药膏就可以实现对并发症的预防

感染的急性期可以理解为孩子们发烧的阶段我想各位家长应该不会拒绝再给孩子喂完退烧药后再抹一点油就可以预防并发症的发生给孩子上一份保险吧大家或许也听说过从科学研究一项药物发现到临床上市还有一段很漫长的过程

我们刚刚从选择一项疾病开始研究挖掘它的治病机制刚刚完成了对于其靶点和药物的筛选而我们的前期工作之所以能如此顺利地进行还要感谢我的博士后导师清华大学的陈夜光院士正是科学家们对于细胞工厂内

如何相互作用的细节研究才能让我们在短时间内快速地缩小药物的筛选范围从而实现从源头解决病症打开这个黑箱后我也在反思想看看里面有没有什么隐藏功能可以为我所用

前期工作中我们探究的是病毒如何关上了这扇门导致了疾病的发生从而解决了临床上的困境而同时这一个通路科学家们在研究的时候也发现在许多的肿瘤细胞中这条通路的大门是敞开无法关上的

于是我们希望拿起病毒这个武器主动出击去看看它能否对抗那些大门敞开无法关上的肿瘤细胞以往科学家们学习鸟类的飞行结构去设计飞机学习昆虫的感知系统去设计传感器现在我们希望通过对于病毒的改造把它制成我们把下杀伤肿瘤细胞的武器

其实我们的一生都在跟各种各样的病原抗争 较量也在一场场争斗中成长 强大自然法则一直是我们学习的方向期待未来和大家一起用生命本身的力量去制服疾病谢谢