801: Using Gene Editing to Create Enhanced Cell Therapies - Dr. Kyle Cromer
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Kyle Cromer 博士是加利福尼亚大学旧金山分校医学院外科系的助理教授。在他的实验室里，Kyle 将基因编辑更进一步，超越仅仅修改 DNA 中的“错别字”并将它们纠正回代码应有的样子。他使用基因组编辑方法将新功能引入细胞，用于不同的治疗目的。Kyle 一直对视觉艺术感兴趣，所以他喜欢参观艺术博物馆，也尝试过创作自己的艺术作品。他和妻子一直在拉伸自己的画布，创作他们自己的抽象画，每一幅画都经过精心计划和草图绘制。最近，他们两人都沉浸在为第一个孩子的出生做准备中。他获得了弗吉尼亚理工大学动物与家禽科学学士学位和耶鲁大学遗传学博士学位。之后，他在哈佛医学院进行遗传学博士后研究。接下来，他在斯坦福大学担任博士后研究员，随后担任儿科讲师，然后加入 UCSF 的教职员工。在过去的几年里，他获得了各种奖项和荣誉，包括斯坦福 Bio-X 明星导师奖、美国基因与细胞治疗学会职业发展奖、UCSF 突破性生物医学研究新前沿研究奖、美国血液学会青年教师学者奖、UCSF 药学院 Mary Anne Koda-Kimble 创新种子奖以及 UCSF 创新企业催化剂奖。在本集中，Kyle 分享了他更多关于生活和科学的内容。</context> <raw_text>0 大家好。感谢大家今天加入我的“科学背后的人们”第 801 集。我是主持人 Marie McNeely 博士。今天，我邀请到了我们的嘉宾 Kyle Cromer 博士，来谈谈生活和科学。本集由我们的赞助商 Innovative Research 提供支持。

听众朋友们，Innovative Research 20 多年来一直为科学家提供在密歇根州诺维市生产的优质实验室产品。他们的产品组合包括人和动物生物制品、分析试剂盒、抗体等等。可以通过信用卡或采购订单从他们的网站直接购买产品，网址是 www.innov-research.com。网址是 www.innov-research.com。

他们提供少量、批量和定制采购订单。从人全血到特种抗体，Innovative Research 都能满足您在实验室取得成功的需求。今天，我们的嘉宾 Kyle 将向我们介绍更多关于他的实验室和生活的信息。所以，准备好认识我们另一位在科学背后的杰出人物吧。

每天都有新的发现改变了我们对周围世界的理解。Marie McNeely 博士将为您带来做出这些发现的杰出人物，让他们分享他们令人难以置信的故事，带您踏上非凡的旅程。欢迎收听“科学背后的人们”。♪

大家好，欢迎收听“科学背后的人们”。今天，我很高兴能与我们的嘉宾科学家 Kyle Cromer 博士交谈。Kyle，欢迎来到今天的节目。你好吗？我很好，谢谢你的邀请。非常感谢你加入我们。在我们深入了解你的工作细节之前，我想先向我们的听众介绍更多关于你以及你如何走到今天的信息。

听众朋友们，Kyle 是加利福尼亚大学旧金山分校医学院外科系的助理教授。他获得了弗吉尼亚理工大学动物与家禽科学学士学位和耶鲁大学遗传学博士学位。之后，Kyle 在哈佛医学院进行了遗传学博士后研究。接下来，他在斯坦福大学担任博士后研究员，随后担任儿科讲师，然后加入 UCSF 的教职员工。

现在，Kyle 在过去的几年里获得了各种奖项和荣誉，包括斯坦福 BioX 明星导师奖，

美国基因与细胞治疗学会职业发展奖，UCSF 突破性生物医学研究新前沿研究奖，美国血液学会青年教师学者奖，UCSF 药学院 Mary Ann Cota-Kimball 创新种子奖，以及 UCSF 创新企业催化剂奖。

Kyle，今天我们想了解你作为一名科学家，以及你的研究。但我们也希望更多地了解你这个人，并更多地了解实验室以外的生活。你能告诉我们，你不做科学的时候喜欢做什么吗？

最近，这与过去 10 年有所不同。我马上就要休陪产假了。预产期是 10 天后，但我认为已经完全确定了。所以我们一直在做很多准备工作。这真的是我最近一直在做的很多事情。除此之外，我当然可以谈谈其他一些爱好和兴趣，我认为这些爱好和兴趣真的帮助我平衡了生育。

我作为科学家所花费的大量时间。是的，我很想了解更多关于在为这一天做准备之前的生活是什么样的。我一直很喜欢视觉艺术，想到这个问题，这是我脑海中首先想到的地方。

我一直喜欢去博物馆，总觉得我对喜欢什么和不喜欢什么有强烈的看法，而且一直想自己创作。但我认为我花了很长时间才找到合适的媒介。我的意思是，你会有一个你想做的事情的想法。但如果你不擅长绘画，你会尝试去做，但结果会远远低于你的预期。

直到你找到一些感觉可能适合你的风格，不需要大量的技术练习。我的意思是，如果你不是全职从事这项工作，我认为要画出一幅逼真的画作会非常非常困难。所以这很适合抽象画。我和妻子最近一直在拉伸自己的画布，在 iPad 上模拟东西。我看看我是如何应用它的。它

有点像我把这种结构带到科学中，一种超前规划，对我们如何实际绘制这个看起来有点随机的东西非常细致，但它是在 iPad 上绘制的，经过反复修改，然后我们使用投影仪将其投射到画布上，然后勾勒出来。它允许我们捕捉一定程度的随机性外观，但它并不完全是那样。

哦，绝对的。我认为这种系统化的方法是科学家的标志。我很高兴你能够将这种对艺术的兴趣融入你的生活中。我认为将你对科学和艺术的兴趣结合起来是很棒的。接下来，让我们谈谈你的科学，Kyle。你如何向一个非科学界人士或仅仅不是你所在领域的人描述你在实验室的工作？我认为我会用一句话或两句话来回答，如果有人问我这个问题，我会问，你听说过 CRISPR 吗？

我想不幸的是，如果他们听说过 CRISPR，但不多，那可能是关于在中国创造的 CRISPR 婴儿。这是一个很大的新闻故事，但在伦理上也有问题，因为进行了胚胎编辑。所以我会说，哦，我们没有这样做。但是任何你遗传给孩子的疾病都是你 DNA 中的错别字。

CRISPR 是一种基因组编辑工具，它允许我们将这些错别字纠正回它们应该的样子。我通常会在这里结束。但如果他们表现出一些兴趣或眼神中闪现光芒，那么我会深入一点，也许举一个具体的例子，或者谈谈你还能用它做什么。

这通常是我的做法。我会试着察言观色，确保别人的眼睛没有变得呆滞。我认为这对科学传播很重要，确保观众能跟上你的节奏。我认为你的工作非常令人兴奋。在我们今天的谈话中，我们将深入了解更多细节。但在科学中，有时你需要一些额外的动力，一些灵感来度过一天。所以，Kyle，你有没有一句你最喜欢的名言或格言，或者一些真正激励你的东西？这

是的。

任何你计划做的事情，无论是在科学领域还是其他领域，都可能比你想象的更难或更容易。因此，如果你能快速失败并找出应该在哪里投入时间，专注于有效的方法，尽可能地添加其他一切。我认为这是一个很好的生活建议。我认为我已经意识到我在许多不同的方面都应用了它，无论是有意还是无意。一旦我接受了快速失败的理念，甚至在我遇到妻子之前，就像失败

快速失败。这可能是为了尝试了解这是否有效，并在成本感觉像沉没成本时削减成本。

我不知道这是否有激励作用。我认为至少是有指导意义的。我认为能够尽快找出值得投入时间和精力的方向在科学中非常重要，因为在你的领域中，经常有很多悬而未决的问题，很难弄清楚你应该专注于哪里。所以，我认为这是一个很好的建议。你特别提到了博士后导师。我认为这些导师在塑造你的职业生涯方面起着至关重要的作用。所以

当你回顾你自己的经历时，Kyle，有没有其他科学家、导师或该领域的其他人是你仰慕的，也许帮助你走到今天？有很多。我认为这是让我留在科学界的原因。这也让我想要成为一名优秀的科学家。这通常以高级研究生或更常见的是我在不同实验室中的博士后导师的形式出现。这是在正确的时间遇到正确的人。我

我还意识到，一个环境可以非常刺激，非常令人兴奋。但如果你没有一个好老师，你可能只会原地踏步。所以，我认为对我来说，我可能能想到十几个我在成长过程中遇到的、让我坚持下去的人。

我甚至没有谈论 PI，因为他们通常不是你每天都与之共事并真正完善你的科学专业知识、策略的人。话虽如此，我从我合作过的 PI 那里学到了很多东西，但这通常更高级、更宏观，看看他们将如何处理一个问题，而不是每天必不可少的故障排除，这对于取得进展和推动事情向前发展至关重要。所以

所以我从这些不同的博士后导师那里意识到，他们都采取了略微不同的方法，互相补充。我认为我们都试图从我们钦佩的人那里借鉴我们最钦佩的部分，并将它们带给我们。所以我尽我所能地将这些智慧带给我，比如快速失败的方法或其他许多我可能会想象我的实验室经常听到我说的小建议。就像快速失败一样。是的。

我认为这非常有帮助。我认为人们经常认为这些领域的领导者是你应该向其学习的人，但你可以从你的同龄人、你的学生以及你作为一名科学家将接触到的所有这些不同的职业阶段学到很多东西。我认为在任何地方寻找教训都是一种有益的方法，以确保你不断成长和发展为一名科学家。那么让我们谈谈你的职业道路，Kyle。你能带我们回到起点吗？

告诉我们是什么首先点燃了你对科学的热情，让你对科学产生了兴趣。我在弗吉尼亚州农村的一个养牛场长大。这与我现在在旧金山研究领域周围的大多数人相比，是一种不同的成长方式。我的父亲和祖父都是兽医。我的祖父从事马匹工作，而我的父亲则从事大型和小型动物工作，真正为社区服务。

所以这是一份我熟悉的工作。我真的很喜欢动物。事实上我最喜欢奶牛。它们是非常平和的生物。我知道它们因为愚蠢而名声不好，但只要人们不打扰它们，它们就真的很满足。在印度文化中，它们被认为是神圣的，因为它们总是冥想。它们不会担心过去做了什么，也不会担心未来会发生什么。它们总是活在当下，这是肯定的。所以

所以我开始真正欣赏奶牛和与它们一起工作，训练它们。我开始参加养牛展览、牲畜评判等等，这些都是高中当地 4-H 或未来农场主协会的一部分。这很有趣。

我认为这可能是我想以此为基础建立职业生涯的东西，也许成为一名专门从事养牛的兽医，也许是生殖技术。我开始对农民如何使用尖端技术感到非常着迷，你不会认为他们天生就是尖端技术的早期采用者，但这确实是人工授精、胚胎移植、安乐死真正发挥作用的地方。

即使是现在的克隆，我敢打赌，现在发生的大多数哺乳动物克隆，至少对于哺乳动物来说，都是牛。

所以这是一个非常有趣的世界。在养牛展览、养牛育种和遗传学方面，这也让我对遗传学本身产生了浓厚的兴趣。所以我去了弗吉尼亚理工大学，学习动物与家禽科学，这实际上是兽医专业的预科专业，认为这就是我想做的。但与此同时，也知道成为一名养牛兽医是一项非常艰苦的工作。我看到我父亲在产犊季节半夜离开去帮助一头奶牛分娩。

我认为，如果你致力于与大型动物一起工作，那么你迟早都会受伤。所以这是一段艰难的生活。与此同时，我上了一门课，我想只有三个学生和两个博士后讲师在一个生物化学研究实验室。这门课是在 Piaz 实际实验室进行的，这是一个非常小的教学环境。它

正是在那里，我开始意识到这是一种与我看到我的父亲和祖父从事的工作不同的方式，无论是智力上的挑战、刺激，无论是医学还是学习更多关于这些微小系统、这些细胞或蛋白质如何相互作用的信息。我开始真正享受它。此外，我认为我是一个非常务实的人。所以

我想拥有一份工作、一种生活方式和一种我认为可持续的、我真正喜欢的日常工作。

而这个研究实验室的人和 PI，我真的很喜欢他们正在做的事情。你可以看到他们的眼睛里充满了对他们研究领域的热情。我只是觉得这是一个非常好的环境，一个非常健康的环境。我认为这些是我早期的一些优秀榜样。我认为他们很好地平衡了生活，但真正觉得他们正在做的事情很重要。在那之后，这真的说服我继续读研究生。但我同时也意识到这是非常非常基础的科学。我想……

更接近医学。这只是我了解到的关于我想做的研究的事情。与此同时，我有一些朋友说相反的话。他们知道他们想做最基础的科学，并且远离事情的转化方面。我去耶鲁大学学习的是他们的伞形项目，生物与生物医学科学。

这是一个非常庞大的系。从果蝇遗传学到病毒介导的基因疗法，应有尽有。有深度测序，就像下一代测序刚刚成为人类基因组计划之后的一件事。这并非计划好的，但我只是认为这是一个很好的机会，也有优秀的导师，一个优秀的教学环境，可以进入一个正在进行下一代测序的实验室，试图找到驱动内分泌肿瘤的突变。

这就是我发现自己的环境，跟随我认为有趣且有良好机会的事情。但与此同时，很明显，在某些时候，你已经找到了大多数致病突变，至少是那些更容易找到的突变，就像比特币一样。在某些时候，你找到了所有容易找到的突变，然后就变得越来越困难了。所以我明白我想留在科学界，你们都想做一些建立在这个基础上的事情。

但我不知道接下来想做什么。但幸运的是，答案给了我。这可能是 2012 年。我看到了 George Church 的演讲。他被邀请到耶鲁大学做一次研讨会。他是我听到的第一个谈论 CRISPR 的人。所以我意识到，从像 Microsoft Word 文档一样阅读基因组并试图理解哪个错别字是导致疾病的原因的基础上，因为它可能只有一个，也许是第二个或第三个错别字，但实际上只有一个错别字。你如何解释它？你如何阅读这种 DNA 语言？我认为这是一个建立在该基础之上的完美基础，并开始使用编辑工具来编辑该 DNA。这确实是一种很好地补充我所接受的训练的方法。但是，无论何时你试图获得新工具或学习

学习任何新东西。你必须在一个良好的教学环境中。我认为 George Church 的实验室是一个大型实验室。它真的非常刺激。我认为这是我进入某个领域的正确时间和地点。但我认为我需要更特别的指导和更多关注。所以，当我继续在斯坦福大学 Matt Gordius 的实验室进行博士后训练时，情况就是这样。这是一个临床基因组编辑实验室。

在此实验室之外，除了你会听到关于镰状细胞病的信息之外，我对造血干细胞或血液疾病一无所知。所以，我发现自己在这个实验室里使用这些基因组编辑工具来纠正镰状细胞病或β地中海贫血。我认为如果我一直想更接近医学，这在学术环境中确实已经非常接近了。我

我一直沿着这条道路走下去，建立在这个基础之上，那就是基因组编辑工具，并思考错别字校正之后会发生什么，因为在纠正错别字之后会发生一些事情。我认为有很多例子只是获取患者细胞并将它们再次恢复为野生型，再次恢复健康，这还不够，因为它们只会像正常细胞一样运作。但我们有工具和知识来使它们具有更高的治疗效力。

我认为基因组编辑工具是一种手段，而最终目的是将新的特性工程化到细胞中，以提高它们的治疗效果，使它们更安全。这就是我试图在我的实验室里做的事情。

但我的意思是，它把我们从养牛场带到了现在的旧金山。是的，这是一段旅程。那么，你能告诉我们是什么让你从斯坦福大学建立了你现在在 UCSF 运营的独立实验室吗？这是一个 Zoom 通话。最终，在 2020 年 6 月，在 COVID 期间，所有事情都在 Zoom 上进行。

当时我在斯坦福大学实验室的教授，他在一个会议或研讨会上做了一个演讲，UCSF 的某个人，他展示了他和我使用这些基因组编辑工具来纠正β地中海贫血的工作。它非常类似于镰状细胞病，但它只是稍微更具挑战性，因为它不是每个人都有的单一突变。每个人都有不同的突变，但在同一个基因中。所以这是继镰状细胞病之后合乎逻辑的下一步，下一个更容易实现的目标。

所以我们使用了基因组编辑工具来创建一种一刀切的疗法，一种无论你有什么突变都能起作用的基因组编辑策略。所以他介绍了这项工作，UCSF 的某个人后来找到他，一个学员，说，嘿，我们正在考虑α地中海贫血。这可能是继β地中海贫血之后的下一个更容易实现的目标。这种疾病的表现与β地中海贫血一样。你没有产生足够的正常红细胞。

但每个患者都有某种不同的错别字导致这种情况。我们能为此做类似的事情吗？所以这导致了与 UCSF 的人员进行合作，这真的帮助我打开了局面。而且，

我认为我引起了那些有兴趣引进具有基因组编辑专业知识的人的注意。所以对我来说，这是正确的时间和地点，但也只是公开你的科学和分享你的想法的好处之一。而且，我非常喜欢在学术界的一件事就是

目标是做好科学研究，尽可能多地进行合作和分享信息。这在许多其他领域并非如此，但我认为在学术界尤其如此。这就是我的情况。绝对的。我认为这个故事真正突出了建立这些联系的价值。你不是这堆无名申请者中的一个。

所以，我认为这种联系，就像你说的那样，打开局面对于外面的人来说非常有价值。我们谈到了你的研究，但也许你可以更详细地分享你目前正在进行的项目之一，Kyle，你现在在实验室里有什么特别兴奋的事情吗？我认为这是我们发表的导致你联系我的论文。所以

我一直致力于编辑造血干细胞以修复红细胞疾病。我认为在这些罕见病领域工作是一次很好的训练。我的意思是，患者真的需要它，但这很难。这些是罕见病，你必须创造一种疗法并通过 FDA 的批准。这是一个非常非常昂贵且耗时的过程。所以只是想想我们还能将这些工具用于什么。当我来到 UCSF 时，我告诉某个人，

我们正在获取人类临床遗传数据，并使用这些信息来创建增强的细胞疗法。我的意思是，纠正错别字之后的下一步是什么？我认为应该是，好吧，让我们制造更有效的细胞

让我们在干细胞中引入一种变化，使其能够产生比你从我和你身上正常获得的更多的健康红细胞。所以我们发现了一个 60 年代的奥运越野滑雪运动员的绝佳例子

他被指控服用兴奋剂。花了 30 年时间才让基因测绘技术发展到让他被免罪的地步。他们意识到，哦，不，他的 DNA 中有一个错别字，但这并没有导致问题。它实际上相当于基因兴奋剂。它导致红细胞过度产生，但并没有导致问题，这

如果你想纠正这些红细胞疾病，这是一件非常好的事情。这真的变成了一个问题，好吧，你可以纠正错别字，但如果你没有在 100% 的干细胞中纠正它，它就不会像它可能的那样有效。所以我们开始将这些校正突变与这位奥运滑雪运动员的突变结合起来，效果非常好。他所拥有的突变，我想大多数人都听说过 EPO，也许是通过兰斯·阿姆斯特朗，

他的 EPO 受体有一个突变，这使得他的干细胞对 EPO 高度敏感。所以我们只是开始研究 EPO 受体。将这些变化引入其中非常容易，而且它们具有非常大的影响。我记得第一次实验观察培养皿，我当时就能看出我们已经从获得奥运滑雪运动员突变的样本中产生了更多的红细胞。

这是立竿见影的巨大效果。快速失败的方法，效果非常好。我们知道我们有一个很酷的故事。所以我们与我当时在 UCSF 的一位新同事分享了这一点。他说，哇，这真的很酷。它让我想起了我在 UCSF 做的第一次演讲。他把它调了出来。他花了五分钟才从几年前找到这个演示文稿。它是，为什么我们不在生物反应器中制造红细胞？

我们总是存在血液短缺的问题。美国红十字会总是试图让人们献血。然而，献血频率正在下降。因此，基本上，全国血液供应一直在减少。所以这似乎是一个问题，它注定会在好转之前变得更糟。所以只是问这个问题，你知道，我们有这些公司正在从动物细胞中制造人造肉。

在生物反应器中。然后制药行业使用这些大型搅拌罐生物反应器，高达 20,000 升。为什么我们不为红细胞做这件事呢？答案是，这真的很困难。但如果你开始阅读文献，你会意识到，该领域的大多数进展都是由机械工程师制造更好的生物反应器做出的，但他们大多只是将正常的细胞放入其中。所以作为基因工程师……

而且我们已经从治疗的角度来看，正在引入这些突变，这些突变仅仅是从相同的起始材料中就能产生 10 倍多的红细胞。只需一个简单的改变，这个奥运滑雪运动员的突变，你就可以使用更少的 EPO 并获得更多的细胞。所以我们一直在更认真地考虑为什么人们不这样做，以及为了在生物反应器中制造红细胞需要解决哪些真正的瓶颈。Justin Marchegiani 博士

我认为除了红细胞是捐赠的之外，其他一切都很好。就与捐赠的东西竞争而言，很难达到这些成本，但对于那些患有比 O 型血更罕见疾病的患者来说，有很多需求。

或者如果你正在接受镰状细胞病或地中海贫血的慢性输血，你可能会开始对红细胞上的一些微量元素产生敏感性，你的身体在反复输血时会开始导致问题。所以我们认为我们现在可以开始解决一些未满足的医疗需求。此外，考虑制造工程血液产品来治疗血友病和其他疾病，我认为如果我们已经在进行基因工程，那么这将具有一定的潜力。所以

我无法判断这是一个五年计划还是一个 25 年计划。但我认为学术界的好处是我现在不必拥有产品。我可以开始推动事情向前发展，尽我们所能尝试解决一些瓶颈。此外，在我们这样做的同时，我们正在学习很多关于如何大规模生产基于细胞的疗法的信息？

我的意思是，我们开始学习的关于制造红细胞的经验可以应用于这些高度工程化的 T 细胞疗法。任何你想大规模生产并交付给患者的东西，我们都在学习很多关于这方面的信息，因为……

当你获取任何干细胞并试图将其转化为分化细胞时，有很多相似之处。所以我们玩得很开心。这很科幻。我有点喜欢这种宏伟的蓝图。很容易理解为什么这很重要。所以，是的，这就是我们实验室真正兴奋的事情。但我们试图对自身保持现实，并保持耐心，因为我们可能需要一段时间才能真正实现这一点。

Kyle Cromer 博士是加州大学旧金山分校医学院外科系的助理教授。在他的实验室里，Kyle 将基因编辑更进一步，不仅仅是修改 DNA 中的“错别字”并将它们纠正回代码应该的样子。他使用基因组编辑方法将新功能引入细胞，用于不同的治疗目的。Kyle 一直对视觉艺术感兴趣，所以他喜欢参观艺术博物馆，并且也尝试过创作自己的艺术作品。他和妻子一直在拉伸自己的画布并创作自己的抽象画，每一幅画都经过精心计划和草图绘制。最近，他们两人都沉浸在为第一个孩子的出生做准备中。他获得了弗吉尼亚理工大学动物与家禽科学学士学位和耶鲁大学遗传学博士学位。之后，他在哈佛医学院进行遗传学博士后研究。接下来，他在斯坦福大学担任博士后研究员，随后担任儿科讲师，然后加入 UCSF 的教职员工。在过去的几年里，他获得了各种奖项和荣誉，包括斯坦福 Bio-X 明星导师奖、美国基因与细胞治疗学会职业发展奖、UCSF 突破性生物医学研究新前沿研究奖、美国血液学会青年教师学者奖、UCSF 药学院 Mary Anne Koda-Kimble 创新种子奖和 UCSF 创新企业催化剂奖。在本集中，Kyle 分享了他更多的人生和科学故事。</context> <raw_text>0 你在故事中提到的许多方面都让我印象深刻，特别是将不同学科结合起来解决重大问题的理念。你提到你采用了基因组工程方法，同时也思考了其他人如何为解决这个问题做出贡献。我认为从科学的角度来看，整合所有这些数据和方法非常重要。然后，你或许可以与行业或其他机构合作，思考如何将你在实验室中进行的工作扩展到制造和生产的水平。

我们知道，为了进行伟大的研究，科学家们不仅依靠公司将他们的工作转化为现实世界，而且依靠公司创造他们每天使用的用品和试剂。在此，我们要感谢我们的赞助商 Innovative Research，并谈谈他们的人体凝血产品系列。从第十二因子到纤维蛋白原，Innovative Research 为研究止血和血栓形成的科学家提供他们所需数量的产品。

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回到我们与 Kyle 的访谈，Kyle，你讲述的研究故事非常精彩。我知道你在结尾处讲述的故事总是非常完善，听起来一切都很完美。但是我知道，在科学领域，这通常并非事情在实验室中实际发生的全貌。会有挣扎、失败和艰难的日子。那么，你今天能否举一个你面临的重大挑战或克服的失败的例子呢？

我认为关键在于保持韧性，因为生物学很复杂，也许无限复杂。细胞生物学也感觉不可预测。你无法提前知道这个想法有多好。它会成功吗？它会比你想象的更容易还是更难？我们总是面临各种各样的问题。这也许证明了“快速失败”理念的意义，我们尽量不会在一个没有给我们一些

相当一致的反馈表明它正在前进、这些问题是可以解决的方面上花费太长时间。所以我没有在实验室里遇到过最好的例子。我的意思是，确实存在重大的失败。我们做过一些耗时感觉像半年来计划和执行的小鼠实验，结果却没有任何人类细胞植入。

但这对我来说也是一个教训，让我意识到，也许从定义上来说，小鼠细胞植入移植实验不可能快速失败。你无法立即知道它是否会成功。你只需要投入时间，然后在六个月后祈祷它会按照你想要的方式进行。

所以我认为这让我不太愿意进行我们的第二个、下一个小鼠实验，也不太愿意深入研究在我自己的实验室中做好这项工作所需的专业知识，而是转向可能更容易建模的其他方向。我认为在生物反应器中制造红细胞，我的意思是，这一切都在培养皿中进行。目标是从体内取出并放入培养皿中。所以我认为有些事情，我只是试图使我们更精简高效，如果

如果可以的话，并进行可以给我们一些持续的反馈和鼓励的实验，让我们能够遵循这条面包屑线索，说明我们走在正确的道路上。这可能是我想到的关于单个科学实验的最大失败，就时间、成本和努力而言，这是完全浪费的。我认为这是进行湿式实验室生物学的事实。

会有这样的时刻，你会觉得，你做了一个实验，也许做这个实验花了一个月的时间，然后它失败了，或者你受到了污染，或者发生了某些不好的事情导致整个计划都失败了。你会对自己说，哎呀，我本可以休假的，然后我会处于同样的境地。但这并不完全正确，因为你可能从假期回来后，会按照你之前做实验的方式再次尝试，然后它还是会失败。

它需要时间和投入以及失败。这可能就像成为一名优秀的厨师一样。当你第一次看到某些东西时，或者你正在烘焙的东西开始燃烧或变干时，你会获得一种很好的感觉。我认为，作为一名细胞生物学家，你会获得一种感觉，即细胞是否一切正常？

哦，如果不是，我能做些什么来帮助它们恢复呢？所以我认为这确实需要时间投入，当然了。这些就是你应对失败的方式。只是要理解，即使它看起来不像进步，你从实验中也获得了一些东西。

也许你吸取了一个惨痛的教训。当我意识到失败的可能性时，我会尽力做到这一点，这只是做生意的成本。没有人做过没有失败实验的科学研究。

我想说，我个人面临的最大障碍不仅仅是一个失败的实验。我想我们的一些听众肯定感同身受。博士学位学习时间很长。是的。在研究生院结束时，我感到非常精疲力尽。我完全说实话。这很辛苦，而且有些事情让我厌倦了。那里有很多事情在起作用。我的意思是，当你面临毕业时，你的生活正在发生变化，无论你从哪里毕业。它不一定是研究生院，但是……

这是一段旅程，你将把你的朋友抛在身后……

你不能继续做和你之前那个重大生活事件（毕业和找工作或继续做下一件事）之前做的一模一样的事情。我认为这种倦怠的部分原因在于我不知道接下来想做什么。我喜欢测序。我喜欢寻找这些比特币，它们是致病突变。但我知道那个黄金时代即将结束，至少做我正在做的事情是这样。我认为这只是一个职业上的存在主义问题，有点像我接下来想做什么？

对我来说，我只是休假了。我认为在我做事情之间，我一直都在休假。这是一种收集你想法的好方法。去做一些有趣的事情。你可以暂时转移一下注意力。但我认为，研究生毕业后我的目标也是旅行足够长的时间，以至于我想回来成为社会的有贡献者。我做到了。我

我在家和父母一起在农场住了三个月，帮忙干活。无论如何，这是一种截然不同的生活方式。然后我在东南亚背包旅行了三个月，大部分时间都是独自一人。到最后，我确实想回来了。而且……

成为社会的有贡献者并成为一名优秀的科学家。我有足够好的导师。我看到了他们从中获得的满足感。但我认为我仍然需要建立更多信心，相信自己可以成为一名优秀的科学家，并且可以找到一个可能拥有独特视角或能够胜任的研究领域。所以这比失败的小鼠实验要多得多。

我认为你描述的这种过渡时期，不幸的是，在学术生涯中你必须经历几次。所以我认为给自己时间和空间来反思我真正想做什么，而不是急于做任何可用的事情，对人们来说可能非常有帮助。我认为听众听到这有效是很好的。人们不会质疑，你在过去的三个月里在哪里？你为什么没有写论文？我认为

花时间休息一下，然后在你准备好时再回到科学领域是可以接受的。嗯，听到你遇到的挑战以及你如何克服它们真是太好了。但是 Kyle，我们不想纠结于这些。我们很想谈谈你的一些成功。那么，你有没有最喜欢的科学成功，无论是巨大的胜利还是小小的胜利，对你来说都意义重大，你想告诉我们吗？

是的，我认为建立一个实验室与作为一名博士后使用移液器成为一名优秀的科学家是不同的旅程。这感觉有点像一场 uphill battle。但是我的实验室在上个月的

在一月份发表了两篇我作为最后作者的论文。我认为对我来说，这代表着从动手操作移液器到至少在生物学领域，第一作者通常是研究生或博士后，他们处理所有细胞，进行大部分物理实验的转变。我认为这种从培训其他人担任首席作者职位并成为优秀的实验人员的转变。现在我更多的是担任顾问的角色，并且

并指导实验。这就是这些细胞生物学论文中最后一位作者所扮演的角色。所以这些是我职业生涯中第一次担任这个新角色，并向自己证明我可以做到这一点。我可以承担这个角色并做好这项工作。所以其中一篇是我们首次在生物反应器中制造红细胞的尝试，用于

事实上，我们发表的两篇论文中另一篇是关于α地中海贫血的论文，它始于 2020 年 6 月的一次 Zoom 通话。这说明了项目从开始到结束需要多长时间。我的意思是，实际上，其中一篇是关于α地中海贫血的项目，它始于一次 Zoom 通话，其中包含那个失败的小鼠实验。

这就是导致时间表延误如此之大的原因。实际上，它突出了你必须要有耐心。第一次尝试似乎没有什么会成功。也许第一次尝试会告诉你下次如何成功。所以我真的为此感到自豪。但是实际上，当它们发表出来时，知道你可以做到这一点以及这个项目会成功的兴奋感早已过去。

感觉好像几年前我们就到达了顶峰，并说，哦，这正像它需要的那样有效，才能成为一篇论文。然后这是一个漫长的过程，好吧，让我们做所有最后的实验。让我们把它发送给期刊。好吧，被拒绝了。让我们把它发送给另一家期刊。好的，我们收到了审稿意见。让我们处理这些审稿意见。所以感觉这对于许多科学论文来说都是一个漫长的结尾。我认为

到达顶峰并知道关键实验或关键数据、关键发现有效。我认为这可能是最好的感觉。你不需要提醒自己庆祝这些胜利。这是一种很棒的感觉。即使最近对于在我的实验室启动的一个项目，我们感觉我们刚刚到达了顶峰。

我们一直在研究同一个问题。在过去的六个月到一年里，我们得到了一些鼓励，认为我们可以解决这个问题，但我们不知道我们将如何解决它。然后它终于开始工作了。它结合了一堆这些小的增量改进。但是如果你把它们全部组合在一起，它们就会很好地堆叠起来，然后我们就解决了这个问题。所以我

我想说，实际上，上个月最好的感觉可能就是这个新项目的顶峰，而不是，好吧，我们完成的两篇论文的最后一块拼图发表了。这感觉像是一项伟大的成就。但我认为现在我们正在考虑下一件事，并试图接受这个想法，相信我们今天正在努力的事情比我们昨天做的事情更酷，而我们明天将努力的事情比我们今天做的事情更酷。所以，是的，这些是激励你并让你继续从事科学研究的伟大感受。

我认为这是一种情绪过山车。有时你提交论文，你处于山顶，然后你收到审稿意见，你又跌落到谷底。但我认为能够庆祝这些成功是一件很棒的事情。我很高兴你已经到了这个地步，能够看到辛勤工作直接来自你自己的独立研究实验室，现在已经开始结果了。我认为这可以激励你更深入地挖掘，在实验室里花更多的时间。但我们试图鼓励我们的听众休息一下，广泛阅读，让他们的思想从他们自己的特定科学中休息一下。那么，你有什么书可以推荐给那些正在寻找下一本好书的听众吗？

有两本书浮现在脑海中。一本与科学有关，另一本则无关。我想说我读的大部分书都不是与科学相关的。我认为我已经读够了。我读论文。我认为这可以满足我对遗传学研究或细胞生物学的渴望。但我最近确实读了一本非常好的与生物学相关的书。我在耶鲁大学的一个实验室里的一位朋友，那个实验室里有一位博士后。

他说，哦，她写了这本书，你可能会喜欢。它叫做《女性身体简史》。我拿到了一本。真的很好。我认为它也突出了这一点，她是一位在耶鲁大学我朋友（在那里是一位研究生）的实验室工作的博士后。还有各种各样的替代职业道路与学术科学或进入行业无关。你可以成为一名作家。你可以成为一名播客主持人。我认为你可以用你所受的教育做很多很棒的事情，在

这是一本很棒的书。我认为我最喜欢的一点是，正如我看到我的妻子怀孕一样，身体发生了很大的变化。我认为这本书《女性身体简史》中最酷的事情之一是，为什么分娩时仍然会出现问题？我们将进化视为使我们更大、更好、更快、更强。

但是为什么会出现并发症，例如出血、妊娠期糖尿病、分娩死亡率？你会认为进化会解决这个问题。难道对分娩死亡没有强烈的负选择压力吗？虽然这是真的，但仍然存在问题，因为婴儿和母亲的动机不同。有时它们彼此冲突。

婴儿想要尽可能地长大。母亲想要让婴儿保持适中的大小，以便她可以分娩。所以我认为这只是对这种想法的一个非常有趣的探索，即进化比我们想象的要混乱。它比这更复杂，实际上通常比仅仅是更大、更好、更快、更强、进步、更健康要有趣得多。它有时会导致这些把自己逼入绝境的奇怪情况……

现在，由于人类已经如此投入到我们的智力和大脑的巨大发展中，但这又为让这个大脑袋从体外出来制造了问题。这也会导致这些问题。我真的很喜欢这一点。我认为这对听众来说是一个很好的提醒，你可以用你的教育做很多事情。它可以是你的全职工作或兼职工作。但我认为跳出框框思考是一件令人鼓舞的事情。

绝对的。这听起来像是一本很棒的书。你提到你还想推荐第二本书。是的，这可能更像是我喜欢读的书。所以我的祖母几年前圣诞节把它送给了我。它叫做《我作为印度人的生活》。我认为它是在 19 世纪后期或 18 世纪中期写的。

这是一个关于现实生活的故事，就像《与狼共舞》一样，如果人们看过的话。这是一个在康涅狄格州或其他地方长大的人，他真的厌倦了彬彬有礼的新英格兰社会。所以他去西方和达科他州寻找冒险，寻找感觉更真实的东西。所以他去了西部和达科他州，与黑脚印第安部落一起生活。

娶了一个印第安女人，并生了一个或两个孩子。它写得非常好。这只是对这个过去的时代的迷人描述。那时部落会四处旅行，水牛很多，他们以游牧的方式生活。我认为这是一个有益的提醒。在现代之前，人类就是这样生活了几万年。我的意思是，这正是我们的大脑和社会进化的地方。

只是了解这种生活方式，但也提醒人们不要浪漫化任何事情。他们当然非常靠近土地，非常和平，但也随时面临死亡的危险。对于我们所有人都在室内待着、在家工作、从亚马逊订购所有东西并想知道为什么我们感到有点脱节的一天来说，这是一个有益的视角。我强烈推荐这本书。

好吧，我们一定会把它添加到我们的网站上，让我们的听众找到。感谢你今天与我们分享这些建议。我们已经谈到了你学术生涯的一些故事。我认为我们还没有谈到的是你作为科学家获得的一些旅行机会。人们可能没有意识到这会伴随着职业生涯而来。所以

你有没有最喜欢的为了科学而旅行的地方，无论是与合作者一起工作，还是去参加会议等等？如果有的话，你能告诉我们这是哪里，以及为什么它如此令人难忘吗？我去过一些很棒的地方，一些我以前从未去过的地方。韩国、意大利，当时我从未去过。

科学也是非常国际化的。我的意思是，这是一个你可以融入的社区。但我绝对认为，对我的影响最大、可能影响我最深的会议是我第一次看到旧金山。我认为我可能曾经路过，至少飞到过机场，然后去过伯克利。但我从未在旧金山待过任何时间。这是 2012 年美国人类遗传学会。是在秋天。就像一个

就在东北地区准备系好安全带，迎接那里的冬季时光一样。这里很漂亮。

每天可能都是 60 度，阳光明媚。我和我实验室的其他朋友在一起。我们租了一套很大的 Airbnb。Airbnb 的位置很好，我们每天早上都可以乘坐缆车去参加会议。房子里的床也不够。所以外面天气很好，我在外面的露台上睡在沙发上，盖着很多毯子。但我可以看到远处金门大桥。我可以看到星星。

这让我真的感觉这个城市有一些特别之处。所以我认为这播下了一颗种子，那是在我搬到加利福尼亚州之前。我认为这对我来说有点像胡萝卜，看到这个地方有一些特别之处。

现在即使在这里，我们也经常看到自动驾驶汽车。这就是它们开始的地方。这确实感觉像是未来技术实现的地方。我只是喜欢住在附近。哦，当然。你还记得你第一次去旧金山时，有没有时间去看看那里的景点？

哦，是的。那是在我研究生院快要结束，倦怠感开始慢慢出现的时候。所以我认为我去过现代艺术博物馆。我认为我跑过金门大桥进行了一些长跑。我看到的城市比看到的会议多。那是肯定的。

好吧，我认为去外面体验不同的城市，体验不同的地点是一件很棒的事情。我认为这就是这些科学旅行机会如此有价值的部分原因。感谢你分享这个旅行机会。我认为我们谈话中提到的另一件事是你能够与之合作的一些人。不幸的是，关于科学家是什么样的有一些刻板印象，而且它们通常不太好。

而且它们通常与我自己的经验不符，就我遇到的科学家而言，他们是这些有趣、有创造力、令人惊叹、多方面的人。所以 Kyle，你有没有一个例子，无论是古怪的实验室传统，还是你与同事分享的有趣或美好的回忆，也许可以展示科学中与这些传统刻板印象相悖的人性一面？

我认为这个人打破了这些在《生活大爆炸》或《谜机》之类的电影中诞生的科学刻板印象。我的意思是，文化也是如此。我在科学领域遇到过很多很酷的人。他们不像这些情景喜剧中描绘的那样。让我们这么说吧。

有些是书呆子。他们绝对是书呆子。我们许多人只是追随我们的兴趣，直到它们可能引导我们。但我认为这其中有一些很酷的东西。然后有些人实际上很酷，每个人都会认出来。所以我想到 Joe Davis。他是教堂实验室的驻地艺术家科学家。

所以这是一个不同的角色，对吧？他不是博士后。他不是研究生。他是一位艺术家科学家。他从事最酷的项目。我的意思是，它就像科幻小说一样。我记得最好的例子是，他招募了实验室里其他一些人，他们认为他所做的事情非常棒、有趣并且跳出框框思考。我们去了麻省理工学院的核反应堆，想法是……

我们能否找到细菌，微小的微生物，它们能够承受超高剂量的辐射，也许是在这个核反应堆的冷却液中？所以我们去了那里，我们试图获取一些样本并将它们带回实验室，并试图了解，好吧，这里是否有东西存活下来？如果是的话，它是什么？这很酷，但是有什么意义呢？你为什么要尝试寻找它？我记得 Joe，他的愿景比仅仅是能否找到细菌

能够承受非常高剂量辐射的细菌更大，他的理由是，好吧，如果我们能够找到能够承受这种辐射的微生物，也许我们可以了解它们进化了什么，可能是在针对自身的这些强烈的负选择压力下，这些高剂量的辐射，可能试图摧毁它们的基因组，如果它们能够找到某种方法来保护它，那么了解它们是如何做到这一点的将是非常惊人的，因为

在某个时候，人类将想要殖民其他可能没有臭氧层并且不会受到其他行星上可能发生的高剂量辐射屏蔽的行星。所以从长远来看，这对于了解我们如何拥有当前使用的工程微生物或考虑工程人类细胞以更好地承受高剂量辐射至关重要。我认为我们没有发现任何东西，至少我不知道，但这真的很有趣，而且

我记得穿过这个核反应堆。这是一个 20 世纪 50 年代的场景。这些是巨大的监视器墙，但就像 20 世纪 50 年代的技术一样，只是四处走动并看到这个地方。是的，那真的很有趣。我的意思是，这不会是这些情景喜剧中的一个场景，但对我来说，这只是教堂实验室艺术家科学家生活中的一天。

我认为这太棒了。我认为仅仅是考虑未来的宏伟蓝图，我认为这对科学家来说非常令人兴奋，而且你可能为之做出的小小的贡献。我认为……

通常，只能够做出很小的贡献才是这种情况，因为你在资金、人员、技术以及解决这些巨大挑战的可行性方面受到限制。所以，如果我们消除了通常会阻碍你的障碍，Kyle，你最想解决的一个问题或挑战或研究问题是什么？

所以我喜欢宏伟的构想，思考为什么我们不在生物反应器中大规模生产细胞，以及是什么问题阻止我们这样做？所以我喜欢从事这样的工作。如果我认为一个项目对我们来说太大而无法承担，我的意思是，我们最终是一个小型实验室，有六个人，也许还有几个人。所以我们需要考虑，好吧，如果

如果我们正在考虑红细胞，在生物反应器中培养它们，我们可以将问题分解成我们可以逐步解决的小块。一位研究生在实验室工作期间可以真正帮助我们解决一个瓶颈。有一年前或两年前，我们认为非常酷的问题对我们来说太大了，我们无法独自解决，它是一个想法，即

我们可以使用细胞作为基因编辑工具的递送载体。当我告诉人们我们所做的事情以及你遗传给孩子的任何疾病都是 DNA 中的错别字时，我们现在有了 CRISPR 工具能够改变它，像 Microsoft Word 文档一样编辑 DNA。

这就是它在纸上是如何工作的。但随后它就变成了递送的问题，并将基因编辑机制传递给通常需要它的体内的干细胞。到目前为止，人们解决这个问题的方法是获取干细胞，将它们从体内取出，在培养皿中进行编辑，然后重新移植。但这对于造血干细胞非常有效，就像基本上将这些工具整合到骨髓移植的过程中一样。但是

但是你可以想象还有很多其他疾病，你不能只是取出干细胞，编辑它们然后放回去。因此，作为一种解决方案，人们已经开始适应这些概念，即获取基因编辑机制并将其包装到这些递送载体中，这些载体可以直接进入体内，进入它们所在的细胞，例如在骨髓或其他任何地方，无论它们是大脑中的神经元，并引入这些定制的基因变化。好吧，

0 好吧，我们可以做到这一点，但在大多数情况下，除了肝脏（它就像一个大海绵）以外的任何地方，效率都