Dr. Zachary Knight: The Science of Hunger & Medications to Combat Obesity
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欢迎收听 Huberman 实验室播客，我们将讨论科学以及适用于日常生活的基于科学的工具。我是 Andrew Huberman，我是斯坦福大学医学院的神经生物学和眼科学教授。我今天的嘉宾是 Zachary Knight 博士。Zachary Knight 博士是加利福尼亚大学旧金山分校的生理学教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

对于那些不认识他的人来说，霍华德·休斯医学研究所的研究员是从极具竞争力的申请者中选拔出来的，他们必须每五年左右更新一次才能保持他们在霍华德·休斯医学研究所的研究员身份，这使他跻身于科研人员中最精英的行列。他的实验室专注于体内平衡，特别是驱动我们饥饿感的原因，

驱动我们口渴感的原因，以及控制体温调节的原因，即在特定安全范围内维持体温的能力。今天，我们主要关注饥饿。Zachary Knight 博士解释了渴望食物、食用食物的生物学机制，令人难以置信的是，你甚至在你吃第一口之前，你的大脑回路实际上就决定了你可能会吃多少。

他还解释了饱腹感的生物学机制。那就是一种对某种特定食物或食物组已经吃够了的感受。Knight 博士还解释了多巴胺在食物渴望和摄入中的作用，我认为每个人都会发现这非常令人惊讶，因为它与大多数人对多巴胺在饮食和其他渴望方面的作用的理解背道而驰。

今天的讨论还深入探讨了 GLP-1（胰高血糖素样肽）以及 Ozempic 和 Monjaro 等新型药物，以及目前广泛用于减轻体重的其他相关化合物。

Knight 博士解释了 GLP-1 的发现过程以及这些药物的研发过程、作用机制以及重要作用，以及这如何导致所谓的下一代减肥药或治疗肥胖症、糖尿病和相关综合征的药物的出现。

我们还讨论了口渴以及饮水量与食物摄入量之间的密切关系。我们还讨论了钠摄入量、饮水量和食物摄入量之间的关系。在今天的谈话结束时，你将从一位真正世界一流的饥饿、口渴研究人员那里了解到大量关于现代对饥饿、口渴和盐摄入量的理解，以及 Ozempic 和相关化合物等现代药物，

以及体温调节。在我们开始之前，我想强调一下，这个播客与我在斯坦福大学的教学和研究工作是分开的。然而，它是我希望并将零成本的消费者信息带给公众关于科学和与科学相关的工具的一部分努力。为了配合这个主题，我要感谢今天的播客赞助商。我们的第一个赞助商是 BetterHelp。BetterHelp 提供由持照治疗师在线进行的专业治疗。

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Zachary Knight 博士，欢迎。很高兴来到这里。今天我们将讨论饥饿、食欲、口渴、其他动机行为、多巴胺的作用、迷走神经。这些是现在很多人听到的术语和主题，而且人们对此非常感兴趣。但为了让我们按顺序进行，你能描述一下发生在我们身上的事情吗？

然后决定我们已经吃饱了。我认为大多数人只是假设，好吧，我的胃饱了，这就是我们所说的。我已经吃饱了，或者我们出于其他原因自我调节它，在某些情况下是卡路里限制或监控。大脑在回路方面发生了什么？

你发现了这个过程在人们之间的普遍性方面是什么样的？然后也许它在不同的人之间有时会有所不同。好的。这里有很多内容我需要解释。我可以提醒你一些细微之处。但换句话说，作为一个生物学家，作为一个神经科学家，你如何看待我们称之为饥饿和进食的这件事？当然。我认为在非常高的层次上，思考大脑如何调节食物摄入量的一个好方法是

有两个系统，一个短期系统和一个长期系统，主要位于大脑的不同部位，以不同的时间尺度运行，一个以一顿饭的时间尺度运行，例如 10 分钟、20 分钟，另一个以几周到几个月到几年的时间尺度运行，并追踪体脂水平。这两个系统相互作用，以便我们所做的这些短期行为，即进食，与我们对能量的长期需求相匹配。我认为其中一个

最初的实验真正导致了这个想法，这是大约 50 年前 Harvey Grill 做的一个伟大的实验。它被称为去大脑大鼠。基本上，他所做的是在大鼠大脑中进行切割。所以他把实验室里的这些大鼠，进行切割，从而将脑干（大脑最后部）与整个前脑分开。基本上去掉了大鼠 80% 的大脑。基本上创造了这些僵尸大鼠。它们只有脑干。然后问，这些大鼠还能做什么？

正如你可能想象的那样，它们不能做很多事情，对吧？因为它们基本上失去了大部分大脑。但他发现它们仍然可以做的一件事是调节一顿饭的大小。所以……非常有启发性的实验。所以，而且你必须小心我们如何谈论这个问题，因为这种进食方式是你必须将食物放进它们的嘴里，然后它们才会吞下去，因为你将食物放进它们的嘴里。但最终在某个时刻，它们会开始吐出来。这基本上表明，在某种意义上，它们正在变得饱了。

而且它们只是使用剩下的脑干，它们能够感知来自肠道的信号并驱动一顿饭的结束。他还做了其他实验，表明许多来自肠道的信号，胃扩张、食物摄入后来自肠道的激素，如 CCK，这些只有脑干的去大脑大鼠，如果你注射这些激素或以这些方式操纵肠道，它可以以适当的方式改变大鼠的进食量。当大鼠没有前脑时，它不能做什么？

它不能做的事情是它不能对能量需求的长期变化做出反应。这意味着如果你让大鼠禁食几天，这只去大脑大鼠，然后开始将食物放进它的嘴里，它所吃的食物量不会改变。所以基本上它不会像你禁食几天然后重新进食那样吃更多的食物。而且……

这个实验以及其他证据导致了这样一个想法，即在脑干和大脑最后部，存在控制一顿饭的神经回路，以及决定一顿饭何时结束的 10 分钟或 20 分钟的时间尺度。在前脑，主要是在下丘脑，存在神经回路，然后追踪我的整体能量储备水平是多少，我的体脂水平是多少，这些会在禁食的几天内波动的事情。

这些前脑中心反馈给脑干并调节控制一顿饭大小的脑干回路，以便将这两个时间尺度匹配起来。这就是我在最高层次上思考控制进食的神经回路的方式。显然，下面还有很多事情正在发生。令人着迷。你提到了体脂，以及大脑以某种方式追踪体脂量

这引起了我的注意，因为它完全说得通，我想知道如果我们知道机制的话，这是如何发生的。第二个问题是为什么是体脂而不是体脂和肌肉质量或体脂和整体体重？体脂和大脑之间有什么信号可以让大脑追踪体脂？你认为为什么体脂是关键信号？我意识到它代表着能量储备，但是

当然，身体状态的其他方面也很重要。是的，当然，身体状态的其他方面也很重要。而且肯定还有其他生理方面需要调节，而不是体脂。

嗯，但是体脂是独一无二的，因为它代表了这种能量储备。因此，调节饮食行为的神经回路在某些方面非常独特，因为它具有这种能量储备。所以如果你，我们还在我的实验室里研究口渴和饮水，而你的体内没有水储备。对。嗯，这对于基本上所有其他东西都是正确的，但对于脂肪来说，我们有这种，这种，这种能量储备。因此，这非常重要，呃，

大脑知道，呃， 有多少剩余，然后根据它调整行为，以便你知道获得下一顿饭的紧迫性有多大。因此，人们认为我们拥有的体脂水平的主要信号是瘦素。这是一种激素。它实际上是在 1994 年由我的博士后导师、洛克菲勒大学的杰夫·弗里德曼（Jeff Friedman）克隆的，尽管它的历史可以追溯到 1994 年之前。所以瘦素背后的故事是，有一个

叫做杰克逊实验室的机构，我相信你熟悉缅因州的这个机构，自 20 世纪 20 年代以来，它一直在饲养老鼠并将它们卖给基本上研究生理学和行为的学者。因此，他们繁殖了数千只老鼠。这是一种向科学界分发老鼠的非营利组织。

在 20 世纪 50 年代的某个时候，他们自发地，仅仅因为他们繁殖了这么多老鼠，他们偶然发现了一些自发的突变，即突变的老鼠非常肥胖，就像他们见过的最肥胖的老鼠一样。这些老鼠一直在吃东西。它们非常巨大，是普通老鼠的三倍大小。它们都是体脂。它们只是这些巨大的肥胖老鼠。他们遇到了几种不同的突变菌株。

它们都具有相同的表型，因为它们都非常肥胖，都非常贪食，但即使在 20 世纪 50 年代，他们也能分辨出这些突变位于不同的染色体上。那时他们对如何识别基因一无所知，那只是科幻小说，但他们知道染色体，它们位于不同的染色体上。因此，他们将其中一种老鼠菌株标记为肥胖，另一种标记为糖尿病，但它们基本上是一样的。因此，人们长期以来一直想知道，这些老鼠身上发生了什么？

然后，杰克逊实验室的一位科学家道格·科尔曼（Doug Coleman）有了一个想法，如果我们做一个实验，将这两种不同菌株的肥胖老鼠的循环连接起来，并检验这样一个假设，即可能存在一种循环因子，一种激素，由其中一种菌株产生并控制食欲？因为那时，胰岛素是已知的，胰高血糖素是已知的。有一些已知的激素参与了新陈代谢，因此，可能存在一种可能调节体脂水平的激素是合乎逻辑的。

他们发现的结果非常引人注目，当你将 OB 菌株连接到 DB 菌株时，你基本上连接了它们的循环，因此激素在两者之间传递，OB 老鼠，这种菌株会显著减轻体重。事实上，在几周内，它看起来像一只普通的老鼠。它只是停止进食。它几乎失去了所有的体脂。而且它在所有方面都基本上成为了一只普通的老鼠。DB 老鼠，没有什么真正发生。它仍然肥胖。它仍然贪食。

仅仅基于这部分数据，道格·科尔曼假设正在发生的事情是这两个突变是激素和受体中的突变。OB 老鼠在来自脂肪的激素中发生了突变，因此它无法产生这种来自脂肪并向大脑发出信号说明你拥有多少脂肪的激素。而 DB 老鼠的受体发生了突变，因此它无法感知这种激素。

这只是一个想法，这是一个假设。但在 20 世纪 80 年代，随着技术的进步，随着分子生物学的出现，克隆基因成为可能。许多人试图确定导致这些老鼠如此肥胖的基因突变是什么。杰夫基本上克隆了瘦素，并证明道格完全正确。OB 突变是这种激素瘦素的突变。

后来，千禧年制药公司证明，DB 突变实际上是一种受体。这对于几个原因来说是一个重要的发现。一个是因为这个 OB 基因只在脂肪中表达。它仅在脂肪组织中表达。它的表达量与你拥有的体脂量成正比。所以当你增重……

这种激素的表达以线性方式增加，然后分泌到血液中。因此，你血液中的瘦素水平是你体脂储备的直接读数。瘦素的受体，瘦素受体，它的功能形式几乎只在大脑中表达。它在我们从以前的工作中知道对食欲很重要的所有大脑区域中表达。所以基本上这种受体的表达给了你大脑中控制饥饿的神经元的地图。所以发生的事情基本上是当你减肥时，

血液中的瘦素水平下降，因为你基本上已经失去了脂肪组织。这种激素的缺乏会向大脑中所有具有瘦素受体的神经元发出信号。它们没有收到我正在挨饿的信号。它基本上启动了对饥饿的整个稳态反应。

所以这很大一部分显然是增加了饥饿感，但它也减少了能量消耗，降低了体温，甚至降低了生育能力，因为如果你挨饿，你就不想繁殖。减少自发运动。减少自发运动，所有这些。

因此，人们认为，我认为这是绝对正确的，这种激素瘦素是来自脂肪到大脑的这种负反馈回路的一部分，它基本上告诉你你的体脂储备水平以及找到下一顿饭的紧迫性有多大。令人着迷。据我回忆，安进制药公司拥有瘦素的专利，希望它能成为畅销的减肥药，其逻辑是

如果你以某种方式服用这种激素或激活这条通路，大脑就会被欺骗成认为有更多的体脂、更多的能量储备。然后人们基本上会不那么饿，吃得少，并减掉体脂。是的。

那发生了什么？我们知道为什么它不起作用吗？是的。这是一个很好的问题。所以当瘦素被克隆时，人们非常兴奋，因为人们认为我们基本上已经治愈了肥胖症。专利拍卖，安进公司赢得了拍卖。我认为这是大约 2000 万美元的预付款加上版税，当时，这仍然是一大笔钱，但现在更多。如今，与公司将投资于潜在的减肥药相比，这只是一小部分钱。没错。所以，但是，但是，你知道，

当时，现在仍然是一大笔钱。他们进行了一项临床试验，给肥胖者注射瘦素，皮下注射这种激素，他们并没有减掉很多体重。问题是为什么？随后揭示的是，瘦素的挑战在于肥胖者大多没有低水平的瘦素，

他们实际上有高水平的瘦素。所以他们处于瘦素抵抗状态。这类似于患有 2 型糖尿病的人。这并不是因为他们缺乏胰岛素。这是因为他们随着时间的推移，实际上有高水平的胰岛素。因此，靶组织停止对胰岛素做出反应。人们认为肥胖和瘦素也是如此。随后，他们回去重新分析了那项临床试验。

并询问，如果你把所有这些人按照他们开始时的瘦素水平进行分层呢？有些人瘦素水平相对较低，有些人较高，有些人瘦素水平非常高。然后问，如果我们重新分析数据，

瘦素的有效性如何？正如你可能预期的那样，瘦素水平最低的人在服用这种药物时减掉的体重最多。瘦素水平最高的人减掉的体重最少。因此，对于瘦素可能有效的场景存在一个基本原理，或者是在那些由于某种原因瘦素水平较低的人群中。这些人不是像 OB-MALS 那样有突变的人。他们有一些瘦素。只是他们的瘦素水平不异常高。或者，在减肥之后。所以在你减掉很多体重之后，

你的瘦素水平会骤降，变得非常低。这部分原因，这是很难保持体重的一个重要原因，是因为这些瘦素水平非常低。因此，人们长期以来一直认为，这是一种瘦素治疗可能非常有用以帮助他们保持体重的场景。为什么它从未成为该适应症的药物，我真的不明白。我认为这与制药行业、经济以及许多其他并非科学的问题有关。

但我认为未来仍然有可能它会回到这个适应症，尤其是在我们有了这些 GLP-1 药物之后。现在已经有数百万人减掉了很多体重。也许他们想换一种药物来保持体重。好吧，我们肯定会在几分钟后讨论 GLP-1、Ozempic 和一些相关的化合物。但在我们这样做之前，

我很想了解这个问题，即在我们感到饥饿、接近一顿饭、决定吃什么以及决定我们已经吃饱了的时候，大脑中发生了什么。对于这些步骤中的每一个，是否有单独的回路或至少单独的神经元？如果你愿意的话，你能带我们了解一下这个过程是什么样的，因为我们每天都会这样做吗？大多数人每天都会这样做，除非他们每天多次禁食。在我们

思考并接近一顿饭、食用一顿饭并决定足够的时候，我们的脑和身体发生了什么？当然。所以有一些神经元更倾向于参与这些过程的不同方面。我认为人们经常将进食行为和许多其他类型的动机行为分为食欲阶段和消费阶段。所以食欲是行为的阶段，你

例如，寻找食物，这是觅食，这是导致行为本身的所有行为，然后我们称之为消费阶段。那就是实际上把食物放进嘴里吃。一般认为，下丘脑中的这些前脑回路更重要，尤其是在下丘脑中，但在前脑的其他部位也是如此，对于食欲阶段更重要。脑干回路对于消费阶段更重要，即实际将其放入口中并舔、咀嚼、吞咽等等。

在下丘脑内，有一群称为 AGRP 神经元的神经元。所以这只是一个首字母缩写词，AGRP，它代表刺鼠相关肽，但这并不重要。它们对于食欲阶段绝对至关重要，对于寻找食物、渴望在饥饿时寻找食物和食用食物至关重要。对不起，只是想谈谈 AGRP 神经元和这个食欲阶段。

它们是否已知与刺激运动欲望的大脑和身体区域相连？因为我认为当我饿的时候，如果我在我的办公桌旁或其他地方，我需要起床找食物。我需要去吃午饭或去冰箱。它们是否与促进运动的回路有关？好吧，它们必须促进这些事情。

但它们并没有直接与这些回路中的任何一个相连。它们直接与参与动机的其他前脑回路相连。我们思考像 HRP 神经元这样的神经元所做的事情的方式是，它们并没有直接与运动回路对话来告诉你移动你的腿或胳膊去拿起三明治或其他东西。它们更像是创造了动物必须解决的普遍问题，那就是

我饿了。我需要食物。如果我能吃个三明治就好了。然后动物利用它所有的精神能力来解决这个问题。所以它们只是在那里设定目标，而不是直接指导解决方案。所以，但是这些 HRP 神经元，在下丘脑底部有几千个神经元。所以基本上是前脑最腹侧、最底部的部分。

所以数量很少的细胞，但对于控制进食行为具有过大的重要性。因此，如果你刺激一只不饿的老鼠或大鼠中的这些细胞，这只动物会像饿死一样贪婪地吃东西。如果你使这些细胞沉默，动物会饿死。所以你可以基本上给他们食物。他们只是不会自愿吃它，直到你必须安乐死它们，因为它们已经减掉了很多体重。AGRP 神经元的活动

被认为是追踪身体对能量的需求。人们认为的一个原因是它们表达这些瘦素受体，我刚才谈到的这种来自脂肪并发出体脂储备水平信号的激素。瘦素抑制 AGRP 神经元。因此，正如你可能预期的那样，如果你有很多体脂，那么控制饥饿的神经元应该比你体脂很少时不那么活跃。这就是瘦素控制饥饿的一种机制。

在我的实验室里，我们从略微不同的角度研究了这些 AGRP 神经元的的作用，这与你关于当我们接近食物、开始进食时会发生什么的问题有关。并要问，当动物吃东西时，它们的神经活动模式是什么？这种神经元群的自然放电情况是什么？这是一个非常基本的问题，我认为我们很长时间以来都想弄清楚。

在大约 10 年前，这个问题实际上还无法解决，因为当时的科技还不存在，因为这些细胞群如此之小，又位于大脑深处。因此，我们实验室做的第一个实验之一就是研究这个问题，首次探究当动物进食时，这些 AGRP 神经元会发生什么变化。

我的第一个研究生之一，陈奕明，他使用了一种叫做光纤光度法的技术，这种技术允许我们将光纤插入小鼠的大脑中。这样我们就可以记录这些 AGRP 神经元的荧光，我们可以用它来读取它们的神经活动。它基本上是使用钙传感器。所以钙是神经活动的一种替代指标。他做的第一个实验之一是，他说，让我们让动物感到饥饿。由于动物饥饿，这些 AGRP 神经元会非常活跃。然后让我们给它一些食物，看看进食过程中会发生什么。

我们的预期是，随着动物进食以及血液中激素水平开始变化，反馈抑制这些神经元，这些 AGRP 神经元的活动会逐渐下降。我们发现的结果非常令人惊讶。我还记得他做出这个发现的时候，他基本上跑进我的办公室说：“扎克，我给老鼠喂了一块食物，但发生了最奇怪的事情。神经元几乎立即关闭了。”

我说：“你犯了个错误。没关系。你才刚开始读研究生。这种情况会发生。回去重复实验，然后我们再讨论。”但他重复了好几次。他说：“扎克，每次我做这个实验都会发生这种情况。我给一只饥饿的老鼠喂食，而 AGRP 神经元在几秒钟内，它们的活动就大大减少到喂饱的老鼠的水平，甚至在它们吃第一口食物之前。”

于是，奕明做了一系列实验来试图了解发生了什么。通过改变他给老鼠的食物种类、食物的可及性或老鼠的饥饿程度，并测量这些 AGRP 神经元的反应，他基本上证明了神经元所做的是预测

老鼠看着食物，观察食物的可口程度，想象老鼠有多饿，食物有多容易获得。然后在几秒钟内，这些神经元预测老鼠在即将到来的进食中将要吃多少食物。因此，这些神经元在老鼠甚至吃第一口食物之前就知道老鼠要吃多少了。

你可以通过一个非常简单的分析来证明这一点，在这个分析中，你给老鼠不同的食物，然后观察当老鼠看到和闻到食物时，这些 AGRP 神经元下降了多少。然后你将这个下降（发生在三秒钟、四秒钟等时间内）与

老鼠在接下来的 30 分钟里吃了多少食物作比较。你可以画一条直线。这是我实验室的第一个结果之一，这对我们所有人来说都非常令人惊讶，我认为对每个人来说都是如此。但这说明了一个我们现在一次又一次看到的主题，那就是控制内部状态的这些回路，控制诸如饥饿和口渴等事物，它们一直在做的就是预测未来。

它们可以感知来自身体的这些信号，这些信号会告诉你发生了什么，但这些信号很慢。你不想等到你摄入的食物经过 20 分钟到达你的胃，然后慢慢地开始进入你的肠道，才能弄清楚这顿饭的营养成分。

你想尽快弄清楚这一点，对吧？因此，动物可能仅仅通过经验学习到，好吧，闻起来像这样、看起来像这样的东西，大约有这么多卡路里，我知道我这么饿，所以我将要吃这么多。然后所有这些信息都会传递到这些回路中，以便在进食开始之前启动饱腹感过程。是饱腹感还是……

停止觅食，这样动物，或者如果我翻译成人的话，就会决定，好吧，我现在要吃这个三明治，这包食物。——是的，这是一个很好的问题。所以我们并不完全知道答案。因此，我对刚才向你展示的数据的一种解释正是你所说的，那就是这些神经元所做的只是控制觅食行为。它们不控制进食。所以这很完美。你看到食物，你知道它有足够的卡路里，神经元关闭，然后你留在那儿吃它。你从这种食欲阶段过渡到这种消费阶段。

但这似乎并非全部解释。因为如果你人为地刺激这些神经元，从而阻止这种下降永远不会发生，只是持续地刺激它们，肌肉就会一直坐在那里吃。所以你不能完全分开，尽管我们喜欢在重复性和消费性之间做出这种区分，我们知道在大脑的不同部位，一个比另一个更重要。现实情况是，整个行为是相关的，你不能完全将它们分开。所以有很多关于这意味着什么的观点。我刚才提到的一个观点是

在进食开始之前启动饱腹感过程。你提到的另一个观点，这可能是答案的一部分，那就是它正在减少这种重复的驱动力，并允许向消费行为的转变。另一个想法是，我称这些为想法，因为我们还不完全知道确切的目的。在生物学中，回答为什么某事会发生总是很难。你可以弄清楚发生了什么，但是你可以，它之所以这样进化，原因是具有挑战性的。

另一个想法是它参与了我们所说的脑期反应，这些反应是为进食做准备所必需的。这方面的一个著名例子是巴甫洛夫基本上训练狗将铃声与食物的出现联系起来。然后最终，仅仅是铃声就会导致狗在没有任何食物的情况下流口水。

流口水是脑期反应的一个例子。这样做是为了让你的口腔中含有酶，这些酶基本上会在你需要它们之前就消化食物并将它们带到那里。但是还有很多其他的事情，比如胰岛素的分泌是响应食物线索、胃酸变化、肠道蠕动而发生的。所有这些事情都在为进食做准备。所以另一个想法是它可能是那部分原因。但它可能正在做所有这些事情。

正如你们许多人所知，我已经服用 AG1 超过 10 年了。所以我很高兴他们赞助这个播客。需要明确的是，我服用 AG1 不是因为他们是赞助商。相反，他们是赞助商是因为我服用 AG1。事实上，我每天服用 AG1 一次，通常是两次。从 2012 年开始我就这样做了。如今，关于正确的营养是什么，有很多相互矛盾的信息。但这里似乎有一个普遍的共识。

无论你是杂食动物、食肉动物、素食者还是纯素食者，我认为人们普遍认为你应该从未加工或最小限度加工的食物来源中获取大部分食物，这使你可以吃饱但不会吃得过多，获得充足的维生素和矿物质、益生菌和微量营养素，我们所有人为了身心健康都需要这些营养素。

现在，我个人是杂食动物，我努力从未加工或最小限度加工的食物来源中获取大部分食物。但我仍然每天服用 AG1 一次，通常是两次的原因是，它确保我获得所有这些维生素、矿物质、益生菌等，

但它也含有适应原，可以帮助我应对压力。它基本上是一种营养保险，旨在补充而不是替代优质食品。因此，通过在早上和下午或晚上喝一杯 AG1，我满足了我所有基础的营养需求。像许多服用 AG1 的人一样，我报告说在许多重要方面感觉好多了，例如能量水平、消化、睡眠等等。

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他们端来了面包，法式面包。这是一家法国餐厅。我吃了一口。我意识到这是绝对美味的法式面包。黄油棒极了。所以我吃了一些面包和黄油，我喜欢这些。是的。然后他们又端来了更多。然后他们开始端出——我不知道是谁点的，因为我没有——开胃菜。我意识到这将是一顿更——

丰盛的、卡路里密集的饭菜。突然，我对开胃菜的食欲下降了，因为我知道还有更多的食物要来，对吧？如果我不知道还有更多的食物要来，我想我会吃更多的开胃菜，这些开胃菜看起来也很棒。所以显然，这些 AGRP 神经元此刻正在发生一些事情。你根据新信息进行整合。没错。

另一方面，我做了一期关于饮食失调和神经性厌食症的独奏节目。我从该领域的专家那里了解到的一件事，那些从事这项工作的精神科医生和科学家，是神经性厌食症患者对食物的卡路里含量非常敏感。

他们的视觉系统以及大概其他系统已经变得像几乎——

超级精确的食物卡路里计算器。他们已经投入了很多认知。有时它可能接近或被归入强迫症的范畴，但他们看到食物，他们可以告诉你关于这些食物的卡路里含量的大量信息，甚至包括食物组合，误差非常小。所以

这在那种情况下显然会导致避免食物。所以我必须假设这些 AGRP 神经元参与了这种事情。一个代表我的例子中的调节，而在另一个例子中，我们称之为它是什么，因为神经性厌食症是精神疾病中最致命的疾病，可悲的是，一种病理失调，一种适应不良的失调。那么，关于人类的这些 AGRP 神经元，我们知道些什么呢？也就是说，它们存在于人类身上吗？

大概它们表达瘦素受体。听起来它们能够整合信息，无论是认知的，基于直接经验、视觉、嗅觉，还是大量的先前经验。你知道，一个汉堡肉饼，我无法告诉你它有多少卡路里。我只知道它主要由蛋白质和一些脂肪组成。

你知道，这些神经元在做什么？它们可以访问什么？它们听起来像，每当我听到下丘脑时，我都会想到非常基本的驱动力，但你谈论的是对实时过程相当复杂的分析。

事件。是的，这正在驱动相当细致的行为决策并更新它，这是一件大事。我们都是神经科学家，但对于所有收听和观看的人来说，这是一件大事。这就像决定某人是朋友还是敌人，或者决定你是否喜欢一部电影一样细致。我的意思是，这是一些相当复杂的处理。这不是吃、不吃或少吃、多吃。这些不是开关。

没错。这些是旋钮。没错。是的，这里有很多东西。我会试着解释一下。首先我要说的是，它们存在于人类身上。人类有 AGRP 神经元。人类 AGRP 神经元表达瘦素受体。我们认为其功能非常相似。实际上，关于研究这些事情，比如饥饿、口渴的基本机制，一件好事是，因为这些事情对生存如此重要，所以它们一直处于非常强的选择压力下，对吧？因此，这些系统中的许多组成部分都是基因硬连线的，这意味着这些细胞类型具有单一目的，在这种情况下是控制饥饿。它们由特定基因标记，这些基因在进化过程中是保守的。

我们还知道，这条通路，这条 AGRP 神经元通路，由于人类遗传学的原因，对人类来说很重要。为了补充一些信息，还有一组伴侣神经元叫做 POMC 神经元，它们促进饱腹感。它们是饥饿的阴阳。AGRP 神经元促进饥饿，POMC 神经元促进饱腹感。它们交织在下丘脑的同一部分。

它们的神经轴突投射到完全相同的下游大脑区域。然后人们认为这两个神经元相互竞争以控制食欲。这种竞争是通过它们释放的神经肽发生的，其中一种是下游受体的激动剂，另一种是拮抗剂。我们从人类遗传学中知道

在严重肥胖的人群中，这条通路、AGRP、POMC 神经元及其直接下游靶标的突变非常常见。那么，是否可以说一定程度的肥胖本质上是遗传性的，是在神经元放电或神经回路的水平上？我认为很多体重调节都是遗传性的。它具有高度遗传性。

有一个问题是，有多少是由于单个基因造成的。人们引用的数字，这指的是严重肥胖的人，而不仅仅是你看到体重超重的人，而是从很小的时候就非常肥胖的人。在这些人中，大约 10% 的人在这条通路中存在突变。它可以是这种激素 POMC，也可以是这些细胞内处理 POMC 成正确形式的酶

或者在下游，这是最常见的突变，在 POMC 的下游受体中。它被称为黑皮质素-4 受体。因此，在那些从童年时期就遗传性严重肥胖的严重肥胖人群中，大约 10% 的人在这条通路中存在突变。因此，很明显，这条通路参与了人类的体重调节。大多数肥胖，尽管存在非常强的遗传成分，

与这种单基因突变无关，它与许多突变的影响有关。但我们知道，即使在这种具有许多不同遗传原因的多基因肥胖中，大脑也很重要。我们知道这一点的原因之一是，如果你通过基因关联研究观察与体重相关的基因，并且已经进行了大量的基因关联研究试图寻找与你是否精瘦或肥胖相关的突变，大约有 1000 个基因与体重调节有关。

而其中绝大多数都在大脑中表达。它们高度富集于大脑过程，这是有道理的，因为体重是由食物摄入量控制的，对吧？大脑控制行为，大脑也控制能量消耗。所以也许这并不奇怪，但很明显，大脑中基因的突变对体重很重要，这与双胞胎研究的结果一致。因此，如果你观察单卵双胞胎与异卵双胞胎，

体重遗传率的估计值约为 80%。我们应该解释单卵双胞胎、异卵双胞胎，我之前在播客中谈到过，只是为了让大家了解一下。基本上是同卵双胞胎与异卵双胞胎。通过比较他们成年后的体重，你可以了解有多少是遗传因素造成的，有多少是环境因素造成的。大约 80% 的个体差异被认为具有遗传成分。

——哇。我认为大多数人都没有意识到这一点。而且我们现在听到的很多争论都是因为人们可以做一些事情来减少体脂，例如运动、改变饮食等等，如果合适的话，也可以采用药理学方法。

在我看来，似乎存在这种愚蠢的争论，即人们是否应该吃得更好、进行锻炼，或者假设他们可能拥有的所有肥胖都是由遗传原因引起的，因此服用处方药。我的意思是，为什么它不能是多种因素的组合呢？对我来说，这似乎只是为什么人们不会接受所有……

他们负担得起且对他们安全的工具。我只是想把这一点说出来，因为一旦这个问题出现，人们就开始想，哦，好吧，一旦我们将遗传来源赋予某事物，我们就取消了个人责任。但当然，我知道有些人一生都在与体重作斗争，对他们来说，像 Ozempic 这样的一些新药为他们提供了最终能够减肥、感觉更好并安全运动的机会。是的。

例如。我完全同意这一点。我认为人们对这个问题存在误解，关于某事物具有遗传性意味着什么。我认为这关系到为什么这么多人发现很难相信体重有如此强的遗传成分的根本原因。

那就是，如果你看看例如 75 年前的人，对吧，他们瘦得多，对吧？你看看今天的人，从大约，你知道，20 世纪 70 年代开始，体重就出现了爆炸式增长，肥胖症也增加了。那是从什么时候开始的，70 年代中期？大约 20 世纪 70 年代，很多事情都开始了。零食，吃零食。顺便说一句，我认为这不是原因，朋友们。我认为有很多原因。但目前在社交媒体上盛行的理论是……

我有一份关于肥胖症增加原因的理论清单。从籽油到吃零食，再到智能手机，再到阴谋论，真是太疯狂了。假设的范围很广。——我的意思是，挑战在于，我的意思是，其中一些可能是正确的，但要检验这些事情非常困难。——当然。——精神上，因为它们发生在整个人群中，对吧？

但是我认为人们难以理解的事情，因为它是一个有点令人困惑的想法，那就是，在例如 50 年或 75 年的时间里，肥胖症是如何出现爆炸式增长的，环境已经发生了变化，但人类的遗传基因在这么长的时间内并没有发生变化。它对人们来说进化速度不够快。所以它不可能是由于人类的突变造成的。那退化呢？

我的理解是，在一个物种内进化出新的性状非常缓慢。是的。但是突变会像 OB 突变一样出现，然后你就可以很快得到非常肥胖的动物版本，对吧？你只需要一个……当然。你知道，如果它是一个隐性等位基因，你需要两个副本。接下来你就会得到一只比普通老鼠大四倍的老鼠。当然。这完全可以用体重增加来解释。这可以在一个物种内很快发生。当然。

很少发现的是一个物种的整个新分支具有一个非常新的适应性功能。这似乎更罕见。这是真的。所以肯定有一些事情的进化速度比其他事情慢。但对于人类来说，我们谈论的只是两代人。对于任何有意义的进化来说，时间都不够长。是的，我们经历了婴儿潮一代，对吧？是的。

——一代人，那就是我，对吧？然后是 YZ 千禧一代，之后我就记不清了。——没错。所以我认为人们难以理解的事情是，肥胖症的增加是如何发生的，这种体重增加显然是环境因素造成的，对吧？因为变化的只是环境。遗传上没有任何变化。然而，我所说的体重具有极高的遗传性也是正确的。它是遗传性最强的特征之一，大约为 80%。我们知道的唯一遗传性比体重更强的特征是身高，对吧？大多数疾病的遗传性都不如体重。

你如何解释这一点？这个想法是这样的：人们的体重分布不同。因此，在任何给定的社会中，在任何时间点，有些人会更瘦，有些人会更肥胖。这种分布，你在这种分布中的位置，主要由遗传基因决定。你可能是拥有节俭基因的人，这些基因基本上会导致你节省能量，因此你会更偏向肥胖的一方。或者你可能是一个拥有不同基因的人，这些基因会导致你不太饿，因此你会更偏向瘦的一方。

环境的作用是然后它会改变整个分布，这样基本上平均值会发生变化，这样每个人都会变得更重，或者大多数人都会变得更重。因此，人们有时会使用的一个说法是，遗传基因装填枪支，而环境则扣动扳机。因此，基本上遗传基因决定了你的倾向，然后环境可以基本上揭示这一点。因此

随着我们环境的变化，出现了所有这些，我们不知道哪些变化很重要，但是有所有这些超加工食品、高度美味的食物，以及你提到的其他各种东西，籽油，谁知道这是否重要。某些人具有这些潜在的突变，这些突变使他们对美味的食物非常敏感。在早期，他们可能很瘦，但现在因为他们具有对超加工食品敏感的潜在能力，所以在我们所处的环境中，他们现在体重增加了许多。这是

这仍然是因为遗传基因，但它也需要环境成分。我的意思是，退一步说，对吧？你可以让任何人变瘦，只要把他们关进监狱，只给他们喂 1500 卡路里的食物。我的意思是，我们做过这类实验。有一个著名的实验，明尼苏达饥饿实验，对吧？他们基本上，他们把人们关进监狱，但这是在二战期间。他们

带了一群健康的志愿者，每天给他们喂 1600 卡路里的食物，只是想知道如果你基本上让这些人半饥饿会发生什么。不出所料，他们减掉了难以置信的体重。他们想的都是食物。他们基本上，他们的体温下降，心率下降。他们只是变得痴迷于食物。你可以随时对任何人这样做，对吧？但在你没有处于那种情况的环境中，那么你增重的倾向将由遗传基因决定。这就是这个想法。我非常感谢这种描述。而且我知道很多其他人也会这样，因为

肥胖症增加的解释并没有以这种准确性和细节来描述遗传基因和环境之间的相互作用。是否可以说，我们环境中发生变化的是食物的自由可得性？你知道，我昨天走过一个机场，每隔 20 米左右就有一个自动售货机或一家餐馆。卡路里的成本相当低。是的。

获得美味的高品质营养食物很昂贵，我认为。但是获得卡路里相当便宜。我认为这是一个合理的假设。这是几个合理的假设之一，如果它没有起到作用，我会感到惊讶。但现实情况是，这些群体水平的问题很难真正知道，因为你无法进行实验。我们无法创造一个平行的社会，在那里我们操纵这些变量之一，看看人们是否会变得肥胖。对。

所以，我认为食物的可及性、自由可及性、低成本是其中一部分。另一部分可能是，尽管这也没有得到证实，但这些超加工食品具有一些使人们容易增重的特性。在我看来，美国国立卫生研究院的凯文·霍尔所做的这项研究非常出色，他研究了这个问题。在我看来，他是当今从事这类人类肥胖研究的最佳人选。他进行的实验是，他

将人们带到美国国立卫生研究院，带到医院，将他们住院几周，以便他可以精确控制他们的饮食。他做了一个非常出色的实验，基本上他让厨师准备两种食物，一种是超加工食品，另一种不是超加工食品，而是更全面的食物，更健康的食物。但是

让他们非常小心，这样当他们将食物提供给独立的评分者、让人们品尝时，他们会说，这两种食物同样美味。我喜欢这种超加工菜肴，就像我喜欢这种非超加工菜肴一样。超加工菜肴的例子是什么？比如盒装通心粉和奶酪？没错，那种东西。带培根的那种东西？没错。与一些放在蔬菜和美味三文鱼旁边的意大利面相比？没错，没错。

并将人们带到医院，基本上允许他们先吃尽可能多的超加工食品。他们选择了几周的超加工食品，然后将他们换成非超加工食品，然后也反过来做。所以另一半人，他们先吃普通食物，然后吃超加工食品。

他发现，尽管人们对这些食物的评价同样美味，但他们食用了更多的超加工食品。而且，在他们食用超加工食品的这两周内，他们的体重实际上增加了。然后当你转换食物时，他们就会减轻体重。所以……

其想法是，你可以有两组你同样喜欢的食物，但超加工食品的某些东西会让你在实际食用时吃得更多。关于为什么会这样，有很多想法。所以一个想法是，这些超加工食品经过优化，其脂肪、糖和蛋白质的比例恰好能促进你开始食用后的更多摄入，所以这可能是其中一部分原因。

另一个想法是，你知道，关于全食物的一件大事是，它们需要更多的能量来消化，而且体积更大。因此，这项研究中引人注目的一点是，如果你只看饭菜的照片，卡路里数量相同，但与超加工食品相比，非加工食品上的食物似乎要多得多。这仅仅是因为全食物更大，因为它们的能量密度不高。所以，我们知道，例如，体积是短期调节食物摄入的主要信号。因此，如果你只是吃更多的食物，那可能是有价值的。

还有很多类似的事情。所以我认为这是一个合理的假设，但事实是我们真的不知道。我有一个假设，我不想强迫你进行推测，但鉴于你已经研究和发现，参与食欲和摄食行为的神经元和回路可以根据经验和预期进行学习，对吧？

我认为至少询问你对此的看法是公平的。所以我一直在密切关注公众对所谓的消除饮食的看法，人们会只吃肉，或者采用纯素食饮食，或者进行一些时间受限的进食，或者做任何已被证明可以促进减肥的事情，前提是人们遵守热力学定律，消耗的卡路里少于他们

然后他们燃烧。我相信卡路里摄入量等于卡路里消耗量。有很多不同的方法可以达到这个目标，有些方法比较痛苦，有些方法比较不痛苦，这取决于个人的生活方式、运动等等。但让我们假设一下，基于凯文关于高度加工食品与全食物的研究，在我们吃东西时会发生学习

并且这种学习会随着时间的推移而发生，以至于我们的大脑和食欲开始将味道、宏量营养素、蛋白质、脂肪和碳水化合物的变量联系起来，这是一种关于宏量营养素的知识。一块鱼主要是蛋白质，含有一些脂肪。一碗米饭主要是碳水化合物，含有一些蛋白质。上面放一块黄油，也含有一些脂肪，对吧？这很明显。但味道、宏量营养素含量……

卡路里，我们已经知道厌食症患者非常擅长用眼睛计算卡路里。所以他们可能代表了这一点的病理极端。

和微量营养素含量，甚至氨基酸含量，比如有多少亮氨酸。现在，大多数人并没有考虑一顿饭中含有多少亮氨酸，但我们知道亮氨酸对肌肉代谢的某些方面很重要。它存在于某些蛋白质中，而不存在于其他蛋白质中。你通常会在蔬菜中发现较少的亮氨酸，而不是在鸡肉中，等等。当人们吃

主要是未加工或最小限度加工的食物，而不是组合在一起。所以我们不是在谈论把所有这些东西一起炖或混合在一起，这听起来很恶心，对吧？西兰花米饭和鸡胸肉混合在一起听起来很可怕。但是分开吃，如果有一些橄榄油和一小块黄油，那听起来还不错。但高度加工食品在某种程度上是宏量营养素、微量营养素（如果有的话）的混合物，

以及大脑中的神经元似乎会注意到的食物的其他特征，然后赋予它统一的味道，比如多力多滋，对吧？一块我们附加到产品上的糖果棒，我们附加到加工食品的名称上，附加到包装上。但我可以想象，这是一个假设，那就是……

引用来说，对我们神经回路来说是令人困惑的，因为它与我们燃烧多少与需要吃多少之间的热力学需求并不匹配。而当我吃一块牛排和蔬菜时，

之后我实际上想要更少的碳水化合物。如果我先吃碳水化合物，对我来说很难，因为我喜欢碳水化合物，尤其是当它们与脂肪结合时。但当人们退后一步说，我将要食用最小限度加工的全食物时，似乎更容易调节食物摄入量。我猜这不仅仅是因为他们试图变得更健康。这可能是刺激转变的原因，但大脑开始学习食物体积与

气味、味道、这些东西的样子以及饱腹感之间的关系，例如，“哦，氨基酸足够了，因为我吃了一块鱼。所以也许我不需要再吃其他东西了。”或者蔬菜提供体积和纤维，而且蔬菜通常也很好吃。因此，营养素、卡路里和味道的联系方式更适合生物体的能量需求，在这种情况下，我们是人类。

高度加工食品绕过了这一点。好的。现在我意识到这很冗长，请原谅我，但我的听众习惯了这一点。每当我试图为……双关语，为讨论提出一些东西时，我希望至少可以刺激人们对

一个领域进行更多思考，在这种情况下，是营养和摄食行为，对许多人来说真的很令人困惑。原因如下，这是我最后要说的一点。我有几个朋友，他们一生中体重都超重，对他们来说，以下饮食非常有效。我不是饮食教练。我不是营养学家。我不假装自己是。我说吃蛋白质，比如肉、鱼、蛋、蔬菜和水果，这样做几个月，然后根据你的食物摄入量适量添加淀粉。而且他们都毫无例外地减掉了很多体重。他们对此非常满意。他们至少添加了少量的淀粉。他们保持了体重，而且他们也在锻炼，但在大多数情况下，锻炼的次数并不比以前多。我认为这并不是肉或鱼或蔬菜本身。我认为这是他们最终

对不同食物的实际需求有了了解。而且他们都毫无例外地说，哦，你知道，我去参加了这个派对，我吃了一块蛋糕，三四个咬后它对我来说不好吃。这也很有趣。所以我只想听听你对此的看法。我们没有定义任何新的饮食。我不卖任何饮食。我不做任何这样的事情。但我发现令人惊奇的是，当人们开始吃最小限度加工的全食物时，我不得不假设他们的大脑在食欲、渴望和某种程度上对食物提供给他们什么或不提供给他们什么的无意识理解方面发生了变化。高度加工食品基本上绕过了所有这些，只是让你吃得更多，也许是为了获得你可能根本没有得到的东西，或者你需要吃很多这种食物才能得到。是的。这里有一些有趣的想法。所以有两个想法浮现在脑海中，只是想想你刚才说的。所以一个是当这些人食用更简单的饮食、更多全食物时会发生什么。而且，而且

我认为很可能发生的是，这种感觉特异性饱腹感正在发挥作用。感觉特异性饱腹感只是指，当你反复接触某种味道或口味时，你基本上会失去对它的食欲。你会对这种味道或口味产生特定的食欲下降。正如你所说，这就是为什么如果你一开始吃蛋白质，过一段时间后你会觉得，我不想要更多的鲑鱼了，但我现在想要一些碳水化合物，因为你有了这种感觉特异性饱腹感。

因此，众所周知，如果你简化你的饮食，使你的饮食非常简单，所以只有几样东西，那么感觉特异性饱腹感本身就可以导致你吃得更少，基本上是因为你的饮食中种类较少，你不想吃更多相同的东西。所以我认为很多饮食实际上，并不是关于特定的宏量营养素或特定的食物。只是它们减少了饮食的多样性。最终，你只是厌倦了吃相同的东西。

这种想法背后的思想是，从进化的角度来看，吃多样化的饮食很重要。这可能是你吃完咸味食物后想要甜食的原因等等。然而，第二个想到的想法是，正如你提到的，这个学习的想法。我们对食物的偏好有很多

它们不是天生的，而是由学习驱动的。所以有些东西是天生的。所以如果你把糖放在婴儿的舌头上，它会微笑，表明它喜欢它。如果你放一些苦的东西，它会皱眉。老鼠也会这样做，新生儿老鼠也会。但是大多数味道和食物的感知不仅仅是甜或苦。这是一种更复杂的感觉，包括气味，

它包括味道。然后它包括这些味道和气味如何与营养物质的摄食后效应相互作用。因此，在你的胃和肠道中，主要是在你的肠道中感知这些营养物质，被认为会反馈并改变你对这些食物的偏好。因此，你可以从日常经验中想象出很多这样的例子。大多数人第一次喝啤酒或第一次喝咖啡时，都会觉得令人反感，因为它非常苦。

但后来我们开始渴望这些东西，因为我们知道它们对我们身体的作用。我们喜欢它们对我们身体的作用。这不仅让我们像吃药一样服用它们。我们实际上以某种方式改变了我们对这种味道的感知方式。我们实际上开始品味我们以前觉得令人厌恶的味道。这是因为我们对……的感觉

无论某事物是好是坏，都取决于我们的内部状态。所以这是一个有趣的想法，你知道，也许这些超加工食品含有如此多的不同成分和如此不自然的组合，也许这个关于不同食物和口味的营养成分学习过程

会受到损害，因为大脑不习惯，大脑习惯于说，你知道，这是一块鸡肉，这主要是蛋白质。所以我可以根据这种味道来判断，我可以将这种味道与氨基酸含量联系起来，但对于如此多样化的东西，可能很难做到。肠道中的神经元和肠道在消化食物时产生的激素以及控制食欲和摄食的大脑神经元是不是

必须调整到宏量营养素含量，因为这些是营养素的主要成分，而营养素是我们每天都能坚持下去的方式，对吧？我的意思是，我不想听起来更复杂，而更简单的术语就足够了。我基本上是在说，我们大脑中控制这些行为的神经元是

吃东西和停止吃某种成分或整顿饭都不能调整到特定的食品

或鸡肉、鸡蛋、牛排或扁豆，而是调整到氨基酸含量，特别是必需氨基酸含量、必需脂肪酸。在碳水化合物的例子中，任何将要取代我们可能已经消耗掉的任何糖原的东西，对吧？我的意思是，如果我们真的把它分解成生物学，吃东西是有目的的。而我的理解是，吃东西的目的是根据需要补充这些东西，而不是……

你知道，尝起来很美味或尝起来……绝对的。绝对的。绝对的。这些只是这些东西，这些感觉线索只是告诉大脑该物质中可能含有什么的标记。我认为，如果你广泛地看待卡路里与宏量营养素和微量营养素之间的这种差异，我会说你看到的是，大多数控制饥饿的回路主要是卡路里特异性的。所以他们可以，例如，一个AGRP神经元，

我可以将糖、脂肪或蛋白质放入老鼠的胃中，并在同等程度上抑制AGRP神经元，只要它们的卡路里相同。真的吗？是的。所以一小滴橄榄油进入一只动物的腹部，让我们说，让我们说120卡路里的橄榄油。

与120卡路里的鸡胸肉一样有效？——在这些AGRP神经元的水平上，它是有效的。——所以他们不关心斑点树？——不，他们真正关心的是能量。

有一些回路更关注各个宏量营养素，尽管我认为我们对它的工作原理知之甚少。我认为证据清楚地表明，到目前为止，防御最强的宏量营养素是蛋白质。所以蛋白质，我认为糖和脂肪的摄入并没有得到强烈的防御，因为如果你不吃糖，你就会没事，对吧？基本上，你可以从氨基酸合成糖，例如，你不会像例如，如果你剥夺自己的饥饿感，你就会产生蛋白质饥饿或必需的。我认为区别在于蛋白质由必需氨基酸组成。这个，我不记得是九个，我认为你的身体无法合成的氨基酸。你绝对需要它们，否则你会死。因此，而糖和脂肪可以与其他宏量营养素互换。所以，还有其他一些东西你绝对需要摄入，比如氯化钠，对吧？所以钠，所以

如果你剥夺动物的钠，它们会产生这种令人难以置信的盐分食欲，基本上就是这样，这是完全天生的。但我认为盐分食欲和蛋白质食欲可能是宏量营养素和微量营养素水平上受到最严格调控的东西。

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获得足够的电解质也很重要。电解质、钠、镁和钾对于你体内所有细胞的功能至关重要，尤其是你的神经元，你的神经细胞。将溶解在水中的Element饮用，可以很容易地确保你获得足够的水分和足够的电解质。为了确保我获得适当的水分和电解质，我在早上醒来时将一包Element溶解在大约16到32盎司的水中，我基本上在早上第一件事就是喝它。我还将在进行任何类型的体育锻炼时饮用溶解在水中的Element，尤其是在炎热的日子里，我出汗很多，流失水分和电解质。他们有很多不同口味的Element，我的最爱是西瓜味，尽管我承认我也喜欢覆盆子和柑橘味。基本上，我喜欢所有口味。

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如果我们能谈谈体重稳态一会儿，我认为这将是有用的。所以假设有人决定要减肥。他们通过运动更多或少吃或两者兼而有之来稍微限制卡路里。他们的体重下降了一点。假设他们减掉了10磅，其中8磅是体脂。他们也损失了一点瘦体重。他们现在的体重较低。

AGRP神经元是否有动机让他们寻找更多食物？换句话说，他们是否更饿，更有动力寻找和食用食物？或者这些AGRP神经元会学习，嘿，体重较低，我不需要经常努力寻找这么多食物。

不，我的意思是，当你减肥时，HRP神经元会更活跃。部分原因是由于你减轻了体重，血液中的瘦素水平较低，这种慢性激活神经元是这种驱动力，这种反调节驱动力驱使你摄入更多食物。但是人们怎么能保持体重呢？好吧，部分答案是他们做不到。我的意思是，所以……真的吗？因为我认为，例如，我有这些体重很重的朋友，对吧？

而且大部分超重很长时间都是体脂。他们似乎在我之前描述的方式下做得很好。顺便说一句，我不是任何一种特定饮食的支持者。我有纯素食主义者朋友、食肉者朋友等等。但我之前描述的这种饮食模式对他们来说非常成功。我没有进行随机对照试验。这不是我在营养领域的工作。但是

他们做得很好。他们声称自己很饱。他们对目前的情况非常满意。我没有听说他们总是很饿。我听说他们总是很饱。好吧，所以我会说，你知道，

长期以来，人们一直在努力制定能够帮助人们持续减肥的饮食。而且它一直很不成功。有些人由于各种原因能够成功减肥并保持体重。我不知道我对这些个案中发生了什么有很好的答案，他们是如何成为规定的例外情况的。他们有什么不同？有些人还戒酒了。是的，所以还有其他事情。所以当你清醒时，行为调节会更好，而不是……你可以改变你的环境。但是，你知道，所以……

这有点像什么是什么对减肥的反调节反应？所以这已经被研究过了。它首先是在能量消耗的背景下进行研究的。因为与食物摄入相比，能量消耗实际上更容易在人体中测量，因为人们不会准确地告诉你他们吃了什么食物。如果他们是自由生活的，他们必须填写一份问卷。其想法是，对于你减掉的每一公斤体重，我认为大约是2.2磅，

你的能量消耗每天减少约30千卡。现在，不是很多，但这很重要，对吧？30卡路里。然后如果你减掉，正如你所说，10磅，那么就是150卡路里，随着时间的推移，这会累积起来。关于这一点有趣的一点是，如果你把那些肥胖的人，然后他们减掉了很多体重。所以大约25年前，Rudy Lybell做了一项研究。把那些减掉了100磅的人，然后取一个对照组，他们的身高、体重，基本上与那些现在减掉了100磅的人的体型相同。比较他们的能量消耗。减掉所有体重的人的能量消耗比从未肥胖的人低约25%。所以那些减掉体重的人，我们称他们为体重减轻的肥胖者，这就是他们在那些研究中被称为的。其想法是，现在存在这种慢性赤字。为了保持体重，他们必须比看起来与他们相同、身高与他们相同、体重与他们相同的人少吃25%。

不清楚的是，这是否是因为这些人总是新陈代谢较慢，他们总是注定要肥胖，然后你基本上只是在比较两个不同的群体，或者是否体重增加以及体重较高的过程会改变大脑，以便一旦你减掉体重，它就是不可逆转的。但是已经有一些研究观察了一年，这种能量消耗的差异似乎在一年的时间内没有恢复。现在的问题是，这真的是主要影响吗？这就是为什么减肥如此困难的原因吗，能量消耗，还是因为你更饿了？这实际上更难测量。

但是，凯文·霍尔又做了一项非常好的研究，调查了这个问题。他使用了一种非常巧妙的方法，这种药物。所以基本上他想做的是，他认为你可以测量人们的体重，你可以测量人们的能量消耗。因为卡路里摄入量等于卡路里消耗量，如果我们可以准确地测量体重和能量消耗，那么我们就可以反过来计算这个人实际上吃了多少食物。

让我们看看当你让人们减肥时会发生什么。他们的食物摄入量如何变化？但这其中的诀窍是你需要以某种方式做到这一点，你不能只是告诉他们去跑步机上跑步。因为如果你告诉某人去跑步机上跑步并减肥，那么基本上他们是在考虑他们正在做这件事。所以你需要以某种隐蔽的方式做到这一点，这样你就可以增加他们的能量消耗，导致他们减肥，但他们没有意识到正在发生的事情。

所以他们给了他们这些药物，这些SGLT2抑制剂。这是一种你可以服用的药丸。它们用于治疗糖尿病。它们会阻断肾脏中的一种蛋白质SGLT2，这种蛋白质对于葡萄糖被重新吸收回血液中是必要的。所以基本上会发生的事情是，你每天会排出大约90克葡萄糖。但你不知道你在这样做。这会导致你失去能量。所以这些人会减轻一些体重。然后测量他们的食物摄入量如何变化。

这表明，对于你减掉的每两磅体重左右，你的饥饿感每天会增加100卡路里。所以基本上，你每减掉两磅体重，能量消耗就会减少30千卡，食欲就会减少100千卡，平均而言。有些人会是例外，对吧？而且他们根本不会因为我们不了解的生理方面而经历这种情况。因此，增加的饥饿感似乎是人们发现保持体重如此困难的主要原因。

这似乎是谈论GLP-1、胰高血糖素样肽1、欧司朗、蒙加罗和类似药物的完美过渡。我对这些药物的背景历史的理解是，一位痴迷于吉拉怪兽的生物学家。

一种不需要经常进食的爬行动物，在其血液中发现了一种肽，这种肽延长了……嗯，使它们很少进食。它抑制了吉拉怪兽的食欲。它有一个类似的同源物，你知道，

我们不知道。我不知道序列同源性到底是什么，但在老鼠和人类中有一种类似的肽可以抑制食欲。如果你愿意，你能告诉我们关于GLP-1如何抑制食欲的已知信息吗，在身体和/或大脑的哪个部位？当然。以及你对这些药物以及在那里发生的事情的解读，什么

好，坏，令人兴奋，丑陋的，其他任何东西。——当然，我很乐意。所以GLP-1的故事，所以吉拉怪兽是一个重要的转折点，我会谈到这一点。它实际上可以追溯到很久以前。我应该退一步说，这些药物是作为糖尿病药物开发的，对吧？所以，糖尿病是一种疾病，基本上你的血糖升高，要么是因为你产生的胰岛素不足，要么是因为你的胰岛素无效。

所以回到大约20世纪20年代，就在胰岛素被发现的时候，就有一种现象被发现，称为促胰岛素激素效应。它是什么——促胰岛素激素？促胰岛素激素，是的。不是呆子效应。不是呆子效应。你可以在日常生活中和网上许多地方观察到呆子效应。开玩笑。所以它被称为促胰岛素激素效应。你可以把它想象成增加胰岛素，因为这就是它的作用。其想法是，如果你通过口腔服用葡萄糖，如果你口服葡萄糖，

与你静脉注射相同量的葡萄糖相比。当你口服葡萄糖时，产生的胰岛素更多，而不是静脉注射时。这表明关于摄入葡萄糖的过程会导致释放更多的胰岛素，并使你更准确、更强烈地降低血糖。有趣。这有点违反直觉，因为在胰腺中，对吧？所以胰岛素是从胰腺的β细胞中释放出来的。

胰腺直接感知血液中的葡萄糖浓度。所以这表明胰岛素的释放不仅是对血糖变化的反应，而且是对第二因素的反应。所以他们称之为“促胰岛素激素”。通过各种实验，表明这种促胰岛素激素效应来自肠道，当进食时，糖通过肠道，会增强血液中葡萄糖对胰岛素的反应。

人们立即意识到这可能非常有价值。原因是你可以用胰岛素注射来治疗糖尿病，但胰岛素很危险，对吧？因为如果你注射过多的胰岛素，你可能会让自己低血糖而死亡，对吧？所以你必须非常小心。但是促胰岛素激素效应的特点是它不会直接导致胰岛素释放，而是增强当血液中葡萄糖较高时自然产生的胰岛素释放。所以它有点像自然胰岛素释放的放大器。

所以基本上，在随后的几年里，每当有人发现一种新的激素时，他们都会对其进行测试。它是否是这种肠促胰岛素？有很多失败的例子。它们不是肠促胰岛素。但是，还有一种来自胰腺的激素，叫做胰高血糖素。胰高血糖素，也是在20世纪20年代发现的，它是一种胰岛素的拮抗剂。

所以当血糖下降时，就会释放胰高血糖素，以促使肝脏将葡萄糖释放到血液中。因此，葡萄糖、胰高血糖素和胰岛素是这两种相反的激素。胰高血糖素已经为人所知很久了，但人们在20世纪80年代发现，胰高血糖素基因在胰腺以外的其他组织中也有表达，并且其加工方式不同。蛋白质的加工方式不同，从而产生不同的激素，而不是胰高血糖素。

他们发现肠道中有一种，所以他们称之为胰高血糖素样肽，因为它来自相同的基因，但略有不同。它的切割方式略有不同。这种激素不是肌酸激酶。所以基本上，如果你把它放在β细胞上，你就会得到这种对葡萄糖反应的胰岛素反应增加。所以就有了这样的想法，好吧，这可能是一种很好的糖尿病药物，对吧？我应该说还有一种肌酸激酶已被发现。它被称为GIP，G-I-P，这对于讨论其他一些药物很重要。

也是一种来自肠道的激素。因此，将GLP-1制成药物的挑战在于它具有极短的半衰期。它在血液中的半衰期约为两分钟。因此，即使你给人们注射GLP-1，它也不会对任何事情有用。你不会减少食欲。你不会影响血糖，因为它降解得太快了。它降解的原因是因为有一种酶，叫做DPP-4，它会降解GLP-1。

所以人们首先尝试的是让我们制造这种酶的抑制剂，这样我们就可以增强这种天然的GLP-1信号。这些都是经批准的糖尿病药物。它们被称为格列普汀类药物。你可能听说过它们。格列美脲是最常见的一种。这些药物会将肠道产生的天然GLP-1的水平提高约三倍。

它们对治疗糖尿病有效。人们会减肥吗？人们不会减肥。有趣的是。这就是我们知道GLP-1的自然功能并非真正控制体重的一个关键原因，因为你可以用这些DPP-4药物将水平提高三倍。数百万人都服用过这些药物。他们没有减肥。这是一个很好的问题。

所以，但是，你知道，三倍是很好的，但你希望进一步增加它，对吧？要做到这一点，你不能阻止这种酶。你必须实际产生一种在血液中更稳定的GLP-1。这就是你提到的这种蜥蜴发挥作用的地方。

它产生一种稳定的GLP-1形式，它是一种毒液。没有人知道为什么。一种假设是这与蜥蜴有关，正如你所说，基本上是在两餐之间有很长的时间间隔，它需要调节血糖。谁知道这是不是真的？但事实证明这是偶然的，因为这种来自蜥蜴的GLP-1，它的半衰期大约是两个小时。所以第一个被批准的GLP-1药物基本上就是这种来自蜥蜴的分子。它被称为艾塞那肽。

它于2005年获得批准。对糖尿病有效。半衰期为两小时。你注射它。它不会导致大量的体重减轻。但两个小时是好的，但不是很好。所以制药行业开始说，我们能否进一步改进它？所以他们开始设计这种激素，进行突变，添加脂质尾部以使其与血液中的蛋白质结合，从而使其稳定。化学方面的技巧。是的，完全正确。我认为下一个重大进展是这种化合物利拉鲁肽。

利拉鲁肽于2010年被批准用于治疗糖尿病，2014年被批准用于减肥。利拉鲁肽在血液中的半衰期约为13小时。现在你已经开始认真对待了。我们已经从两分钟、两小时、13小时过去了。你会对血糖和糖尿病控制方面有更好的效果。他们开始注意到有些人正在减肥。反应变化很大。并非每个人服用利拉鲁肽都会减肥。

我认为他们注意到的一件事与药物发现如何在现实世界中发挥作用一样令人着迷，你知道，许多人会服用利拉鲁肽。现在它具有更长的半衰期。他们开始感到恶心。这将限制他们可以服用多少利拉鲁肽。这是这些GLP-1药物的已知副作用。它会导致恶心和胃肠道不适。但他们注意到，随着时间的推移，恶心会逐渐消失。

所以他们会开始剂量递增，逐渐增加一个人服用的剂量。你会在一个剂量下服用一个月，然后在一个稍高的剂量下服用一个月，然后在一个稍高的剂量下服用一个月。你可以逐步提高剂量。这些副作用会再次出现，但随后会消失。然后一旦你达到最高剂量，人们就开始真正减肥了。所以制药行业意识到了一些事情，哇，这些可能是真正有效的减肥药。而且这种我们认为是致命因素的恶心，

人们能够适应它，然后它就会消失。它经历了，这个词是快速耐受性。所以我们的想法是，在肠道中影响并导致这些影响的受体，它会随着长期接触而发生某种程度的下调。所以利拉鲁肽，你知道，它已经存在了，你知道，它已经上市14年了，已经被使用了，但你仍然只能获得大约7%到10%的体重减轻，这很好，但不是，你知道，令人惊奇的。

令人印象深刻。但随后司美格鲁肽出现了，它于2017年被批准用于治疗糖尿病。司美格鲁肽是Ozempic，也作为Wig-Ovi销售用于减肥。司美格鲁肽现在的半衰期为七天。现在我们已经从两分钟、两小时、13小时、七天过去了。有了七天的半衰期，你可以真正提高浓度。

然后他们看到人们开始真正减肥了。所以在一些试验中，人们减掉了他们体重的16%，这在以前是无法实现的。在什么时间范围内？通常需要大约一年时间。大部分体重减轻来自体脂还是其他部位？典型的数字是，如果你通过节食或服用这些药物来减肥，并且你什么都不做，比如吃高蛋白饮食或进行阻力训练，

你减掉的体重中，有25%到33%将是肌肉。其余的是脂肪。但正如你所说，可以通过阻力训练和/或摄入更多蛋白质来抵消其中一部分。是的，如果你摄入足够的蛋白质并进行认真的举重，你几乎可以完全消除这一点。

显然，并非所有人都对此感兴趣。关于这是一种多么严重的副作用，已经有很多讨论。对于老年人来说，你不想流失肌肉，因为你已经在流失很多肌肉了。另一方面，提出的反驳论点，我认为也很有说服力，那就是

是的，你正在流失一些肌肉，但你也在流失所有这些脂肪，当你不再携带那么多体脂时，你就不再需要那么多肌肉了。所以体重较重的人自然会有更多的肌肉，因为他们需要移动他们的身体，对吧？所以——是的，非常肥胖的人的小腿通常非常粗壮。没错。然后他们减肥了——没错。我特别提到小腿是因为——

他们承担着大量的身体负荷。——没错，没错。所以关于这种瘦肌肉流失是一个多么严重的问题，仍然是一个悬而未决的问题，尽管制药行业现在都在致力于制造基本上可以预防这种情况的药物。所以这可能是未来会发生的事情。——对不起，打断一下，但这些药物的减肥效果是食欲下降的结果，还是新陈代谢的其他方面？如果这是食欲下降的结果，

这是在大脑和肠道层面发生的，还是两者兼而有之？这几乎完全是食欲下降，而且几乎完全发生在大脑层面。哪些神经元？人们认为这些药物的关键靶点是这两个区域的神经元。一个叫做孤束核。

另一个叫做后区。——所以我们又回到了脑干。——回到了脑干。这些实际上是前面我提到的去大脑动物实验中保留的脑区的神经元。这些是去大脑动物中保留的非常尾端的脑干结构。

它们是两个非常特殊的脑区，因为它们直接接受迷走神经的输入。迷走神经是支配你的胃、肠道、心脏和肺的神经。它从肠道到大脑的主要通路，并提供从肠道到大脑的大部分神经输入传感器，告诉你关于你的胃扩张、肠道中有多少营养物质、呼吸等等。

几乎所有这些迷走神经都终止于脑干中的这两个结构。当我听到创伤后时，我会想到恶心，因为我被教导说创伤后包含可以刺激呕吐的神经元。这似乎至少在逻辑上与以下观点很好地联系起来，即

刺激、激活后区神经元中的受体可以解释Ozempic和相关药物的短暂恶心副作用的一部分。是的。目前的观点是，很多恶心都是来自激活后区的神经元，而很多生理饱腹感都是来自激活孤束核的神经元。

现在，整个大脑是相互连接的，所以如果你真的激活NTS和AP中的这些神经元，它们就会与下丘脑和所有其他脑区进行交流。它会改变整个大脑。所以不仅仅是这些区域，但是

这些药物不能很好地进入大脑。它们可以稍微渗透到大脑中，但它们不会渗透到整个大脑中。人们认为，如果你服用这些药物的荧光标记版本并观察它们，那么你可以看到它们实际上去了哪里，它们在这两个脑干结构中富集。这就是为什么人们认为这可能是它们发挥作用的地方。这是因为它们

这些化合物在后区和NTS中受体丰富，还是因为血脑屏障在这个位置比较薄弱？这是因为血脑屏障比较薄弱。所以基本上，这是一个区域，被称为脑室周围器官，这意味着它是大脑中少数几个血脑屏障较弱的地方，所以物质可以从外部进入大脑。

这对这些大肽很重要，因为这些不是小分子。这些是大肽，上面有脂质链和其他东西。所以它们只能进入血脑屏障较弱的大脑区域。

——我真的很感谢你提到了GLP-1的半衰期问题，以及尽管DPP-4拮抗剂将循环GLP提高了三倍，但并没有导致体重减轻。这与人们提出的许多关于某种食物或某种饮料会增加GLP-1的说法有关。我之前说过，我非常喜欢喝马黛茶，

我父亲那边是阿根廷人，它是一种已知的食欲抑制剂，但它含有咖啡因和其他兴奋剂，这可能会解释其中的一些原因。它并不是一种强大的食欲抑制剂，大多数人不会依赖它作为减肥化合物。但无论如何，它是我最喜欢的咖啡因来源，但我之前说过，嗯，有一些证据表明它可以增加GLP-1，但根据你所说的，它产生的GLP-1增加不太可能产生那种

这将导致肥胖者出现任何明显的体重减轻，这大概与任何咖啡因兴奋作用是分开的。——没错。——所以你不能分开，因为马黛茶是一种复杂的化合物。它里面有很多东西。但是，我还观察到你，当人们说，“嘿，这个东西会增加GLP-1”时，你在社交媒体上非常恰当地表示，等等，Ozempic和类似药物会将GLP-1提高一千倍。当你谈论某种食物或饮料，或者可能是一种补充剂会增加GLP-1时，它不太可能将GLP-1增加到那个水平，这意味着——

除非你达到数百倍或数千倍的增加，否则可能不适合谈论GLP-1是任何食欲抑制作用的来源。是的，这是完全正确的。所以我的意思是，我认为有时区分药理作用和生理作用很重要。生理作用是指激素在体内自然发挥的作用，以及可以通过自然事物（如食用不同的食物）来调节的作用。

你可能会通过食用不同的食物，一种食物与另一种食物相比，使你的GLP-1发生两倍的变化。但正如我们从那些DPP-4抑制剂中了解到的那样，它不会真正改变你的食欲，因为这些药物会将其提高三倍。这些GLP-1激动剂实际上是一种药理作用。事实上，这只会发生在药物中。所以你的血液中这些药物的浓度比天然激素高1000到10000倍。所以……

根本就没有什么饮食能给你带来这种效果。也没有先例。那么我们应该为此担心吗？我的意思是，他们会进行临床试验并解决安全性问题。但是当你谈论到某种肽激素的千倍增加时，如果我们谈论的是……

不同的肽激素，选择一种，催产素或雌激素、睾酮，它们并不是真正地，广义地说，大多数人都会担心对这类物质进行千倍剂量。显然，在临床适应症中，这很重要。然而，我对GLP-1激动剂不断扩大的文献的观察是，似乎在以下方面有所改善，例如

减少饮酒量？顺便说一句，为什么增加GLP-1会减少对酒精的渴望？似乎GLP-1激动作用有益的事情清单越来越长。但我们谈论的是，我认为，超生理水平，当一个人服用它时。再说一次，我既不反对也不支持它。我只是关注文献。所以我会说

这是绝对正确的。当你将激素水平提高一千倍时，你需要小心并观察正在发生的事情。

但最终这是一个经验性问题。它对一个人究竟有什么作用？这只能通过实验来回答。我认为关于这些GLP-1药物，许多人没有意识到的一件事是，它们已经存在了，自2005年以来就被证明了，最早的那些。即使是像Ozempic这样的东西，可能也只是在过去一两年才进入公众视野，对吧？我认为它已经存在了大约七年了。并且对这些药物进行了大型临床试验。所以……

到目前为止的证据表明，它们似乎非常安全。正如你所说，不仅非常安全，而且它们似乎具有所有这些意想不到的健康益处，在某些情况下，甚至与减肥无关。所以……

所以，你知道，由于你提到的原因，FDA要求这些制药公司对糖尿病药物进行这些大型心脏结局试验。所以基本上，你测量中风，测量心脏病发作，以及因任何心脏原因导致的死亡。大型试验，大约20000人，四年时间，运行成本约为10亿美元。司美格鲁肽，Ozempic试验的数据去年公布，结果显示

正如预期的那样，降低了心脏病发作、中风和因心脏原因导致的死亡率。但真正令人惊讶的是，在服用该药的人减掉大量体重之前，安慰剂组和司美格鲁肽组之间就已经存在差异了。他们减掉的体重与他们受到心脏病保护的程度之间没有相关性。

这导致许多人认为，这些影响中的一些实际上可能是由于GLP-1所做的我们没有预料到的其他事情。所以一件事是，有一种新兴的想法认为它们具有抗炎作用。所以这些脑区，后区和NTS……

对于这种被称为炎症反射的反射也很重要，这种反射基本上是作用的，从迷走神经开始，到达脑干中的这些脑区，然后向下到达身体，基本上是抑制，以防止失控的炎症。所以人们认为这些药物可能具有抗炎作用，这可以解释其中的一些原因。

听起来这些药物的专利又延长了百年。这是一个生物制药的笑话。我的意思是，为了说明这一点，药物可以获得专利并作为商业版本销售，而不是作为仿制版本销售，直到专利到期，除非公司能够找到另一种经批准的临床用途，在这种情况下，它只能作为

品牌名称重新上市，而不是仿制版本。所以许多公司，一旦他们完成了安全测试，并考虑到他们在研发中投入的一切，他们有很大的动力，不一定是寻找新药，而是寻找相同药物的新用途，并且不允许仿制版本进入市场。这就是为什么它很可能基于这些

听起来Ozempic相关化合物的额外用途在仿制Ozempic上市之前很久。——我认为还需要一段时间。我不知道专利的具体情况，但我猜想在出现仿制版本之前还需要一段时间，但会有很多竞争。

所以几乎每一家主要的制药公司现在都有一个GLP-1项目。事实上，其中一些项目非常令人兴奋。所以，我的意思是，这个领域的一般趋势是人们所说的GLP-1+，这意味着你服用GLP-1激动剂，它已经让你减掉了大约15%的体重，然后你向其中添加其他东西以赋予它额外的特性。对。

所以一种化合物来自礼来公司，它制造了这种其他的，所以市场上还有另一种我们没有谈到的药物，那就是替尔择帕肽，它被称为用于治疗糖尿病的蒙加罗和用于治疗肥胖的泽帕邦，它几乎在各个方面都比Ozempic更好，是一种更好的药物。所以人们减掉的体重更多。所以大约一年减掉21%的体重。副作用更少，至少在可比剂量下是这样。

这似乎是因为这种其他药物，替尔择帕肽，它有两个靶点，而不是一个。所以Ozempic只是GLP-1受体激动剂，而替尔择帕肽是GLP-1和我们之前谈到的另一种肠促胰岛素GIP的双重激动剂。

似乎具有这种GIP激动作用实际上具有抗恶心作用，这可以抵消后区GLP-1引起的一些恶心。后区，这个恶心中心，有GIP受体神经元。它允许你进一步提高GLP-1激动作用的剂量，同时抑制恶心，并获得更多体重减轻。所以现在，谈谈未来，那些尚未上市但在未来几年内将会上市的东西。所以礼来公司，这家生产这种药物替尔择帕肽/蒙加罗的公司，

他们有一种三重激动剂，目前正在进行第三阶段临床试验。所以现在是一种药物中含有三种激素。它是GLP-1，所有这些药物都有，GIP，这是抗恶心成分，以及胰高血糖素本身。所以这三种激素都结合在一粒药丸中。胰高血糖素的作用是增加能量消耗。这是胰高血糖素的众所周知的作用。所以你基本上吃得少了，你的恶心没有那么严重，现在你的基础代谢率更高了。

这种药物的结果令人难以置信。所以基本上，已经发表了一项第二阶段试验，人们在48周结束时减掉了他们体重的25%。他们还在减肥。所以我们不知道终点在哪里，我们不知道最大值是多少。所以现在正在进行更大、更长的试验来弄清楚这一点。但是

但在那一点上，当你超过体重减轻25%时，你谈论的是基本上是胃旁路手术，对吧？这目前是我们拥有的最好的方法。你知道，像人们做的手术一样——胃部缝合。切除一部分胃。切除一部分肠道。所以它实际上是胃旁路手术的药理学版本。我认为另一个非常令人兴奋的是，有一种来自安进公司的化合物，它被称为，它只是宣布了代码。它就像AMG-133。但它就像——

替尔择帕肽，因为它同时靶向GLP-1和GIP。所以它是双靶向的。但与激活GIP受体的替尔择帕肽不同，这种安进化合物会抑制它。由于人们不明白的原因，激活或抑制这种受体都会导致你减肥。所以仍然是一个谜，但关于那里发生了什么有很多争论。但这种安进化合物激活GIP受体或抑制GIP受体的方式是，它是一种抗体。所有其他物质都是肽，但这是一个更大的性蛋白。这是一种抗体。因为它是一种抗体，所以它的寿命比司美格鲁肽（七天）长得多。所以它在血液中的持续时间大约是一个月或类似的时间。所以你每月给人们注射一次这种药物，他们就会减掉大量的体重。

然后至少在这个初步试验中，在试验结束时，他们停止了试验，人们在六个月内保持了体重减轻。这令人印象深刻。这可能是由于这种抗体的长期作用，也可能是由于我们不了解的其他原因。所以，而这些只是两个，还有各种其他疯狂的事情正在发生。所以真的，我认为这只是，这只是引起了制药行业极大的兴趣。一旦，基本上这是一些事情，你知道，它，它，你知道，一旦你看到某些事情可以做到，突然之间，这就会改变每个人的观点。所以现在，

肥胖药物的发现已经从十年前每个人都想避开的事情（因为有很多关于药物不安全的噩梦故事）变成了现在每个人都全力以赴的事情。——是的，我记得在大学里芬氟拉明事件，当时一种减肥药上市，人们出现了心脏问题，开始死亡，所以它被从市场上撤下，然后很长一段时间这个领域基本上很平静。部分是为了让我们回到大脑，部分是因为它与我们一直在讨论的内容直接相关，

关于Ozempic和GLP-1。大脑中还有其他神经元调节进食。还有其他参与食欲控制的多肽，我认为利基社区已经开始沉迷于此。顺便说一句，人们在FDA批准之前很久就开始服用GLP-1类似物了，这是一种利基社区。我不是这些社区的成员，但偶尔我会关注其中一个社区，听听人们在服用什么。现在一件大事

在这些社区中，是使用黑素细胞刺激素激素通路中的其他肽。你提到了黑皮质素

受体包含神经元。你能告诉我们一下，在没有任何药理刺激的情况下，这些神经元的作用是什么吗？然后为什么人们会用这些药物来刺激这些通路呢？我们并不是在推荐这样做，但我确实认为，鉴于其中一些神经元也参与性行为，并且FDA批准用于治疗

女性性欲低下等疾病。你知道，有一些化合物获得了FDA的批准，它们是开始受到更多关注的下丘脑神经元，我预测它们

基于它们在进食食欲和体重控制中的潜在作用，很可能会在不久的将来更加突出地进入人们的视野。所以α-MSH，正如科学家们所说的那样，你刚才提到的激素，是POMC基因的产物。就像我们刚才谈到的那样，胰高血糖素可以被加工成不同的东西。在某些细胞中，它被制成胰高血糖素激素。在其他细胞中，它被制成GLP-1。

POMC基因可以加工产生不同的激素。其中一种是α-MSH，对控制摄食非常重要。因此，这些POMC神经元位于下丘脑的弓状核中，与我之前提到的AGRP神经元所在的区域相同。这两组神经元对体重调节具有相反的作用。因此，α-MSH抑制食物摄入，而AGRP神经元促进食物摄入。

它们汇聚在一个受体上，即黑皮质素4受体，该受体对体重调节很重要。因此，α-MSH是激动剂，它激活该受体。而AGRP肽是拮抗剂，它关闭该受体。

正如我之前提到的，许多人类遗传学都将这条通路与体重调节联系起来。多年来，人们一直努力将α-MSH转化为药物，但这非常困难。现在有一种药物已被批准，我认为它的名字是setmelenatide或类似的东西。它是一种MC4受体激动剂。

它主要用于相对较小的人群，例如，这些人有这条通路中的突变。它并没有被广泛用作药物。挑战在于副作用。有时，这些药物会导致血压升高，部分原因是这条通路不仅控制食欲，还控制自主神经张力和交感神经系统的激活。

让我们回顾一下今天讨论的所有内容。我谈到了控制能量平衡和体重的短期系统和长期系统。短期系统位于脑干，长期系统位于下丘脑，长期系统包括瘦素、α-MSH和AGRP。15年前或20年前，当我学习这些知识时，人们普遍认为只能通过操纵长期系统来影响体重

因为对脑干中短期系统的任何操作，动物都会进行补偿。有一些著名的实验，他们会使用CCK（一种与GLP-1类似的激素），

将其注射到老鼠体内，每天注射几次。CCK已知会减少餐食量，它会减少餐食量，但老鼠不会减轻任何体重，因为它们会吃更多的餐食来补偿。它们只是通过吃更多的餐食来完美地进行补偿。因此，人们普遍认为这是不可能的。除非你击中这个体重设定点调节区域（即下丘脑，长期系统），否则动物总是会进行补偿。

但制药行业后来发现（这也许并不那么令人惊讶，但对某些人来说是），如果你只是持续24小时、一周7天不停地作用于该受体，即短期系统，那么你就会减轻体重。因此，仅短期系统就足以引起体重调节。另一方面，具有α-MSH和AGRP神经元以及POMC等的长期系统一直难以通过药物靶向。如你所知，我们讨论过的瘦素并没有真正起作用。

因此，我认为，正如你提到的，在看到GLP-1的成功之后，人们对考虑这条其他通路的兴趣将会重新兴起。我认为它可能出现的一个领域是考虑在减重的不同阶段联合使用它们。也许从科学上来说，这很有意义（我不知道它在实践中是否有效），那就是你服用GLP-1药物来减轻体重。然后，在某个时候，你可能会停止服用这种药物。

并改用更侧重于下丘脑的基于瘦素的药物来保持体重。基本上，使用GLP-1药物迫使自己减轻体重，然后使用基于瘦素的下丘脑药物来设定新的体重设定点。让我们不要抵制已经发生的体重减轻。这在实践中是否真的有意义很难说，因为GLP-1药物除了减肥之外还有很多好处。人们可能不想停止服用它们，但这是一个想法。非常有趣。我很想谈谈多巴胺。当然。

我们经常听到多巴胺与快乐有关。我认为，至少在一定程度上，我已经成功地让人们相信它也参与了，也许主要参与了诸如动机、不同形式的学习以及许多其他事情。多巴胺有很多作用。它甚至在眼睛中表达并控制对光的适应。所以它有很多作用，但人们肯定认为多巴胺参与了我们对食物的渴望或从食物中获得的快乐，以及

多巴胺与食物和饮食行为的真正关系是什么？你发表在《自然》杂志上的一篇精彩论文——我们将在节目说明字幕中添加链接——《追踪内部状态的多巴胺子系统》。我出于各种原因喜欢这篇论文。但如果你能告诉我们你关于多巴胺与摄食相关的发现的要点，我认为——

我知道，事实上，人们会发现它非常有启发性。当然，太棒了。所以，是的，多巴胺在摄食方面起什么作用是一个很好的问题，也是一个我认为很难回答的问题。有很多误解。我认为证据表明，多巴胺可能不太参与食物的快乐，即味道、享乐体验，

我们认为这一点的原因之一是，你可以制造出没有多巴胺的老鼠，理查德·帕尔默几十年前就做过这个实验，它们仍然对食物表现出同样的有效反应。所以你把甜的东西放在它们的嘴里，它们喜欢它，对吧？多巴胺似乎对食物很重要有两点。一是获得食物的动机，尤其是在付出巨大努力的情况下。所以如果你让一只老鼠按一个杠杆来获得一颗食物颗粒，

如果它没有任何多巴胺，它就不会这样做。如果它的多巴胺水平低，它只会工作一会儿。因此，多巴胺对于激发行动和激励你从事艰巨的任务非常重要。多巴胺真正重要的另一件事是学习。它对于学习哪些线索可以预测对身体有用的东西很重要。摄食就是一个典型的例子。我们那篇论文的主题是，这种学习实际上发生在两个不同的时间尺度上，针对两种不同类型的线索。

所以我们几乎总是谈论多巴胺和学习，这很重要，是关于环境中的外部线索如何预测诸如食物供应等事物，对吧？所以你看到麦当劳的标志，你就知道那里有一些美味的食物。因此，多巴胺参与了学习该外部线索的含义的过程。这是一个非常快的时间尺度过程。所以

例如，在实验室里，我们会播放一个音调，然后给动物一小口含有卡路里的溶液，例如。如果它们之间间隔几秒钟，它就能学会音调和食物即将供应之间的关联，仅此而已。这是一个依赖多巴胺的过程。

但还有一种关于食物的第二种更慢的时间尺度学习，它不是关于我去哪里买汉堡，而是关于吃食物的体验、口腔感觉体验、它的味道、它的风味、它的质地，以及它与餐后效应的关系。我应该说，这似乎与麦当劳的例子极其相关，因为在你的实验情况下，音调类似于麦当劳标志的金拱门。但根据我的经验……

请原谅我，但我从麦当劳消费的大部分食物与其他真正美味的汉堡或薯条相比，味道并不好。我的意思是，它太……

你说多巴胺需要将信号（金拱门或音调）与特定位置的食物联系起来。没错。但不是与从食物中获得的快乐体验联系起来。没错。这与我对麦当劳的体验非常吻合。我可能好几年都没吃过麦当劳了。

20多年了，我必须非常饿才行。我也没有。这很有趣，金拱门的事情只是神经科学讨论中人们谈论多巴胺使用时的一个例子。所以现在我潜意识里开始谈论金拱门，即使我也几十年没吃过麦当劳了。据我了解，In-N-Out汉堡味道更好，可能来源也更好。我们不会详细讨论所有这些，但每个人都有自己的偏好。但我认为这很有趣，因为我们在这里谈论的是……

我认为，这种高度加工食品包装、食品商品化的概念，即我们被吸引到食物的原因不仅仅是我们期望它的味道。所有这些都是背景。没错。所以，

我认为人们做出一个重要的区别是想要和喜欢之间的区别。我不知道你之前是否在播客中讨论过这个问题。是的，我的斯坦福大学同事安娜·莱姆克来过播客，谈到多巴胺是关于想要而不是享受。没错。在大多数情况下。是的。所以喜欢是吃东西那一刻的主观享乐快感。但想要只是你想要什么。

这些可以随时脱钩。你可能想要一些东西，但最终当你得到它时，你并不真正享受它。我觉得生活中很多事情都是这样的。——确实。——所以，多巴胺非常强大，可以让你想要一些东西，但不一定喜欢它。

所以这是一个因素。但还有另一个因素很重要，但研究得非常少，但我发现它更有趣，那就是你如何将与食物相关的感官线索（它的味道、它的风味、它的气味）与……

身体的后果联系起来。这非常重要，因为我们是否喜欢某种食物或饮料在很大程度上与其餐后效应有关。例如，你会喜欢含有卡路里的事物。这就是为什么成年人会吃蔬菜和其他咸味食物，而孩子们却觉得它们很恶心。即使它们有点苦，你也会通过经验学习，这让我吃起来感觉很好。甚至可能在完全潜意识的层面上，也会发生一定程度的学习。

当然，咖啡、啤酒和其他类似的东西也是如此。因此，有人认为这种其他更慢的学习会发生。我说它更慢的原因是，你品尝食物和它真正进入你的肠道并释放可能驱动这种反应的激素之间的时间相当长，相隔数十分钟。但其工作原理尚不清楚。有人认为多巴胺可能参与其中，但它并没有真正受到太多关注。

因此，我们着手研究多巴胺在这些餐后反应中的作用，并为多巴胺系统绘制地图，多巴胺系统如何反应？不是当你看到金拱门时（这通常是已经进行过的实验类型），而是当你直接将营养物质输送到你的胃里，或者当你口渴时直接将水输送到你的胃里等等。

我们看到的是，存在不同种群的多巴胺神经元，它们被调整为对来自体内的信号做出反应。因此，有些神经元会在营养物质进入胃和肠道时做出反应。另一些神经元则在口渴的小鼠血液重新补水时做出反应，当你基本上解渴时。我们证明了这种激活的目的，或者至少是一个目的，是让你了解

你刚才吃的东西的效果，基本上是在食物的味道和它的餐后效应之间建立联系。摄入食物和液体后的延迟多巴胺信号正在强化我刚才吃的东西的味道和我吃的东西对我有好处之间的联系。关于这篇论文的一个有趣之处是我们最初没有预料到的方向是，对于食物，我认为这是很直观的。食物有很多种味道。你必须学习所有这些不同的味道意味着什么。

对于口渴，人们觉得它不太明显，因为口渴只是水。你不是天生就知道水是什么吗？你必须学习与喝一杯水相关的任何事情吗？但它实际上是一个学习问题，部分原因是对于许多动物，可能大多数动物来说，口渴与吃东西有关，而不是喝东西。我非常喜欢一项关于新西兰兔子的研究。

很少有人研究野生动物如何获得液体，因为谁在乎呢，但这很有趣。在新西兰，存在严重的兔子问题，因为它们是一种入侵性害虫物种，于19世纪被引入，它们正在吞噬所有的土地。因此，有很多资金用于研究兔子，以了解它们的生态。因此，一组研究人员做了一个实验，他们在外面做了一个大围栏，把一群兔子放在里面。兔子无法逃脱，但它们有所有天然食物。它就像一个户外区域。

他们还放了一个水槽，所以老鼠总是可以接触到水，这是干净的水，他们可以测量兔子喝了多少水。他们基本上发现，一年中有九个月，兔子不喝水。它们绝对不喝水，因为它们从食物中获得所有水分。它们只在冬天喝水，那时所有的绿色植物都枯萎了，然后它们就不能再从那里获得水分了。

因此，这只是关于许多动物与我们对摄食行为的思考方式有多么不同的一个有趣方面。但动物必须从食物中获得水分这一事实提出了一个问题，它们如何知道哪些食物可以补水？它们大概必须学习这一点，因为你不能仅仅通过观察食物来判断，如果你没有任何经验，哦，是的，这是水分含量很高的东西，当我口渴时，这会让我补水，而这个则不会。因此，领导这个项目的博士研究生詹姆斯，呃，

基本上通过给老鼠不同的液体，然后测量多巴胺反应来研究这个问题。他证明，在老鼠喝完液体后，存在延迟的多巴胺反应，这与血液的补水有关。当血液重新补水时，大量多巴胺神经元会被强烈激活。

他假设这可能是一个信号，这种多巴胺神经元的延迟激活允许野生动物学习我刚才吃的食物可以补水。因此，他做了一个实验，他基本上给了它们两种不同的味道，模拟两种不同食物的味道，其中一种是补水的，另一种不是。动物无法分辨，因为他直接将水输送到它们的胃里。他证明，这些多巴胺神经元对于它们学习这种关联至关重要。

这就是这个故事。我喜欢它。我会告诉你为什么。大学时，由于一些我记不清的原因，我决定对自己进行一项实验，我会吃一顿水分含量较低的一餐，比如一块肉或一些奶酪，你知道，有些人称之为酮食，但我当时并没有进行生酮饮食。我甚至不认为那时我知道什么是生酮饮食。然后下一顿饭我会吃沙拉和水果。然后我会来回切换。

我通常一天只吃两到三顿饭，你知道，一天只有那么多小时。我发现它令人难以置信地饱腹。我发现我感觉很好，我

可以想象很多不同的原因。而且有一些你可能记得的理论，即在90年代推广的饮食，人们要么分别吃碳水化合物，要么吃蛋白质，比如那里有一些古怪的东西。当我这么说的时候，我肯定会在评论中受到攻击。它可能并不古怪。我相信有一些酶促基础可以解释为什么这会有用。如果你喜欢，那就去做吧。你知道，我对它没有感觉，但有一件事我注意到的是，嗯，

低水分含量的食物，嗯，要么是因为它们包含的食物，要么是因为它们没有被稀释，这么说吧。嗯，

吃这些食物与吃大沙拉或类似食物的味觉体验不同。无论如何，我不再那样做了。我只是停了下来，但这很有趣。我认为它很有效，因为当时我作为学生钱很少。所以，你知道，通常水果和蔬菜比肉类和类似的东西便宜。但说真的，你认为人类在多大程度上会根据食物的水分含量而吃得过多或过少？这是一个有趣的问题。因此，有这样的建议，如果你饿了，先喝点东西，喝点水，看看你是否还饿。其想法是，也许人类并不总是，我的意思是，我们的内感受能力，我们感知身体需要的能力并不完美。有时我们可能会感到困惑，我们可能真的口渴时却感到饥饿，饥饿时却感到口渴。有一些证据表明这可能会有所帮助。

我会说，在现代生活中，这可能不是一个很大的影响，但这是一个有趣的想法。这让我们谈到了你的实验室广泛研究的口渴话题，以及渗透压、盐分摄入等话题。总的来说，这些东西是如何联系起来的？意思是……

有没有这样的情况，我们真正需要的是盐，而我们最终吃了一堆帕尔马干酪？昨天我的团队取笑我，因为有时我在路上，我不喜欢大多数机场等地方提供的食物。所以我带了一块非常好的帕尔马干酪。我会掰下一块来吃。我会吃半个黄瓜，我会吃一罐，不是一罐金枪鱼，而是有这些很棒的罐装金枪鱼，它们是用橄榄油做的。它们味道很好。这不是罐装金枪鱼。它真的很好。

在大多数情况下，我宁愿吃这个，直到我能吃到像样的饭菜，而不是大多数时候飞机上摆在我面前的东西。

所以我为此受到取笑，但我注意到，例如，有时我会吃奶酪，我想，哦，实际上我真正想要的是盐。是的。我真的很想要盐。我今天喝了很多咖啡。我多喝了几杯水。也许我只是渴望盐，我感到困惑，我正在过度食用这种奶酪。是的。事实上，我想要的是盐，所有的一切。

你指出我们对我们真正需要什么的理解相当粗略，而且我们经常会超过限度，尤其是在食物组合的情况下。所以盐、水，让我们假设是卡路里。我们在生物学层面上如何准确或不准确地追求这些？好的。

我问了你一些难题。我知道。但是你……感觉像我的资格考试例子。所以，好吧，人们认为存在控制盐分食欲、对水的渴望和对卡路里的渴望的独立系统。因此，它们主要涉及不同的脑区、不同的神经元、来自身体的不同信号。一般来说，饥饿和口渴是相当可分离的。

我认为它们相互作用的情况是脱水厌食症。这就是说，如果我给你一些干的食物，但我没有给你任何水，你就会吃更少的食物，因为基本上你会脱水，你会决定我需要保持我的体液平衡，即使我吃更少的卡路里。

所以我们优先考虑补水。是的，你会在某个时候。在生存层面。在某个时候，你会优先考虑补水。这也与餐后饮水有关。包括人类在内的许多动物都在用餐时喝大部分水，因为你基本上想抵消食物中的溶质。然而，盐分平衡和口渴，即对水的渴望和对盐的渴望，联系得更紧密，因为……

这两个系统的目的是将血液的成分保持在其正确的浓度。你想要血液具有正确的渗透压，你可以简单地将其理解为所有盐的总浓度。这比这更复杂一些，但这并不重要。你还需要将钠浓度保持在正确的水平。

确实存在强大的先天机制来驱动两者。我认为口渴对人们来说非常直观。你脱水了，你失去了水分，你感到口渴了。我们现在知道，在几个脑区中有一小部分神经元控制着这一点。

它们被认为的工作方式是它们含有渗透压感受器。所以它们包含基本上这些神经元是血液渗透压的传感器，当血液渗透压过高时，它们会被激活。这是一个极其灵敏的系统。因此，你可以将血液渗透压增加1%感知为口渴的感觉。太了不起了。

是的。这就是维持盐分平衡的关键。没错。没错。所以，你知道，你的血液渗透压增加到10%，你会感到极度不适，增加到20%，你就会住院。所以如果我不小心喝了半盎司的海水。是的。这非常令人厌恶。是的。就像你，你想要喝一些不咸的水，一些干净的水。是的，没错。立即。是的。

所以我要强调的是，体液稳态系统，即水稳态系统有两个组成部分。一个是这种饮水的愿望。但另一个当然是肾脏。因此，喝盐水不会让你陷入非常糟糕的境地的原因是你的肾脏会过滤掉很多盐，让你把它排出来，然后你就会没事。所以这两个系统是平衡工作的。肾脏控制着有多少盐被重新吸收进入血液。然后这种口渴的愿望，这种饮水的愿望，让你能够在不同的时间间隔补充血液中的水分。

所以，是的，我的意思是，这些实验导致了对这个第三个电路的发现，真是太棒了。是这个人，本特·安德森，在20世纪50年代工作。他只是有这样一个假设，即大脑中存在渗透压传感器，对吧？我认为，这是一种，你知道的，

有一些证据表明，但这当时并没有得到数据的强烈支持。因此，他取了这些山羊，他开始将少量盐注入它们大脑的各个部位，理由是如果存在渗透压传感器……对不起，告诉你，我很疯狂。我的意思是，我没有像对山羊那样嘲笑摄入。我对参与该实验的所有人都感到同情。但这是一个多么疯狂的实验，只是将盐直接注入大脑。浓缩盐溶液，是的。我的天哪。

他发现下丘脑及其周围的一个很小的区域，如果你在这个区域注入盐，山羊会在五分钟内喝大约八升水。这太疯狂了，对吧？所以他得出结论，这必须是渗透压传感器。然后他又回去刺激这些神经元。结果是一样的。山羊只是疯狂地喝水。所以现在我们知道下丘脑周围有几个很小的区域。一个叫做脑室下器官。另一个叫做，好吧，山羊的名字并不重要，但基本上它们有这些渗透压感受器。

关于体液平衡调节的一个有趣的事情是，你面临着与我们刚才讨论的食物消耗调节相同的挑战，那就是你有一种行为，这种摄食行为导致身体得到补充，但存在延迟，对吧？所以如果你口渴并且喝了一杯水，可能需要大约20到30分钟才能将水吸收进入你的血液，才能使血液重新补水，然后才能使本特·安德森在你大脑中发现的这些渗透压传感器重新补水。

恢复正常活动。但当然，如果你有过喝一杯水的经验，你知道你可以在几分钟内解渴，对吧？那么即使在几秒钟内是如何工作的呢？所以我们实验室早期做的另一个实验就是通过首次记录本特发现的神经元的活动来回答这个问题，方法是在山羊身上放盐。所以我们现在回到老鼠身上。老鼠有相同的神经元。你也有相同的神经元。并在口渴的小鼠饮水时记录它们的活动，它询问会发生什么。

我们看到的是，神经元不会等到血液重新补水。它们也不会像AGRP神经元那样，也就是说，它们不会观察水并预测它们将喝多少水。相反，它们会从嘴里得到一个信号，每次老鼠舔一口水时，它们的活动就会下降一点。基本上，它们以此方式跟踪通过嘴部的水量。

它们也从血液中接收信号，真正地传递血液的渗透压，并将两者进行比较。基本上，当老鼠喝了足够的水，以至于动物可以预测血液渗透压将恢复正常时，动物就会停止饮水。太棒了。

真是太棒了。大脑基本上是在预测，听起来精度很高，一个人需要喝多少水，将其与在口渴的情况下摄入干净好水的快乐联系起来。

为了预测20分钟后血液渗透压的调整。没错。我的意思是，是的，我的意思是，这种事情让我很高兴，因为它意味着大脑作为一个预测器官，只是，非常准确。它也解释了你可能从日常经验中注意到的某些有趣的口渴方面。所以

所以，你知道，一个想法是仅仅冷却你的嘴巴就能解渴，对吧？所以如果你在医院里，不允许喝任何液体，他们会给你冰块让你吸，以解渴。这是为什么呢？所以一个想法是，也许因为水通常比你的身体凉，水流过的那种感觉，它总是会冷却你的嘴巴。所以你学会了，或者也许是天生的，仅仅是嘴巴的冷却意味着我基本上要补水了。

所以克里斯，这是一个由研究生克里斯·齐默曼做的实验。克里斯做了同样的事情，他记录了这些口渴神经元，但他把一块冷金属放在老鼠的舌头上。你可以看到，当你这样做的时候，这些口渴神经元的活动就会下降，然后你移开冷金属，它们又会上升。太神奇了。所以很多这些日常经验中的奇异之处都与系统如何进化以预测将要发生在身体上的事情有关。

我的意思是，没有什么比在非常口渴的时候喝真正干净、冰冷的水的感觉更令人满足的了。当我的实验室在圣地亚哥的时候，我经常带我的狗去帕洛玛山远足。有一天，你知道，我真搞砸了。它是一只斗牛犬獒犬。它们很容易过热。而且天气比我们想象的要热得多。我们喝完了水。这实际上对他来说是一个危险的情况。谢天谢地，我们带着他还活着到达了山脚下。那里有一个泵，泵水。

有人告诉我这是泉水，水很凉，你可以看到它重新充满了活力。我知道它重新充满了活力，我也重新充满了活力。这与你在饿的时候吃东西时体验到的那种奖励不同。绝对的。这就像对水的基本关键需求。绝对的。

在你明显脱水的情况下，就像没有什么能比得上。它美味的方式是任何食物都无法比拟的。我想就此说些什么。你所做的关于饥饿和口渴的区别非常有趣。所以，当你刺激使动物口渴的神经元时，老鼠讨厌它。它们会不惜一切代价避免人为地使它们口渴的东西。所以我们可以人为地刺激这些口渴神经元，创造一种虚拟口渴的状态。它们会按压杠杆数百次以使其停止。

同样的神经元，我谈到的控制饥饿的神经元，AGRP神经元，它们实际上并不太在意。它们不会为了关闭它们而做太多事情。这就提出了一个问题，那么当刺激饥饿神经元时，动物为什么还要吃呢？我们认为饥饿神经元刺激的主要作用是使食物本身更具吸引力。它使食物更美味，更具吸引力的激励磁铁。

它使进食的体验更愉快。但它本身并不是最令人不快的情况。至少老鼠们不愿意做那么多。而对于口渴，我认为脱水和口渴真的只是令人不快。动物只想避免这种情况。所以我认为这种区别非常真实。我认为饥饿和口渴有两种不同的激励机制。饥饿主要与食物的奖励有关。

口渴主要与这真的很令人不快有关。以及消除这种不愉快。没错。你有一篇论文，我本来想问你的，所以我会问的，题为《前脑口渴回路通过负强化驱动饮水》。是的。我猜想这篇论文恰好说明了你刚才提到的观点。所以这是一个前脑回路。是的。那么这意味着围绕着这一点有一些学习和认知的因素吗？或者我们大体上是在谈论前脑，例如下丘脑在前脑中？所以是的，这很有趣。所以

所以口渴回路，无论出于何种原因，主要在前脑中。我们谈到了NTS和延髓后区对饥饿和来自肠道的信号的重要性。延髓后区是一个脑室周围器官，这意味着它在血脑屏障之外。大脑中只有几个这样的器官。

控制口渴的神经元位于前脑的两个脑室周围器官中。一个是所谓的下丘脑旁器官，另一个是所谓的OVLT，但它们只是首字母缩写。为什么它进化成使口渴神经元更多地位于前脑，而感知营养物质的神经元更多地位于后脑，这一点尚不清楚。

所以肯定存在学习的因素，但是很多这些神经元也直接感知血液，并感知血液中盐浓度和驱动口渴的血管紧张素等激素的变化。我本来想早点问你这个问题，但现在问似乎很合适。我在斯坦福大学心理学系的一位同事，研究心态的阿里·克鲁姆博士，做了一些有趣的实验，人们被告知给定的奶昔是健康的。

卡路里含量高。另一些人被告知奶昔的卡路里含量低。两组都独立地饮用奶昔。然后他们测量与饱腹感相关的血液中的激素反应。她发现，即使是相同奶昔的激素反应，即相同数量的卡路里、脂肪、糖等，也可以根据我们被告知的内容进行显著调节。然后它延伸到一些在我看来甚至更有趣的领域，即如果人们被告知，比如说一顿饭有一小块鱼，一份蔬菜和一种碳水化合物，是的，也许比一个人通常在给定的一餐中吃的卡路里要少一些。但是他们被告知这是一顿营养丰富的饭。这对你有好处。那么仅仅是这种关于

可以驱动更多的饱腹感，对这顿饭有更好的感觉。我相信，我必须对此进行二次检查，但据我回忆，一种增强的感觉是它尝起来真的很好。所以人类……

很容易受到，在这种情况下，奶昔实验中不准确的，或者对食物的准确描述的影响，这意味着它们塑造了我们对某物是否对我们有益、味道是否好以及它是否导致更多或更少饱腹感的感知。我认为鉴于肥胖危机，这很重要，更不用说这些即将推出的药物了。

人们通常将节食与剥夺和痛苦联系起来，但如果他们理解某些食物是有营养的，这至少可以部分抵消卡路里限制的一些痛苦。你对此有何看法？是的。好吧，我一直在谈论的是很多这些回路是如何预测的。它们正在做出预测。它们试图估计未来会发生什么。

我谈到了这些AGRP饥饿神经元是如何能够看到食物或获得关于食物的视觉、嗅觉输入，以及它们如何预测老鼠将要吃多少卡路里。我的意思是，这是一只老鼠，对吧？这都是基于老鼠的。老鼠的神经元数量比你作为一个人少一千倍，对吧？所以人类大脑进行这些预测的计算能力与这些老鼠相比是巨大的。而这些老鼠已经在做令人惊奇的事情了，对吧？所以当你想到然后

人类大脑能够在预测营养状态变化方面做什么，以及你获得的信息如何改变预期生理结果。我的意思是，你是对的。我的意思是，有，有，有整个其他的因素，很难研究，因为它发生在人类的大脑中，我们无法进行这些实验。但是我相信这非常重要。我的意思是，所以我谈到了一点关于这些味道营养条件实验。这些是动物学会的实验，

因为它们学会了它以后会与营养物质相关联而消耗某种味道。关于你学会食用苦味蔬菜的范例，因为它们对你有益，你会获得营养物质。

人们也在人类身上做过这些实验，而且确实有效。但他们发现它对你告诉人类他们将要食用的事物非常敏感。所以如果你贴上营养标签，显示不同的卡路里数量，那么基本上它们会调整自己的预期，什么也不会发生。所以它真的必须是那种它对你实验开始前给他们的信息非常敏感。我认为这是一个这样的例子。没有任何压力

为了使其具有规定性。鉴于你对食物的了解，你如何看待饮食？我喜欢假设你可以坐下来吃饭，而不用过多考虑你的AGRP神经元或任何其他东西。但是鉴于你在这方面有深入的了解，它是否塑造了你对食物渴望的看法，你自己的，你不需要透露那些是什么，即使它们存在，你如何观察他人的饮食行为？

是的，知识如何塑造你的进食行为？好吧，我在吃饭的时候尽量不去想我的AGRP神经元。我希望如此。我认为电路非常复杂，我们才刚刚开始了解正在发生的事情。所以在现阶段我不会使用那种信息。我们才刚刚开始规定性地使用。但我认为

我认为有一套来自生理学和神经科学的基本建议，你可能之前在你的播客中与人们谈论过一些非常简单的事情，用于塑造你的饮食使其更健康，限制食物摄入。我们已经谈论过的一个是限制超加工食品的消费，出于许多不同的原因多吃全食物，因为它们更能让人饱腹，因为它们没有这种导致你暴饮暴食的工程化适口性。

另一个重要的方面，我相信你已经和一些嘉宾谈论过，是蛋白质的摄入，确保你摄入足够的蛋白质，因为存在蛋白质杠杆作用的概念。所以如果你不吃最低限度的蛋白质，这会导致你吃更多的卡路里，只是为了试图达到最低限度的蛋白质。也仅仅是因为蛋白质更能让人饱腹，而且因为存在食物的生热效应。所以你基本上燃烧的卡路里比代谢糖或脂肪要多。

在用餐期间饮用液体怎么样？我以前听说过，我们不应该饮用过多的液体，因为它会稀释允许我们消化食物的酶。我听说过其他人说这是一个完全的谬论。我从未听说过这是一个谬论，我认为。我的意思是，我认为喝水，我的意思是，人类并没有完美的能力来判断他们是否饿或渴，所以喝水会确保你不是因为口渴而吃东西。对。

而且没有稀释它的想法。我认为那不意味着……膨胀本身，即使水只提供非常有限的膨胀信号，胃和肠的扩张是你终止进食的一种重要方式。所以有一些组成部分，你可以通过喝水来获得膨胀。对不起，我脱口而出了。有趣的是，我没有意识到液体摄入……

只提供有限的膨胀信号。-好吧，这不是液体，是水。所以我们的想法是，你可以用液体填满你的胃，但是液体从你的胃中排空的速度取决于它们的卡路里含量。所以基本上，如果你喝水，它会非常迅速地排空到你的肠道中，然后穿过你的肠道，并逐渐被吸收。如果你喝一杯橙汁，它会排空得慢得多。如果你喝的东西脂肪含量很高，卡路里含量很高，它会在几个小时内非常缓慢地排空。

这是因为肠道有一个负反馈回路来控制胃排空。所以当这些第一批营养物质离开你的胃进入你的肠道时，这会产生激素，然后减慢胃排空的速度。这样做的目的是你不想让营养物质太快地进入肠道。这真的很不安全。感觉非常不舒服。而且你的肠道只能以这么快的速度代谢营养物质。

如果有卡路里，那么它会大大减慢胃排空的速度，但是水只是通过。多么美好的系统。每个点都有调节。下丘脑、脑干、肠道，基于水和橙汁之间差异的排空速度。真是太棒了。

这就是我认为很难愚弄这个系统的原因之一，对吧？因为这些神经元正在根据食物的视觉和嗅觉做出预测，但是肠道正在做它自己的事情。它在单独计算它，并将该信息传递出去。所以在每一步，都有这些检查。基本上，它们只是在确认你第一次认为发生的事情实际上确实正在发生。所以……

这很有道理，因为这对生存至关重要，这些稳态系统是如此多的自然选择的结果。我认为这至少部分解释了为什么需要肽激素（如GLP-1）成千上万倍的增加才能看到体重发生显著的持久变化。没错。因为系统受到严格的调节。没错，没错。很难战胜稳态，也很难安全地战胜它。但是听起来……

你对我们称之为抗肥胖药物的整个领域的发展方向或多或少持乐观态度？我非常乐观。我的意思是，我认为，看，我的意思是，我认为，在这个阶段，你不可能要求更多了，有了这些GLP-1药物。令人难以置信的减肥效果，意想不到的健康益处，据我们所知非常安全。我的意思是，总有可能出现一些新的

一些新的副作用会出现。但是这些药物已经用于数百万人身上，而且已经有很多年了，似乎没有任何东西出现。

所以我非常乐观。我认为即使除此之外，仅仅是因为制药行业现在重新开始研究这个问题，有这么多不同的人在研究它。五年后，人们会有很多不同的选择。这不仅仅是Ozempic或Monjaro。他们将有五种、十种不同的药物可供选择，这些药物具有略微不同的副作用特征、略微不同的疗效，也许用于具有略微不同代谢状况的人。所以这将真正成为你可以服用的一整套药物，这些药物会调整你的生理机能和饥饿感。

令人惊奇的是，它与对基础生物学的理解多么吻合，你知道，这是一个完美的机会，让我真正说出我心中以及所有收听和观看的人心中所想，那就是非常感谢你对喂养和口渴以及

以及盐分调节和这些每个人都在思考和听到的药物的绝对百科全书式和极其清晰的解释。我今天学到了很多东西。我知道其他人也一样。你经营着一个令人难以置信的实验室。我已经跟踪你的职业生涯很长时间了。每一篇论文都非常出色，你身处一个竞争非常激烈的领域，你为我们对这些重要过程的理解做出了巨大的贡献。我这么说并不是客套话。我知道这是真的，因为我们

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