Bacteriophages
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他们称这些为噬菌体，即吞噬细菌的东西，它们被证明是病毒，对理解我们的世界和治疗疾病具有无数的实际或潜在益处。一个世纪后，我们知道它们是地球上最丰富的生命形式，随着进一步的研究，它们可能成为解决日益严重的抗生素耐药性问题的方法。

和我一起讨论噬菌体（简称噬菌体）的有莱斯特大学噬菌体研究中心主任兼微生物学教授玛莎·克洛基，布莱顿大学环境微生物学教授詹姆斯·埃布登，以及巴黎法国国家卫生和医学研究所CERMES3单元的历史学家兼研究员克劳斯·基尔切勒。克劳斯，我们先从你开始。

是谁首先注意到这种现象，他们又是如何看待它的呢？嗯，因为噬菌体在环境中如此普遍，所以微生物学家可能在他们开始培养细菌后就总是观察到它们。突然消失的培养物，无法生长的细菌。但在19世纪90年代，随着纯培养技术的兴起……

我们开始收到很多关于细菌学家注意到某种奇怪的原理、某种溶解原理的报告，其中培养物被破坏。而最早似乎表明噬菌体存在的报告之一来自1896年的印度，由一位名叫欧内斯特·汉金的细菌学家撰写。

他注意到，在研究恒河河水时，霍乱细菌在接触这种水后会被溶解和杀死，而不是在水被煮沸或井水之后。这意味着什么？

这意味着噬菌体破坏了细菌培养物。它使细菌爆炸。现在，在这个时期，汉金和许多其他人，他们对病毒没有现代的概念。许多用于研究病毒的技术才刚刚开始出现。所以20年后，在第一次世界大战期间，我们开始对这些溶菌性细菌破坏现象进行首次系统化研究。而且

第一个发表关于噬菌体论文的人是一位名叫弗雷德里克·威廉·特沃特的英国细菌学家。他是一位在伦敦布朗研究所工作的细菌学家。他非常有兴趣找到可以用来培养病毒的培养基。他特别对天花病毒感兴趣。在他试图用来培养病毒的这些培养基上，他注意到了一种球菌培养物的生长。

在这个培养物上，他注意到一个玻璃状的圆点。

他对这个点是什么很感兴趣，他意识到当他使用、触摸这个点并将其转移到另一个培养皿上时，溶解原理会被带走。所以它对细菌具有传染性，它正在破坏细菌。在第二步中，他通过一种非常细密的过滤器（称为张伯伦过滤器）将其过滤，这种过滤器非常细密，细菌无法通过。所以他意识到他正在处理的是一种超微生物，

或者某种可以通过这种过滤器的东西。然后是这位费利克斯·德雷尔，一位法裔加拿大人。据我了解，他更进一步了。是的，德雷尔是一位法裔加拿大研究人员，他在特沃特独立发现噬菌体两年后也发现了噬菌体。他也是创造了噬菌体这个名字的人，意思是细菌吞噬者。

德雷尔在这个时期，他正在巴斯德研究所工作。1917年，他发表了一篇论文，他确定了一种对活微生物寄生的超微生物。那就是免疫的微生物。他在出版物中总是使用相当精彩的语言。而且他使用的语言不仅仅是丰富多彩。他的个性确实在接下来的20年中给噬菌体研究打上了烙印。而且他

可能是历史上最非正统的微生物学家。他没有微生物学学位，也没有医学学位，但通过他父亲的关系，他被加拿大政府指派生产威士忌。

使用枫糖浆。这是一种剩余商品。美国市场已经崩溃。你如何用它来生产威士忌？所以德雷尔开始了这项工作，他后来写道，他在这时决定效仿他伟大的英雄巴斯德的传记，他的人生轨迹。

令他惊讶的是，他设法获得了一份危地马拉政府微生物学家的工作，并带着他的年轻家庭在非常临界的情况下搬到了危地马拉。接下来的10年，他穿梭于中美洲和南美洲，将香蕉、剑麻、龙舌兰发酵成酒精，并取得了他的第一个重大发现，那就是

那就是使用柯西杆菌，这是一种芽孢杆菌，来对付蝗虫。由此产生的经济和科学声望实际上使他们能够在1911年将他的家人搬到巴黎，在那里他担任巴斯德研究所的无薪实验室助理。但1915年，第一次世界大战爆发时，他实际上被征召来为法国和盟军军队大规模生产疫苗。在这种情况下

他观察到了噬菌体。此时，他被征召来调查梅森·拉菲特发生的一次大规模疫情，法国骑兵士兵感染了一种特别剧烈的志贺氏菌。他确信这不仅是由于细菌，也可能是由于这些超微生物，这些滤过性病毒。

接下来的两年，他从巴黎各地收集粪便样本，过滤它们并测试噬菌体。1916年，当他举起一瓶用粪便培养物接种的浑浊肉汤和一瓶用志贺氏菌滤液接种的空白肉汤时，他鉴定了细菌噬菌体。

这就是导致他在1917年发表这篇论文的原因。嗯，这非常全面，而且非常容易理解。非常感谢您。玛莎，你现在能带我们去格鲁吉亚吗？

相当不寻常的飞跃，但我们已经有了相当多的不寻常飞跃，到第比利斯。从20世纪20年代开始，那里发生了什么？嗯，实际上，有一位年轻的格鲁吉亚科学家乔治·埃利亚瓦很幸运地与费利克斯·德雷尔联手。所以他实际上，他出生于1882年的格鲁吉亚。他并不像费利克斯·德雷尔那样色彩斑斓，但尽管如此，他仍然是一个非常热衷……

他热爱文学。他热爱骑马。他是一位非常优秀的钢琴家。他是格鲁吉亚黑海巴统的一位医生的儿子。他最终

在日内瓦大学学习微生物学。这使他来到了巴斯德研究所。他对霍乱非常感兴趣，他不明白为什么他在培养霍乱细菌时细菌总是消失。所以当他遇到费利克斯·多雷尔时，他有点想，哦，这很有趣。我想知道是不是同样的现象。所以他实际上重复了费利克斯·多雷尔的实验。即使在巴斯德研究所内部，也不是每个人都相信多雷尔。

所以他们成为了伟大的、伟大的朋友。他在20年代和30年代都在巴斯德研究所度过了很长一段时间。他很快就能看出，如果你有可以破坏细菌的东西，这将非常有用。所以他的目标是将这项技术带回格鲁吉亚。因此，他在第比利斯建立了细菌学研究所，后来成为许多人听说过的埃利亚瓦研究所。而且

最初，他们在这个研究所做的第一件事就是制造疫苗。所以它一开始就专注于此。然后他非常热衷于扩展，并能够制造噬菌体来治疗不同的细菌性疾病。他想治疗伤寒，他可以看到伤寒比实际的伤口本身杀死了更多的士兵。所以他非常热衷于研究伤寒、白喉、鼠疫。

所以他设法说服格鲁吉亚政府在那里建立一个研究机构。

不幸的是，1937年，他被处决了。所以这是一年大规模处决的一年。这一年，斯大林在格鲁吉亚处决了大约15000人。所以他因为是人民的敌人，因为在法国待了这么长时间而被处决。但他已经放弃了足够的技术和想法，使研究所能够继续下去。这就是亚历山大·弗莱明和青霉素的故事可以介入的地方。你能告诉我们它是否介入，在哪里介入，以及发生了什么吗？

是的，世界其他地方正忙于试图弄清楚如何生产青霉素。所以，著名的苏格兰爱丁堡微生物学家亚历山大·弗莱明，把长有细菌的培养皿放在窗户上打开。当他从假期回来时，他注意到细菌已经被青霉素（一种真菌）杀死了。

他知道这对他自己来说非常重要，但实际上要提纯真正杀死细菌的化合物却花了很长时间。实际上，牛津大学和美国各地都做了很多工作。或多或少花了20年的时间才能找到一种能产生更多青霉素本身的菌株，然后提纯这种化合物。所以世界其他地方都真正专注于此，并对此进行了调查，他们最终生产出了大量的青霉素。

最早的抗生素之一，在医学上具有令人难以置信的革命性意义。抗生素的发现对噬菌体的实际应用有何影响？嗯，在大多数地方，在抗生素被发现并能够以这种纯净的方式生产后，它就被视为答案。这很简单。你可以生产一种化合物。

所以在世界大多数地方，噬菌体都被认为非常复杂。那么，为什么你必须生产一种复杂的东西，你需要一种非常特殊的细菌菌株和一种非常特殊的噬菌体来杀死它呢？当你可以生产一种可以杀死许多不同类型细菌的化合物时，这就被认为是过于复杂的事情。所以，实际上，在世界大多数地方，使用噬菌体来杀死细菌的想法并没有继续下去。

我明白了。詹姆斯，你能准确地告诉我们什么是噬菌体吗？当然。噬菌体或噬菌体本质上是专门适应感染细菌细胞的病毒。所以，就像我们人类被病毒感染一样，细菌也遭受同样的命运。而且噬菌体本身，正如我们听到的，是地球上最丰富的生物实体。

我们从海洋深处到肠道深处都能找到它们，它们的数量比细菌细胞多10倍。但我不知道我们肠道中数万亿的细菌细胞，所以它们的数量甚至超过了这个数字。它们确实如此。想象力被抓住了，不是吗？我无法理解这些数字。我不能。所以据估计，不是我自己估计的，地球上每一粒沙子都有数万亿的噬菌体。

所以我们说的是令人难以置信的数字。当你没有放弃时，你就会放弃，但我现在骑在你的背上了。去吧。所以噬菌体本身本质上是一段遗传信息。这可能是包裹在某种蛋白质外壳中的DNA或RNA，如果你愿意的话，是一种保护性外套。

噬菌体的尺寸从24到200纳米不等。为了让你有所了解，你可以将500到4000个噬菌体放在一根人类头发的直径上。

它们正在调节细菌种群，包括在我们体内，而且非常重要的是，在整个环境中也是如此。所以它们非常擅长调节、控制和塑造细菌种群，确保我们不会看到细菌的优势出现。它们的寿命周期是什么？

噬菌体可以经历两种主要的生命周期之一，它们对噬菌体和被感染的细菌都有非常不同的结果。第一个是我们所说的裂解周期。在这种情况下，一种感染性病毒，一种噬菌体，将降落在细菌细胞上，就像登月舱在月球表面找到着陆点一样。

一旦它锚定在细菌细胞上，它就会将它的基因组，它的遗传信息注入到那个细菌细胞中，它将有效地劫持它并将其转化成一个微型噬菌体工厂。

在那里会产生多个噬菌体后代，直到它们破坏细胞，然后它们继续感染邻近细胞，形成一种连锁反应。所以我们可以很快地从只有一个噬菌体到突然有100个、10000个、100万个。所以它们可以很快地超越它们的细菌宿主。

但是裂解期或生命周期中重要的一点是，噬菌体的遗传信息与细菌细胞的遗传信息保持分离，而对于两种生命周期中的第二种，即所谓的溶原性生命周期。所以一开始是一样的，噬菌体将降落在细菌细胞上。

但是这一次，噬菌体DNA或RNA的注入将被整合到细胞本身中。在这种情况下，细菌细胞将幸免于与噬菌体的遭遇，但它已经被改变了。它已经被基因改变了。然后噬菌体可以在细胞内休眠。随着细胞分裂，

成子细胞，然后噬菌体随之携带。这会有什么后果？后果是这些溶原性噬菌体可以再次裂解。所以它们实际上可以再次开始破坏细胞。例如，如果该遗传信息被细胞拒绝，那么噬菌体可能会变得有害，并再次清除细胞。

所以这是将遗传信息从一个细菌细胞传递到另一个细菌细胞的一种重要方式。克劳斯，我能再问你一下吗？噬菌体的解开似乎产生了巨大的影响。是的。我的意思是，从德雷尔发表论文和第一次世界大战结束的那一刻起，噬菌体研究就有三个主要方向。

其中一个侧重于治疗，正如玛法已经说过的。西方商业疗法以及苏联都出现了大规模繁荣。第二个是诊断。第三个是研究病毒是什么，以及研究病毒能教会我们关于细菌遗传学的什么知识。在20世纪30年代，新的研究人员群体开始进入该领域，他们是物理学家和生物化学家。

他们对病毒作为生命的基本构成要素非常感兴趣。他们认为病毒在某种程度上解释了生命从无机物到有机物产生的起源，病毒在这种轨迹中占据了一个利基。所以……

一些对噬菌体感兴趣的人甚至声称它们是裸基因。它们如此简单，如此之小，以至于通过研究它们，我们可以开始阐明遗传机制。并出现了两个大型研究小组。其中一个出现在法国巴斯德研究所。然后在美国出现另一个松散结构的群体，被称为美国噬菌体小组。他们主要由物理学家组成，他们有兴趣使用噬菌体

作为一种非常强大且传播迅速的研究原理，特别是裂解性噬菌体，来阐明遗传背后的统计机制。这里与詹姆斯·沃森有关，因此也与双螺旋有关。这种联系是什么？

噬菌体小组在1941年证明细菌突变不是拉马克式的获得性突变，而是达尔文式的突变。从那时起，他们开始对基因本身的实际性质、物质性非常感兴趣。

法国人此时已经发现了溶原性，这意味着噬菌体可以将某种遗传物质插入细菌中，并可以传递给后代。1952年，阿尔弗雷德·赫希和玛莎·蔡斯设计了标志性的搅拌机实验，他们使用放射性同位素标记物来标记噬菌体的蛋白质成分和噬菌体的DNA成分。

他们使用这种噬菌体来感染细菌。他们把它放进厨房搅拌机里，然后放进离心机里，他们发现噬菌体已经插入细菌的是DNA。那么，DNA是如何工作的呢？它是怎么工作的，你知道，它的结构是什么？嗯，他们派他们的一名博士生詹姆斯·沃森去了英国，在那里他与弗朗西斯·克里克和一个

谢谢。玛莎？

开发噬菌体疗法似乎比开发青霉素更难。这是为什么？是的，这是因为其极高的特异性。詹姆斯谈到了有多少病毒，所有这些数万亿个病毒，以及许多存在的病毒，每个细菌细胞有10个病毒。

但它们的感染模式相当特异。所以如果你想使用抗生素，它可能会杀死许多可能导致你胃部不适的细菌物种。而对于噬菌体，如果你想杀死例如大肠杆菌（一种你可能希望杀死的常见细菌），你可能需要10种噬菌体才能杀死所有存在或可能正在传播的不同亚型的大肠杆菌。

所以在任何层面上都不容易，因为你首先需要知道是什么导致了这种疾病。你需要更详细地了解你实际上试图杀死什么。所以这种特异性问题确实在开发方面造成了很多问题。你不能只有一种通用产品。噬菌体和细菌的水平是如何涨落和消长的，为什么？

通常发生的情况在不同的环境中是不同的，但基本上处于这种裂解周期的噬菌体，我们感兴趣将其用作治疗的周期，它们将做的是，它们将靶向所有它们可以靶向的细菌，然后细菌最终将进化以逃脱。

然后所有这些，它们将被消灭，噬菌体将消灭第一组细菌。逃脱的细菌将成为优势菌株。所以噬菌体将进化以能够靶向它们，依此类推。所以这就是你在这些微妙的病房中看到的经典的捕食者-猎物关系。这基本上是一场自细菌进化以来就一直在进行的战斗。没有人让他们继续下去。

不，它们是相互依赖的。也许战斗是一个错误的比喻。更像是一种舞蹈。当噬菌体在细菌内部时，它们经常会赋予细菌相当有用的特性。例如，它们可以使细菌更擅长成为病原体。它们可以赋予有用的特性，直到它们杀死它。在Amica保险公司，我们知道这不仅仅是一份人寿保险单。哦。

这是关于成为新父母所带来的承诺和责任。日夜陪伴，为明天的计划而努力，今天就行动起来。为了那些你将永远守护的人，相信Amica人寿保险。Amica。同理心是我们的最佳策略。

詹姆斯，我能再问你一下吗？我们有数万亿的细菌。这些噬菌体能为饮用水带来哪些知识？自20世纪40年代后期，法国微生物学家开始研究沐浴水以来，噬菌体就在饮用水的背景下被研究。但从历史上看，我们倾向于使用指示菌群来监测饮用水。

这些细菌是由所有温血动物排泄的。因此，虽然它们可以向我们表明水受到了粪便污染，但它们无法向我们表明粪便的来源。

因此，噬菌体非常有用，我们正在从人类肠道中分离出某些特定于人类的噬菌体，这些噬菌体可以为我们提供这些信息。这很重要，因为能够从受影响的河流中取样，例如，并了解它受到了人类粪便污染的影响非常重要。

使您可以开始采取可以针对这些人类粪便输入的缓解方法，并帮助我们了解责任，例如，是地方供水公司，还是来自其他来源。因此，能够以这种方式观察噬菌体正在为我们提供更多信息。噬菌体还可以告诉我们更多关于其他肠道病毒（如诺如病毒或腺病毒等）的行为，这些病毒也可能在受影响的饮用水供应中传播。所以它们是非常强大的工具。克劳斯，噬菌体是如何被用来绘制微生物环境图谱的？噬菌体作为治疗剂效果极佳，但由于它们也只溶解特定的细菌菌株，因此它们也是极好的诊断工具。

从20世纪20年代开始，临床医生就开始使用这种方法，当时在医院环境中，你只需用噬菌体感染你正在处理的细菌培养皿，以查看它是否是你想的那样感染。随着时间的推移，人们开始意识到噬菌体不仅可以在物种水平上区分细菌，而且实际上可以在物种以下的水平上区分细菌，因此你拥有只靶向物种内一种菌株的特定噬菌体。因此，通过将这些非常特殊的噬菌体积累到噬菌体组中，

您可以根据其对不同噬菌体的敏感性来对细菌世界进行分类。这被称为噬菌体分型。因此，原则是你拥有四个噬菌体和一个未知的细菌培养物。你把所有噬菌体都扔进去。如果噬菌体1溶解细菌培养物，那就是细菌培养物噬菌体1型。

这是一个非常简单的原理，但在第二次世界大战期间，噬菌体分型者开始使用这个原理来绘制大片区域（例如英国）的微生物多样性图谱时，它非常有用。这样做的原因是人们非常担心由于大规模轰炸以及细菌攻击而导致水传播疫情的爆发。

如果你不知道它是你自己的还是外来的，你怎么知道你受到了细菌的攻击？噬菌体分型者在这个时期所做的是，他们为伤寒、副伤寒以及许多其他流行病开发了噬菌体组。他们开始对每个个案进行分型。因此，存在本地伤寒类型的指纹登记册。

然后他们开始观察，这种类型属于这里还是不属于这里？对于国家安全目的而言，这是一种极其重要的细菌学工具。但二战后，也是为了第一次开始绘制西方国家以外的微生物宇宙图谱。因此，这些噬菌体分型实验室成为巨大的基础设施，几乎像数据中心一样，用于绘制世界各地微生物多样性的图谱。

玛莎，为什么现在人们对噬菌体在人类健康方面的兴趣如此之高？

嗯，不幸的是，我们对噬菌体感兴趣的原因或更多兴趣的原因并不是很好。这是因为我们对抗菌素耐药性问题日益严重。因此，医生越来越无法治疗因感染而死亡的患者。据估计，除非我们采取措施，否则到2050年，全球每年将有1000万人死于这种疾病。这并不是什么深奥的数字。这已经发生了。最新的数据显示，大约……

每年有500万人死于与细菌感染相关的疾病。这就像苏格兰的人口每年都在消失。因此，这确实促使医生和研究人员思考，我们将在哪里找到可以真正帮助这些患者的东西，因为抗生素不起作用？许多我们总是可以治疗的疾病，如结核病和肺炎，如果我们知道某人患了什么病，就会有抗生素。但这些疾病的耐药性越来越强。

因此，这促使人们研究噬菌体，并研究之前开发的这项技术，看看，实际上，我们能否考虑在现代时代开发它？因为在之前开发它时，我们真的不知道噬菌体是什么。但现在发生的事情是，我们拥有非常好的工具。因此，我们可以立即从寻找病毒到观察它们的基因组，再到识别

了解更多关于它们如何工作的知识，并能够组成我们了解的产品。所以这是一种巨大的需求与抗菌素耐药性以及更好地理解噬菌体的工具相结合的结果。詹姆斯，詹姆斯·阿布登，在你的工作中，为什么测试与导致疾病的细菌相关的噬菌体比直接测试细菌本身更容易？

寻找噬菌体很有意义。许多细菌是厌氧的。因此，当它们进入环境中时，当它们在粪便中排出时，它们在环境中不会持续很长时间。它们基本上暴露在氧气中。但是能够感染这些细菌的噬菌体本身实际上能够很好地存活下来。它们以大量的数量被人类排出，尤其是在我们的粪便中。而且

梅尔文·布拉格和嘉宾们讨论了地球上数量最多的生命形式：吞噬细菌的病毒。20世纪初，科学家们注意到培养皿中有一些东西正在使细菌消失，他们称这些东西为噬菌体，即吞噬细菌的东西。从研究这些噬菌体开始，很快人们就清楚地认识到，它们为理解我们的世界提供了无数的实际或潜在益处，从疾病追踪到帮助解开DNA的秘密，再到治疗长期细菌感染。随着进一步的研究，它们可能成为解决日益严重的抗生素耐药性问题的一个答案。与玛莎·克洛基 莱斯特大学噬菌体研究中心主任兼微生物学教授詹姆斯·埃布登 布莱顿大学环境微生物学教授克拉斯·基尔切勒 巴黎法国国家卫生和医学研究所CERMES3单元的历史学家和研究员。制作人：西蒙·蒂洛特森我们的时代是BBC工作室的音频制作阅读清单：詹姆斯·埃布登，“解决水污染源：噬菌体的时代”（《微生物学家》，应用微生物学会，第20卷。1，2022年）托马斯·豪斯勒，《病毒与超级细菌：抗生素危机的解决方案？》（帕尔格雷夫·麦克米伦，2006年）汤姆·爱尔兰，《好病毒：噬菌体的未讲述故事：统治我们的世界、塑造我们的健康并能拯救我们未来的神秘微生物》（霍德出版社，2024年）克拉斯·基尔切勒和夏洛特·基尔切勒，《北方常态——实验室网络、微生物培养物收藏和权力分类法（1939-2000）》（SocArXiv论文，2024年）德米特里·梅尔尼科夫，《一种替代疗法：1922-1955年苏联噬菌体疗法的采用和生存》（《医学史与相关科学杂志》第73卷，第4期，2018年）森林·罗尔韦尔、梅里·尤尔、希瑟·莫恩和娜奥·希萨卡瓦，《我们噬菌体世界中的生命：地球上最多样化居民的百年实地指南》（Wholon，2014年）斯特凡妮·斯特拉思迪和托马斯·帕特森（2019年）《完美的捕食者：一位科学家拯救她丈夫免受致命超级细菌的竞赛：回忆录》（哈切特图书，2020年）威廉·C·萨默斯，《费利克斯·德雷尔和分子生物学的起源》（耶鲁大学出版社，1999年）威廉·C·萨默斯，《美国噬菌体小组：分子生物学的奠基人》（大学出版社，2023年)</context>

无论他们做什么，即使在我看来很粗俗，都是出于我尚无法理解的某种精神原因。揭露全球瑜伽网络隐藏的秘密。我觉得我别无选择。我唯一能做的就是谈论此事，并为此付出我的名誉和一切。我想要真相和正义。

为了不让其他人受到伤害，为了未来有所不同。把它带到光明中，几乎把发生的一些邪恶的事情炼化，然后夺回权力。《秘密世界》第六季，《坏大师》。您可以在任何收听播客的地方收听。