Best of: The future of bioprinting
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大家好，我是你们的节目主持人，来自《万物未来》的Russ Altman。二月是美国心脏月，有鉴于此，我们将重播一期节目，内容是斯坦福工程学院的一个团队正在开发用于人体组织和器官的3D打印方法，这个过程被称为生物打印。是的，部分出于对心脏移植迫切需求的考虑，Mark Schuyler-Scott和他的团队正在专门研究生物打印人体心脏组织。

这听起来像是科幻小说，但事实并非如此。这是由拥有知识和远见的人们推动的一项突破性研究的例子，他们致力于创造未来。我希望您能再次收听，并从这些可能性中获得启发。在我开始之前，请记住，如果您还没有订阅播客，请订阅，如果您在Spotify上收听，请点击铃铛图标。这将确保您收到我们所有新剧集的提醒，永不错过任何未来的事物。

你们知道，我们许多人都知道在过去十年中出现的3D打印技术。通常是塑料，有时是金属。这些令人惊叹的小型机器可以通过铺设材料层来制造我们都需要的小部件。但现在，科学家们正试图用人体细胞做同样的事情，以创造组织和器官。这被称为生物打印，甚至3D生物打印。

这令人兴奋，因为它为开发新的组织以替代我们旧的心脏、旧的肾脏、旧的软骨打开了可能性。这听起来像是科幻小说，但人们已经开始这么做了。

事实上，Mark Skyler Scott是斯坦福大学的生物工程学教授。他是3D打印专家，他将告诉我们他是如何创造人体心脏所需的全部11种细胞类型，如何将它们送到需要的地方，以及如何确保它们获得所需的血液，以便氧气和营养物质能够让它们继续存活。此外，心脏还需要跳动并与身体的其他部位连接。

Mark，什么是生物打印？好吧，你可能听说过传统的3D打印，我们有喷嘴可以挤出塑料来形成这些可爱的小钥匙链、小饰品和其他令人兴奋的小玩意儿。生物打印不是打印塑料，而是打印细胞？你是在打印生物学。

哇。好的。所以有很多东西需要解释。事实上，我对3D打印不太熟悉，尽管我当然知道它的存在，并且我见过你描述的小部件。我知道很多2D打印就像喷墨打印。所以我猜我们现在会稍微深入一点，然后我们可以跳到3万英尺的高度，谈谈我们为什么要这样做。告诉我这项技术。你刚才说，我认为你说过“喷嘴”这个词。我们实际上是在某种基材上喷射生物……

材料，让它呈现出3D形状吗？你用了一个我经常喜欢用来描述我们工作的词，从喷嘴中喷射东西。这就是我们所做的。所以想象一下，一台传统的3D打印机使用塑料，加热它，然后从喷嘴中挤出它。然后，这种意大利面在三维空间中移动，以构建一个三维形状。

但我们挤出的不是塑料，而是一种带有细胞的生物聚合物，就像一种对细胞友好的材料和我们放在一起的细胞，从而构建一个三维生物形状。好的，很好。既然我们对生物打印有了大致的了解，让我们跳到3万英尺的高度。你为什么要这样做？你看到的重大机遇是什么，让你几乎将你的职业生涯都投入到这个主题中？

是的，我们对使用生物打印技术按需生产人体组织，并有望有一天按需生产器官感到非常兴奋，这样一来，就不必接受别人的心脏作为捐赠，而是可以用你自己的细胞制造你自己的心脏。对。这是一个美好的梦想。我认为在组织工程这个领域，制造新的组织大约已经有40年的历史了。

但是生物打印机只是制造活体物质的理想方式，对吧？我们是三维生物。因此，试图在二维培养皿中创造一个活生生的生物或器官的想法是行不通的。我们需要某种三维结构。而3D打印技术只是解锁了更精确地制造事物并获得更好生物功能的能力。

好的，很好。所以这是一个非常令人兴奋的想法，你知道，移植的想法，正如许多人所知，移植的一大风险是排斥反应，免疫系统基本上意识到供体心脏与身体其他部位不匹配，并且会对其进行攻击，这确实会导致器官排斥，需要采取措施。所以这听起来非常有说服力。现在，

好的，那么我们从哪里获得用于打印的细胞呢？你说过这些细胞可能来自我。那么，你能带我了解一下，每当这成为可能时，将会发生哪些事件才能让我得到我的新心脏吗？是的，传统上，组织工程师依赖于从患者身上采集细胞，例如原代细胞，然后培养它们，使它们分裂。

但是如果你考虑心脏细胞，它们实际上不会分裂。所以你不能进入患者体内，对其心脏细胞进行活检。因此，我们依赖于回到干细胞。幸运的是，在过去的10年中，干细胞生物学取得了许多进展，现在我们可以取走

你自己的皮肤细胞或血细胞、白细胞，并对其进行重新编程，也就是说，将其转化为干细胞，一种类似胚胎的干细胞。这真的很令人兴奋，因为现在我们有了一个无限的患者特异性细胞来源，来自你的细胞。我们可以在一个大型生物反应器中分裂这些细胞，以创造大量的这些细胞。

然后，我们在这些容器中指示它们变成特定的细胞类型，例如心脏或存在于心脏中的其他细胞类型。这构成了我们的原材料，它可以由你自己的基因相同的细胞组成。这对我们来说真的很令人兴奋。所以这真的很清楚。所以使用皮肤细胞，然后用你说的词“重新编程”。这听起来很棒。现在，

现在每个人都知道心脏，好吧，许多人都知道心脏是由许多不同类型的细胞组成的。我们有收缩的肌细胞。我们有血管系统，构成动脉和静脉的细胞。心脏中有一个电子电信号系统。所以听起来有很多类型的细胞参与其中。

你如何将它们放在正确的位置？-是的，这并不容易。所以首先我们必须创造它们，对吧？我们必须制造11种不同的细胞，这意味着——-是11种吗？-我们正在制造的11种不同的细胞，作为我们再造人心的巨大努力的一部分。

这意味着我们需要至少11个不同的容器来指示细胞变成每种不同的细胞类型。而且我们不需要在几百万个细胞的规模上做到这一点，我们需要数十亿个这样的细胞。所以这是获得打印机原材料的第一步。第二件事是我们使用一种我们称之为嵌入式3D生物打印的3D生物打印方法。

所以，与其使用你可能熟悉的传统3D打印机在空气中打印，你一层一层地挤出材料，我们实际上是在第二种支撑材料内部打印一种材料。所以我们正在一个支撑凝胶浴中进行打印。

这使我们能够处理非常柔软的物质。我们处理的不是塑料。我们处理的是干细胞。这些不是坚硬、刚性、可预测的材料。这些是糊状的，像蛋黄酱一样的稠度，由压实的离心干细胞和干细胞衍生的不同细胞类型组成。

因此，我们在这种支撑浴中工作，以便它能够在打印时保持其形状，并且我们可以挤出这些不同细胞类型的三维结构。现在，如果有11种不同的细胞类型，那么我们必须使用11个不同的喷嘴来依次挤出这些不同的材料，以便我们可以创建最终的图案

你想让我列出来吗？我们可以试试。是的，让我们试试。11种。只有11种。心室心肌细胞、心房心肌细胞、动脉内皮细胞、静脉内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、浦肯野纤维、结细胞、心肌成纤维细胞、心外膜细胞、心内膜细胞。好的，所以这是，所以我想象着11个，

喷嘴。我喜欢这个。11个喷嘴在正确的时间和正确的位置放下它们的材料。我喜欢你用蛋黄酱的比喻，因为很明显，蛋黄酱在一定程度上甚至无法支撑自身的重量。所以你谈到了支架。你是如何构建这个支架的？这是一种临时的支架，就像你建造建筑物时最终会被移除的支架吗？或者这实际上也会成为

3D打印器官的一部分。我们打印的支撑浴不会保留在组织中。它可以在以后移除。所以我们有几种不同的材料，该领域的其他人已经真正开创了这些材料。其中一种实际上是发胶，这非常好，因为如果你添加一点额外的盐，它就会液化，你可以把它冲洗掉。它具有很好的生物相容性，安全且大量供应。

但其他的则使用，例如，微小颗粒，你可能知道是果冻的小块明胶。你可以将温度提高到37度，果冻就会融化，然后你可以融化支撑物。所以你……

你基本上通过改变温度或盐的离子浓度来启动这种凝胶到液体的转变。这使你能够取出你最终的组织。让我谈谈这个问题，你拥有这些细胞，我不会说细胞有自己的想法，但细胞确实有……

内置的功能，它们可以做到。所以我想知道细胞给了你多少帮助？你必须把它做得完全正确吗？或者细胞会把事情整理好，因为它们知道它们应该做某事，并且它们应该有一些邻居，

那么它们实际上会迁移一点并适当地组织自己吗？或者这只是Russ过于幻想、一厢情愿的想法？你必须把它做得完全正确。所以这有点阴阳，对吧？好消息是，细胞可以为我们完成一些细胞规模上的艰苦工作。也许它们会迁移以找到它们的邻居，然后心脏细胞会相互沟通和连接。这很好。但细胞也有自己的想法，这使得很难预测它的行为，对吧？是的。

作为工程师，我们经常想指示生物做什么，但生物比我认为的普通生物工程师（包括我自己）聪明得多。这意味着有很多工作需要认真协调这些细胞的行为。我提到了其中一种。

当我们创造这种心肌细胞蛋黄酱时，它们需要足够液态，以便我们可以通过喷嘴打印它们。但这意味着它们并没有全部连接在一起形成坚韧的组织。你不能打印心脏组织。它只会撕裂和断裂。相反，我们使用许多小的心脏微组织，它们可以独立地流动并形成这种蛋黄酱稠度。

但我们最终需要它变得坚固并同步跳动。因此，对于这一点，细胞迁移，鼓励这些心肌细胞从它们的小小组织中爬出来并找到它们的相邻组织非常重要。

这不仅能让它更同步地跳动，因为它们现在彼此接触，而且还能让它开始机械连接。所以它从蛋黄酱变成了牛排一样的稠度。牛排。所以，好的，这是……我们不会吃这些。这些是人体细胞。尽管，如你所知，你的同事正在为食用目的做非常相似的事情，但我们今天不会谈论这个。我们要打印一个完整的心脏吗？

或者我们要打印一个婴儿的心脏然后让它长大？如果是后者，它会在所谓的3D培养皿中生长吗？或者你会植入它并让它在它将发挥功能的自然环境中生长吗？这是一个很好的问题。我们在两个领域都有项目。所以我们的一个项目是关注成年人的心脏移植，为此我们将创造一个完整尺寸的成年人心脏。

第二个项目是研究生物泵或能够为只有一个心室的儿童提供第二个心室的东西。对于这个项目，因为这是一个孩子可能在其生命的前一两年进行的手术，那么它必须随着患者一起生长。现在，我要在这里坦率地说。

没有人尝试过用干细胞制造这种规模的东西，也没有人能确切地说出这些东西在长时间内会在动物体内做什么。以前从未做过这种规模的事情。所以我们希望它可能会随着患者一起生长。并且有很多工程文献表明这些组织工程支架可以生长，但并非一定是在整个器官的规模上。所以我们还不知道这些会在体内如何反应，并且

但这就是我们试图理解的。我还想想象一下，存在一种担忧，或者至少你必须确保在它们生长时能够让它们停止生长。所以这是一个技术挑战吗？你想象一下，这些现在被鼓励迁移、生长和形成心脏的细胞，它们会继续生长超出你真正想要的吗？对。

这是一个很好的问题。所以有很多担忧，一切都是一个挑战。是的，确保它在正确的时间接收正确的信号。在某种程度上，你知道，发育中的人体已经提供了这些信号，对吧？我们生长并通常知道何时停止生长。我们产生的细胞大概会感知到相同的生长因子和随时间推移的变化，这可能会让它在应该停止生长时停止生长。

我要说的是，我们也打算不在体内开始生长这个器官，而不是直接将其放入患者体内，而是将其放在一个我们可以控制其环境的生物反应器中。所以想想那些最初的几天，我们从蛋黄酱变成牛排，这些小块组织连接在一起。

我们预计在大型容器反应器内进行，这些反应器将容纳整个器官。我们可以添加指示哪些通路开启或关闭的分子，以鼓励更多的细胞迁移，然后在建立连接后将其调低。

所以我想你不会让你的第一个实验同时进行11种不同的细胞类型。如果我错了，请纠正我。那么，你能告诉我通往全部11种细胞类型的路径是什么吗？有没有一些子集你知道更容易一起工作，然后你建立你的信心？或者事实上，你确实一次性追求全部11种？我对导致成功的事件顺序非常感兴趣。

是的。所以我们已经在小型组织规模上用少量人工培养的细胞做了很多工作。所以我们了解当你看毫升时它们大致的行为，对吧？就像我认为是一个指环大小的组织。

但是当我们想要开始整合所有这些不同的细胞类型时，我们实际上受到原材料的限制。因此，在过去的三年里，我们一直在专注于扩大我们的原材料，因为我们可以学习、打印、分而治之所有这些不同问题的速度实际上从根本上受到我们细胞生产的限制。

所以我们实际上是在戴着眼罩，直接朝着制造心脏规模的11种细胞类型前进。这不仅使我们能够开始打印，你知道，每两周打印一个大心脏是我们的目标，以便进行练习，而且我们还可以将所有这些细胞类型分开，以实现更高的通量实验。我们需要控制很多变量，我们把细胞放在什么里面，我们如何机械地训练细胞，对吧？这些心脏细胞需要

跳动并强烈地排列，我们如何用电训练它们。当我们将巨噬细胞或免疫细胞添加到组织中时，它们会做什么？我们如何整合大型血管？它们将如何与微血管连接，以确保每个心脏细胞都在微血管的20微米以内？这些都是巨大的挑战

拥有我们知道对心脏很重要的11种不同的细胞类型，以良好的规模拥有它们，我们可以进行真正依赖于大量细胞的实验。我们无法在薄培养皿中进行大多数这些实验，对吧，在二维上。因为它们的氧气不是问题。它们将从上方获得足够的氧气。我们需要这样做，你知道，在相当大的组织中，并且有很多细胞。

因此，专注于这种规模的扩大只是该项目其余部分的火箭燃料。是的，这确实很有意义。我知道作为一名教授，这意味着你没有学生在等待这些细胞进行他们的实验，或者彼此竞争以获得这些细胞。但是如果你有一个大容器，如果它满了，那么，你知道，可以开花结果，你可以完成实验。细胞的丰富是目标。是的，一个带有小喷嘴的丰富。

这是Russ Altman主持的《万物未来》。接下来是Mark Schuyler-Scott的更多内容。欢迎回到《万物未来》。我是Russ Altman，今天的嘉宾是斯坦福大学生物工程学院的Mark Schuyler-Scott教授。

在上一个环节中，Mark告诉我们了这种令人惊叹的能力，可以打印3D人体细胞来创造像人心脏这样的东西。他概述了所需的11种不同的细胞以及我们如何将它们放在正确的位置。在下一个环节中，他将告诉我们，血管化，将这些血管输送到整个器官，是一个巨大的挑战。更不用说这样做涉及的伦理问题，以及时间表是什么了。

所以，Mark，你在上一段最后说的一件事是，每个细胞都需要与血管保持一定的距离才能获得营养和氧气。因此，存在这样一个问题：你如何确保组织完全发挥血管化的功能？也就是说，所有血管，从大的到毛细血管。我们在这方面取得了哪些进展？

是的，这是组织工程和试图制造人体规模器官的一个非常关键的问题。为什么？因为如果我们制造了一桶细胞，字面意思是，你知道，大量的细胞，并将它们全部塞进一个桶里，并且没有计划用氧气和营养物质来喂养它们，它们当然会死亡，对吧？我们的全身都有血管，从巨大的主动脉到最小的毛细血管。这些为每个细胞提供必要的氧气和营养物质，以保持它们的存活。

如果我们没有一个计划来确保我们生产并压缩成心脏形状的细胞，没有准备好血管网络，准备好连接到泵，将氧气、糖分、营养物质扩散到每个细胞。

该组织中的细胞，它会在几小时内死亡。是的，这必须立即存在或很快存在。它必须立即存在。现在，传统的组织工程，他们采用海绵状支架，并在其上添加种子，将细胞撒在其上，他们能够保持薄组织的存活，因为没有足够的厚度来担心氧气扩散。

但是当你想要制造一个实体器官时，这些传统的组织工程方法在复制这种3D血管网络方面确实存在不足。这就是3D生物打印技术正在解锁的关键。我们从细胞中创造复杂形状的能力，我告诉你的11种不同的细胞类型，但也进入该组织并编写通道的位置，营养管道将用于连接到泵并保持这些细胞的存活，

其他一切都会崩溃，对吧？在我们考虑超出此范围的任何事情之前，我们必须处理保持这些细胞的存活问题。因此，3D打印可以打印大型血管，但是每个内皮细胞，一直到毛细血管，也就是形成最小毛细血管的血管细胞，我们不会能够打印每个毛细血管网络。数量太多了，在心脏中太密集了。

所以我们将，这回到了我们之前讨论的内容，我们将依赖一定程度的自组装，一定程度的细胞在较小规模上知道如何连接这些最小的毛细血管，依赖于血管生成的生物信号，这个微小血管创造的过程。

我们将一定程度上依赖于此。因此，自上而下的3D打印大型血管与自下而上的自组装相遇的地方，生物学在亚100微米、亚0.1毫米的尺度上起作用，

这是一个我们仍在努力尝试解决的关键问题。那么，你的感觉是你会让细胞穿过其他细胞来创造血管吗？或者你会以某种方式留下一个洞，比如一个小空管，然后它们可以填充吗？

我们都在尝试。我在这里非常诚实。让毛细血管穿过密集的心脏组织非常困难。你会认为心脏组织会说，嘿，给我血管。我需要氧气。那会发生。现实情况是，由于某种原因，内皮细胞，这些血管细胞会远离心脏细胞。它们被推了出来。这真的很烦人。它

这是一个非常难以解决的问题。所以我们正在考虑的一个策略是为细胞创造生长空间。另一个是研究细胞发育，看看我们是否遗漏了什么？因为我们知道这在体内有效。我们知道这在体内有效，但在体外无效。那么我们错过了什么？这就是我们的实验室正在投入大量努力的地方。所以这一切都与血管化和喂养这些细胞有关。喂我，喂我。看到更多。我想改变话题……

伦理问题。这肯定会引发伦理问题。你正在获取人体细胞。当然，你的动机是高尚的，但你可以想象其他用途可能不那么高尚。打印器官的伦理讨论现状如何？该领域关于所有这些伦理问题的争议有哪些？所以我们从干细胞开始。如你所知，胚胎干细胞是

一个充满政治争议的实体。但幸运的是，现在我们不再依赖于胎儿组织，而是能够从诱导多能干细胞中获得我们想要的细胞。因此，我们可以根据你的同意对你的细胞进行基因工程。同意对于细胞来源极其重要。你正在获取的细胞，患者确切地知道你将如何使用它，如何使用它，将用于什么目的，确保所有这些限制都被记录在案并到位。

但是如果你从患者身上取活检并将其转化为他们自己的诱导多能干细胞，它们可以形成胚胎干细胞可以形成的所有不同组织类型。我认为这规避了过去一二十年前干细胞生物学中存在的许多伦理问题。

第二个担忧是，我认为是获取。这不会便宜，对吧？制造心脏有很多步骤，它比制造一个小分子并将其注射到患者体内要复杂得多。而且由于其复杂性，我认为即使在技术上可行，它也不会长期广泛可用。

现在，这并不意味着我们不应该开始采取措施，以确保我们正在做的事情尽可能可持续。这里的工程可以发挥很大的作用。这是一项巨大的努力，我们讨论过，我们之前已经触及过它，与实验室培育的肉类产业有关。很多人都在努力以非常经济实惠且可重复的方式制造大量细胞。

所以我认为经济将在未来一二十年内对我们有利，以帮助解决这个问题。但当我们开发像打印器官这样复杂的东西时，我们绝对必须注意这一点。我喜欢你对肉类、人工或培养肉类产业的引用，因为历史上有很多例子表明，一些大型商品能力会降低价格。我还想到商业

单元，特别是现在为人工智能提供动力的GPU，它们是为游戏而创建的，现在它们的功能远不止玩任天堂游戏。然后我想提到的另一件事，因为你说到同意非常重要，因为你大概会告诉他们，我将获取你的皮肤细胞，我将制造一个心脏，我保证不会制造大脑组织或计划中不包含的其他组织。我相信你的同意书中包含了关于这些细胞用途范围的语言。

没错。我想说的是，在心脏领域，我们很幸运，不像尝试在培养皿中设计这些大脑类器官或尝试重建胚泡样胚胎（这些胚泡样胚胎是在培养皿中发育的实体）那样，在伦理上存在如此多的难题。

所以我们没有进入那个领域。我认为从伦理角度来看，心脏领域相对来说是比较开放的。当然，研究领域也存在一些问题。只是人们需要谨慎对待他们的研究。很好。所以在最后几分钟，我想问问你关于这个时间表的问题。我相信有一些人在听这个节目，他们说，我需要尽快得到那颗心脏。其他人可能还年轻，可能还需要几十年才能需要一颗新心脏。什么

你能让我们了解一下这个时间表吗？这是一个合理的时间表，用于这种非常令人惊奇，在某种程度上出乎意料的工作？是的，我们描述的所有内容都还需要几十年时间，我想。这是一项非常具有前瞻性的研究。我想说，我们在学术界的角色就是大胆思考，广泛思考，开放，你知道，开辟新的研究途径。所以这肯定不是一两年内就能进入临床的东西。

但我认为科学可能会给我们带来惊喜。我认为我们不知道什么事情很难，直到我们尝试过。所以，你知道，肯定有一些途径，你知道，十年以上是可行的，这是第一次用于人体。

你必须记住，对器官的需求，对心脏的需求是巨大的。有很多病人即使需要移植，也不符合移植条件。因此，有充分的理由进行同情性使用。如果得到良好的临床前数据的支持，就可以承担风险。因此，我们的目标是尽快获得良好的临床前数据，以便我们可以尝试将这项技术推向临床。但这将是一个漫长的过程。

这太吸引人了。我想，这与之相关的是，你显然是该领域的领导者。这个领域是否正在融合？我们是否开始看到，我想这是一个有趣的问题，但你对竞争对手的数量是否感到满意，因为这正在创造一个充满活力的领域，你们彼此学习，也许会有一些竞争？这个领域的情况如何？

是的，我认为在生物制造领域，我们是竞争合作的伙伴。我认为我们都明白，制造组织的挑战是巨大的，对吧？组织工程学已经做出过很多承诺，我认为结果比40年前任何人预期的都要困难得多。

所以确实存在一种合作精神，我们可以互相学习。有很多发展。每周都有新的令人兴奋的论文、方法和大胆尝试来制造不同的组织。所以这是一个非常令人兴奋的领域。

感谢马克·舒勒-斯科特。这就是生物打印的未来。感谢收听本期节目。我们的图书馆中有近250集节目，您可以立即访问大量关于未来一切的讨论。如果您喜欢这个节目并学到了一些有用的东西，请考虑给我们一个五星评价和评论来分享您的想法。

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