The future of coronary arteries
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这是斯坦福大学工程学院的《万物未来》节目，我是主持人 Russ Altman。在新的一年开始之际，我认为回顾一下节目的初衷会很好。2017 年节目开播时，我们希望创建一个论坛，深入探讨和讨论我的同事们在校园内进行的科学、技术、工程、医学和其他主题的研究及其动机。

斯坦福大学以及大多数大学都有着悠久的历史，一直从事着对世界产生重大影响的重要工作。我很高兴与大家分享这项工作是如何由努力为所有人创造更美好未来的工作人员推动的。本着这种精神，我希望您在收听每一集节目后，都能对正在进行的工作有更深入的了解，并与您的朋友、家人、邻居和同事分享。

如果不用通过打开胸腔进行四重搭桥手术，那就太好了，尤其是对于患有一些合并症的老年人来说。所以这将是一件好事。

而且，如果您要医学上培育新的动脉，新的旁路动脉，您可以在手术之前就进行，这将是一个机会。

这是斯坦福大学的《万物未来》节目，我是主持人 Russ Altman。如果您喜欢《万物未来》播客，请向您的朋友、家人和同事宣传。个人推荐是传播节目信息并确保每个人都能了解万物未来的好方法。今天，Christy Redhorse 将告诉我们，她如何利用药物而不是手术来培育新的冠状动脉。这是冠状动脉的未来。

在我们开始之前，请提醒您向您的朋友、家人和同事宣传该节目。这将扩大节目的影响力，并确保每个人都能了解到信息。因此，冠状动脉旁路手术是我们所有人都可能害怕的事情。在某些时候，我们许多人都会出现心脏供血动脉阻塞的情况。这可能导致心脏组织坏死和患者死亡。

通常会进行的紧急手术称为冠状动脉旁路手术。他们所做的是创建小的动脉分流，使血液绕过阻塞流向动脉的下游部分，以便为心脏提供血液和营养。这是一项大型手术。它是开胸手术。它经常需要您进行旁路手术。而且它一点也不好玩。它会在您的胸骨上留下巨大的疤痕，并且需要很长的康复时间。

但是现在，我们有可能能够让这些动脉自然地生长旁路，通过注射药物，我们可以刺激新动脉的生长，这些新动脉将绕过阻塞并与下游动脉连接起来。

Christy Redhorse 是斯坦福大学的生物学教授，也是冠状动脉专家，她研究冠状动脉的生长方式，以及在胚胎期和生命后期促进动脉生长的细胞和基因。

她将告诉我们，她已经发现了一些非常重要的分子，可以刺激新动脉的生长，这为冠状动脉旁路手术带来了全新的未来，这样在某些或所有情况下都可以消除手术，而改为服用药物来促进新动脉的生长。

Christy，您正在研究培育动脉以避免外科旁路手术的方法。手术有什么问题？为什么您要努力创造这种全新的旁路阻塞冠状动脉的方法？

您指的是开胸手术。问题是，它具有侵入性，而且是一个巨大的手术。如果不用通过打开胸腔进行四重搭桥手术，那就太好了，尤其是对于患有一些合并症的老年人来说。所以这将是一件好事。

而且，如果您要医学上培育新的动脉，新的旁路动脉，您可以在手术之前就进行，这将是一个机会。好的。这非常有帮助。是的，我认为我们大多数人都希望避免开胸手术。所以这确实很有道理。在弄清楚……方面是否存在特殊挑战？

我敢肯定有。在心脏的解剖结构方面，您希望这些血管在哪里生长？您制定的研究计划如何以协调一致、合乎逻辑的方式解决这些问题？好的。存在多个挑战。第一个挑战是发现是什么促使动脉生长。

事实证明，使毛细血管（非常小的血管）生长的因素与使大动脉生长的因素并不完全相同。因此，当医学血管再生的想法出现时，即向心脏添加分子以使血管生长，人们发现了像 VEGF 和 FGF 这样的分子。

某些使血管生长的特定分子。他们将它们注射到心脏中，但事实证明，这些分子会使发生氧气交换的小毛细血管生长。它们使这些毛细血管生长。

因此，我们现在需要做的是了解动脉是如何具体生长的，以便使更大的血管获得更多的血流，并灌注这些较小的血管。因此，这是我们需要理解的第一个挑战，即能够使动脉生长的蛋白质。

另一个挑战是，这些使动脉生长的蛋白质是多效性的。因此，它们在全身都有作用。因此，您确实需要将任何疗法或对这些特定途径的任何刺激都针对心脏的非常具体的原因。啊，因为您不希望动脉在全身生长。因此，您必须确保它只在您想要的地方生长。是的。事实证明，这些途径……

会刺激您的免疫系统。它们会刺激体内各种不同细胞类型的生长，而不仅仅是动脉。但是您是对的，您也不希望动脉到处生长。因此，这些是一些巨大的挑战。我的实验室应对这一挑战的方式是，像许多其他人一样，我们有这样的想法：如果您了解胚胎

如何在胚胎发育过程中从头开始产生动脉，那么您或许可以重复使用相同的途径来再生受损心脏或患病心脏中的动脉。因此，我们花了大约 10 年时间研究胚胎发生和心脏冠状动脉的发育。

哇。好的。所以这真的很令人兴奋。是的，了解它们最初是如何到达那里的确实有意义，然后这将有助于您了解我们如何才能让它们生长。所以在我们深入了解科学细节以及您在这个过程中所处的位置之前，我想有一些非常基本的问题，我想，关于您的目标，您在写作中使用了“侧支动脉”这个词。因此，也许定义一下您所说的侧支动脉是什么意思会很有用。让我们从这里开始。

侧支动脉是一种非常特殊的动脉。通常在您的心脏或全身，动脉将血液输送到器官或组织（包括心脏），并且它们像树枝一样分枝。它们越来越小，以便它们可以将大量血液输送到称为毛细血管的微小血管中。这就是发生氧气交换的地方。因此，这通常是它的设置方式。它看起来像一棵树。

但是，有一种特殊情况，即它们不会像树枝一样分枝，而是会形成梯子的横档。如果您有梯子的横档，那么如果您有一个被阻塞，那么血流就可以流到另一条动脉。

并且能够仍然有一个方向将血流输送到组织。好的，听起来很像旁路。当您进行外科手术时，您正在创建这种额外的旁路。但是您告诉我，这非常令人兴奋，实际上有时会自然发生旁路？是的，这些是自然旁路。

令人惊奇的是，我们的身体能够在基线水平上生长这些自然旁路。问题是，据估计，只有大约 20% 的人能够在心脏中生长侧支。即使是他们生长的那些侧支，也可能不如我们希望它们完美发挥功能那样大。

在什么情况下，这 20% 的幸运儿（对我来说听起来很幸运）会在什么情况下做到这一点？这是随机的，还是他们在需要额外血液的大量运动后才这样做？为什么自然会发生这种情况？

所以我们并不完全知道答案，但我们通过观察患者以及观察我们的老鼠实验得到了一些提示。其想法是，如果您冠状动脉的阻塞生长缓慢，您就会出现这种缓慢的缺氧反应，或者由于血流减少而导致低氧。这种缓慢的反应会随着时间的推移触发产生这些侧支的过程。

因此，如果您是一个个体，您的 DNA 中具有某些变异，这些变异允许指导此过程的蛋白质表达得非常好，那么您最终会随着时间的推移生长侧支动脉。有一点是，我们不知道有些人是否天生就有它们，然后长时间保留它们。这也是另一种可能性，但这很难研究。这些问题很难问人类。

是的，是的。好的。所以还有一个背景问题是冠状动脉，我认为，非常特殊，因为它们必须承受相当高的压力。它们的工作方式是，供应血液给心脏的动脉也正在经历冠状动脉。

非常高的压力，因为心脏正在挤压以将血液排出。当然，它排出的一部分血液会进入冠状动脉，而冠状动脉则使心肌保持健康。其余的血液则流向全身。所以这些似乎是相当特殊的动脉。我想从您作为研究这些动脉的生物学家的角度来问，这些动脉是否特殊？当您弄清楚如何培育侧支动脉并添加到心脏脉管系统时，您是否必须

考虑这些动脉的特殊运行条件？是的，这是一个很好的观点。我们认为这些动脉的特殊之处在于

每当您将血液从周围分流时，如果您处于战斗或逃跑反应或其他情况，它们的反应就会不同。当您的许多周围动脉会关闭时，它们会张开，因为您的心脏是第一优先级，而您的大脑是第一优先级。

优先级。因此，它们对血管扩张剂或使动脉扩张或收缩的物质的反应不同。这就是它的特殊之处。我认为您指的是当心脏跳动时，它们会被挤压。是的，我们不太了解这如何影响它们的生物学，但它们似乎对此很好。但是它们确实会在心脏处于放松状态时感受到。但是

在我们对老鼠的研究中，我们并没有真正检测到这是否会真正影响我们培育动脉的能力。我认为这是一个单独的问题。我说这话的原因是，我们可以放入心脏并使动脉再生的这些发育途径，似乎与其他器官中的途径非常相似。

因此，我认为就发育动脉并使其持续存在而言，这可能不会成为我们的首要任务。

非常感谢。这确立了许多关于为什么我们需要这些侧支动脉来帮助滋养心脏的基础知识。乐观主义的来源是，有些人即使没有工程或药物也能表现出这些能力。因此，现在让我们来了解您已经发现的一些途径，这些途径可以实现这种令人期待的现实。那么，我们对需要操纵的细胞和分子以使侧支动脉在心脏中生长有了哪些了解？

好的。现在这是一个非常令人兴奋的时刻，因为我们所做的是研究这些侧支的发育，然后在成年小鼠的心脏病发作模型中重建这些途径，即心肌梗塞模型。我们能够发现一种叫做 CXAL12 的特定分子，当我们注射它时，我们可以使侧支动脉生长。

哇。是的，这真的很令人兴奋。然而……

每当您进行老鼠研究时，您总是会对这是否会以同样的方式影响人类产生疑问。您可能知道治愈老鼠的癌症、心脏病等等之间存在很大的差距。然后它进入制造人类药物，结果却失败了。这是一个大问题。这是一个我们总是会问到的问题。

因此，我们需要某种信息或线索来判断这条途径是否适用于人类。我们很幸运地与斯坦福大学的 Tim Massimis 及其团队进行了合作。他进行了这项人类遗传学分析，即 GWAS 分析，以寻找与人类冠状动脉发育表型相关的 DNA 变异。

这是一项非常特殊的研究，因为他属于这个拥有所有这些数据的团队的一部分，他们对冠状动脉的结构进行了表型分析，也对个体进行了基因分型。因此，他们拥有 DNA，并且他们也知道他们的动脉生长过程发生了什么。是的。我们可以通过心脏图像（基本上是血管造影术）来观察一种性状。

因此，当他们这样做时，与人类冠状动脉发育显着相关的最高峰值就在我们注射并产生侧支的这种蛋白质 CXCL12 基因旁边。

因此，在这一点上，我们非常有信心，人类侧支动脉将通过这种蛋白质 CXL12 形成并形成图案。现在我们非常有信心，我们可以潜在地转化它并重新开发它们，将它们重新模式化为这些侧支，重新模式化为这些梯子的横档。

作为旁路的一部分，医学旁路。所以请告诉我更多关于您对这些幸运的老鼠做了什么。所以它很简单，我只是把它作为一个问题来说，您注射药物的地方就是它们发芽的地方，还是比这更复杂？因为看起来，您是否有能力控制这些生长的侧支动脉的位置？是的，听起来令人难以置信，但它很简单。

我们做的第一个实验，我们做了很多很多实验才做到这一点。但是我们做的第一个实验性心脏病发作，我们注射的地方是我们知道想要侧支动脉形成的地方。它位于流动的动脉和我们通过实验阻塞的动脉之间的连接处。我们就在那里注射，我们形成了很多侧支。只注射了一次，我们在两周内就形成了很多。

哇。好的。所以，这听起来比您在设计实验时预期的结果还要好。是的。这是其中一个时刻，你知道，在某件事上工作三到五年，然后最终完成并奠定基础。然后实际上第一个实验就成功了。所以这是一个特殊的时刻。

那么，您能告诉我更多关于这个分子及其作用的信息吗？它的正常功能是什么？我们为什么会有它？为什么心脏不会一直使用它来生长新的侧支？听起来这是一个非常重要的分子。那么，我们对它及其功能了解多少？

好吧，我们知道它在免疫系统和全身免疫细胞运输中起着非常重要的作用，包括您如何在骨髓中运输和保留您的血液干细胞以及何时释放它们。因此，它对……有很多影响，这就是它的发现方式。但是后来它被发现了，他们制造了基因敲除小鼠来研究它的有机体水平，他们惊讶地发现动脉出了问题。

而且它们发育不正常。因此，事实证明，这种分泌蛋白的受体，它是一种与邻近细胞对话的分泌蛋白。所以当你说分泌时，这意味着它只是由产生它的任何器官释放到血液中。

它被释放到血液中。它被释放到细胞间隙中。例如，如果两个细胞彼此相邻，它将被一个细胞释放，而邻近的细胞将做出反应，因为它在表面和细胞表面具有受体。这种受体在动脉细胞上高度表达。因此，它所做的是引导动脉细胞到

迁移出去。所以它正在呼唤动脉细胞进入它存在的地方。它被称为趋化因子。这就是为什么您会得到这种非常好的效果，因为它发生在您注射的地方，因为它向局部细胞发出信号，并且它们开始按照程序构建动脉。

是的，是的。它们迁移到我们注射的区域，然后它们做了它们将要做的事情。他们已经知道如何建造这些动脉，这真是太了不起了。这是 Russ Altman 主持的《万物未来》节目。更多关于 Christy Redhorse 的内容，接下来。欢迎回到《万物未来》节目。我是 Russ Altman，我正在与斯坦福大学的 Christy Redhorse 教授交谈。在上一个部分中，我们了解了冠状动脉的基础知识，

冠状动脉旁路移植作为一种手术，以及一些新的发现，这些发现使我们开始考虑医学上培育新的冠状动脉的方法。在本节中，我将向她询问豚鼠，它们有一组非常有趣的冠状动脉。此外，我还将讨论一些科学仪器的新进展，这些进展使她的团队现在能够开展这项工作，而这在 10 或 20 年前是不可能的。

所以，Christy，我知道除了您在上一个部分中谈到的老鼠工作之外，您还对豚鼠进行了研究。豚鼠有什么问题？

因此，豚鼠在哺乳动物中是独一无二的，因为它们完全耐受或抵抗冠状动脉阻塞引起的心脏病发作。因此，在发育过程中，我们发现它们在发育过程中形成了这些完美的侧支动脉。

它们不仅会形成它们，而且它们足够大，并且以完美的方式组织起来，因此它们可以完全重新引导血流。我们想知道它们为什么这样做。因此，我们正在努力研究它们如何发育动脉，以便我们不仅可以重建动脉，还可以像它们一样构建完美的侧支。

好的，有很多问题。但首先，它们会堆积胆固醇吗？这是否是一个问题？因为我想象一下，如果它们拥有所有这些血液流动备份系统，这意味着它们可能会出现阻塞。但这是已知的情况吗？它们的其他动脉中是否有阻塞？没有。实际上……

动脉粥样硬化和斑块堆积以及阻塞的问题对人类来说是相当独特的。因此，我们的啮齿动物模型必须改变它们的基因，以便它们实际上会在动脉中形成这些脂肪斑块。所以谁知道为什么从进化上来说它们会生长这些？

我们有一个想法，那就是因为它们在秘鲁安第斯山脉的高海拔地区进化而来。因此，我们知道，记住我谈到过缓慢的缺氧可能是导致一些人产生侧支的原因。也许因为它们是在缺氧环境中进化而来的，所以它们进化出了这些侧支。我们不知道这是否属实。这是一个假设，但它们确实会产生侧支。

是的。这非常有吸引力，因为你知道，任何去过高海拔地区的人都知道你会呼吸困难。它会造成压力。因此，如果它们进化出一种管理这种压力的方式，这似乎会提供优势。好的，它们是否使用了您注射到老鼠体内的这些神奇分子，还是那里完全是另一个故事？

是的，我们还不知道。我们发现的是，我们在它们和老鼠之间进行基因表达分析，老鼠在发育过程中没有任何侧支动脉，我们发现我们最喜欢的途径在豚鼠中被上调。我们目前正在进行功能性实验来检验这是否属实。

此外，我知道您之前提到过您研究过胚胎学，这提出了一个问题。现在您告诉我们豚鼠，它们基本上不是为了应对压力而这样做，而是作为它们正常发育的一部分。

预料到未来可能出现的问题。我想问一下，如果这些分子真的有效，您的设想是在出现问题后才使用它们吗？或者您是否认为我们可能会在问题出现之前就开始尝试使用它们？我不知道，在

中年或甚至成年早期，对于高危人群，尝试避免所有可能发生的问题，而无需在最后一刻才这样做。我知道这还处于早期阶段，我知道您还没有达到那个阶段，但是您是否有关于如何实现这种能力的模型？是的。我确实相信，我希望我们能够达到预防的程度。

是的，这就是这个词。谢谢。您还了解了这种看待冠状动脉的新方法，这在现在非常流行。因此，您无需进行侵入性手术，在这种手术中，您会用血液填充心脏和冠状动脉，

一种可以观察结构的染料。现在您可以进行 CT 扫描。现在许多人都在这样做，并观察到非常非常早期的斑块堆积，并对这种非常早期的斑块堆积进行表征。因此，从长远来看，我认为，由于这么多人都在进行这项手术，也许有一天它会成为一种预防策略。

是的，我记得在我的医学训练中，他们告诉我们，在朝鲜战争期间，当年轻士兵死亡并进行尸检时，他们注意到即使在 18、19 岁的年轻人身上也存在胆固醇发育的早期迹象，这现在是 1940 年代和 50 年代的饮食。但我认为我们不应该因为此后有所改善而过于自满。因此，这是一个非常早期就开始的问题。因此，对于这些令人兴奋的分子，我认为您说过 CX，它是 CXCL。

CXCL12。博士 12。CXCL12。我们为什么没有一直研究它们？听起来一系列非常仔细的观察导致了这一点，然后您进行了这个实验，这个用老鼠生长侧支的非常令人兴奋的实验。您说它之前就被认为对很多事情都很重要。一定有一些变化使人们清楚地认识到这是一个重要的分子，并且它参与了这些系统。所以什么

您的测量和观察能力发生了什么变化，使您现在能够识别这一点？是的，是的。发生的事情是，我们获得了对整个心脏进行成像的能力和技术。所以，我告诉过您那里有很多动脉，但它们通常像树枝一样，对吧？

所以我们可以看到树枝，但是如果您做我们以前一直做的事情，那就是通过制作薄组织切片，然后免疫标记动脉或其他细胞类型并观察它们来研究心脏或其他组织。

但是发生的事情是显微镜、组织透明化以及现在量化整个血管树的机器学习方法的革命，我们可以识别侧支并对其进行量化。之所以如此困难，以及为什么需要 3D 成像，是因为它们在我们用来标记它们的蛋白质的表达方面与其他动脉一样。特殊之处在于梯子的横档。

因此，我们必须能够看到梯子的 3D 横档，才能能够研究我们是否培育了它们，我们是否没有培育它们，等等。好的。因此，这种显微镜加上一点计算使您能够以以前无法实现的方式观察心脏，您可以识别这些现象发生的地方，并推测对存在的分子进行测量。并且您知道，如果它们是向上，

比平时多或少，并进行解剖。我之前没有问过您的一件事是，您提到毛细血管（非常小的血管）的生长方式与动脉的生长方式大相径庭。当您看到这些侧支时，它们是全新的芽吗？您使用了这个非常好的树的比喻。这些是连接到其他分支的新分支，还是已经存在的连接正在变得更大、更强壮和

更大的管道。所以是新的萌芽，还是已经存在的事物差异发展？这两种方式都可以发生。因此，可能存在这些小的连接，它们会从较小的血管中获得生长信号，而我们研究最多的是当它们从预先存在的动脉中生长出来时，从两侧生长出来相遇。因此，这两种情况都是机会。

所以这是一件令人惊奇的事情。因此，两组细胞可以以某种协调的方式相互生长，这听起来很有趣。所以它们是否发送某种信号来说，“我会在中间与你见面”之类的东西？好吧，我们发现信号是 CXCL12，让它们生长出来。所以它们基本上是在追逐 CXCL12？是的，就是这样。哦，很有趣。

那么未来是什么样的呢？所以在最后一分钟，告诉我，您正处于实验室这个非常令人兴奋的时刻的中间。你知道，你做了这个老鼠实验。这非常成功。我猜你不能随便抓一些街上的普通人，然后把 CL12 注射到他们心脏里，尽管我怀疑你内心深处希望你能这样做。那么这个研究计划的未来是什么，才能实现您的愿景呢？

所以我们现在需要做的，也是我们目前正在做的事情是，设计一种方法，只需将某种物质注射到血液中，就可以将其直接输送到心脏，也就是我们想要产生侧支的地方。因此，今天我没有告诉您关于我们必须设计的分子奇特之处的一些细节。

但令人兴奋的是，由于人们已经制作了如此多的基因表达和细胞类型的图谱，并将这些图谱公开发布，因此我们能够寻找不同的标记物，我们可以利用这些标记物将某种物质放入血液中，使其粘附在心脏中我们想要的目标区域。

所以重点是输送，重点是输送。这是一个好主意。如果我理解正确的话，你的意思是这些图谱可以告诉你心脏区域，甚至更具体地说，只有心脏中某些区域的分子类型。因此，如果你能找到一种靶向它们的方法，你就可以输送有效载荷。我称之为CXCL12的有效载荷，只输送到需要它的区域。

没错。幸运的是，我们在这些图谱中发现了这些特定的蛋白质。这也是我们现在非常兴奋的另一个原因。

关于这一点，这些问题可能问得太早了，不公平，但我太贪心了，所以请原谅我。我认为你提到过，在小鼠实验中，注射后几周就看到了结果。我们是否有关于人类对这种CXCL12注射或靶向递送的反应速度的数据？你想象中人类功能性意义上的新动脉生长需要多长时间？或者这仍然是一个黑箱？

说实话，这是一个黑箱。我很乐观。我非常乐观。但我感觉这在不同年龄和不同状态的人身上会有所不同。你的身体代谢状态确实会影响细胞的可塑性，以及它们如何分化、迁移、生长和形成新的结构。因此，我认为理解这一点将是……

我们也想要做的事情。

感谢克里斯蒂·雷德霍斯，这就是冠状动脉的未来。感谢收听本期节目。你知道，我们的目录中有超过250集往期节目。你可以在各种各样的主题上收听它们，并了解一切的未来。如果你喜欢这个节目，或者它以任何方式帮助了你，请考虑对它进行评分和评论，特别是我们喜欢获得五星评价，但只有在我们应得的时候。这将有助于传播节目的信息，也有助于我们根据你的评论改进节目。

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