The future of transparent tissue
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这是斯坦福大学工程学院的《万物未来》节目,我是主持人 Russ Altman。我认为回顾一下节目的最初意图会很好。2017 年,我们希望创建一个论坛,深入探讨和讨论我的同事们在校园内进行的科学、技术、医学和其他领域的研究。

我的目标是向你们展示,这些人正在努力改善世界。这所大学在为世界做出贡献方面有着悠久的历史,我很高兴与你们分享这些同事的动机和工作,因为他们正在努力为每个人创造一个更美好的未来。

我希望你们在思考大学及其在社会中的作用时能记住这一点。我还希望你们在每一集节目结束后,都能对正在进行的工作有更深入的了解,并与你们的亲朋好友分享。我们希望达到的目标是,我们不必切开组织,不必插入光纤,不必插入微型内窥镜,而是能够使组织本身变得透明。

这是斯坦福大学工程学院的《万物未来》节目,我是主持人 Russ Altman。如果您喜欢这个节目,或者它以任何方式帮助过您,请考虑对其进行评分和评论。请考虑给我们打 5.0 分。您的意见非常宝贵,它可以帮助其他人了解节目的内容。今天,斯坦福大学的郭松宏将告诉我们,他已经找到了使活体组织透明的方法。是的,透明的。这是透明组织的未来。

在我们开始之前,还要提醒您进行评分和评论,特别是如果您学习到了一些新知识或发现这个播客很有启发性的话。

嗯,你知道,你看着一个活的有机体,它不是透明的。它不透明。有时当我们还是孩子的时候,有一些用塑料制成的模型,你可以透过透明的皮肤看到内脏、心脏、肺和肠道。那么,猜猜看?科学家们已经找到了使组织,活组织和死组织透明的方法。这与一种复杂的物理现象有关,通过操纵脂质及其与之相互作用的水的物理特性,脂质是脂肪,水是水,它们相互作用,这通常会导致导致不透明的浑浊。

嗯,斯坦福大学的郭松宏是物理学、材料科学和生物学的专家,他和他的同事们已经找到了向水中添加某种物质的方法,使其与脂质相似,并且看起来都是透明的。它首先在鸡胸肉上起作用,然后他们转移到老鼠身上,这是一个令人惊奇的故事。

郭松宏,你是一位材料科学专家,但你从事生物学和脑科学研究,这可能不是人们想到材料科学时首先想到的事情。那么,你能解释一下你是如何将这些东西结合在一起的,以及你的兴趣是什么吗?我的兴趣实际上始于我在斯坦福大学攻读研究生时。我实际上正在研究使用......

一些非常奇特的纳米材料,称为碳纳米管,它们具有非常有趣的发射特性,使我们能够深入观察大脑。这就是我对脑科学研究的所有兴趣。我搬到哈佛大学继续我的博士后研究。

在那段时间里,我实际上有幸从事使用柔性材料进行脑机接口的研究。这实际上进一步增强了我利用材料科学进行脑科学研究的知识和兴趣。然后回到斯坦福大学,

现在我的实验室主要致力于开发用于微创成像和新型调制的新工具,也用于神经科学和生物学领域。很好。现在,有一件事让很多人非常兴奋,那就是这项工作。我甚至不知道该如何描述它,但它使某些组织变得透明,就像透明的一样。所以这太神奇了。

我知道这非常复杂,但我希望尝试了解它是如何工作的。那么,你能带我们了解一下为什么要这样做以及科学原因吗?然后我们需要了解哪些物理知识才能理解它是如何工作的?是的,当然,托尼。所以......

这项工作的动机实际上对我来说,对我们来说,实际上是挑战。这实际上是一个相当普遍的挑战,存在于生物医学中使用的一切基于光的方法中。因此,我们知道光实际上并不能穿透组织很深。这可以通过观察你的手来证明。你可以看到表面的特征,但你不能真正看透。那是因为我们的身体实际上是由,你知道,基本上它是一个

一个巨大的水袋,70% 是水,但它也包含许多微小的脂质结构,例如膜以及所有由脂质和蛋白质组成的细胞器。所有这些成分的折射率实际上都比水高得多。因此,当我们在微观尺度上混合具有不同折射率的组织成分时,它必然会使组织散射光线。因此,散射确实限制了许多生物医学应用。例如,我们使用荧光成像来理解,来可视化结构并理解,来研究活动和功能

但荧光成像通常最适合于体外组织,你可以获得完美的清晰度。但是当我们谈论 EV 时,

体内动物实际上非常具有挑战性,因为你将如何让光线进入和离开,比如说,几毫米厚的组织,更不用说整个人体了。对。所以你所说的意思是,如果你只想研究表面,那就太好了,但任何更深的地方,你都必须切开它们,这就是我们所做的,外科医生、生物学家所做的,或者想出一个非常神奇的技术。没错。

- 没错,所以我们希望达到的目标是,我们不必切开组织,不必插入光纤,不必插入微型内窥镜,而是能够使组织本身变得透明。实际上,显然我们并不是第一个应对这一挑战的人。

在过去十年中,人们已经做了令人惊叹的工作,他们研究了各种透明技术。这些被称为组织透明化技术。所以,你知道,在这个领域做了很多非常了不起的工作。因此,传统上,对于组织透明化,我们必须要么去除

这些是身体这个水袋中的高折射率成分。或者我们必须用高折射率成分代替水,例如将组织与有机溶剂混合,这样水就会被替换以匹配脂质和蛋白质的折射率。显然,正如你所看到的,任何一种方法都必须去除一些对维持生命至关重要的成分。对,对。所以只是为了重复一下,

如果你去除水并用有机溶剂代替它,那么组织将来将无法正常运作。然后,所以,所以你,好的,明白了,继续。是的,那么我们想要理解的是,我们能否找到一种方法,不必替换水或脂质或其他东西,而是保持良好的状态,我已经实现了两种移植。好的,所以

这要求我们研究为什么组织、水和脂质具有不同的折射率。事实证明,水和脂质尽管在可见光谱中是透明和无色的,但它们实际上在深紫外线中强烈吸收光线。这种吸收......紫外线。紫外线,没错。这种深紫外线吸收,紫外线吸收,是它们在可见光中具有不同折射率的原因。这有点像令人费解的......

因为我们通常认为不同的波长或不同的颜色基本上是相互独立的。当我们谈论红光时,我们不会将其与绿色或蓝色混淆。但事实上......

所有波长实际上都通过某种深层的基本物理和数学原理因果相关,这被称为克劳斯-克尼格关系,它基本上告诉我们,一个波长的吸收将决定另一个波长的折射率,反之亦然。这基本上告诉我们......

水和脂质具有不同的折射率,因为它们从紫外线中的不同吸收中获得不同的折射率。沿着类似的思路,我们可以通过使水在紫外线或可见光谱的较短区域中更具吸收性来提出一种工程原理,这样水在可见光谱的较长波长处(例如可见光谱)的折射率将与脂质相同。所以这现在涉及到物理学,为了使其易于理解,你所说的意思是,我们想要匹配的是水和脂质在可见光范围内的性能、折射率和颜色。但为了做到这一点,我们必须操纵它们对紫外线的响应方式。没错。

没错。这太神奇了,我们只是说这是物理学的奇迹,这种关系以前可能没有被利用过。没错。没错。好的。那么,我们该如何做到这一点呢?是的,这确实为做到这一点开辟了许多机会。其中之一是,如果我们可以识别出真正吸收的、强烈吸收的,例如染料分子,

在紫外线中吸收,在可见光谱的较短范围内吸收,例如在蓝色或紫色区域,那么它将具有提高可见光谱较长范围折射率的效果,以匹配脂质的折射率,而无需改变水的化学性质。这是你将溶解在水中的染料。对吗?这样它就会改变你正在观察的溶液的整体特性。没错。哇。

好的,那么它有效吗?是的,它确实有效。实际上,你知道,我有一支非常有才华的博士后和研究生团队。他们实际上筛选了许多染料。事实证明,其中一种染料实际上用于食品工业,这就是诱惑素,人们也称之为黄色5号。这实际上用于零食,例如你听说过的多力多滋。哦,我最喜欢的零食之一。所以肉眼看来,它是橙色的?

看起来是橙色/红色。好的。是的。然后,哇。好的,继续。这太神奇了。所以多力多滋是透明的答案。是的,没错。所以多力多滋染料,透明的看起来是红色的,因为它吸收蓝色区域的光。

这实际上是一个非常短的波长,大约 430 纳米。然后这种吸收导致在较长波长(红色)处溶解在水中的折射率发生变化,这实际上超过了 600 纳米。然后我们基本上证明了黄色染料的水溶液的折射率与脂质相似。

好的,目标是尝试使它们匹配。没错。好的,那么第一次实验是什么样的?就像你说的筛选一样,你显然不是在人类身上进行的。你使用的是什么类型的组织?你得到了什么样的透明度?

是的,这实际上是一个很好的问题。所以我们实际上,首先,我们使用了一套光学表征方法,例如紫外可见吸收光谱仪以及光谱椭偏仪。这些基本上是非常基础的光学表征工具。然后一旦,你知道,在确定这些染料分子的某些顶级容器、顶级候选者后,我们将这种染料溶液应用于一块鸡胸肉上。

鸡胸肉,就是这样。是的。鸡胸肉,你知道,它实际上看起来是粉红色的,它实际上并不透明,它不允许光线穿过。但是我们发现,如果我们取一块鸡胸肉并将其浸泡在二氧化德拉迪姆溶液中,只需几分钟,我们就可以看到透明度发生了显著变化。如果

它从完全不透明变为半透明。如果你让它浸泡更长时间,比如半小时到一小时,它就会变得完全透明。然后它达到接近 80-90% 的透明度。好的,我们必须停下来,因为这太神奇了。首先,鸡胸肉有多厚?我相信它不是整块鸡胸肉,是吗?对。

是的,我们所做的厚度约为 1 到 2 毫米,并不很厚。但实际上,国家科学基金会 (NSF) 实际上为任何感兴趣的学生,比如孩子们,制定了一个在家制作的方案。然后他们实际上做了一些厚度达 5 毫米的东西。

没错。好的。现在你开始变得像那是一张厚厚的纸或一块非常薄的鸡肉。所以你切开它,然后你简单地将其浸泡,并依靠染料水通过自然过程扩散到鸡肉中并取代——我称之为普通水。对。随着这种情况的发生,它变得透明了。对。

- 对,没错。它变得容易了。-令人难以置信。好的。所以,好的,现在我想象你非常兴奋。你如何进一步发展它?比如这有什么严重的应用?

是的,实际上它确实为许多不同的应用打开了大门。我们正在做的一件事,我们对此非常非常兴奋,实际上我们正在与斯坦福大学的皮肤科医生合作,我们实际上正在研究人的皮肤。这些实际上是新鲜解剖的人类皮肤,目标是有一天将其应用于人类患者。然后数据实际上非常非常有希望。我们即将在即将发表的论文中发表这篇论文。然后我们发现的是

有许多不同的染料分子,显然包括多力多滋染料。这也有使人体皮肤透明的效果。然后人体皮肤显然比我们已经在论文中测试过的老鼠皮肤厚得多。

这具有许多应用,例如,如果这可以用于人类患者,那么我们也许能够识别某种医疗状况,例如基底细胞癌,是的,皮肤癌非常常见,也许当你能够看透时,它看起来会不同,是的,没错,那是

没错。因此,我们实际上可以检测深层组织中的这些结构。这是其中一项应用。然后我们还将这项技术与实验室动物中常用的各种成像方式相结合。例如,我们正在进行双光子、三光子显微镜检查。我们实际上正在应用它,与光片显微镜相结合。有趣的是,实际上,我们非常高兴地看到

相当多的实验室很快就采用了这项技术,并在他们自己的系统中应用了这项技术。例如,杜克大学的 Adam Wax 实验室的一个小组,他们实际上将其应用于 OCT(光学相干断层扫描),他们意识到他们实际上可以将穿透深度提高两到三倍

在活体动物中。-好的,所以我的意思是,许多这些其他技术以前只能应用于表面,直到光线散射,通过有效地去除该层,它们可以获得关于组织更深层的数据。-没错。

所以在我们继续之前,我一直在考虑人类和皮肤科,我们从鸡胸肉转向人类。现在鸡胸肉已经死了,我们并不真正关心我们对鸡胸肉做了什么。我们可能会让它更咸更美味,但与之分开,因为多力多滋。当你这样做时,会有什么影响?你可以在活体组织上这样做吗?它仍然有效吗?你是否损坏了组织?

我相信你担心这个问题,并且在这个领域做了很多测试。没错。是的。实际上,我们也做了,这是一个很好的问题。我们在活体动物身上做了这个实验,基本上是活老鼠。所以我们已经证明,我们可以将其应用于剃毛的老鼠腹部,

然后通常老鼠腹部的形状实际上有皮肤,有结缔组织,有脂肪,有肌肉。所有这些实际上都会使腹壁不透明。我们无法透过腹部来观察内部器官。但我们发现,当我们第一次看到它时,这让我们非常震惊,那就是通过将二分子溶解在水里涂抹到皮肤表面,腹部的皮肤上,我们实际上可以观察到肝脏、肠道,

甚至膀胱以及老鼠体内许多不同的器官。当老鼠还活着的时候,我们实际上可以看到老鼠的心脏跳动,我们可以看到肺部呼吸,我们甚至可以看到肠道蠕动。令人难以置信。我们正在通过透明化的老鼠腹壁观察肠道的运动。

当你对活老鼠这样做时,当然我们知道皮肤会循环。所以它会清除水。我猜想,染色的液体会随着它被带到身体的其他部位而慢慢消散。所以这是一个问题吗?你是否必须以某种方式刷新它?没错。这实际上是一个非常好的观点。实际上,如果你只是让染料留在那里,它可能最多能保持大约 30 分钟的效果。但之后,效果会逐渐消失。

因为身体的清除,正如你提到的那样。所以这要求我们再次应用它。关于这项技术的好处是,它实际上是短暂的和可逆的。回到你关于这项技术安全性的问题,显然我们实际上支持多力多滋染料。它并不是我们可能找到的最好的染料。我们实际上仍在寻找其他更有效、更有效的染料。但是多力多滋染料实际上仍然必须使用......

我不得不说,浓度相当高。这种浓度,如果你让它留在皮肤上太久,可能会造成某种不良影响。然后我们目前正在做的是,我们最多让这个透明窗口保持 30 分钟。之后,我们将使用盐水冲洗掉染料,以提取染料分子。然后我们看到,我们实际上观察到皮肤实际上非常完美地恢复到原来的不透明状态。

现在,我要问一个荒谬的问题。我总是允许自己问一个荒谬的问题。当我吃多力多滋,它遍布我的舌头时,我的舌头是否会稍微变得半透明?这实际上是一个很好的观点。实际上,你知道,根据物理学原理,是的。它会使一些上皮细胞略微透明。但问题是,人们可能从未用显微镜观察或表征过这种透明度。但我相信,根据物理学原理,这确实正在发生。

您正在收听《万物未来》节目,我们将在下一期节目中与郭松宏继续讨论。欢迎回到《万物未来》节目。我是 Russ Altman,我正在与斯坦福大学的郭松宏交谈。在上一个环节中,我们了解了郭松宏和他的团队是如何找到使组织透明的方法的。我们现在将讨论这种现象是否在自然界中发生,然后我们将转向他的另一个项目,在这个项目中,他找到了如何在没有任何电线或电力的情况下将光线引入体内的方法。

在本节中,我想更普遍地问一下,这种透明现象是否在自然界中发生?是的,这实际上是一个很好的问题。事实证明,许多物种,通常是水生物种,而不是哺乳动物。所以这些

这些物种实际上是从那里衍生出来的。它们也存在于这里的街道透明度中。这些物种,如斑马鱼幼虫和玻璃蛙,它们获得了这些街道透明度。斑马鱼和某种青蛙。它们是幼虫,但我见过成年斑马鱼,它们保持一定程度的透明度。哦,这很有趣。好的,所以我需要更新一下我的知识。一点,是的。

所以,我实际上,你知道,我最近读了一些论文,结果发现人们直到最近几年才开始意识到,一些这些固有的透明物种是从高折射率成分中获得其高透明度的组织。这些通常是蛋白质,

在其体内的细胞溶胶中,这反过来又来自这些蛋白质的强烈紫外线吸收。现在,我们再次看到这种,你知道,紫外线吸收(较短波长)与较高折射率和较长波长之间的相互关联。所以他们利用的正是你所使用的相同的物理原理。相同的物理原理。

我想问你,我突然想到,关于眼睛中的蛋白质。所以,就像人类生物学的奇迹之一是我们的晶状体和眼睛是多么清晰一样。这是一种类似的现象还是不同的现象?我很高兴你问我这个问题,因为我们实际上也最近研究了这个问题。看到我们拥有各种各样的蛋白质,我确切地不知道数量,但可能是数千种不同的蛋白质,这真是太神奇了。

晶状体,这是在角膜和晶状体中发现的蛋白质,对我们眼睛的透明度以及我们看东西的高折射能力很重要,是实际上富含氨基酸的蛋白质之一,这些氨基酸会产生最强的紫外线吸收。哦,哇。如果你仔细想想,我们有相当不同的天然氨基酸,但实际上只有其中的一小部分,非常小的一部分,具有最强的紫外线吸收。

然后晶状体是这些蛋白质中的一种,它具有如此高浓度的强烈紫外线吸收分子,以至于它获得了非常高的折射率。如果你将晶状体与我们体内其他蛋白质进行比较,晶状体是最高的,具有最高的折射率,这导致了透明度和折射能力。

它优先使用这些特殊的氨基酸。氨基酸是蛋白质的组成部分。正如你刚才所说,有 20 种。你说其中一些特别擅长这种紫外线操纵。在晶状体蛋白中,它是否富含这些类型的氨基酸?在晶状体蛋白中。

这——好的,我现在没想到会朝这个方向发展,但这让我想知道我们是否可以通过在不破坏功能的区域用这些类型的氨基酸进行替换来设计其他蛋白质使其更透明。没错。所以这实际上是一个非常非常非常好的建议。所以我们实际上已经在研究这个问题了。所以我们发现的一件事是,首先,——

这种紫外线吸收氨基酸的浓度、百分比是一回事,另一件事实际上是氨基酸的相互作用。事实证明,当氨基酸实际上相互作用时,例如在多肽中,相互作用本身也可以增强吸收。然后现在确实,这确实引出了一个问题,我们应该加入什么样的氨基酸?我们应该设计这些氨基酸的什么序列才能制造出最能吸收紫外线的蛋白质,这样如果

如果我们在细胞中,在哺乳动物细胞中过表达这些蛋白质,我们也许能够制造出转基因的、部分透明的老鼠,甚至使一些哺乳动物组织透明。是的,我的想法也正是这样,如果你进行这些替换并且它们与生命相容......

现在我们有部分或完全透明的老鼠在四处跑。你可能不会从老鼠开始,对吧?你可能从一些更简单的东西开始。就像我们可能首先可以做到的这些非常小的蠕虫一样。但是,好的,这非常非常令人兴奋。好的,谢谢你,弗兰兹。我很高兴我问了这个问题,因为这太迷人了。事实证明,紫外线与可见光的这种现象正是自然界所使用的技巧,就像你一样。没错。

我想转向你正在研究的另一件事,因为它听起来也同样神奇,那就是将光线引入循环系统,血管内光源的想法。就像之前一样,我们为什么需要这些?然后告诉我我们如何才能建造它们,或者你是如何建造它们的。是的,实际上,所有这些工作实际上都始于......

我从阅读 Diasporas 实验室的许多论文中获得的灵感。我们从 Diasporas 实验室开创性的光遗传学工作中获得了很大的启发。然后我们意识到,实际上对于许多涉及将光线输送到体内的应用,例如光遗传学,

是的。我们必须集中精力。对于那些不知道的人来说,光遗传学是指我们可以使用光线控制我们体内基因或基因产物的功能的想法。它是由,除其他外,我们斯坦福大学的同事卡尔·戴瑟罗斯发明的。但这已经彻底改变了使用光线打开和关闭大脑中神经元的能力。但是你需要让光线在正确的脑部区域打开和关闭。是的。

没错。是的。所以我们实际上,我们发现实际上为了将光线深入组织,尤其是在老鼠大脑中,我们必须克服散射,固有不透明组织的不透明性。是的。所以传统上人们会插入光纤。我们实际上提出了一个问题,我们能否摆脱光纤,因为光纤有时会侵入组织?是的。通过使用

在体内传播的光源,并且只通过可以非侵入性地穿透组织的能量形式打开。显然,为了实现这一点,我们不能依赖光本身,因为我们刚刚看到了像这样的家庭散射。是的,我们刚刚花了 20 分钟的时间讨论将光线送入深层组织有多难。是的。然后实际上另一种替代能量形式实际上是超声波。那是什么?超声波。

超声波,好的。我们知道超声波在医院广泛用于深层组织成像。它可以穿透几厘米厚的组织,而光只能穿透不到一毫米。但不幸的是,超声波本身不是光。这是两种截然不同的能量形式。问题是,我们如何将超声波转换成光?我们实际上创造了一种技术,可以让我们“看到”声音,这基本上是使用一种材料,这种材料

在超声波刺激下可以发出光。其中一种材料被称为机械发光材料。基本上,你使用超声波在材料中产生机械应力,然后它们就会发光,也就是发出光。

是的。这种材料的一个有趣之处在于,它们可以做得非常小,我们可以将它们注射到循环系统中。在循环过程中,只有在你将超声波聚焦在特定深层组织位置时,它们才会被超声波激活。只有在那个位置,你才能得到光发射。

所以这实际上是一个非常简单的想法。所以你创造的这种特殊材料在身体的各个部位循环,但它是“黑暗的”,但当你在一个特定的位置聚焦超声波时,它可以被激活,然后它就会发光,现在它发出的光是在可见光谱范围内,还是你对光的方式有控制?对光的方式,我们实际上已经证明你可以从蓝色一直到红色发出各种不同的颜色,

所以这令人兴奋,正如我用光遗传学解释的那样,你可能想要打开或关闭某些神经元。然后我相信像卡尔,我们的朋友,以及其他人会说,分辨率是多少?我们可以多精确地聚焦超声波,以便我们只打开那些区域?

精确控制它的位置。我只是不知道。我在超声波中看到我孙子孙女的模糊照片。那么超声波的聚焦能力有多好呢?这是一个很好的问题。它实际上取决于所使用的超声波频率。就像光一样,我们的超声波分辨率是衍射极限的。这意味着如果你要使用,比如说,1兆赫兹的超声波,这在我们实验室中很常见,它

可以让我们达到大约1毫米的分辨率。但如果我们能够达到5兆赫兹,那么分辨率就会下降到200微米。

而200微米的分辨率实际上与使用任何类型的纤维所能达到的分辨率非常相似。是的,是的。那是10或20个细胞。是的,没错。所以这真的很精确,他们应该对此很满意。那么这项技术的现状如何?它还在实验阶段吗?你把它注射到老鼠或其他生物体内了吗?我们看到了什么样的结果?

我们实际上已经发表了几篇关于这方面的论文,我们感到非常兴奋的最新工作实际上是使用这种超声波在同一爆发中产生多个位置的光发射。所以,想象一下你考虑植入光纤。它实际上是如此具有侵入性,你只能在一个,也许最多两个或三个位置植入它。但是现在,这实际上是通过超声波,这变成了一个“虚拟”光源,而没有物理植入。

然后基本上你可以动态地靶向不同的脑区,以协调的方式产生光发射。几乎就像用10个手指弹钢琴,而不是一次一个手指。对。感谢郭桑汉。那是透明组织的未来。感谢您收听本期节目。你知道,我们在回放目录中拥有超过250集节目,你会发现大量关于任何事物未来的讨论。

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