#302 - Confronting a metabolic epidemic: understanding liver health and how to prevent, diagnose, and manage liver disease | Julia Wattacheril, M.D., M.P.H.
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嘿，大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是你们的主人，彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供最好的健康和保健内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队。

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本周我的嘉宾是茱莉亚·瓦塔切里尔博士。茱莉亚专门研究非酒精性脂肪肝病以及所有形式的肝炎、慢性肝病和肝癌，此外她还是一名肝病学家，负责术前和术后肝移植患者的护理。她的研究兴趣包括肝脂肪变性、胰岛素抵抗、肠道激素以及成人代谢性肝病。

茱莉亚是哥伦比亚大学医学中心医学副教授兼代谢功能障碍相关脂肪性肝病项目主任、肝病和移植中心主任。茱莉亚获得了医学博士学位，并在贝勒医学院完成了住院医师培训，随后在范德比尔特大学完成了胃肠病学研究金，在那里她还获得了公共卫生硕士学位。茱莉亚随后在哥伦比亚大学完成了第二个移植肝病学研究金，之后在那里成为了一名专科医生，并一直工作至今。在本期节目中，我们首先讨论了肝脏的基本生理学和四个功能、肝病和肝移植的历史以及急性肝损伤与慢性肝损伤的细节。

我们讨论了酒精相关的损伤，以及乙醇的机制和代谢中哪些方面对肝脏有害。我们研究了血液测试中肝功能测试和肝酶的最佳水平可能是什么。茱莉亚详细解释了AST和ALT（我们经常讨论的两种非常常见的测量指标，你们无疑都在自己的血液测试中见过），

它们在细胞中做什么？它们指的是什么？它们的升高是应该还是不应该担心？然后，我们讨论了如何改善与肝脏相关的代谢健康，以及为什么肝脏确实是所有器官的“母舰”。最后，茱莉亚概述了肝病的四个主要阶段，讨论了风险、治疗方案以及早期诊断的重要性。所以，事不宜迟，请欣赏我和茱莉亚·瓜达尔查拉博士的对话。

嘿，茱莉亚，非常感谢你今天加入我。这是一个非常重要的主题，也是一个非常相关的主题，无论是在我临床工作的狭窄范围内，还是在我看来许多临床医生所做的更广泛的工作范围内，坦率地说，对于任何收听节目的听众来说，鉴于我们将要讨论的流行病，都需要对此有所了解。但是，你能不能告诉大家一些关于你的培训情况，成为一名肝病学家意味着什么，以及是什么让你走上了这条道路？当然可以。感谢你的邀请，也感谢你关心肝脏。

我是一名肝移植肝病学家。所以我的临床工作大约50%是肝移植，50%是一般的肝脏护理。我走上这条道路的过程是这样的：我在休斯顿的贝勒医学院读医学院，在那里也完成了住院医师培训，在纳什维尔的范德比尔特大学完成了胃肠病学研究金，然后在我的

我的移植研究金在哥伦比亚大学。说到我的教职时间分配，我倾向于关注MASLD或以前称为NAFLD的疾病。因此，新陈代谢与内分泌学的联系也是我的一个主要关注点。所以，让我们退一步，让大家了解一下肝脏的功能。

你们可能以前听我说过，但这总是值得重复的。肝脏是一个必不可少的器官，我们没有体外支持。这是一个花哨的说法，意思是体外支持。所以，如果一个人的肺部不能工作，我们在COVID期间经常看到这种情况，但显然我们一直都在看到这种情况。你有体外支持。你有一个呼吸机，可以在一段时间内（几小时、几周甚至几个月）完成肺部的功能。

信不信由你，如果心脏不工作，我们有体外支持，例如主动脉内球囊泵甚至心室辅助装置。而且显然，如果肾脏不工作，我们有体外支持，即透析。现在，我并不是说这些东西可以替代真实的东西，但它们是令人惊叹的桥梁，挽救了许多人的生命。然而，

茱莉亚，我们没有任何东西甚至可以远程模拟肝脏的体外支持。所以我们有这个必不可少的器官，但如果它受伤了，我们甚至没有办法将人们桥接到移植。你对此有什么想说的吗？我的意思是，我认为这个器官的一个惊人的特征是什么？

这并不是因为我们没有尝试。已经开发出了一些设备，例如火星机。我认为，正如你适当地提到的我们在COVID中学到的那样，许多肝病，大部分肝病在历史上都是慢性的。所以你有时间进行干预。正是这些急性期，我们真正需要的是一个3D打印的肝脏或一个辅助肝脏，可以在体内或体外发挥作用。所以这些努力正在

进行中，但这既突显了肝脏功能的复杂性，也突显了模拟肝脏受伤时它所能做的事情的难度。但它也让你关注肝病的全貌、肝病发展的病程以及实际获得这些设备所需的功能方面。

是的。我将分享关于此事的最后一个有趣的故事。你可能知道这个，但是当我在霍普金斯的时候，一位在弗吉尼亚州的一所大学接受过培训的住院医生讲了一个关于他在培训期间的故事。

他们当时使用狒狒作为移植的桥梁。所以我不是在谈论异种移植。他们会把一只狒狒放在患有急性肝衰竭的人旁边。他们会在它们之间运行管道。显然，他们以某种方式将狒狒与人类的ABO血型匹配。

他们基本上会将人类的血液通过狒狒循环，利用狒狒的肝脏进行解毒，你知道，进行糖异生或在紧急时刻至关重要的其他功能。根据这位住院医生的说法，这在某种程度上是有效的。

你可以让一个因肝衰竭而完全黄疸、濒临死亡的人多活一周左右，直到找到肝脏移植。根据这位住院医生的说法，这非常有效，直到有一位病人

从基本上由于肝衰竭而导致的昏迷状态中苏醒过来，意识到发生了什么事，感到害怕和恐慌，拔掉了导管，结果变成了一个血淋淋的大场面，当然最终导致狒狒死亡，病人也差点死亡，这也就结束了。我不知道你是否听过这些故事，但这总是让我铭记在心，为了

基本上在急性肝衰竭期间挽救人们的生命，你必须付出多大的努力，同时你希望恢复或找到移植。你有没有遇到过这些故事？不是动物方面的故事，但如果你读过关于辅助肝脏的文章，你会从活体捐献中学到很多关于这一点的知识，当人们处于急性肝衰竭时需要多少肝脏。除了儿童群体之外，一小部分肝脏实际上可以解决这个问题。

但是对于辅助肝脏，你是在植入人的肝脏，基本上作为一种暂时性的代谢和免疫功能恢复以及我们将要讨论的所有其他功能的手段。但这更多的是在人的方面，而不是狒狒的导管，这是一个很好的模拟者。我认为我们从酒精性肝病中学到了很多关于肝病的知识，狒狒是比其他动物模型更能模拟人类反应的动物。所以我认为从目的论的角度来看，这是有意义的。

这意味着有一些狒狒被迫饮酒，以便我们能够更好地了解酒精对人类肝脏的影响。以及酒精的营养缺乏来自碳水化合物负荷还是对肝脏的直接损伤。是的，很有趣。让我们谈谈肝脏的功能。我的意思是，为什么这个器官，我们刚才说的所有事情都是真的？第一，它显然足够复杂，

以至于在2024年，我们仍然没有办法像我们对待大多数其他重要器官那样来近似它。第二，它有一些东西显然很容易在现代环境中受伤。所以也许从你想从任何地方开始，无论是它的基本生理学，或者你怎么能让大家理解和欣赏这个我认为非常被低估的器官的绝对美丽？我将从出现的内容开始，

当病人提出错误信息时，这是一个学习的机会，我们需要更好地进行信息告知。所以它大约有3.5磅重，位于你的右肋骨下方。有时人们会把它放在错误的一侧。在大多数人身上，它都在右边。它是最大的内脏器官。所以基本功能，有超过300个功能。如果我们把它们都讲完，我们在一起的时间就用完了。但肝病学家不一定接受过太多训练的一个重要方面是新陈代谢。我们把很多东西留给了内分泌学家。

所以我们考虑的是实质性肝病，例如MASLD或NAFLD酒精性肝炎、影响整个肝脏的疾病。然后是胆汁淤积性肝病或胆管，肝脏的管道系统。希望在你的节目笔记中，你可以提供肝脏的基本解剖图或示意图。

但是关于肝脏的大部分内容都集中在一个或另一个组成部分上。因此，对于任何查看少量肝脏信息（无论是生物化学还是图片）的观众来说，了解它在肝脏功能的背景下至关重要。

肝脏的一些基本功能，我们说的是新陈代谢，那就是蛋白质、脂质和脂肪碳水化合物的新陈代谢。它具有免疫功能。我们从肝脏功能不佳时发生的事情中学到了很多关于肝脏功能的知识。所以它产生的一种主要蛋白质是帮助你凝血的合成蛋白质。因此，肝功能障碍的人通常会出现出血障碍。

另一个经常出现的问题是解毒。因此，无论是人们服用的药物、任何补充剂或外源性化合物，甚至是毒素、环境毒素，所有这些都会在肝脏中进行处理，由肝脏处理，并有望由肝脏解毒。这些只是众多功能中的一小部分。

我包括营养成分，例如胆汁酸的产生，所有这些都在代谢室中，这就是我认为肝脏功能的方式。但这本身可能是一个完全不同的类别，一些营养负荷的处理。

你是否同意我的非肝病学家框架，即我认为肝脏执行的四大功能，我们已经很大程度上谈到了，尽管我们没有完全谈到一个，但正如你所说，新陈代谢。这包括我认为肝脏执行的最令人惊叹的事情，那就是调节血糖。我认为这几乎是不可能描述的。

肝脏能够做到这一点是多么完美，包括在患有2型糖尿病的人身上，我们将要讨论这种情况，你的血糖大约会高出两倍，但这仍然是一个相对狭窄的血糖调节范围，与极端情况相比，如果它真的低于大约50毫克/分升或半茶匙循环的葡萄糖，你就会死亡

如果它真的急性地超过400或500，你就会死亡。它能够让大多数人的血糖保持在100到200之间，这令人难以置信，每分每秒都在变化。你再次谈到了合成的东西。我相信我们会谈到这一点，以及如果肝脏不能产生这些凝血因子，在极端情况下会发生什么。然后我们谈到了解毒。这是

这可能是我最不了解的一个，但显然我们看到了它的结果。但我认为另一个可能没有得到大多数人足够重视的是肝脏在管理脂蛋白和清除脂蛋白、产生脂蛋白方面发挥的惊人作用，而且再次

对于一个器官来说，参与这四件极其重要的事情是一项令人难以置信的壮举。所以，你看，我认为如果到现在为止我们还没有说明为什么每个人都应该关心这个器官，我们可能永远也不会。让我们谈谈肝病的历史，因为我认为这里有一些发展。我们将花费大部分时间讨论的事情是

是一种准近期的现象，在过去，这取决于你看得多远，但这显然不是主要问题。所以，茱莉亚，可以这样说吗，100年前、200年前，传染性病原体是肝损伤的主要驱动因素？是什么导致了这种情况，还是环境中的毒素？我的意思是，100年前人们死于肝病的原因是什么？

你的问题也暗示了人们对为什么有人患有肝病的常见看法。所以我认为毒素，酒精是我们自18世纪、19世纪以来一直在研究的头号问题，然后是病毒的出现以及对非甲型非乙型肝炎的研究，最终成为丙型肝炎。所以所有

这一切都是为了说明肝脏是外部伤害的接受者。所以我认为这表明了为什么我们对一些自然资源的

恢复力和内源性效应及其固有的代谢功能有所低估，因为我们关注的是紊乱，作为医生，我们倾向于关注问题并试图解决问题。但是，基于外源性物质的正常肝脏生理学的这些扰动会导致结构问题，会导致组织学问题。

这有时会限制我们在谈论代谢疾病的研究时。例如，如果我们坚持使用ALT或氨基转移酶，这可能不是理解脂肪肝病或代谢功能障碍的最佳指标。关于我们如何看待由外源性化合物引起的肝损伤或代谢紊乱导致的肝损伤的框架，在理解肝病方面发挥着作用。

疾病的纵向进展？是外部损伤吗？然后照顾人类，没有

没有人是孤立的。所以行为、环境会随着时间的推移而改变，习惯会随着时间的推移而改变，所有这些连续的扰动以及如何监测和跟踪这些扰动也为我们如何从我们以前思考如何测量肝病损伤、如何预防肝病损伤以及我们有多少时间进行干预的方式向前发展提供了信息。

所以我住院医师期间读过我最喜欢的书之一是托马斯·斯塔尔兹的传记，他开创了肝脏移植。所以，任何开创器官移植的人都是该领域的巨人，无论是肾脏移植的先驱默里，还是心脏移植的舒姆韦。请注意，我没有提到南非的那个人，不仅仅是因为我一时忘记了他的名字，还因为我认为他有点剽窃了舒姆韦。但我认为在这些人物中，没有一个比斯塔尔兹对我来说更大。

部分原因是我认为这是最难移植的器官。这是真的，不仅仅是在技术上，而且我认为也许是在代谢上。当斯塔尔兹最终成功的时候，当我提到斯塔尔兹的时候，我的意思是斯塔尔兹和他的所有同事，当然。如果我的记忆没错的话，那可能是60年代后期他们最终成功做到这一点的时候。67年左右？是的，这让我回想起一些事情。

肝脏移植的主要适应症是什么？在这个最初的时代，它有多少次是由于急性损伤而进行的，而不是由于慢性损伤而变得无法忍受？所以我认为，每当你谈论一项新的干预措施时，外科医生或任何高风险的干预措施的参与者，适应症都必须证明一些风险是合理的。所以急性

急性肝衰竭，没有衰竭的肝损伤不会是一种适应症。所以必须有一种危及生命的状况，才能证明与切除和植入相关的风险是合理的，而且还包括术后护理。

因此，从肝病的角度来看，当时的适应症与现在有所不同。好吧，现在在大流行期间，酒精真的、真的超过了许多其他我们认为在这个时候将超越酒精的慢性适应症。那是行为和应对压力的机制。

但是酒精相关的肝损伤以及病毒性肝炎，我指的是慢性、各种慢性成人肝病将是前两名，与我们之前提到的相同。但是急性肝衰竭，对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚的损伤，是美国以外自杀未遂最常见的原因。

国王学院标准，我们从这些毒素相关的暴露和急性肝衰竭中学到了很多关于肝脏功能和功能障碍的知识。有多少服用泰诺过量并导致肝脏致命或可能致命损伤的患者能够及时接受移植？我认为这是一个非常小的数字。这是一个小的，我

我认为UT西南医学中心的Will Lee的工作已经很好地概括了这一点。所以有很多变量。每当我们谈论研究与现实世界时，我都会再次强调。就获得肝脏移植而言，有很多后勤变量，包括支付和社会支持。这是一个复杂的决定。但是对于适应症与移植而言，在我们中心，不到10%。

是由于急性肝衰竭引起的，其中一小部分是对乙酰氨基酚损伤。如果你看看大多数大型中心，它大约是百分比个位数。你刚才提到了一些我认为有点出乎意料的事情。当我上医学院的时候，我们被告知丙型肝炎到目前为止基本上将成为肝脏移植的唯一适应症。

意思是，你知道，这是25多年前展望未来。嘿，在2025年之前，几乎所有的肝脏移植都将是对丙型肝炎的反应。也许发生了一些意想不到的事情。首先是对丙肝的有效治疗。所以我认为乙肝是。

可能比丙肝更严重的问题，尽管我们有乙肝疫苗。所以我很好奇乙肝和丙肝之间的关系。然后第二，我们将回到这一点，但我还想了解更多关于酒精相关损伤的信息，这似乎是在上升而不是下降。所以也许我们先从乙肝与丙肝的区别开始。

是的，我会稍微放大一点，因为我们谈论的大部分内容都受到我们所知内容的限制。以及我们对所有来访者进行的大规模、高质量的总体人口研究的数量，

这并不是我们研究疾病的方式。我们现在正在这样做，但我认为了解我们为什么以这种方式看待事物很重要，因为对于患者来说，如果不理解这一点可能会令人沮丧，嘿，这将是一场即将爆发的流行病。为什么我们仍然忽略X、Y、Z？所以，除此之外。

非甲型非乙型肝炎，丙型肝炎，我们认为它是慢性的。我们认为它是渐进的。再说一次，我是在谈论2014年之前直接作用抗病毒药物时代之前，当时它是移植的常见适应症，当时需要时间来发现这种病毒的作用、功能、如何导致肝损伤以及这种肝损伤是如何进展的、慢性和进展的。随着

随着乙型肝炎，它更难以预测。第一，我们有非常好的抗病毒药物。

第二，你提到了它，我们有一个非常有效的疫苗，这是人口健康干预措施的优点。在东亚人口中，我们经常在那里看到乙型肝炎，强调疾病进展的可变性，从某种意义上说，这令人放心，因为我们认为较少的人会进展到晚期纤维化、肝硬化、需要肝脏移植。

但它是肝病中一个在肿瘤发生潜力方面异常的疾病。我们看到乙型肝炎患者会发生肝癌，而无需经历进展到晚期纤维化或肝硬化。我们的雷达必须提高警惕，以便在患有慢性肿瘤学疾病的人群中筛查癌症。

未经治疗的乙型肝炎以及抗病毒治疗对癌症潜力的有效性仍然未知。我不知道这一点，茱莉亚。所以让我确保我重述一下，以便A，我知道我是正确的，B，如果他们错过了，其他人也能听到。

我们之前没有说明这一点，所以值得重述或重述乙型肝炎或丙型肝炎也会增加你患肝细胞癌的风险。这是一个坏家伙。这是一个非常严重的癌症。所以这里的一部分死亡率不仅是由于肝脏合成功能的下降，而且是由于实际的肿瘤学。但是你刚才说了一些我没有意识到的事情，那就是，我假设你患癌症的概率与

与你的疾病进展程度同步变化。我认为我听到你说的是，这只有在C的情况下才是正确的。在B的情况下并非如此。对。所以我们正在学习，我们开始重新构建我们思考代谢功能障碍的方式，当我们思考肝脏内的环境以及肝脏内如何处理损伤时。所以我们的主要患者，酒精性肝病、慢性

慢性丙型肝炎、MASLD。我们的大部分想法是，当这个人向晚期纤维化发展时，他们的癌症风险会增加，当有人患有肝硬化时，我们开始筛查癌症。我们对慢性乙型肝炎患者筛查肝癌，而不管他们的瘢痕组织或损伤程度如何。

如果我可以补充一点，因为我们只是稍微触及了癌症方面的事情，一种相对罕见的疾病，也具有很高的肿瘤发生潜力，那就是遗传性血色素沉着症。这是一种疾病，再次，我得到了被转诊病例的偏见观点，这些病例可能没有被早期诊断。

早期。所以我看到我所说的一部分内容是，如果有人知道相对风险，本来可以更早地进行干预。我可能在某个时候知道这一点。这是否适用于所有这些疾病，例如威尔逊氏病，你积累铜，正如你提到的，血色素沉着症，疾病的风险与肝脏实质损伤的风险一起变化？

对不起，癌症的风险，明确地说，癌症的风险随着实质损伤的风险而增加。是的，对肝脏医生来说，实质损伤，我们高度重视的指标是纤维化，这是我们对瘢痕组织的称呼。所以我们的大部分癌症结果都与我们所说的第四阶段瘢痕组织或肝硬化有关。我对分期用法的谨慎态度是因为患者经常将其与癌症联系起来，因为

晚期诊断和不可逆转的厄运。肝硬化是肝脏的第四阶段瘢痕，但肝硬化的自然病程变化很大。它不是死刑，也不是移植的适应症。它是加强监测的适应症。是的。明确地说，你可以在患有肝硬化之前很久就患有纤维化，这意味着你不需要完全处于所谓的“晚期”肝硬化阶段就会有患癌症的风险增加。正确。

我知道当我们进入NAFLD、NASH、肝硬化这个连续体时，我们将回到这一点，但我希望在更基本的层面上多谈一些。所以，茱莉亚，你认为多谈谈健康肝脏如何代谢细胞中的营养物质是否合理？

以一种等热量的、营养充足的方式，然后解释当

存在过多的卡路里或酒精时会发生什么。我的意思是，你认为解释的最简单方法是什么？病理是什么？为了避免病理，我想谈谈非酒精性和酒精性脂肪肝病这两个例子，至少在我与患者谈论的方式中，也许是谈谈肝脏在代谢中如何正常发挥作用以及如何？

VLDL或甘油三酯是如何工作的，以及当你开始从头合成更多脂肪，突然之间你无法输出它时会发生什么。我猜你有一种更简洁的方式来描述这一点。所以我不想强加我的框架。

我认为我们可能以同样的方式对待病人。当你拥有时间并能够了解某人的故事时，就是在了解肝脏在他们生活中各个方面发展中的背景。所以，为什么有人过度饮酒与毒素本身一样重要，尤其是肝脏的优点之一是它的恢复力。所以，除了更密集的纤维化之外，即使在肝硬化中，很大程度上也是可逆的，而且几十年后，

潜在的干预时间。我思考的方式，我认为这经常会被遗忘，当有人看到肝脂肪变性时，这是一个普遍的膝跳反应，所以肝脏中脂肪增加。

假设它属于我们以前所说的非酒精性脂肪肝病，我们现在称之为代谢功能障碍相关脂肪性肝病，而没有对酒精进行详细的研究。为什么这很重要？因为即使在酒精相关损伤中，你也会看到代谢失调。它每克7卡路里，纯碳水化合物。所以当肝脏看到过量的营养负荷时，

机制方面，有一些证据表明早期机制可能相关，但并不完全相同。但让我们具体谈谈肝脏中发生的情况。你有一个肝脏，大约80%的肝脏是肝细胞。这些是肝脏的主要细胞，你的AST和ALT就存在于其中。通常情况下，它们存在于这种工作着的、立方体状的细胞中，或者我们通常用来描述整个小叶的六角形细胞中，这些细胞都在努力工作，

而这些酶基本上是免疫转氨酶，具有许多不同的活性。但在细胞受到压力并以可检测的方式释放这些酶到血液中之前，我们认为肝脏具有一定的恢复力和功能。因此，当你谈到这两种疾病在肝脏中发生的情况时，存在氧化还原电位改变和游离脂肪酸处理差异。

你提到了，我认为葡萄糖方面非常重要。因此，当我们考虑一个正常运作的肝脏时，对于那些如你所述，处于能量平衡状态的人来说，突然之间出现相对过剩的卡路里失衡。因此，他们的摄入量超过了他们能够消耗的量。因此，发生了营养过剩。肝脏的设计初衷并不是为了储存脂肪。而且

因此，我们通常认为异常，我将专门谈论MASLD及其定义，超过5%的肝细胞含有脂肪。通常皮下脂肪是我们处理脂肪储存的组成部分，但以动态的方式进行处理。但通常情况下，当这些隔室不堪重负时，它们就开始向肝脏输送更多的底物。

因此，肝脏制造或肝脏脂肪代谢有两个主要途径。一个是从头脂肪生成。我们认为在大多数人中，这是次要机制，并且是通过营养的外部输入提供大部分脂质。因此，从头脂肪生成主要表现为甘油三酯成分。你提到过胆固醇、甘油三酯和磷脂。

然后你提到了脂蛋白，在我看来，脂蛋白与脂质分子的运输和代谢功能有关。但是肝脏，再说一次，我们研究它的奇妙之处在于，通常是通过与患者的密切合作，任何成分出现紊乱。

因此，我认为我们现在开始看到的一个领域，而以前没有看到的是，由于技术的进步，我们可以检测到独立于胰岛素抵抗或早于胰岛素抵抗的肝脏脂肪增加。因此，肝脏积累甘油三酯之间的关系

并开始处理葡萄糖，我认为内分泌学家已经开始或继续深入研究，因为我们知道胰岛素抵抗和肝脏脂肪储存之间存在这种关系，但确切的机制和时间仍未确定。在很多方面，它被称为双向的。我合作的一位年轻科学家描述了不同的阈值。

因此，在某些时候，肝脏的胰岛素化会导致脂肪储存，当您开始看到肝脏葡萄糖生成减少时，第二个阈值就会被越过。

让我们稍微谈谈肝脏葡萄糖生成实际上是什么。我之前提到过，很明显，肝脏一直在滴定。但同样值得说明的是这一点有多重要，因为我们现在没有进食，但我们还活着。考虑到我们大脑对葡萄糖的渴望，实际上发生了一些奇迹。

而现在供应给我们大脑的所有葡萄糖，在我们接下来的一个小时左右的讨论中，都来自我们的肝脏。我们的肝脏是分配葡萄糖数量的器官，正如我所说，这真是非凡的，因为它知道不要做得太少，也不要做得太多。因此，它可以制造葡萄糖，可以储存葡萄糖，并且可以调节这种输出。

首先，任何妨碍这种情况的事情在我看来都是极其成问题的，尤其是在低端。因此，我们看到在糖尿病中，据推测，我们不仅在细胞水平上存在胰岛素抵抗，因此您更难以在周围组织中处理葡萄糖，这会导致葡萄糖增加。但我们也可能看到肝脏葡萄糖输出增加，这就是像二甲双胍这样的抑制肝脏葡萄糖输出的药物变得有价值的地方。

当我们看到肝脏葡萄糖输出减少时，临床上会发生什么？为了这种情况在肝脏中成立，事实是什么？在肝脏葡萄糖生成增加之前。所以在这个时候，临床观察是什么？因此，如果您查看我们的指南，它们将有多种查看胰岛素抵抗的方法。我非常喜欢的一种是HOMA-IR。因此，此时体内发生的情况是高胰岛素血症状态。无论您是否看到葡萄糖增加，这都是一种

我们开始看到肝脏内甘油三酯沉积增加，但尚未出现循环高血糖的代偿反应的最佳点。因此，在肝细胞水平上发生了什么，以及我的一种痴迷，与这种前体相关的脂滴发生了什么，这些都是有待确定的未知数。

当您临床上观察某人并发现他们患有肝脂肪变性，并且想知道他们在哪个范围内以及如何指导他们避免可能对他们而言是可以避免的下游后果时，您需要查看他们的相对胰岛素抵抗程度。因此，您正在查看循环分离的胰岛素值并计算HOMA-IR或某些人进行葡萄糖耐量试验。但您想尝试在这个窗口中捕捉到人们，即早期胰岛素抵抗

或尚未发展出胰岛素抵抗。让我们为人们定义一下，您是如何定义脂肪变性的？它是定义为至少5%的肝细胞含有脂肪吗？是的。所以我们看的是总量。

5%，大于或等于5%。好的。这个诊断是如何做出的？这通常只是通过超声波还是通过核磁共振成像来做？我们如何准确地做出这个诊断？当我们谈论像脂肪变性这样普遍的现象时，我们必须保持实用性。因此，绝大多数将是基于影像的模式，而不是像活检这样的东西。它最初是根据组织学证据定义的。

核磁共振成像，PDFF 成本高昂，并不一定很容易获得。我们在我们的诊所中使用基于超声波技术的即时护理技术。某人进行的普通超声波检查通常无法检测到低于30%水平的脂肪变性。因此，一个重要的要点是，你知道，超声波检查结果阴性并不意味着你没有肝脂肪变性。

茱莉亚，你能详细说说吗？因此，如果常规超声波检查需要一个阈值，即基本上肝脏的三分之一含有脂肪，这是一个很大的阈值。显然，由于其他原因而进行常规超声波检查的人，他们的肾脏，技术人员只是将探头放在肝脏上。是什么技术、成像软件或硬件使专用扫描能够以更高的灵敏度检测该5%的阈值？

对于核磁共振成像，它是质子相关的。质子密度脂肪分数与基本物理学以及水与脂肪的不同分数如何发生回响有关。特别是对于我们使用的一种称为振动控制瞬态弹性成像的技术，它是即时护理。许多肝脏医生都喜欢它。我们稍后可能会在谈到顺序测试时讨论它。

它应用一个称为受控衰减参数的计算器来衰减超声波发射的一些回声，一些光信号，以便达到更精细的脂肪水平。有多少？这是它的测量单位是声波的水平。所以我们说的是分贝。

因此，当肝脏中的脂肪堆积是由营养失衡引起的，即当一个人营养过剩时，您基本上会有一些外源性脂肪进入肝脏，甚至肝脏内源性脂肪产生，即肝脏内的从头脂肪生成，

但最终结果是进入肝脏并停留在肝脏中的脂肪多于离开肝脏的脂肪。尽管令人惊讶的是，在大多数情况下，我们也看到肝脏中脂肪的显著流出，这由非常高的VLDL和非常高的甘油三酯负荷所证明。换句话说，肝脏正在尽其所能地排出脂肪。我们测量这种大量的脂肪，这可能是一个线索，表明存在大量的

正在积累，对吗？是的。我认为还要说的是，在肝脏看到这一点之前，您也压倒了您的皮下隔室。它们正在将游离脂肪酸输送到肝脏。因为我一直认为它是在我们可以在哪里干预方面。

因此，肝脏看到脂肪增加、营养物质增加，并试图处理它。我认为我还想说明的重要一点是，鉴于代谢的复杂性和肝脏维持体内平衡的愿望，每当您看到异常值（即异常值）时，这些都非常重要。当您看到那些没有表达较高循环甘油三酯的人，没有这些代谢特征中的某些人时，

这对您作为临床医生来说是一个提示，也许这不是普通的代谢功能障碍，肝脏中的脂肪沉积，您可能需要考虑一些更罕见的情况。

但您谈论的是与众所周知的基于种族的差异不同的东西。例如，即使在严重的2型糖尿病情况下，非裔美国人的甘油三酯水平也很少像白种人那样升高。您会看到字面上的甘油三酯为400，而另一个人为90，而这两人的胰岛素抵抗程度相同。您说的不是这个意思吗？

是的，我更多的是谈论一些更罕见的原因，这些原因被归类为肝脂肪变性，其中存在运输问题、输出问题，以及这种情况在临床上是如何出现的？所以我给某人做了探头检查，我看到他们的BMI是22。他们几乎没有胰岛素抵抗的证据，他们的CAP评分（我们用来分级脂肪的东西）非常高，为400。

这会让我意识到，可能存在基因家族性高脂血症。正在发生的事情可能是以异常的方式使他们的肝脏储存脂肪，而这种方式并没有考虑到代谢风险。我说这话的原因是由于这种疾病的普遍性，因此挑选出可能无法对我们当前的一些建议做出反应或最好地利用这些建议的人变得很重要。是的。我有一个朋友有这个

这是一个你闭着眼睛就能解决的案例。他的转氨酶确实升高了。顺便说一句，我确实想回来谈谈转氨酶，而且显然不符合任何精瘦、运动型

等等。直到他因无关原因进行核磁共振成像时，他们才注意到他肝脏中铁的积累量。当然，他患有某种程度上以前未被诊断出的血色素沉着症。他肝脏中积累的铁已经足够多，以至于它实际上开始通过转氨酶升高来显示这些损伤迹象。

所以，是的，我认为这是这种肝病普遍存在的一个缺点，除了显而易见的原因之外，它有时会使在到处都是马的情况下更难识别斑马。如果您考虑我们如何挑选所谓的极端表型，我认为当我看如何更好地理解驱动疾病的一些生物学靶点时，我会经常考虑这一点。

一种更简单的方法是观察一些极端情况。例如，那些没有所有代谢危险因素但确实患有相当严重疾病的人，例如身材正常的人，然后表现出非常严重的代谢功能障碍，包括脂肪性肝炎以及纤维化或不伴有纤维化。回到你刚才提到的你描述的一些种族差异。我们经常谈论血统以及什么，

例如，当您有南亚血统分布时。

您会在瘦型糖尿病中看到同样的优势，您所了解的一些城墙现象。您可以看到非常非常严重的不仅仅是肝脏内代谢改变的形式，还有严重的炎症和瘢痕组织，这通常是引起许多肝脏专家注意的东西。因此，损伤，不仅仅是脂肪的积累，这很重要，但从代谢内分泌学的角度来看，它更为重要。

角度。然后我们倾向于坚持那些肝脏损伤严重的人。现在让我们来谈谈乙醇如何对肝脏有毒。我想注意“毒药”这个词，因为它是一个有争议的词。人们会为此大发雷霆。所以请随意使用任何你想要的词。我的意思是，我认为剂量决定毒性。从技术上讲，一切都是毒药。对乙酰氨基酚显然是一种毒药，而低剂量的对乙酰氨基酚如果您头痛或发烧，则是一件很棒的事情。但到了某个时候，您超过了肝脏代谢它的能力，它就从无害变成了致命。因此，这显然适用于所有事物，包括氧气。所以让我们把命名法放在一边。乙醇的代谢中有什么问题会影响肝脏？

所以，让我们回到我们朋友肝细胞，你开始处理乙醇或酒精。那么正常的肝细胞是如何处理的呢？醇脱氢酶，你从酒精到乙醛。乙醛随后被进一步代谢，最终变成葡萄糖苷酶。

二氧化碳、水、普通类型的部分，对吧？但是您开始看到问题的地方是当容量的氧化还原电位时，再说一次，这些变化很大。如果您观察人群，酒精如何在不同人群中处理，甚至只是男性和女性之间的二态性差异，肝脏如何代谢酒精，这个正常过程可能会不堪重负。然后突然之间你开始有

过氧化。这是我们在非酒精性或与酒精无关的肝病相关的代谢功能障碍中看到的特征。这大约占酒精代谢的80%。还有一种途径也被调用。但是当我们谈论改变、损伤和毒性时，那就是乙醛行为不端的时候。而且

它表现得有点像你所说的毒素。它吸引自由基。它吸引免疫细胞。它会导致脂肪沉积，改变细胞水平的代谢。因此，当我们从组织学上观察不使用酒精的人与使用酒精的人时，这有一些共同点。使用不同的酶，但当我们从组织学上观察不使用酒精的人与使用酒精的人时，这有一些共同点。有些特征是无法区分的。

组织学上，因为损伤模式非常相似。我不确定这是否回答了你的问题。它回答了这个问题，但当然也提出了更多的问题。所以让我们稍微展开一下。再说一次，我只是想稍微翻译一下，以确保我理解它。但是当我们谈论乙醇的代谢时，我们有这种酶，醇脱氢酶。当然，我们知道有些人天生缺乏这种酶或没有同样有效的版本

这些人往往对酒精非常敏感。他们喝酒时会变得通红。在某些方面，我想他们很大程度上免受酒精毒性的影响，因为他们根本无法忍受它。但对于大多数人来说，你可以继续代谢它。虽然下游的东西最终与正常的碳水化合物相同，基本上是二氧化碳和水，但你会得到乙醛作为中间体。

我想问你的问题是，为什么乙醛作为中间体是有毒的？它停留的时间够长到会造成问题吗？为什么它不会很快全部被冲洗成二氧化碳和水？这有点像说，当我们有葡萄糖时，我们在去乙酰辅酶A和二氧化碳和水之前会在丙酮酸处储存。除非丙酮酸停留了很长时间，否则你不会认为丙酮酸有问题。所以是的，帮我理解为什么

即使暴露时间很短，任何轻微的暴露都会有问题吗？除非你有一个系统范围内的非常多样化的队列，否则很难说系统在哪里不堪重负。但我们可以说它确实会吸引炎症细胞。因此，在某个特定水平上，它会吸引炎症细胞，这有待确定

我把它比作我最喜欢的疾病——代谢功能障碍相关疾病中的脂毒性模型。这种部分物质有一些东西使其具有促炎性，以及身体、个体以及肝脏如何处理由乙醛吸引自由基并压倒该细胞的氧化还原电位引起的炎症

是损伤发生的一种机制。知道并非每个细胞的行为都会相似。因此，某些细胞与其他细胞的相对损伤、代偿性损伤和炎症处理器的募集，无论是单核细胞、巨噬细胞还是淋巴细胞，也将发挥作用。因此，我们开始了解一些非常难以弄清楚的复杂性

除非你不仅从分子层面考虑，而且从整体上考虑肝脏。

你还提到，除了我给那些有和没有醇脱氢酶多态性的人的明显的遗传差异之外，你还提到存在性别差异。我最近写过一些关于这方面的内容。也许你可以更多地谈谈这方面的男女差异。然后在性别内，我还想知道在代谢乙醇的能力和对乙醇毒性的敏感性方面存在多少异质性。

你知道，旧的研究，这就是为什么酒精的研究时间比任何病毒性肝炎都要长，许多性别差异仅仅归因于酒精是一种极性化合物。因此，它的溶解度较低。女性的身体成分通常脂肪更多。因此，可能造成的相对损害是基于身体成分的。我

但这是一种很容易解释当时一些早期差异的方法。因此，当涉及基因表达时，您需要具体查看绝经前妇女与绝经后妇女，而不仅仅是雄激素成分和雌激素成分，还要查看所有这些的上游信号。据我所知，我不是酒精专家，这些都没有根据绝经前妇女处理的性别差异来区分……

是14克，无论酒精成分是什么，我们看到的都是大约14克。因此，肝脏和皮下脂肪成分以及对乙醛生成或其他潜在毒性部分的激素反应，这些都是有待研究的变量。

我的意思是，这正是我们所写的内容，那就是，看，历史上一直认为男女之间的差异是体型差异。但我认为基因表达的差异比体型发挥更大的作用，这就会引出下一个问题，即，好的，所以你有两个人，体重都是85公斤。所以他们的体型是相似的。他们的身体成分也足够相似。让我们甚至假设他们在代谢上健康状况相似。

他们对酒精的反应和敏感性可能大相径庭。我相信有很多听众认为，毒性只发生在肝脏水平。我们在我们的，尤其是在移植后、酒精使用戒除后，

对大脑、心脏、胰腺的影响，许多器官都可能受到正常或适度饮酒（少于适度饮酒）的影响。因此，某人认为自己不受影响也很重要。当然，还有社会心理因素。

然后我认为很多人没有谈论的一个重要问题是，我知道世界卫生组织在2023年发布了共识声明，即肿瘤学潜力、内分泌系统紊乱以及如何测量以及如何减轻这些风险。因此，我认为如果有人主观地说，从中枢神经系统的角度来看，我没有受到影响，他们不觉得他们的感觉发生了改变。感觉，当我们分级肝性脑病时，会有一些情绪变化

发生。因此，中枢神经系统，无论是抑制剂作用还是抑制的消除，其中一些作用我认为也是社会上可以接受的中枢神经系统相关作用，但它们是作用。

我相信你经常在聚会上被问到这个问题，那就是，每天或每周乙醇的剂量在多少克时开始变得有问题？这是一个我们已经详细讨论过的话题，那就是我们有点拒绝说存在J曲线的数据。我们内部并没有被J曲线数据所信服，J曲线数据很大程度上是流行病学的，并且很大程度上表明，在非常低的剂量下，

零酒精实际上比一些酒精略差。然后，当然，随着饮酒量的增加，风险也会增加。但有一些最佳点，根据研究的不同，酒精消费量实际上可能相当高，才能产生最低的全因死亡率。再说一次，有很多方法可以解释这些数据，我认为这些解释比酒精在某种剂量下对你有益更好。

我认为孟德尔随机化指向相反的方向，即风险的单调变化，从零开始持续增加。但当然，这个剂量仍然是非线性的。我应该说，这种风险与剂量是非线性的。那么，对于那些想要选择负责任饮酒的人来说，

在什么情况下你会说风险可能太大了？如果我们不完全戒酒，你会在什么时候告诉某人喝得太多了？

这是一个棘手的问题，因为我考虑的不仅仅是肝脏，即使他们可能带着以肝脏为中心的观点来找我。因此，如果有损伤的证据，损伤，所以我们肝脏医生是这样考虑的，我们的坏死性炎症标志物，AST和ALT，不是功能性的。它们是损伤的标志物。我们认为在功能方面更有意义的事情，白蛋白，合成功能，在凝血方面，

然后还有葡萄糖处理。因此，如果您开始看到，再说一次，对于我们看到的患者，我们有很多患者患有某种程度的肝脂肪变性，而他们的唯一危险因素是酒精摄入。如果他们没有出现任何代谢紊乱，他们不会因这种异常而感到痛苦，我们能够监测他们。他们从各种投入中获得的净收益，包括社会投入，是他们

他们的酒精水平不会造成重大的生活事件，包括对他们家庭的影响或可能更难谈论的事情。对此有一定的宽容度，但这就像补充剂的使用一样。在某些时候，受污染的补充剂或未知的补充剂可能会导致肝损伤的证据。因此，以开放的态度，如果您在生理上对肝脏、其他器官、人际关系造成问题，您能否放弃它，

等等。这就是我们如何及时指导人们。我们也有各种方法来观察有问题的使用障碍。所有肝脏疾病、实质性肝脏疾病的主要驱动因素是某种行为和参与这些事情背后的动机。这就是理解某人为什么做他们正在做的事情的关系成分如何真正产生重大影响的原因。

因为两到五年后，当你要求他们放弃时，因为出现了新的乳腺癌诊断，对于大多数饮酒的女性来说，乳腺癌的风险高于肝病的风险。因此，如果他们有新的癌症诊断，而我们要求他们在那种情况下放弃，或者患者自己提出。

就我可以实施哪些疾病改良性改变以改善我的寿命而言？我们需要回到这些问题。起源是什么？参与这些行为的愿望是什么？根据我14年、13年照顾肝脏患者的经验，人类更有可能放弃他们认为没有好处的东西。

让我们举一个具体的例子。所以你有一个个体来找你，说，我社交时饮酒。如果你去和我的朋友、家人、孩子谈谈，他们都会告诉你我的饮酒量没有问题，这意味着没有负面的意外后果。这一切都是积极的、有益的社会交往。

他们的肝脏合成功能正常，再说一次，如果他们没有，你就会期望这是一个相当晚期的发现。他们的转氨酶正常。再说一次，我们还会回到这一点。我想为每个人都标记一下。我们将更详细地解释转氨酶是什么以及什么是正常的。你提到了对其他器官的毒性。就我们所能断言的那样，正常的肾功能、正常的心脏功能，所有这些其他事情。你会说，看，我拥有的最敏感的指标

你可能喝得太多了，那就是你的转氨酶。只要这些保持在低于阈值的水平，你就会告诉我，所有这些其他因素看起来都很好，我同意你晚上喝两杯葡萄酒。或者你仍然在说，看，仍然有一些我无法测量的东西。即使是正常的转氨酶也不能让我有足够的信心，你不会在这里造成不可逆转的伤害。

所以我不会将氨基转移酶用作良好的标志物。我认为我们更经常使用床旁成像技术，即振动控制瞬态弹性成像，因为检测肝脂肪变性的敏感性更高。

实际上，需要相当程度的紊乱和问题饮酒才会使你的氨基转移酶紊乱。当你开始看到肝脏脂肪堆积时，早期预警信号，潜在的下游代谢后果，潜在的炎症后果，并不意味着他们必须放弃。但我认为这确实向患者的经验表明，即使是适度的、被认为是社交的饮酒也有可衡量的影响。

而所谓的社交饮酒变化非常大。这就是为什么对于那些作为临床医生的听众来说，量化饮酒量很重要，尤其是在疫情期间和疫情之后。就像ALT会因我们人口的环境变化而受到干扰一样，适度饮酒的定义也是如此。因此，与患者一起讨论这个问题有时可以让你更多地了解

他们如何看待自己的风险，这显然是如果你正在就饮酒对他们生活的影响以及是否明智地继续饮酒进行咨询，你必须了解他们如何看待风险。你如何具体询问人们？我们平均询问患者，在一周内你喝多少酒？这其中的差异是多少？

我认为有一个更聪明的方法来问这个问题。我很高兴你问这个问题。首先，我们定义什么是酒精。通常发生的情况是，一杯酒的量可能是我们通常看到的两倍。因此，浓度，我说1.5盎司烈酒、5盎司葡萄酒、12盎司啤酒被认为是一杯标准酒。这本身就会让一些人感到惊讶，因为他们不知道这些数量。所以当我们，然后我说，你知道，大概的酒精含量，

人们常常会说，我没有饮酒问题。我每天都不喝酒。每天饮酒达到一定阈值，我们认为男性每天两杯，女性每天一杯。这些都是标准酒。

这是疾病控制与预防中心对适度饮酒的定义。许多年轻人不每天喝酒。这是一个粗略的假设，但这更像是一种狂饮的情况。因此，我们还询问了这些标准酒在多长时间内的数量。然后我还问在这些情况下发生了什么让你感觉

是你和家人周末聚在一起吗？是在家里吗？在大流行期间，很多人都独自在家喝酒。所以我们开始看到一些化学变化，一些基于影像的变化，更重要的是，一些与问题饮酒相关的社会变化。因为斜率可能会有所不同。

而个人却不自知。所以我认为量化它很重要。我们作为肝病专家经常做的另一个检查是，我们测量一些较长范围的代谢物，称为磷脂酰乙醇或PETH。它测量，它更像A1C而不是像乙基葡萄糖醛酸苷这样的快速识别物。

但这给了我们一个概念，在适度和严重方面它非常好。有时这会给你一个方面，另一个角度来采访病人。再说一次，围绕饮酒和个人有时发生的事情有很多羞耻感。因此，当你看到非常严重、大量的饮酒，但自我报告却轻得多时，这再次是一个弄清楚发生了什么的机会。

磷脂酰乙醇或PEF研究能追溯到多久以前？如果A1C追溯大约90天，那么这个能追溯到多久以前？大约几周。它不会持续90天。我们通常认为它在一到两周的时间范围内。这是一个容易获得的测试吗？你能通过LabCorp订购吗？还是一个超级专业的测试？我认为它肯定可以在所有Quest和LabCorp中使用。

非常有趣。好的，让我们回到这些转氨酶。所以每一位收听节目的听众，茱莉亚，都做过血液检查。当然，如果他们收听了这个播客，他们就知道要查看AST和ALT。你已经稍微提到过它们了，但我希望回顾并讨论一下。人们听到我说过这句话。

它们被称为肝功能测试，但它们实际上并不是肝功能的替代指标。那么，在正常工作的生理情况下，一切都很顺利的情况下，AST在细胞中做什么？ALT在细胞中做什么？当事情出错时，是什么导致它们在血清、血浆中的升高？

所以AST或天冬氨酸氨基转移酶，ALT，丙氨酸氨基转移酶是酶，它们是通常工作的酶，有助于处理通过肝脏的物质。因此，正常的肝脏生理学，两种供应，血液供应到肝脏。一种来自门静脉循环，这就是你的肠道排出的东西，你摄入的所有在肠道中被处理的营养物质，以及

它们通过门静脉系统显示给你的肝脏，然后是肝动脉。这是另一个系统。这是肝脏许多恢复力形式之一。它有两个血液供应。血液在这个非常多孔的环境中渗透，向所有肝细胞展示它们拥有的营养物质、毒素等。然后这些物质通过肝细胞过滤。有很多酶。这些是我们通常测量的酶。

所以当我们谈论，它们也存在于肌肉中。因此，每当我们遇到一些罕见的氨基转移酶升高的病例时，我们必须确保它们来自我们认为它们来自的地方。这是一个题外话。但正常的定义随着时间的推移而发生了变化。有时会为不同的疾病设定不同的阈值。我不想过多地讨论肝病学家如何看待事情。但通常情况下，你知道，在早期，我们说19和30是我们的阈值。

就女性和男性而言，我们期望他们的免疫转移酶，我们会认为是不正常的。实验室，任何一位正在查看自己实验室结果的听众，实验室现在通常会在它们达到40多岁或50多岁时标记它们。

我认为你已经多次谈到过这是一种基于人群的扰动。那么正常的定义是什么？这有多重要？当它被读取时，当它被标记为异常时，你应该为此感到多少焦虑？

总的来说，我们再次要强调肝脏具有极强的恢复力。因此，当你得到一个孤立的异常时，这告诉你的是，肝细胞现在承受着如此大的压力，以至于它现在被称为坏死性炎症标志物。

坏死是指细胞死亡和炎症，主要是肝脏周围发生了什么，这告诉我们我处于压力之下，我现在正在破裂。因此，当肝细胞破裂时，它会将这些酶释放到血液中，这就是我们通过血液检查检查的内容。问题是，为什么这些酶升高了？这是一个孤立的现象吗？你患有单核细胞增多症，你的病毒已经过去了，还是在一段时间内持续存在的东西，我们将其定义为大约六个月。

就慢性肝病而言。当这些升高持续存在时，我们就开始进行检查。为什么这种炎症和细胞死亡会发生在这个肝脏中？是由于我们成年人的前三名吗？酒精、病毒性肝炎或Masl，Masl是全球和全国最常见的。并且

我们是否遗漏了一些更罕见的东西？在这个最早的实验室检测阶段，是否存在一些可治疗的、可逆转的东西的可能性？

所以你重申了我过去几年多次试图说明的一点，那就是我们永远不想将实验室的标准与最佳标准混淆，因为实验室只是报告人口分布。如果人口健康在50年内恶化，

那么，这并不一定意味着我们应该坚持当今不健康人群的标准。正如你指出的那样，我上周刚做了实验室检查。所以我忘了，我认为LabCorp的AST和ALT的截止值是40或44。但是如果你去查看截止值，并且据推测这是人口的第80或90百分位数。如果你在50年前做了这项练习，你会看到一个更低的数字，可能是25到30。

那么，肝脏在50年内从进化的角度来看是否发生了变化？可能不会。看起来更可能的是，我们已经看到更多地转向肝损伤。

但是如果有人只是来找你，说，茱莉亚，我不想听人口做什么。告诉我你认为这些转氨酶应该处于什么位置，作为难题中的一块拼图。不是唯一的难题。我们将讨论所有部分。但如果我们只关注这块难题，你从哪里看，说，哇，我很高兴。你不仅仅是还可以。你已经优化了。

所以我会说对绝大多数人来说，我将跨年龄、种族、血统和生物性别来说，我会说当它低于30时，我通常会告诉远程病人他们做得很好。这是否是因为他们术后或患有非常非常早期的疾病。这是所有来者。我什么时候开始感到不安？当它在产前时。

在我们认为的肝病世界中的倍数差异中持续存在。

所以当它持续地达到正常上限的1.5到2倍时，所以当它在50到60之间时，它再次告诉我们肝脏中可能正在发生一些事情。以及它是否是原因，如果它是结果或身体其他症状、其他疾病过程的原因，这就是我们开始进行检查的时候。所以再次，我很难只坚持一个值，但因为你把它

放在我面前，我会说低于30。让我们稍微谈谈ALT和AST之间的区别。所以再次，我将与你分享，顺便说一句，我正在尝试在这个播客中获得免费的肝病咨询，我的AST总是明显高于我的ALT。所以上周五，当我抽血时，我的ALT是21%。

但我的AST是34，这实际上是我抽血的典型情况。我的ALT通常在20到25之间徘徊，而我的AST通常高于30，但低于40。

我很想听听你对此的看法。如果你能阐明澄清信息，请随时问我任何问题。我意识到你的听众也完全有能力阅读我们的指南等。所以我想说，当我使用大约低于30的整体概念时，这是一个缩略图专家式的肯定。

在我做出诊断并且某人已经是干预的一部分之后。我想确保对进行检查等的阈值，我们仍然认为大约在40左右。这对你也很重要。所以，就这种模式本身而言，我会问的问题是，奇怪的是，你在进行实验室检测的24小时内是否锻炼过？如果是这样，你做了哪种抗阻训练或肌肉训练？

是的，我下午去看医生。那天早上我已经在举重室进行了两个小时的锻炼。抽血可能是在中午。我从早上8点到10点在举重室。我会说，彼得，你知道吗，我们是否在休息日、非锻炼日为你抽过血？

是的，如果我在早上第一件事就抽血，我仍然会看到同样的模式，但它仍然会在锻炼的24小时内，因为我前一天会举重或骑自行车或负重行军。所以如果你的问题是，我是否做过超过24小时不运动的抽血？

可能没有。这是我很好奇的一件事。我很想知道你是否做过CK检查，肌酸激酶，只是为了看看是否有任何肌肉分解的迹象。是的。每当我做CK检查时，让我们假设异常的阈值是200。我通常就在那里。

而且我，再次，看着你，了解你的一些情况，并根据身体成分和潜在风险做出一些评估。对其他人的提问方式可能大相径庭。但我要告诉你，我喝酒。是的。我接下来就要说到这里。

那么，你能不能不仅告诉我上周的实验室检测结果，还要告诉我你的实验室检测结果与饮酒量之间的关系，以及你是否能够量化？我希望我能说我对这件事考虑得更周到，但我就是这样的人，从不喜欢为考试临时抱佛脚。所以我尽量不要在血液检查前改变行为。就像我不会不喝酒一周或类似的事情一样。

所以我认为我可以肯定地说，我做的任何血液检查可能都是我典型饮酒模式的合理样本，即我注意到了我们所说的剂量。所以5盎司葡萄酒、12盎司啤酒、1.5盎司烈酒。根据这些指标，我认为我可能在

每周6到8杯酒的类别，几乎从不超过一天两杯。

我不知道。我想这算得上是适度饮酒。假设你的实验室是在这种不临时抱佛脚的方式下评估的，假设你在24小时内摄入了大约30克酒精。是的，我会说很有可能在我的系统中存在30克乙醇。

在12小时之前，但它可能是36或48，因为我没有试图操纵系统。当然。我认为我也会问，你的血液检查有什么让你困扰的吗？你对它们的印象是什么？好吧，我认为唯一让我“困扰”的是，我看到我的许多患者的AST和ALT都在十几岁。我想，我希望我的AST和ALT都在十几岁。但我同时也意识到，在这种情况下，他们中的大多数是女性，身材非常娇小。所以可能有一个成分只是与肌肉质量有关。顺便说一句，我还应该指出我的

肌酐总是相当高，但我的胱抑素C非常低。肾功能很好。如果你根据肌酐查看我的eGFR，你会认为它大约是70，而根据胱抑素C，它大约是110。我知道我们在经常锻炼的患者身上经常看到这种情况。所以可能存在这种成分。

它是肌肉损伤成分，而不仅仅是体型大。就免疫转移酶升高的检测而言，肌肉发达并不一定有害，需要明确的是。我们谈论的最常见的是像马拉松运动员患有横纹肌溶解症等。这不仅仅是肌肉成分，还有锻炼和损伤恢复成分。

当然，我另一个想知道的是补充剂和药物。我确实服用了一种药物，至少在我们经常看到的患者中，转氨酶会升高，那就是依泽替米贝。所以我想我可以做个测试，就是停止服用依泽替米贝，看看这是否会产生任何影响。如今，患者服用大量药物，我正在考虑是否有任何补充剂。我……

现在对补充剂有点吝啬。而我服用的那些往往是相当直接的东西，比如鱼油和镁等。就像我没有服用太多我们曾在患者身上看到的奇奇怪怪的补充剂，因为它们确实会对肝功能测试产生负面影响。所以你正在下降，很好奇你的团队是否对药物性肝损伤有疑问，这可能不仅包括药物，还包括补充剂。

这就是我们在免疫转移酶中看到很多升高的原因。所以无论它是你还是服用娱乐性物质的个人，这也是我们在该实验室评估的鉴别诊断中使用的东西。我想知道背景的原因是，有些人的脂肪分数是7%，他们过着优化的生活，他们会坚持不懈。

而数字本身对他们来说是有问题的。他们认为某些东西可能异常或错误。所以在你的情况下，与其撤回依泽替米贝，我可能会说，让我们做个实验室检查。我会把它抛给你。你是否会考虑在连续几天休息加不饮酒后进行实验室检查，看看你是否正在进行一个对照实验？我经常让患者这样做。

他们会戒酒六周，看看对他们的脂肪分数有什么影响。他们只是好奇。大多数情况下，你无法预测你的反应会是什么。你可能会想，哦，我的ALT将是20，我不太在乎。我太喜欢喝酒了。但有一点是可以肯定的，那就是可衡量的效果以及它的激励作用。这是我通过一些基于影像的研究而谦逊了很多的事情。

所以假设这些是你的影响因素，我会考虑的事情不仅仅是你目前的状态，还包括之前几十年生活中可能发生的事情。这就是我会做一些纤维化评估的地方。它不需要，它可以是一个快速的计算器，比如FIB4等，来

来确定是否即使这些数字非常好，也存在一定程度的潜在僵硬或肝损伤的积累。因为在你测量它们之间所有的时间点，你的肝脏和身体的其他部位当然都在发生事情。但我们并不一定需要通过生物化学来进行生物学测量才能确定它们是什么。

你认为……有多大的价值？所以再次，我们使用LabCorp进行大部分实验室检查。我认为我上次做血液检查时，不是上周做的，而是大约三个月前，我做了一个LabCorp NASH评分的完整检查。再次，这只是我做我自己，而且我不认为我患有脂肪肝，但我当时想，我们给患者订购这项检查。我很想知道它会向我展示什么。所以结果是阴性。没有证据表明

分数非常非常低。我必须诚实地告诉你，我已经忘记了分数是如何生成的。你能解释一下这个分数是如何生成的？因为我怀疑随着临床医生越来越意识到筛查这个问题，它将越来越频繁地被使用。再次，我不会具体说明，因为有很多。有一个基于血清的生物标志物。

环境和基于影像的。其中一些是基于丙型肝炎人群得出的，随后在代谢功能障碍中得到验证。所以如果我们正在查看像纤维光谱等东西，这是在NASH中研究过的东西，你通常正在查看的东西包含胶原基质、金属蛋白酶等成分。

因此，它正在查看血液中可检测到的可测量的CK18片段等，这表明不仅仅是肝脏脂肪堆积，正如我对患者描述的那样，这是糖尿病风险，然后是随后的炎症、细胞死亡和最终的瘢痕组织，需要几十年才能发展。

那么你是否发现任何，我认为大多数专有的基于血清的测试会给你一个脂肪变性评分，比如一个脂肪评分，然后它们还会给你一个纤维化评分。我认为我们这些照顾很多肝脏的人依赖较少。我们使用我们的基础肝功能面板，这些面板并非功能。

必要地。但我们也使用了很多基于影像的测试，因为它们比这些生物标志物更敏感，这些生物标志物会让你面临很多中间风险。用这种信息来指导患者真的很难。好的。所以听到这些非常好。所以你基本上是在说，看，现在让我们从我转向一个实际的患者例子。所以我们有一个患者，他的转氨酶持续地保持在40多岁。

所以他们还没有达到触发全面检查的程度，但有些东西不正常。我们将不顾政治正确地说这不是正常的。即使它非常非常轻微，并且不会以任何方式、形状或形式对他们构成直接威胁，也有一些病理现象正在发生。但是，嘿，我们从事的是医学3.0，而不是医学2.0。我不想等到出现问题。如果我们得到其中一个NASH评分，结果为零，你就会说，彼得，你还没有脱离危险。那里可能发生很多胡闹的事情。

我们没有谈论GGT。我们应该提到GGT吗？除了AST和ALT之外，这是否会影响你的想法？我在这里只是说一些非常临床相关的。GGT、碱性磷酸酶测量。所以我们注意到的一件事是，在儿童中，NASH的发展在组织学上与成年人不同。关于我们知道什么和我们不知道什么，有很多话要说。因此，肝损伤的模式是

如果我们要在显微镜下观察你的肝脏组织，我们通常会有所有这些区域。当我们作为侦探工作来确定为什么彼得或他的亲属的肝脏检查结果异常时，我们从组织学的角度来看，肝脏中的活动有时会给我们一个微型鉴别诊断。对于儿童来说，脂肪肝的活动通常表现得像其他慢性肝病一样。所以这就是我们所说的门静脉型。

所以它围绕门静脉三联体，这是肝脏的功能单位。肝脏在许多方面都是美丽而值得尊重的，但它的结构非常优雅。因此，门静脉疾病，自身免疫性疾病在那里，丙型肝炎在那里局部化，但我们在儿童的该门静脉区域看到很多变化。

在成年人中，我们更常见于中央静脉周围。所以这是我之前描述过的六边形中间的引流静脉。你会看到脂肪，你会看到炎症细胞。有一些我们和病理学家喜欢反复研究的东西，叫做气球样肝细胞。它是细胞死亡的前兆。它就像一个热气球。它是一个处于压力之下的细胞的形状，处于凋亡前状态。

所以当我们在中央静脉周围看到这种类型的损伤模式时，这更典型的是我们所说的成年人，我们过去称之为NASH，但现在称为MASH。这与什么相关？所以围绕门静脉疾病，我们看到更多的是GGT、碱性磷酸酶，这些会影响胆管。

所以我们经常在儿童脂肪肝中会看到GGT碱性磷酸酶升高，不一定是达到胆红素升高或管道问题的地步，但这些是实验室的一些，再次，观察很多人很长时间，只是模式识别。我们还在儿童和青少年中看到氨基转移酶AST和ILT的升高程度高于成年人预测的程度。

再次，我们可以向你描述临床观察的许多变化程度，但这并不一定能说明导致这些差异的机制或驱动因素。这实际上非常有趣。我不知道这一点。我知道儿童和成年人之间的模式略有不同，但我没有意识到它在解剖学上如此不同，并且导致了酶分泌模式的不同。

所以再次，还有另一个原因很容易被愚弄。那么，让我们回到你想要进行超声波检查的方式。因为坦率地说，即使只是从我们自己实践的角度来看，我也想确保我们依赖的是金标准。我想确保我们绝对不会错过这一点，无论损伤是

炎症、纤维化是酒精或营养物质或其他东西的结果。我担心如果我们只是依赖AST和ALT以及NASH评分等，我们就会冒一点风险。

关于如何处理相对风险以及阴性检测引起的或减轻的焦虑的框架，以及一定程度的谦逊，即大量的阴性检测并不一定意味着永远不会发生坏事。我做了很多基因组分析，这取决于目标……

测试可能是阴性测试并不意味着你永远不会或不会有任何问题。有时人们会感到焦虑，这更像是一个下坡路。我不认为那是你的听众。我不知道。但我总是喜欢，再次，了解人们感兴趣的原因以及他们将如何利用这些信息。所以撇开这一切不谈，如果我要看一个病人，而且经常，非常非常频繁地针对我们的

早期疾病，所以是非肝硬化、非门静脉高血压、非移植患者，他们处于非常早期的阶段。他们是因为成像异常而被转诊的，绝对没有血液检查异常。肝病学家的两个最常见的原因、最常见的转诊原因是氨基转移酶异常或成像异常。再次，这些不是超级病人。因此，异常的肝脏成像可能是肝脂肪变性的反映。

我们想要防止任何看到这种情况的人只是下意识地认为这是肚脐和迷宫。

别忘了询问最大的鉴别诊断，即酒精，以及何时需要考虑一些较罕见的生化因素。这时，与病人交谈就能获得很多信息。对于那些不饮酒、影像学检查异常或有主动关注肝脏健康意愿的人来说，

关键在于沟通。他们的风险是什么？他们是否有代谢风险？就娱乐性药物使用或药物（例如需要进行肝脏监测的甲氨蝶呤）而言，他们是否有习惯性风险？但如果要对肝脏及其整体健康进行评估，我们总是从基本的血液检查开始。这正如你已经描述的那样，包括氨基转移酶。

然后是是否需要进行肝脏影像学检查。因此，当我们在人群层面为非专业人士提供建议时，我们会建议这些临床风险因素。他们的代谢健康状况如何？BMI、代谢综合征风险因素、心脏代谢风险因素、习惯，

他们的社交习惯、运动以及对不同营养形式的参与程度如何？此外，除了肝功能检查外，还要计算 FIB4 等指标，这些指标在一段时间内升高，或者这个人可能是 50 岁以上的男性，伴或不伴胰岛素抵抗性糖尿病。这些都是告诉我们这个人需要进行二次检查的一些因素。

我几乎不会推荐进行超声检查，因为大多数情况下这项检查已经做过。正如我们提到的，检测阈值约为 30% 到 33%，以检测肝脏脂肪。很大程度上取决于你周围可用的资源。因此，基于价格性能的工具

VCTE 和超声弹性成像。我们的放射科同事已经掌握了一些不同的方法来衰减超声波以计算脂肪分数。因此，这些检查可以在医生办公室或放射科设施进行。对于非常复杂的检查，同样是 MRI、PDFF、肝脏脂肪分数，这是我们在研究中使用的，并且它们在临床上越来越普及。

MRI 非常擅长检测和量化脂肪含量，而且根据方案的不同，还可以检测铁的含量。

当你添加我们所说的弹性成像成分时，这意味着什么？这意味着你不仅仅是照射光线或改变肝脏的影像信号强度，而且还在产生振动。正常的肝脏柔软如海绵。我相信你已经为很多人做过手术。当它充满血液时，它会稍微致密一些。肝硬化肝脏或充满瘢痕组织的肝脏则要坚硬得多，像砖块一样。因此，所有这些基于弹性成像的技术，无论是

MR 弹性成像还是振动控制弹性成像，实际上都在震动肝脏。它们向肝脏发送振动，并判断回波的检测方式是像海绵一样还是像砖块一样？这些分数，我们通常会得到两个分数，一个脂肪分数和一个瘢痕分数。在肝病领域，瘢痕分数对我们来说非常重要。脂肪分数是最容易改变的。如果你

戒酒，如果你减掉适量的体重，再次取决于你从心血管健康的角度如何看待脂质相关的风险，通常情况下，他汀类药物或降脂化合物会导致免疫转移酶轻微升高。当我们考虑净心血管风险时，

我们会像对待化疗引起的肝损伤一样给予祝福，因为我们优先考虑对人的整体风险。我有点跑题了，但这只是我如何看待来我这里进行整体肝脏健康检查的人的一种方式。这并不包括家族史、一级亲属和癌症的可能性。我认为我们需要讨论但并不经常讨论的一件大事是代谢风险和癌症。

因此，除了代谢风险外，肿瘤学风险也是我们越来越多地看到的东西。同样，不是以因果关系的方式，而是在疾病关联方面，尤其是在年轻人中，

好的。茱莉亚，我想详细了解很多方面。所以，让我问几个看似无关的问题。当你使用“振动控制弹性成像”和“超声弹性成像”这两个术语时，它们是可互换使用的，还是两种不同的检查？两种不同的检查。有很多很多种不同的检查。Echosense 机器专有的名称叫做 FibroScan。你会听到肝脏医生经常谈论这个。那是

这是床旁检查。在你看到病人时，你会得到一张生成的图像，它使用基于超声波的技术来计算脂肪分数，然后使用弹性成像振动技术来计算硬度。它是肝脏硬度的量度。存在误差，但它通常经过广泛研究，在不同人群中得到很好的验证，包括皮下组织较多的人。我想说的是，在我的大约 8% 到 10% 的病人中，它在技术上是不可行的。

冲击波弹性成像、超声弹性成像通常由放射科医生进行，MR 弹性成像也是如此。每个地点、每个病房、每个地方都略有不同。有时，就像在我的中心，他们不会将 MRI 与弹性成像分开收费。因此，从价格性能、可用性方面来看，当我与普通内科医生或内分泌科医生交谈时，熟悉一两种技术

检查并使用它们将有助于培养第六感，即我是否遗漏了什么？哪种检查最适合这个人？或者我是否需要将这种情况转诊给专家？检查清单很长。弹性成像成分可以基于 MRI 或超声波。

无关的是，你刚才两次提到了娱乐性药物的使用。你能多谈谈哪些娱乐性药物可能是导致你看到其他无法解释的 LFT 升高的主要因素吗？是的，我认为当我们谈到病毒性肝炎时，这一点出现过。如果你的医生不仅询问你目前正在做什么，还询问你在 70 年代或 80 年代做过什么，当我们谈到娱乐性药物使用时，这通常是一个危险因素

注射吸毒、静脉吸毒、在不同个体之间共享的鼻腔可卡因。有大量的人患有未诊断出的丙型肝炎，在筛查检查中被发现。我们唯一发现的是 80 年代后期的吸毒史等等。在过去我们没有对血液制品进行筛查的时候，同样，在我仍然看到的女性中，这确实是在第七、第八个十年

可能做过子宫切除术。受污染的血液制品。我只是在考虑我必须为我们的病人标准化处理的所有问题。在国外进行的牙科手术、受污染的东西是各种病毒性肝炎的危险因素。这就是它的来源。是的，明白了。这不是当前使用

选择你最喜欢的药物。大麻并非必然具有肝毒性。存在大麻素受体，我们很少遇到这个问题，但就你所问的问题而言，并非如此。好的。然后，你再次提到了使用降脂剂。我想说最可预测的是……

我们看到转氨酶升高的方式确实是添加他汀类药物，特别是如果与泽替亚联合使用的话。我知道，普遍的共识是，除非升高超过正常上限的 1.5 倍，也许是 2 倍，否则它被认为没有临床意义。

但我不知道我是否听到你说过这样的话。我认为我听到你说的是好处大于风险。我认为这是两码事。换句话说，如果一个人服用立普妥和泽替亚，他们的治疗前转氨酶在 20 多岁，治疗后在 50 多岁。

我希望他们服用立普妥和泽替亚是有原因的，我希望这说明在 ASCVD 方面有显著的风险降低。但我们不应该由此得出结论，认为他们的肝脏很健康，对吗？

不，我认为这就是我们开始了解全部差异的地方。如果你看到从 19 变为 25，从 19 变为 30，你仍然在正常范围内。我认为大多数人会说，风险效益有利于继续使用这种降脂剂。如果持续升高，我们甚至已经进行了活检等检查，在极少数情况下，这些药物是否真的会造成肝损伤？

我能用一只手数出我们看到多少次可以证明的肝损伤，我们认为这与其中一种降脂剂有关。真正的总结是，有很多替代品通常不会诱导或导致升高，这些替代品耐受性良好，并且具有更强的作用

降脂作用或被那个人更好地耐受。因此，这取决于升高的程度，在正常上限的范围内，或者是否存在肝损伤的证据，以及是否存在替代方案？是的。我的意思是，我们倾向于对此非常积极主动，茱莉亚。我们真的不太喜欢容忍 AST 和 ALT 的升高。正如你所说，我们今天显然在工具箱中拥有更多工具来让人们停止服用这些药物，如果情况确实如此的话。

现在让我们再次谈谈过去一年发生的命名法变化。我认为对于现在正在收听我们的听众来说，他们会非常熟悉非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这两个术语。

但你已经多次暗示过你正在使用一个不同的术语，即 Masl-D。首先，定义这个术语。其次，也许更重要的是，解释一下为什么比我聪明得多的人决定做出这个改变。一定有充分的理由。

我认为一个重要的因素是我们更多地倾听病人的意见，并试图将他们的想法融入我们如何标记他们的疾病。所以这是其一。因此，当我们谈论 mazald D 时，它涉及到我们在 NAFLD 中遇到的一些问题。它的定义是它不是什么。因此，非酒精性脂肪性肝病不仅在酒精成分方面是非酒精性的，而且你还必须列出一系列它不是什么的东西

这些东西用这个名称无法很好地解释。因此，它让病人感到困惑。这是一个复杂的名称。很难说。我们并没有真正解决新的命名问题。它也没有暗示潜在的生理机制，即代谢功能障碍，我们之前花了大量时间讨论过这个问题。

促成这种变化的原因有很多，但“酒精性”这个术语在不同的全球人群中反映不同。一些全球人群非常喜欢“非酒精性”，因为它显然与酒精无关。

他们认为酒精具有很大的污名化作用。但许多美国人口和西方人口认为仅仅将这个术语包含在内就具有相当大的污名化作用。我们经常遇到的一个常见情况是，那些根本不饮酒但被发现患有肝病的人，他们的朋友、家人和医生都将他们贴上酗酒者的标签。如果一个人患有肝病，

那一定是酒精造成的，这是人们的一种自然假设。因此，病人的观点是一个重要的因素。即使是 NAFLD 和 NASH？“酒精性”这个术语本身。还有一些污名化的感觉是用“脂肪”或“脂肪性”这个词命名的。因此，这就是将其改为“脂肪变性”而不是中间名称“代谢功能障碍相关脂肪性肝病”的一些理由。再次，胰腺

病人现在参与其中，这可能是我们过去应该做到的，不是我们可能应该做到的，而是我们过去需要做到的。并非所有印象在世界不同地区的影响都相同。因此，一个是坚持实际的潜在病理生理学。然后，随之而来的是，所以现在我们有一个总称叫做脂肪变性。脂肪变性只是希腊语中脂肪的意思。脂肪变性肝病。Masl 是其下的一个组，即代谢功能障碍相关脂肪变性肝病。我们

我们现在有一个类别。我认为更名的问题之一是，我们实际上正在考虑人类的行为。他们可能有代谢功能障碍，但他们也可能饮用适量的酒精。因此，我们称之为代谢性酒精性肝病或 MET-ALD。我们有一个酒精性脂肪变性的类别。我们有一个单基因的类别。我们越来越多地发现异常的、特别是常染色体隐性遗传疾病。

这些疾病与肝脏脂肪增加有关。然后是我们最不喜欢的一个术语，即隐源性，就目前未知而言，但肝脏有脂肪沉积。你知道，我们没有讨论过的一件事是我们经常不得不与病人一起做的事情，那就是列出他们所有的药物，因为有些药物是已知的。

与肝脏脂肪沉积有关。机制各不相同，但这也是如果你作为病人，如果你作为听众，以及如果你作为临床医生正在关注的话，在已知方面是广泛可用的，并且我们可以提供资源。

所以虽然听起来非常混乱，茱莉亚，但它比我们过去拥有的更细致。我们过去拥有的是 AFLD 和 NAFLD。所以，要么是因为你喝太多酒导致肝脏脂肪过多，这种脂肪堆积会导致纤维化。如果这种纤维化没有停止，它就会导致肝硬化。

或者是因为营养过剩导致肝脏脂肪过多。我们讨论了内源性和外源性的差异。脂肪本身具有炎症性，就像存在于皮下空间之外的所有脂肪一样，无论是内脏脂肪还是胰腺周围脂肪或各种东西，对吧？肾周脂肪，所有这些东西都非常痛苦。

这会引发级联反应。你现在说的是，不，不，不，不，来吧。这是一个极大的简化。有很多途径可以让我们到达这里。它们甚至不是相互排斥的，对吧？我的意思是，有多少人在饮酒，因此或独立于此，坦率地说，也在过度摄入卡路里。因此，他们从营养角度来看脂肪堆积过多，加上酒精毒性，所有这些因素都导致了这种情况。

我认为我现在最想关注的子集是与营养更相关的方面。因为在许多方面……

这正如你已经暗示的那样，我认为在北美，我们将代谢相关疾病置于肝炎和酒精相关疾病之上。我听到你说得对吗？就整体患病率或移植风险而言，这取决于你所问的终点。患病率。患病率，是的。就所有来访者而言，疾病的患病率，是的。

不仅是美国，而且在全球范围内。它也不成比例地影响儿童。如果你考虑外源性影响，当然。情况各不相同，但大多数儿童直到十几岁才会接触到药物、酒精或其他一些肝毒素。

所以我现在想更多地了解这种进展。所以我们将稍微缩小我们的范围，只讨论代谢关联。所以让我们谈谈病理生理学。所以我们现在有一个病人刚刚触发了诊断标准。我认为诊断标准是

是正确的临床表现的某种组合。部分原因是排除性诊断。我们不相信你摄入了过多的酒精。我们排除了肝炎。我们排除了药物毒性等等。你符合患有代谢综合征的人的临床表现，但我认为你不需要患有代谢综合征。我想让你澄清一下。所以你患有胰岛素抵抗，伴或不伴代谢综合征，并且你的 FibroScan 或

我们使用的任何具有足够灵敏度的测试都达到了 5% 的阈值，这使你符合 MaslD 的诊断，对吗？是的。所以你正在经历我们希望更好地教育公众的诊断算法。因此，这不仅仅是排除这些东西，而是了解我们目前的科技手段意味着病人需要进行活检或影像学检查，这些检查提示脂肪变性。让我们从这里开始。然后你开始完成这个过程。

我认为我之前提到过，让肝病学家仅仅因为肝病的性质和我们研究它的方式而淡化肝脏的代谢成分。但心脏代谢风险不需要代谢综合征。代谢综合征很重要，尤其是在我们寻找应该让你认为这个人有 NAF 风险因素的快速临床概览时。

当然，代谢综合征会增加患有炎症表型的风险，我们认为这种炎症表型在没有干预的情况下，没有缓解的情况下会进展。从 Masl-D 定义的角度来看，我们如何确定疾病的分期和进展取决于多种危险因素。关于你提出的关于区分心脏代谢风险的问题的要点是，我们有

所有列出的参数，它们在不同种族之间略有不同。我们对不同种族背景下肥胖和代谢风险的定义更加敏感，这在我们之前的定义中没有得到很好的描述。因此，任何一种心脏代谢特征都会开始将你归入代谢功能障碍相关脂肪变性肝病或 MAZL 的类别。这真的很有趣。我有点设想一个世界，在这个世界中，我们将超越……

使用 MET 综合征作为所有诊断标准。我怀着对杰里·里文等人的工作的极大尊重和赞赏这么说，即使在 30 年前或 40 年前，他也通过 X 综合征将此事提请人们注意。但是，当你想到说，好吧，你知道，当你的血压最终达到这个水平，你的腰围最终达到这个水平，你的血糖水平达到这个水平时，

麻烦就开始了。我的意思是，想象一下这样一个世界，一旦你的肝脏脂肪达到 2%，我们就会注意。因为即使在 5% 时你患上了这种疾病，但这并不意味着 2% 的肝细胞积累脂肪一定是一件好事。换句话说，你可以真正开始采取以器官为中心的代谢健康观。如果你只能观察一个器官，我认为你必须从肝脏开始。

再说一次，我有点喜欢肝脏。这是我的偏见，你显然也认同这一点，但它确实是母舰。它必须是煤矿中的金丝雀，当事情出错时。所以对我来说，我们应该做……

扫描人们的想法，再次，纤维扫描，这似乎是一个完全合理的想法。它的成本相对较低。如果它给我们任何洞察力，即使在你触发该阈值之前，这在我看来比观察像糖化血红蛋白 A1c 这样容易出错的东西更有用。顺便说一句，我想了解的另一个点是患病率。你说它是最高的，但为了说明一些数字，

今天在这个播客中收听我们的听众中，假设他们代表美国人口，这可能不是一个公平的假设，但有多少听众在不知情的情况下可能患有 Maffoldi 或 Affoldi？25% 到 35%。这些都是相当保守的预测。我们可以获得很多信息。我的一个导师，他是一位外科医生，在肝脏以外的代谢方面做了很多工作。

说，我希望我们可以获得所有 CT 数据。当然，它不是来自机场的最佳影像数据，所以我们可以真正获得一些患病率的估计，因为这是一种观察所有通过人群的人的好方法。我们目前还不建议从脂肪性肝病或脂肪变性肝病的角度进行筛查。但即使你的听众相对健康，而且我同意你之前关于我们目前思考方式的一些不成熟之处的原因之一是，可以理解的是，由于与之相关的某些成本，但这如何低估了许多能够处理大量健康信息并做出和实施有意义改变的非常积极主动的病人。它确实低估了进行测试的能力。你知道，人们经常会退缩，医生或顾问会退缩并说，我们对此无能为力。

因此，检查没有意义。对于我们的大多数病人来说，了解他们有患病风险以及如何实施改变，纵向改变，不仅仅是对他们自己来说，这是非常有意义的。

但家庭饮食相似。家庭运动也相似。当我们为个人提供咨询时，我有许多、许多、许多病人不符合标准表型。这就是为什么我喜欢连续看病人，因为它确实改变了你对不同人群的定量和定性风险的理解方式。但正如你所说，你的听众，即使他们自己没有，

我想说他们 100% 的人都认识他们家人或密友中患有这种疾病的人。我可以这么说，因为一旦我做这样的演讲，

每个人都开始认为自己患有这种疾病，但不知道该怎么办。我想在进一步讨论之前先谈一件事，那就是在什么情况下进行其他一些细节的补充或完善很重要，或者如何进行？与我们一起执业的脂质学家汤姆·戴斯普林提到了其中一些脂质体酸植物化学物质。

脂肪酶功能丧失，基本上是无菌性积累障碍，在组织学和生化上可能非常相似。但当然，这是一种完全不同的疾病。你已经暗示过其中几种情况。考虑到高达三分之一的人口患病，在看到地面上所有的蹄印时，应该在什么时候寻找斑马？

实际上只是患有与脂肪堆积相关的代谢疾病。因此，如果你是一线普通临床医生，这可能是任何不是在……当我说是专家时，我的意思是来自我这个小角落的专家。所以要么是胃肠病学家，要么是肝病学家。如果你是初级保健医生、重症监护医生、内分泌科医生、心脏病学家，并且你看到这种情况

这就是拥有同事、专家转诊和在开始考虑罕见原因时可以联系的人的原因。我认为人们联系的最常见原因是我们什么时候需要活检？很明显，人们会关注代谢风险。他们会进行病毒性肝炎筛查，我们不希望他们最初进行 α-1 抗胰蛋白酶表型检测。当某人是一个异常值时，他们很瘦。

他们的 ALT 升高。他们的硬度使他们在 35 岁时处于中度范围，距离肝硬化只有一半。我们需要让专家参与进来，了解正在发生的事情。因为原因是一些下游测试，家族的级联测试，无论是基因组测序还是基因型还是耐受性。

靶向基因组学与我们对组织学进行的一些分子诊断，你会想要一些来自中心的专业知识，他们在那里看到一些斑马。我们是否看到人们在那里识别斑马？是的。但最常见的是，再次，当你这样做，这是你所做的，你的第六感正在训练什么原因让你想到异常值。我们都很谦逊。我们都对那些让我们感到惊讶的人感到惊讶。

通过诊断，但我们通常以一种间接的方式做到这一点。

所以总而言之，我们对许多罕见的斑马进行基因组测试，如果你通过脂质谱和基于肝脏的筛查发现它们已经是异常值，这就是转诊的原因。这很有帮助。再次，让我们回到标准病例，我意识到对于肝病学家来说，这很常见，通常不是走进你办公室的人，对吧？你通常不会看到患有 MAFLD 但没有肝硬化的人，对吧？

除非它进展并变得有问题，否则没有其他诊断。但鉴于这是大量的人，我绝对想花一些时间讨论

关于 A，除了显而易见的事情之外，最重要的要做的事情是什么？我们将讨论显而易见的事情。即使它进展到脂肪性肝炎，并且在到达肝硬化之前，是否有任何即将出现的治疗方法？一个人饮食中的任何缺乏是否会对此产生影响？人们需要注意的其他任何诱发因素是什么？所以我们从一开始就重新开始，那就是

这种疾病的传统疗法是减肥。减肥是在人群层面改善代谢健康的最重要工具，也许这是真的，但我们也应该谈谈运动、睡眠等。但改善代谢健康的东西应该改善甲基 D。你会补充吗？你会对此进行更精细的说明吗？

是的。具体来说，良好健康的构成要素，你已经命名了它们：运动、睡眠和营养，但它们是最少被研究的。我们谈论组织学变化的证据，再次，我想非常清楚地说明，我们使用组织学作为未来 5 到 50 年结果的替代指标。

因此，我引用的许多证据都基于组织学，而自然史研究尚未证实。因此，我对心血管终点事件非常谨慎。总的来说，你看到的患有MASLD的普通人，其心血管相关结局和恶性肿瘤相关结局的风险，远高于肝脏相关风险。

大约30%的患者是自行转诊的。他们阅读了自己的报告，并说服他们的医生将他们转诊给我。他们并不一定都是高危人群，与你刚才谈到的患者类型完全相同，但他们是积极主动的。因此，我不想忽视以患者为中心的健康生活方式干预。

因此，微量营养素、大量营养素，这些是我们通常在特定情况下才会考虑的因素。例如，对于某些接受过旁路手术的个体、短肠综合征患者，我们会开始考虑胆碱缺乏症以及你的听众可能在临床前试验或临床试验中阅读到的一些内容。当我们考虑为个人制定精准运动、精准营养方案时，同样要考虑疾病的背景和生活方式。

因此，如果一个人已经摄入了相对适量的低血糖指数食物，那么我们真正想要调节的是什么，以及为什么许多患者听到脂肪肝疾病后，会承认我经常听到的一种说法是“我没有吃那么多脂肪”。当谈到新陈代谢时，这再次是我们反复讨论的内容，那就是葡萄糖的处理。因此，很大一部分是外源性碳水化合物，并试图转向更智能的燃烧，即缓慢燃烧的碳水化合物或复杂碳水化合物。因此，我们会花一些时间讨论这个问题。许多患者希望获得非常详细的信息，他们也应该这样做。

但这往往是在与营养科学领域的专家会面时产生的。部分原因是我们需要了解他们每天的摄入量，并使其符合文化背景。如果我们告诉你服用某种完全超出你正常摄入范围的东西，那么对于每个人的生活来说，这并不容易实施。因此，我总是花时间与医生讨论运动。

并进行运动评估、体力活动评估，这听起来可能带有性别色彩，但我的许多女性患者，尤其是瘦型NAFLD患者，肌肉成分含量较低。60岁以后，肌肉通常很难增肌。因此，我们花了很多时间讨论增加阻力训练，许多单亲妈妈会进行组合运动。

她们工作非常努力，并没有那么多时间专门用于锻炼。因此，我们讨论了有氧运动和阻力运动的结合。我们讨论增加，这是健康老龄化的一部分。随着年龄的增长，我们看到许多人变得更易患胰岛素抵抗，因为他们变得更易患肌少症。同样，即使是瘦弱的个体也是如此。因此，我们要弄清楚如何做到这一点。

弄清楚某人的基础活动水平。对于某些人来说，这是一种步行处方。他们什么也不做。他们相当久坐。这是一种步行处方，增加他们的有氧活动并养成习惯。这就是行为动机方面改变的关键所在。

因此，营养成分，我会外包给注册营养师一些详细的信息。关于这一点，有很多话要说。如果你的听众不熟悉的话，我要向他们介绍咖啡的影响。我不知道你是否已经谈到过咖啡对肝脏健康的益处。因此，我们还没有分离出来。在咖啡因方面，我们可以指出一些代谢组学研究，但咖啡，我们指的是黑咖啡或添加糖和牛奶成分有限的咖啡，已被证明对多种肝病和脂肪肝疾病、丙型肝炎、纤维化甚至HCC都有益。同样，许多人不喝咖啡的原因有很多，我们也不建议将其作为处方，但多项研究表明，每天最多喝三杯咖啡。它是欧洲指南的一部分，也已纳入美国指南，因为它具有抗纤维化作用和良好的代谢作用。因此，这是一个

我可以补充到你关于代谢性肝病的论述中的一个非常具体的营养细节。朱莉娅，关于这个问题，我有两个后续问题。关于咖啡，我们是否了解咖啡的哪个成分？显然，如果它是咖啡因，那就有一套含义。

但如果它是多酚类物质等等，那么它对咖啡的形式也有很大的影响。因此，高度过滤的滴滤咖啡与法压咖啡相比，会有完全不同的多酚类物质进入。因此，我相信每个人，包括我自己在内，都喜欢喝咖啡的人都会问这个问题，我们对导致这种益处的组成成分了解多少？这应该如何影响我们的咖啡饮用选择？简短的答案是：还不够。

正如我前面提到的，就营养细节的粒度而言，这是一个巨大的机会。就代谢组学而言，咖啡因是一种信号，但当单独给予咖啡因时，它并不能模拟我们观察到的一些作用。所以这不是一回事。就像我们谈论营养的许多事情一样，提取营养素与以其天然形式摄取营养素是两个不同的组成部分。

因此，咖啡的提取方法和咖啡因成分、茶的实例，许多文化饮茶多于饮咖啡，包括绿茶。所有这些都是进一步探索的领域。因此，我希望我能给你一个更详细的答案，但我们还没有。

我研究过这个问题，得出的结论是，摄入的咖啡豆越多越好。因此，如果拿不准，我会选择法压咖啡，因为它过滤最少，我基本上可以得到所有东西。再说一次，除了我自己的经验之谈之外，没有其他理由。我对你提出的另一个与营养相关的疑问是果糖的作用，更准确地说，我真正想知道的是

在等热量水平下，我们是否认为果糖比葡萄糖更有害，即两种非常相似的分子恰好具有非常不同的代谢途径？当然，对此有很多讨论，我自己也基本认同这一点，那就是在过去我们称之为NAFLD的情况下，

我们真的想消除果糖的液体来源。因此，如果我们试图让患者改变饮食，是的，无论如何，继续吃你的浆果和水果，但要戒掉冰沙，戒掉任何含糖饮料，这不仅仅是因为它们的卡路里含量，还因为大量的果糖会冲击肠道，然后，正如你所描述的那样，通过门静脉循环进入肝脏。那么，我们今天对此了解多少呢？

关于果糖的研究证据，这些研究针对儿童和成人，特别是高果糖玉米糖浆和一些更精加工的形式。同样，将某物单独拿出来，在动物模型中比在人体中更容易做到。但我首先要说明的是，你看到的任何研究，任何类型的肝脏损伤的机制都来自于胰岛素抵抗途径。

因此，你必须将超重和肥胖的存在与否以及胰岛素抵抗的存在与否区分开来，将其作为你观察到的肝脏任何变化的介导因素，即主要驱动因素。当进行过相关研究时，我认为只有一两项，没有净差异。有一些研究考察了果糖对肝脏的影响，并没有区分这些因素。同样，这些都是人群水平的数据类型研究。

干预措施，那么你就会看到肝损伤的证据，更显著的活动。我的意思是炎症加上或减去瘢痕组织。是的。我对这篇文献的解读是，很难将宏量营养素与例如体重减轻之间的关系区分开来。

换句话说，如果你观察那些从饮食中去除所有果糖并实际上证明了所谓的NAFLD得到显著改善的研究，患者仍然，我说不幸的是，我说从科学的角度来看是不幸的，他们减轻了体重。

因此，即使这些研究旨在进行等热量研究，仅仅从一个人的饮食中去除果糖可能导致自发性摄入减少。我认为有很多很好的机制可以解释为什么高果糖饮食会导致暴饮暴食。因此，虽然这可能是一个很好的结果，A，我们不知道这在长期内是否真的可持续。B，它没有回答我们非常想回答的机制问题。所以我听到你说的是，

你不会特别建议人们从饮食中去除果糖，除非这是整体一般饮食模式的一部分。换句话说，如果你建议人们少吃东西，转向低血糖指数食物，这通常伴随着一种与我刚才描述的一致的模式，这种模式的精制果糖含量较低。

因此，当我们谈到具体的建议时，它必须针对个人及其当时的能力进行调整。我看到的患者范围很广，有些人可以雇佣私人厨师和私人教练。我的大多数患者都做不到。因此，如果去除特定成分的努力给

普通人带来了很大的压力，这太多了。这是很多脑力劳动。并且，与说避免加工食品相比，分离出一个特定成分更容易实现。因此，如果你是在杂货店买东西，而不是在纽约市的杂货店买东西，你的来源在哪里？研究这个问题的最佳方法是在政府或某些监管机构已经排除了一些高果糖玉米糖浆和加工食品的地区。确实有一些社区这样做。

因此，如果你想减少人群水平的影响，这可能是研究它的最佳方法，因为人类的行为很难在长期内排除单个成分，考虑到人类与环境互动的方式。从老鼠模型的角度来看，这是完全可行的。但我们所知道的脂肪肝疾病、Masel、Nafold，无论你如何研究它，

从临床前到临床的转化，更不用说从第一阶段到第三阶段的转化，并不总是与生物学相符，考虑到肝脏和体内平衡的奇妙之处。我想谈谈GLP-1激动剂，至少是目前市场上最流行的两种。因此，司美格鲁肽和替尔择帕肽，显然它们对体重减轻有深远的影响。它们通常也对胰岛素敏感性有非常有利的影响。

因此，在我看来，今天可以说，我们治疗NAFLD（以前称为NAFLD和NASH）最有效的药物确实是这些药物。你对此有何看法？你在临床上看到了什么？

让我们从我的观点开始。因此，关于何时使用这些药物以及你实际上用它治疗什么，我倾向于根据已发表的证据、我们拥有的数据、我们拥有的批准以及任何未在此背景下使用的药物来进行判断，我们会具体说明原因。因此，如果某人是已知的糖尿病患者，那么使用这些药物是很容易的。同样，当需要减肥时，一定比例的患者无法承受减肥，尤其是这些药物也相关的某些肌肉损失效应。

因此，当我遇到BMI为28至40的普通人时，他们根据非侵入性测试的估计结果处于第二阶段。他们已经最大限度地调整了他们当前生活需求的健康生活方式。我们与内分泌学家合作吗？如果他们患有糖尿病，大多数人已经讨论过使用GLP-1受体激动剂的问题。

如果不是，我们会大力推进这次谈话，但我们不会在某种情况下进行谈话，你很可能必须停止服用这种药物。我们需要讨论有多少人之后会恢复体重，如果两年后你恢复了体重，并且损伤模式继续下去，那么对长期性疾病的长期益处是什么。

恢复。因此，我们对此采取长远的眼光。当患者处于第三阶段或肝硬化、早期肝硬化阶段时，我会与他们进行非常坦率的谈话，讨论胃旁路手术、代谢和减肥手术，以及这些减肥药物的参与，并就

当你停止服用药物后会发生什么以及一些手术干预措施后，长期体重恢复的情况进行公开讨论。

因此，何时使用它，合并肥胖症、合并超重、合并糖尿病，我们是否专门使用它？在证据中，它已经在多项第二阶段研究中进行了测试，最近发布的数据显示了其对肝脏的影响。很难区分其对肝脏的影响有多少是由于整体体重减轻，有多少是由于直接的肝脏相关作用。

当我们过去谈论NAFLD和NASH时，我认为这些主要是通过活检区分的术语，NAFLD侧重于脂肪堆积，NASH侧重于存在的炎症，当然，肝硬化是纤维化的最终阶段。

今天，你从分期方面谈论它。这是否允许我们超越活检，而依赖于一些弹性成像和方法来观察脂肪和纤维化评分？如果是这样，你今天是如何描述分期的？我们大多数人都在使用非侵入性测试。因此，这些都是活检之外的事情。对于我们大多数临床患者的随访，我们之前提到的任何一种方法，

通常情况下，我们会得到，尤其是那些ANA阳性、平滑肌抗体阳性、可能存在自身免疫成分迹象的女性。这两种疾病的治疗方法大相径庭。因此，为了排除人群中感兴趣的生物标志物，大约18%到20%的MASLD患者会具有这些阳性生物标志物之一。因此，我们用它来排除其他类型的疾病。

我们也将其用于临床试验目的。然后，我们经常在诊断测试中使用它，在手术前、选择性手术前、可能导致肝脏损伤的干预措施之前，你需要在腹部手术或心胸外科手术之前了解肝硬化的情况。这是我们最常看到的三个例子，因为非侵入性测试激增。

作为所有混杂因素的接受者，我们还帮助它来区分何时需要进行决胜局。你得到一个非侵入性测试表明非常严重的纤维化。你得到一个MRI，它通过弹性成像表明一些非常不同的东西，存在如此大的差异，以至于你需要一些东西来裁决中间区域。所以我想说有四个例子。那么阶段是什么呢？当你谈到第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段时，今天这些阶段包含什么？

纤维化评分。我们观察肝脏的方式，并且有不同的评分系统基于不同类型的疾病，但我们思考正常肝脏的方式，假设没有遗传影响，大多数人生来就拥有正常的肝脏。让我定义一些这些疾病过程。因此，我们定义了MASLD中脂肪变性的发展情况，这超过5%的脂肪。当你开始进入脂肪加炎症时，炎症细胞增加

浸润肝脏，加上我们所说的肝细胞气球样变，即受压的肝细胞。这就是NASH的定义。NASH并不一定意味着存在瘢痕组织。你经常会看到一些瘢痕组织，但纤维化成分是不同的。第一阶段瘢痕是早期瘢痕。通常情况下，就像我说的那样，在成人的静脉周围，我们称之为鸡丝网，因为在显微镜下就是这样。

然后，根据瘢痕组织的分布和存在情况，我们将它分为第一阶段、第二阶段、第三阶段、第四阶段。在显微镜下，肝脏结构在第三阶段的样子，我们开始看到门脉区域和一些中心静脉区域之间的连接。因此，你会听到人们说扩张、桥接。

然后，第四阶段瘢痕是我们认为的肝硬化。在那里，你有很多结构破坏，肝脏中形成结节。在超声波上，有时在MRI上，它看起来凹凸不平。

我们对肝硬化和可逆性的思考也在该领域发生了变化。这很大程度上是在有效的丙型肝炎治愈方法出现后学到的。我们过去教导说，我们认为任何形式的肝硬化都是非常严重的，瘢痕组织是固定且不可逆的。现在，我们将肝硬化细分为不同的阶段，早期肝硬化或肝脏第四阶段瘢痕。我们开始看到证据表明，即使是这种情况也是可逆的。

MASLD等疾病的每个阶段之间的时间跨度为5到7年。这主要基于欧洲血统的信息，这就是为什么它是一种充满希望的疾病，因为在发展到下一阶段之前，有很多时间可以进行干预。我的意思是，这些都是两个非常令人振奋的信息，对吧？首先，你每个阶段之间有5到7年的时间，其次，即使是一些肝硬化也可能是可逆的。

这再次与我们过去的传统教诲相悖，即第一阶段、第二阶段、第三阶段是可逆的，第四阶段则不是。谈谈肿瘤风险。你已经几次提到过这个问题，而且如果你想确保我听懂了你的意思，你说的也是，看，

如果你处于Baffle D的早期阶段，你可能会说，我为什么要在意？你说你应该更关注心脏风险和癌症风险，而不是你对肝脏疾病的直接风险。因为如果你处于这种疾病的早期阶段，你距离肝衰竭还有15到20年，但你可能离癌症或心脏病更近。

我想确保我正确地表达了你所说的内容。其次，我想特别关注你将如何量化那里癌症风险的增加。让我先解决第一部分。

我认为普通人群和许多患者都会自行报告这一点。他们根据临床医生传递消息的方式来获得他们的印象。我认为，在解决糖尿病、肥胖症和任何类型的代谢性疾病方面，存在一种厌倦情绪，就好像普通人群不会接受这些信息并采取行动一样。其中一些，我想，在糖尿病领域是合理的。

也就是说，我认为我们在如何指导患者以及他们是否从我们提供的信息中获得授权方面还有很多工作要做，以及我们是否认真对待它。许多肝病学家希望看到，而且我们也应该从管理的角度来看待更高级别的观点。但这意味着我们需要从内分泌学、心脏病学、普通人群那里获得对代谢风险的理解以及如何长期改变这种风险的支持。

因此，对于普通人来说，包括我们第一阶段、第二阶段、第三阶段临床试验中包含的患者，主要结局是心脏事件，即主要不良心脏事件。因此，这是我们需要考虑的长期风险。当我看到一位患者时，我试图弄清楚什么才是导致他们不仅死亡，而且影响生活质量的主要风险。

这是否与肝脏有关，或者是否与肝脏无关？这并不一定包括恶性肿瘤风险，但有时确实包括。对于非常早期的疾病，

甚至不是第一阶段纤维化。我们经常谈论糖尿病的最终发展。我经常说的一件事是，某人在纤维扫描上具有升高的CAP评分，这是你的脂肪评分，这是你的瘢痕评分。你的瘢痕评分正常。你的脂肪评分非常高。它是非常可改变的。6周到6个月，它可以处于正常范围。如果不变，你很可能会在X年内患上糖尿病，这取决于他们的胰岛素风险概况。

这通常不会以可怕的方式被接受。这被接受为，哦，我实际上可以以有意义的方式改变我的糖尿病相关风险，并在一年或两年内在扫描中看到结果。因此，用信息赋能患者，然后与内分泌科和心脏科合作，了解他们的心血管风险可能是什么样子，以及如何改变它以及如何使其可持续。我认为这是我们在处理肝病和瘢痕时遇到的最重要的事情。

如果平均需要5到7年才能发展到各个阶段，那么这是很长的可持续时间。我们看到的许多行为改变都与环境有关。因此，如何增强韧性，不仅是在新陈代谢和代谢灵活性方面，还在于他们的应对能力是什么，他们在不同情况下会寻求什么。这是早期疾病。从肿瘤风险的角度来看，我首先要谈谈与肝脏相关的肿瘤风险。因此，我们的主要肝病是

我们与肝脏相关的癌症是肝细胞癌。它的起源在肝脏。我不是在谈论转移到肝脏的转移性疾病。我们通常认为这发生在肝硬化时。对于大多数肝病来说，我们量化的风险大约为每年3%到5%。

风险最高的是遗传性血色素沉着症。其次是丙型肝炎和酒精的组合。这主要是在丙型肝炎治愈方法出现之前量化的。然后是丙型肝炎、酒精、MASLD。再说一次，当你处理那些逃脱的病例时，你的逃逸舱现象警报总是会出现在乙型肝炎上。然后，这是否是我们参与的一个大型多学科小组的研究主题，

正在研究我们是否正在获得病例报告，基本上是关于患有脂肪肝疾病第三阶段瘢痕组织的人，他们患上了癌症，非常严重的癌症。当肝癌生长缓慢时，它们是安静的，是沉默的，你必须提前寻找。因此，这是一个人群，患有肝硬化的人群是我们建议在任何人出现症状之前寻找癌症的人群。因此，我们建议每六个月进行一次筛查。

是否需要在脂肪肝疾病领域、MASLD领域更早的阶段进行，还有待确定。一些早期证据表明，在肝脏中正在进行的代谢重编程、胰岛素增敏、肝脏胰岛素化方面，肿瘤发生潜力正在发生变化。这个人是否需要在疾病的早期阶段进行筛查，是该领域和我的团队目前感兴趣的领域。

是的。我的意思是，这是百万美元的问题，朱莉娅，如果你引用了每年肝细胞癌风险增加3%到5%，那是因为你已经到了第四阶段。我说得对吗？正确。显然，一旦你到了第四阶段，你就会有很多问题。我的意思是，你的HCC风险就是一个，但此时，一切都处于四级火灾状态。但考虑到再次，MAFLD、NAFLD、NASH的患病率，无论我们想称之为哪种疾病，以及其进展。是的。了解这一点将非常有帮助，嗯，

你的肝细胞癌风险是正常的两倍、三倍还是五倍？诚然，即使你处于第一阶段或第二阶段，基线也很低。显然，由于需要样本量，回答这些问题可能需要一段时间。就此而言，这显然是一个机会，可以与患者讨论是否要使用药理学药物或手术药物来大幅降低非党派人士的风险

不仅是脂肪，还有肝脏中的瘢痕组织，以一种有意义的可逆且有希望可持续的方式来降低潜在的癌症风险是一个很大的问题。我想说的是，很多患者来找我们，而且，由于我的专业，我的观点是有偏差的，肝硬化并不是死刑。很多时候，我们在30多岁、40多岁的人身上发现新的肝硬化诊断，因为这种疾病开始得这么早，你可以活下去。在你的肝脏从功能障碍的角度偏离曲线之前，你可以拥有相当好的代谢健康相当长一段时间。因此，即使患有肝硬化，你也需要进行适当的筛查，但这并不是说你两年内需要进行移植。一旦你出现门静脉高压，情况就不同了。你的部分听众，很大一部分听众，

可能患有第三阶段瘢痕而不知道。在40岁时，可能会被告知他们患有相当早发的第四阶段疾病。但同样，这不像第四阶段癌症。对于该人群来说，有很多机会可以做很多好事。我想花一分钟时间谈谈药物。

无论是目前使用的药物，显然是用于治疗其他疾病的药物。因此，我们显然将严重依赖其主要目的是治疗糖尿病的药物，这些药物至少在二甲双胍的情况下，很可能改善胰岛素敏感性。嗯，或者我们已经讨论过的GLP-1激动剂，它们都靶向胰岛素敏感性和食欲调节，然后反馈，嗯，

但是，今天或在我所谓的第三阶段后期是否有任何其他药物专门针对由于代谢后果甚至由于酒精引起的肝脏脂肪堆积？

因此，您的团队可能熟悉Res Medarum对《新英格兰医学杂志》的输出，大概10天前，第三阶段。因此，我们了解到关于肝脏的知识，每当您有如此多的生物过程受到调节以及许多外源性输入时，就会有很多治疗的潜力，但也意味着由于疾病的生物学特性，有很多出错的潜力。所以这是一种甲状腺激素受体激动剂，

它已被研究，现在在后期疗效方面显示出非常好的前景，后期疗效是指在人群中进行的第三阶段疗效和安全性。在人群方面有一些限制。我认为它是90%的欧洲血统或自称白人，而美国和世界各地的疾病患病率非常非常多样化。因此，它在不同人群中的表现将是一件值得关注的事情。

但甲状腺激素信号，同样，我们有时会进行的一些基于组学的研究所得出的疾病不可知论，这与旧的还原论科学方法是相悖的。但这是一种思考什么具有生物学合理性，可能对肝脏产生可操作影响的常见方法。

因此，当涉及到晚期瘢痕组织时，这项特定研究研究了第一阶段、第二阶段、第三阶段的药物。有不同的形式。在各个阶段都进行了大量的临床试验，包括我们所说的失代偿期。那就是当患有肝硬化的人病情恶化时。突然之间，他们的肝脏停止工作了。这些类型的药物也已被研究。当您考虑有希望的药物与减肥无关时，

罗米特罗姆就是其中一种。有些药物作用于多种类型的通路，如FGFs、FXR激动剂。当您查看损伤可能发生的部位的多效性表达并牢记肝脏与皮下组织、皮下脂肪和肌肉进行交流时，情况就有所不同。这就是一些PPAR激动剂的来源。

这就是一些维生素E，PIVINS试验的来源。根据疾病的阶段，已经研究了不同的药物。但这项工作混乱之处在于，通常情况下，从组织学角度显示出生物活性的东西并不一定能达到我们作为社区与FDA共同制定的某些终点。那就是NASH的逆转和纤维化的不进展。

因此，这些组织学终点是否代表肝脏内的大型疾病，以及心血管和非常重要的是血糖效应，这就是进行这些试验如此困难的原因。您正在查看多个变量，不仅与肝脏相关，还与内分泌和心脏相关。

所以朱莉娅，如果病人来找你，说我是否应该根据那些没有达到临床终点的组织学变化服用胆碱补充剂、维生素E补充剂，你认为这样做有什么缺点吗？对于胆碱缺乏症，这些有时是可以测量的。这些是我们能够进行检测的事情。我们在很多术后病人身上看到它们，即营养不良性脂肪肝。所以我并不十分了解任何缺点。

我说这话时很谨慎，因为我每天都会看到一个病人服用某种具有超强效水平的我们认为他们正在服用的药物的新配方。因此，当涉及到补充剂时，从维生素E的角度来看，准确地量化其中究竟含有什么，你知道，有一些缺点。

所有来者，年鉴，心血管，纵向风险，然后是前列腺癌，只是在考虑我是否会选择使用它或至少与病人讨论时需要考虑的事情。从脂肪肝的角度来看，维生素E非常容易获得。

但我们确实认为我们应该与患有糖尿病的人进行额外的讨论。现在通常是可以的。已经对患有肝硬化的人进行了一些研究，因为同样，有一些研究表明，根据维生素E的剂量及其用途，全因死亡率有所增加。关于任何线粒体解偶联剂的进展如何？几年前人们经常谈论这个问题。我没有关注，所以也许还在讨论。但这仍然是……

看起来很有希望吗？

所以我认为在该领域所做的许多工作，如果您查看早期开发，同样，如果我们回到从头脂肪生成途径，那里有β氧化，那里有β氧化的失败，那里有压倒性的情况，那里有一个推定的机制。我认为大多数潜在的干预措施，就像基于siRNA的药物一样，都属于基于组合的疗法。这是因为为了获得批准，您将必须获得纤维化成分，

目前处理脂肪变性和纤维化的最有效方法是一些重磅减肥药物，以便对线粒体疾病等进行肝脏特异性定向治疗。

我们通常认为微脂肪变性和发育就是这样，而不是我们用代谢相关性脂肪肝看到的宏观脂肪变性，即大的扁平液滴。所以我认为它们可能被使用，就谈论这个问题而言，我并不矛盾，以组合疗法的形式。有很多不同的药物正在被谈论，但尚未公开。

从临床前研究的角度来看。所以我能看到这一点，我能想象这是一种潜在的推定药物，用于基于脂肪变性的应用，但要结合使用。

朱莉娅，这真的很有趣。我们今天涵盖了很多内容。我做了很多笔记。你可能看不出来，但这说明我学到了多少，以及我认为这将如何磨练我在病人管理和我们诊所的诊断能力方面的能力。再说一次，我认为这里的要点对我来说有很多，但可能最重要的要点是，我们需要非常谨慎地进行诊断，我们需要非常彻底地……

评估病史，代谢功能障碍和酒精使用之间的重叠可能比以前意识到的要大得多，并且不需要大量的酒精摄入量就会影响这些脂肪肝途径。

途径。事实上，许多病人可能同时患有以前被称为AFLD和NAFLD的疾病。所以我真正从中学到的另一件事是，在该疾病的早期阶段，近期的心血管代谢风险和近期肿瘤风险甚至可能超过近期肝病风险。听起来，在量化这些风险方面，仍然存在很大的未知数。但是尽管如此，

我实际上对你说的话感到非常吃惊，那就是在一期、二期和三期临床试验中，你使用MACE（主要不良心血管事件）作为临床结果。我认为这说明了心血管疾病作为坏事，作为你想关心的事情的紧密联系。如果临床试验将MACE作为结果，那就说明了这些疾病与心血管疾病的联系有多紧密。

它不是主要终点。我们仍在关注基于肝脏的终点。但是当我们查看纵向临床结果数据，其中批准后监测将是，并且FDA对某些心血管结果具有临床意义的结果是一个巨大的结果。明白了。好的。感谢你的澄清。是的，这是一个惊人的说法。如果我正确地认为它是一个主要结果，但很高兴听到它可能更合乎逻辑。无论如何，非常感谢你分享所有这些见解。

现在有数十万人正在收听我们，他们中的一些人知道这一点，但我怀疑许多人不知道。希望他们能够得到正确的诊断，并且这种诊断本身或许可以作为追求并解决这个问题的动力。因为同样，另一个要点是可以立即治疗，可以立即逆转。因此，没有理由不知道你的体内正在发生这种情况。

我完全同意。

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