#334 - Cardiovascular disease, the number one killer: development, biomarkers, apoB, cholesterol, brain health, and more | Tom Dayspring, M.D.
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大家好,欢迎收听《驱动》播客。我是主持人彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供最好的健康和保健内容,为此我们组建了一个优秀的分析师团队。

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本周我的嘉宾是汤姆·戴斯普林。您可能对他很熟悉,因为汤姆已经多次做客本播客。汤姆是美国内科医师学会和国家脂质协会的会员,并且拥有内科和临床脂质学认证。他获得了2011年国家脂质协会奖。

临床脂质学服务总统奖和2023年NLA临床教育家基金会奖。我和汤姆认识很久了。我和汤姆在2011年认识。当时,我对心血管疾病和脂质很感兴趣。汤姆把我带到了他的麾下,并且一直是我在临床脂质学领域最重要的导师之一。在本期节目中,我和汤姆讨论了动脉粥样硬化的基础。

为什么它是美国和国外男性和女性的头号杀手,以及这种疾病从病理学的角度是如何运作的。我们讨论了心血管疾病的各种危险因素以及胰岛素抵抗和慢性肾脏疾病的作用,这两者不像高血压、吸烟和脂质那样经常被提及。然后,我们深入探讨了胆固醇和脂蛋白,讨论了ApoB的作用、动脉粥样硬化的发展,以及其他颗粒。

构成ApoB,即LDL、VLDL、IDL,以及HDL及其与心血管风险的关系。讨论了测试各种生物标志物以及营养,特别是饱和脂肪和脂肪消耗对脂质水平的影响。然后,我们讨论了胆固醇的影响,

在大脑中,大脑中的胆固醇来自哪里,它在那里是如何合成的,这与外周有何不同,以及药理学的作用。所以,话不多说,我希望您喜欢我和汤姆·戴斯普林的谈话。

嘿,汤姆,非常感谢你加入我。事实上,我们已经很久没有一起录制播客了,当然,我们经常交谈,以至于这样交谈感觉有点奇怪。无论如何,感谢你加入我们。不,很高兴回到播客系列。已经有一段时间了,正如你我所知,脂质方面总是有很多东西可以谈论。

所以,汤姆,我们今天显然要谈论汽车,因为......不,我开玩笑的。每个人都知道我们来这里是为了谈论什么。我们来这里是为了谈论ASCVD,心血管疾病。我认为,部分原因是我想这么做,因为可能没有多少人听过我们第一次一起录制的播客系列。我认为那是......

一个五到七部分的系列,差不多是这样。我仍然经常收到一些人的来信,他们才刚刚发现这个系列,或者是在很久以前听过的。但我也认为,如果我对那次讨论进行批评的话,尽管你我都很享受我们大约进行了八九个小时的谈话,但这对于试图理解这个话题的人来说有点吓人。所以我今天想完成的两件事是

是对我们当时讨论的内容进行简要总结。当然,还要向大家介绍自那以后发生的所有变化,因为这个领域的魅力就在于此,自那次讨论以来的六年里,发生了很多变化。但也许我们应该首先让你为人们定义动脉粥样硬化性心血管疾病的含义。

这是一种非常特殊类型的血管疾病,这意味着您全身的动脉都会出现病理变化。这种病理变化仅仅是胆固醇在动脉壁上的沉积。我总是开玩笑说,动脉粥样硬化只有一个必要条件,那就是,你的动脉壁里是否有胆固醇?如果没有,你就不会患有动脉粥样硬化性心脏病。

当然,我们体内有很多动脉,有些动脉比其他动脉受影响更大。最令人担忧的是通常供应我们心脏和大脑的小动脉,因为这些是需要大量血液供应所有营养物质和氧气的重要器官。

因此,如果病理变化影响小动脉壁,则会在大型动脉之前造成麻烦。您的大型腹主动脉可能会出现动脉粥样硬化,但在它发展到出现动脉瘤并破裂的程度之前,需要很长时间。但是冠状动脉或脑动脉疾病,因为它们的管腔非常小,冠状动脉的管腔就像铅笔点一样。

因此,只需要稍微影响一下流经它的血流就足够了。随着时间的推移,这种胆固醇沉积会发生两件事。它会堆积起来,动脉管腔开始变窄,从而中断血流。但更常见的情况是,胆固醇沉积在动脉壁上,这些聚集物被称为斑块,

这种斑块可能会变得非常炎症,并破裂或侵蚀

这会引发动脉中的凝血系统,迅速导致冠状动脉变窄或阻塞。因此,动脉粥样硬化是胆固醇在动脉壁上的沉积。正如你所知,我们可能会在某些部分讨论到,那么,这是怎么回事呢?动脉并没有过度合成胆固醇。我开玩笑说这是一份愚蠢的工作。有人把胆固醇带到了动脉壁里。

我只想重申你刚才说的一些话,这可能是我今天要扮演的角色,有时充当翻译。

我们谈到了,你知道,我们显然有各种形状和大小的动脉。体内最大的动脉当然是主动脉,它从心脏发出,向上拱起,供应头部血管,然后向下进入腹部,身体的每条动脉都起源于此。正如你指出的那样,心脏动脉并非对你刚才描述的动脉粥样硬化过程特别敏感。只是有两件事在与我们作对。首先是

它们是非常小的动脉,因此不需要大量的阻塞或闭塞就能造成缺血,这只是当氧气不再能够灌注组织时的专业术语。然后,当然,冒着陈述显而易见之事的风险,第二个根本问题是它恰好影响了一条对氧气需求特别敏感的动脉。

我记得在我女儿上小学的时候给她解释过这个,我当时去她七年级的课堂上做了一个小解剖。我解释说,我们不会得臀部攻击而会得心脏病的部分原因是臀部肌肉对氧气的敏感性不如心脏,并且有很多侧支循环。当然,对一群七年级学生或五年级学生或其他什么人说这些话,可能不是最好的判断,因为他们记住的只有臀部攻击。

所以头部或大脑和心脏都有这个问题,微小的血管,没有太多的侧支循环,会发生灾难性的事情。我还想强调你提到的另一点,那就是,看,这可以通过两种方式发生。一种往往是灾难性的,另一种可能不是那么频繁地灾难性。动脉的逐渐闭塞可能是导致人们抱怨胸痛更常见的原因。

在需求下。你知道,天哪,我当时在爬楼梯,或者我在健身房,我只是感到胸部紧绷,在正常情况下,我没有这种感觉,或者也许我有这种感觉,但我服用硝酸甘油后,一切都会消失。我们会讨论为什么所有这些都会发生。

但正是那种可怕的情况,一个人在一瞬间完全闭塞了一条冠状动脉,当斑块破裂时。正如你解释的那样,身体的凝血系统会以它在发生损伤时应该反应的方式做出反应。例如,如果你割破了皮肤,但这结果却是身体可能做出的最糟糕的事情。具有讽刺意味的是,身体杀死了自己。

这种凝血反应是造成突然闭塞的原因。如果这种情况发生在心脏解剖结构的错误部位,那么如果没有进行干预,这个人会在几分钟内死亡。所以,话虽如此,汤姆,关于我们即将讨论的内容,你还有什么要补充的吗?

没有,你解释得很好,从我的生理学或病理学解释到真正说明为什么这两个血管床如此重要。大脑和心脏在没有营养物质的情况下不能存活太久。这也是一个很好的观点,即冠状动脉疾病甚至颈动脉疾病、颅外疾病的阻塞部分,将血液输送到大脑的较大动脉

它们几乎没有症状,直到研究表明动脉必须几乎闭塞75%、80% 之后,这些器官才会缺乏所需的营养物质。所以你可以很长时间地扩张一条动脉,这条动脉会阻塞你的动脉,而你却不知道。我不知道这是好是坏,但最终,如果你至少报告胸痛,你将在及时得到诊断,以便采取措施。

不像你说的那样,斑块破裂,你只有四分钟的时间让某人拨打911,并希望有人能对你进行心肺复苏,直到你能得到并服用溶栓剂。是的。所以让我们在讨论非可修改和可修改的风险之前,先谈谈一下它的病理生理学,因为我们有两类风险。

让我们谈谈一下事件的时间线。当然,我在这里为你提供一个我知道非常重要的教学点的答案。但是当我们认为动脉粥样硬化是导致死亡的主要原因时,它是,我想我们应该在一开始就说明这一点。这是美国导致死亡的主要原因。它是全球导致死亡的主要原因。它是导致男性死亡的主要原因。也是导致女性死亡的主要原因。

因此,很难想象任何收听节目的听众不应该为此担忧。我想,如果你是一只松鼠,你可以跳过这个播客。因此,鉴于它是导致死亡的主要原因,它并不完全表现为太年轻的人导致死亡的主要原因。我们并不是在观察青少年、20岁、30岁或许多40岁的人,尽管悲惨的是,有些人死于这种疾病。这在很大程度上被认为是老年人的疾病。

这是否能让我们对这种疾病的时间范围或病理生理学有所了解?我认为确实如此。因此,如果胆固醇沉积是问题所在,如果你明天跑到你的医生那里检查你的胆固醇,并且它非常高,你不需要当天就赶紧去看心脏病专家检查你的动脉。

因为这种胆固醇沉积需要很长时间才能发生。我们在这里谈论的是非常小的分子。即使它沉积在动脉壁中的方式也是非常非常小的自卸车。它们每次携带的胆固醇并不达四磅。因此,如果胆固醇的携带者正在侵入动脉壁,那么需要几十年时间才能使这种斑块最终达到在某些诊断图像中可见的程度。

图像。当然,症状出现需要更长的时间等等。所以这是一个缓慢的过程。但我们知道这基本上是从童年开始就发生的。有一些儿科研究,P-Day,Bugalusa心脏研究,其中

年幼的孩子死于此或彼,他们被解剖,并且在四岁、五岁、七岁和八岁时,他们的主动脉中就有脂肪条纹。我们从不幸在工作中丧生的军人的尸检研究中知道,这些年轻人,他们中的许多人身体强壮,状况良好,患有亚临床动脉粥样硬化。但除了极少数例外,他们中没有人会在服役期间死于心脏病。

所以需要很长时间。所以这就是重点。最终,是的,你会付出代价。大多数心脏病发作发生在40岁以后的男性身上,40岁以后的女性身上。

但我现在认识到,真正的机会是尽早诊断出哪些人在更年轻的时候可能出现胆固醇沉积,那时我们可以用各种方法来阻止它。是的,我以前讲过这个故事,但在医学院里,它可能值得重复。所以现在是将近30年前的事了。

病理学教授,这是医学院的第一年,问道,心肌梗死的最常见表现是什么?当时这是真的。我认为现在已经不是这样了,但它很接近。当然,每个医学生都举手,并列举了你可能遇到的症状,如胸痛、呼吸短促、左肩痛、恶心等等。他说,不,实际上是猝死。

我最后读到的资料表明,略少于50%的人第一次心肌梗死是致命的。汤姆,你是否知道这方面的最新统计数据?不,但它仍然很高。非常高。是的,它不超过50%。大多数人都活了下来,回到了家,但必须接近40%的人没有这个机会。是的,这令人震惊。并且想想仅仅25、30年前,这个数字超过了50%。

我以前分享过的另一个统计数据,但同样,它总是值得重复的,那就是,如果你把所有将要遭受重大不良心脏事件的男性都包括在内,那么心脏病发作,包括中风、心脏死亡等等,你把所有这些男性都包括在内,这是一个相当大的数字,其中50%的人会在65岁之前经历他们的第一次事件。

而同样情况下的女性中,有33%的人会在65岁之前经历她们的第一次事件。现在,我年纪越大,65岁就越年轻。曾经有一段时间,65岁似乎是老年人。我不再把65岁的人看作老年人了。我可以告诉你这一点。

因此,要想到50%的男性和三分之一的女性最终会遭受心脏事件,会在65岁之前遭受他们的第一次事件,这可能是他们的唯一一次事件,如果它在那个年龄之前是致命的,我认为这也从时间角度说明了这种情况。所以我们刚刚确定,这是一种从出生就开始的疾病。这在很大程度上是通过尸检研究确定的,儿童、青少年、20多岁的人死于其他原因,如车祸、凶杀、战争。

在进行尸检的过程中,我们开始看到动脉粥样硬化的早期阶段。我认为,如果我们活得足够长,这是一种对我们物种来说可能是不可避免的疾病过程。而可能区分那些从未患过这种疾病的人或死于其他疾病的老年人与确实患过这种疾病的人,仅仅与加速器和制动器应用的速度有关,即这些可修改和不可修改的反应。

风险,我想我们现在应该谈谈这个。

对此的一个补充说明是,只是为了向你展示这可以开始得有多早。有一些胎儿尸检研究,研究对象是患有家族性高胆固醇血症的母亲,当他们观察小胎儿的心脏时,他们实际上看到了在这种情况下斑块发育的开始。所以它发生得很早,这就是为什么儿科指南现在至少鼓励在儿科年龄组进行脂质测试,可能是八岁或九岁。

你不会像你刚才暗示的那样等到40岁或50岁,因为是的,我们仍然可以帮助那些病人,但我们正在转向所谓的原始预防。尽早发现危险因素,尽早修改你能修改的因素,而不是晚些时候。

是的,感谢你提出这一点。事实上,我并不知道FH的胎儿研究。我们显然会回来讨论FH或家族性高胆固醇血症,因为它不幸的是不像人们希望的那样罕见。所以让我们谈谈这里的危险因素。确实有七到八个非常非常了解的危险因素。其中许多是可以改变的,但有些则不能。所以按照你喜欢的任何顺序来谈吧,汤姆。是的,我们一直在努力尝试

后来举例说明危险因素、危险因素修饰剂和危险标志物之间的区别。危险因素已经通过你所做的孟德尔试验、大量的随机试验甚至观察性试验被证明是疾病的病因,而危险标志物本身并非病因。这并不是说它们不重要,我们应该尝试修改它们。所以

有这种细微的区别。所以让我们从危险因素开始,毫无疑问的事情。让我们不要争论这些。年龄就是一个。现在,我们无法改变这一点,所以很好。但我们可以改变的事情,吸烟当然是最重要的。

这需要病人的配合才能改变。脂质紊乱当然是因果危险因素,高血压也是。你可以说糖尿病等等,但它们基本上带来了高血压和脂质紊乱。因此,危险标志物将是一长串其他东西,其中一些是生物标志物,

其他的则不是,如冠状动脉钙化、CTA。如果你看到你患有动脉粥样硬化,那肯定是一个危险标志物。但是同型半胱氨酸、ω-3问题、维生素D、我们可以观察到的许多生物炎症标志物将是......如果你有危险因素,并且你还有这些危险标志物,那么最坏的情况会变得更糟。这就像一份中餐菜单。上面放的东西越多,最后的价格就越贵。

当然,我的领域是脂质学。这就是我关注的重点。但我知道在你的实践中,你对血压管理非常积极。

你的实践中似乎没有太多吸烟者,这很好。如果他们一直在抽烟,他们可能不想让彼得当他们的医生。你可以从这个简短的介绍开始。是的,我喜欢区分因果关系和非因果关系,你几乎可以做一个因果关系与关联性和可修改性与不可修改性的二维表。所以

我想说,两个最重要的不可修改的因素,或者说是三个,显然是年龄。一个我们还没有能力完全改变其表型的特定基因,那就是我们即将讨论的LP little a。

然后,当然,还有其他非常强的家族史,并不一定像FH基因或基因组那样通过脂质传递。换句话说,似乎还有其他多基因原因在这里非常强烈地遗传。我认为我有一些这样的基因,汤姆。正如你所知,我的家族史充满了心血管疾病,但它并没有以严重的脂血症的形式出现。

我的LP little a正常,我从未有过非常高的ApoB。事实上,当我35岁时第一次进行钙评分时,那已经显示出钙的存在,当时我的LDL胆固醇大约在第50个百分位。它就像一个普通人一样。然而,显然还有其他事情正在发生。我没有胰岛素抵抗。我不是吸烟者。我没有这些危险因素。

血压正常,还有一些其他的事情正在发生。我们可能可以花一分钟时间讨论一下为什么在过去的16年中我的这种疾病没有任何发展,这也说明了中断因果途径的性质。现在,在因果方面,我认为任何理性的人都不会对ApoB、高血压的因果关系有任何异议。但让我们谈谈另外两件事。让我们谈谈胰岛素抵抗本身与

和慢性肾衰竭。我们是否有足够的证据证明这些是因果关系,这些与这种情况显然高度相关?或者你对此怎么看?慢性肾脏病是一个主要的危险因素,但这可能是主要通过几乎所有患有慢性肾脏病的人都患有脂质紊乱、高ApoB(你刚才提到的),并且他们患有严重高血压。

所以你有两个真正的原因,它们基本上存在于每个患有CKD的人身上。所以这是CKD的唯一原因吗?我怀疑当你的肾脏没有排出很多东西时,肯定还有其他东西在四处游荡,这些东西会刺激你的动脉。我还想补充一点,汤姆,当我们看到

即使是肾功能受损的人,我们通常也会看到同型半胱氨酸飙升。虽然这可能有点牵强,但你记得,我们过去花了一些时间来研究标志物。我甚至不想谈论它,因为它太冗长了,但你会记得不对称和对称二甲基精氨酸的日子。我们会看到这些东西在同型半胱氨酸高的人身上飙升。

因为同型半胱氨酸损害了它们的清除。当然,至少有合理的机制数据表明,大量的对称和不对称二甲基精氨酸会损害一氧化氮合酶,这种酶会产生一氧化氮,从而导致血管扩张。因此,将整个路径放在一起,肾脏功能不全、高同型半胱氨酸以及氨基酸的积累之间存在非常清晰的联系,

氨基酸阻止身体产生血管扩张剂。我不知道这在人体中是否已经明确建立了因果关系,但这至少可以作为一种额外的合理机制

四,为什么肾功能不全会导致血管疾病的增加。是的。这正是我所说的。嘿,当你患有CKD时,还有其他东西在四处游荡,同型半胱氨酸肯定就是其中之一。你可能还会把尿酸也加入到这个等式中,以及其他代谢物、神经酰胺,以及

今天我们不想讨论的东西。因此,就动脉粥样硬化而言,CKAD是多因素的。是的。然后让我们谈谈一下高胰岛素血症和胰岛素抵抗。再次,让我们尝试区分显而易见的东西,正如你已经指出的那样,这种情况往往会

与高脂血症和高血压一起出现,这些已经被明确且独立地确认为因果关系。除了脂质和高血压成分之外,你对高胰岛素血症和高血糖作为独立危险因素有什么看法?

我有点不接受这一点。这可以追溯到90年代史蒂夫·加维的一项令人难以置信的研究,当时核磁共振(NMR)技术被应用于脂蛋白的分析。与胰岛素抵抗相关的脂蛋白特征是不同的。

他们可以回顾并收听我们最初的播客。但基本上,如果你观察低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的某些特征,你会看到在胰岛素抵抗的人身上出现的不同模式。你会看到更大的VLDL,因为它们是甘油三酯的携带者。

你会看到更小的LDL,因为甘油三酯会将大的LDL转化为小的。同样,你不会有大的HDL,因为甘油三酯会增强HDL的分解代谢,使HDL变小。因此,如果你观察所有这些不同的特征,并且它们很容易通过NMR测量,如果你有这些模式,并且这得到了胰岛素钳夹研究的证实。

因此,如果我们看到了这些类型的脂蛋白特征,并且我们观察了胰岛素钳夹研究,它们都是胰岛素抵抗。有趣的是,这些信号出现在餐后胰岛素升高之前,当然是在空腹胰岛素升高之前,在葡萄糖升高之前几十年。所以我认为不可能将胰岛素抵抗和脂蛋白异常分开。我刚才讨论的那些类型的脂蛋白,是将胆固醇输送到动脉壁的脂蛋白。所以我们也知道,并非所有患有动脉粥样硬化的人都有胰岛素抵抗。所以有些人认为,伙计,如果你没有胰岛素抵抗,你就不会患上动脉粥样硬化。这是愚蠢的,但它仍然在传播。所以我不知道。也许是我的脂质学领域太小了。我把一切都看作与脂质有关,也许太多了。

但在至少胰岛素水平开始上升之前,甚至在胰岛素水平上升之前,胰岛素抵抗的人体内还会发生其他细胞机制。所以我不知道。它们是同时存在的。我不知道它有什么作用。嘿,无论你称胰岛素抵抗是因果关系还是非因果关系,这都是一种非常严重的异常情况,必须非常重视。

但在至少胰岛素水平开始上升之前,甚至在胰岛素水平上升之前,胰岛素抵抗的人体内还会发生其他细胞机制。所以我不知道。它们是同时存在的。我不知道它有什么作用。嘿,无论你称胰岛素抵抗是因果关系还是非因果关系,这都是一种非常严重的异常情况,必须非常重视。

我认为我倾向于认为那里存在某种独立的因果关系。我指出了糖尿病的一些研究,他们在研究中采用了两种不同的方法来维持血糖平衡。正如你所知,汤姆,显然有一些药理辅助剂可以做到这一点,而无需使用外源性胰岛素,也可以使用外源性胰岛素。换句话说,你可以有两种不同的方法来降低血糖,一种是增加胰岛素敏感性,

一种是实际上只是给予更多的胰岛素。有趣的是,当你分析这些研究的结果时,你会发现一些有趣的东西,那就是似乎有一些血管损伤是由单纯的高胰岛素血症引起的,即使在血糖正常的情况下也是如此。当然,我们会理解为什么高血糖对微血管有害。

但似乎是这些较大的血管对高胰岛素血症有负面反应。这几乎回到了尿酸和高半胱氨酸的问题。这些物质是否以某种方式对内皮细胞产生炎症,从而使内皮细胞更容易受到一定浓度的脂蛋白的影响?

再说一次,这可能是一个无关紧要的问题,因为我认为当谈到ASCVD时,目标可能是解决所有问题。因此,我们可能是在进行更多学术性的辩论。我认为,当我们谈论生物学中的因果关系时,另一个可能值得向人们提及的观点是区分必要条件和充分条件。显然,有时你会在生物学中发现一些既必要又充分的东西。

但很多时候它既不是必要条件也不是充分条件,它仍然可能是因果关系。所以我举吸烟的例子。吸烟是否会导致肺癌,这还有疑问吗?没有人会怀疑这一点。任何怀疑这一点的人可能不应该在这个时候进行讨论。所以吸烟与肺癌有因果关系。

但它对肺癌来说是必要的吗?不,不是。只有大约85%的肺癌患者是吸烟者。15%的人从未吸烟。它足以导致肺癌吗?不,不是。因为有很多吸烟者并没有患上肺癌。从这个意义上说,你可以有一些非常有因果关系的东西,这意味着它大约增加了肺癌风险的一千倍。

但它既不是必要条件也不是充分条件。当我们转向下一个主题ApoB时,这将是相关的。通过必要性和充分性的视角来讨论ApoB将会很有趣。在我们这样做之前,也许可以向大家解释一下ApoB是什么,以及为什么我们不应该认为它与LDL胆固醇是同义词。

是的,现在ApoB才是关键。它不像应该的那样被广泛检测。但无论如何,胆固醇必须进入你的动脉壁才能引起这种疾病,即动脉粥样硬化。我们知道胆固醇是一种属于脂质分类的有机分子。还有许多其他的脂质,但脂质的定义是它是一种不溶于水的分子。问题是,我们人体中所有物质的输送系统都是水。

一种叫做血浆的水溶液。那么,脂质如何在血浆中运输呢?这基本上是不可能的物理化学现象。你知道,我已经多次对病人说过这句话,进化必须发展出一种脂质运输工具。因此,这些疏水性脂质可以在含水的血浆中运输。

而解决方案很简单,因为蛋白质是溶于水的。所以,如果一个人只是将一堆脂质与蛋白质载体结合起来,脂质就可以到达人体在血浆中想要到达的任何地方。

在我们体内运输脂质的是蛋白质和脂质。蛋白质被称为载脂蛋白。一旦它们与脂质结合,它们就被称为载脂蛋白。而整个大分子,一旦完全发育,就被称为脂蛋白。

所以,脂质除非作为脂蛋白内的乘客,否则不会在人体内移动。现在有很多蛋白质可以与这些脂质集合体结合,但我们要列出的有两个。它们是结构性载脂蛋白。这些蛋白质为脂质提供结构、稳定性,

以及水溶性。我们体内基本上有两类脂蛋白家族。我们现在正在讨论ApoB家族。ApoB恰好是肝脏甚至肠道所能产生的所有载脂蛋白中最大的一种。顺便说一下,人体中没有其他细胞能产生ApoB。是肝脏和小肠。

非常高的分子量。所以,包裹着ApoB的颗粒,当然它们充满了数千个甘油三酯或胆固醇、磷脂和其他脂质部分。ApoB家族,我们还有其他的分类方法,那就是在离心机里。

因此,ApoB家族包括每个人可能都听说过的低密度脂蛋白LDL、极低密度脂蛋白VLDL(这是携带甘油三酯的颗粒)、IDL(为了完整起见,我将提到它们),中间密度脂蛋白。它们是VLDL和LDL之间非常短暂的角色。除了某些非常罕见的脂质紊乱外,它们并不是结果。

这就是ApoB家族。但真正的好处,也是使ApoB如此有价值的原因是,每个含ApoB的脂蛋白中只有一个ApoB分子。这很好,因为这对实验室来说是一个非常简单的检测方法。这是一个免疫分析法,标准化程度很高。所以我们可以对我们的病人说,去测一下ApoB浓度。

当我们得到这个数字后,我们就知道我们实际上是在计算含ApoB脂蛋白的数量。这非常关键,因为能够离开血浆、进入动脉壁并启动这种致动脉粥样硬化过程的颗粒是ApoB家族。

另一类脂蛋白是我们的高密度脂蛋白HDL。它们的结构蛋白是载脂蛋白A1,除了每个HDL颗粒中载脂蛋白A1的拷贝数从1到5个不等。所以这并没有成为一个有用的生物标志物来获得HDL颗粒浓度。而HDL,除非你深入讨论它们本身,否则它们并不是致动脉粥样硬化的。

所以不用太担心它们。是ApoB颗粒。为了完整地讨论ApoB的重要性,是什么让ApoB颗粒决定离开血浆并撞击动脉壁,而不是回到肝脏中的受体,该受体可以结合它并将它从血浆中清除,这个过程称为清除?因为如果你的所有ApoB颗粒都被肝脏清除,那么就不会有颗粒侵入你的动脉壁。

那么是什么力量将它们推入动脉壁的呢?取决于其他因素,存在高于一定阈值浓度的ApoB颗粒撞击动脉壁的几率很高。因为除非你有可怕的其他危险因素,这就是为什么动脉粥样硬化需要几十年才能发展的原因。因为这些微小的ApoB颗粒需要很长时间才能不断撞击动脉壁

也许稍后我们可以讨论ApoB颗粒一旦进入动脉壁会发生什么。但第一步是撞击动脉壁,穿过内皮屏障(我们体内每条动脉上都有一层细胞),然后进入。所以它是颗粒数量。

而最简单、最容易且最常用的方法来获得准确的致动脉粥样硬化颗粒数量是测量ApoB。你甚至会听到有人说ApoB是因果关系。你会听到LDL胆固醇是因果关系。由于其与VLDL的短血浆停留时间相比,其血浆停留时间非常长,大约95%的ApoB颗粒是LDL,因此是LDL-P。

另一种检查颗粒数量的方法实际上是驱动总ApoB的因素。并不是说VLDL不重要。它们可能是重要的。但正是LDL在动脉壁中沉积了大部分胆固醇。

因此,ApoB确实让我们很好地掌握了LDL颗粒的浓度。是的,ApoB将固醇带入动脉壁是因果关系,但实际上是固醇在ApoB进入动脉后做了肮脏的工作。因此,你不能将ApoB与胆固醇分开。所以,我不在乎人们是否说胆固醇是因果关系,或者ApoB是胆固醇,因为你不能在生理情况下将两者分开。

所以让我们进一步深入这个过程,以便大家理解它。为了讨论的目的,让我们假设它确实是含ApoB最常见的颗粒。它是一种低密度脂蛋白。所以一个LDL分子携带它的胆固醇负荷,也许还带有一点甘油三酯,

从动脉管腔穿过内皮屏障,在几个细胞之间进入一个潜在的空间,称为内皮下空间。哪些因素会增加或减少它在那里停留足够长时间以使其胆固醇包开始氧化过程的概率?我们对这种滞留的概念有什么了解吗?

是的,它总是受到新数据的制约,因为这在很长一段时间内都在持续调查。

一个小小的更正,你把LDL称为分子。它是一个大分子。是的,谢谢你——而且我是一个对术语很讲究的人,正如你所知。所以一旦ApoB颗粒穿过内皮细胞,即使你的内皮细胞是正常的,这也会发生,如果你的内皮细胞患病,这当然很容易发生。可能值得注意的是,汤姆,这几乎肯定是一些像吸烟和高血压这样的东西

使你的几率更糟。这些东西会损害内皮细胞,使屏障更具渗透性,这只是一个概率游戏。这一切都是概率性的。什么会增加ApoB进入的几率?更多的颗粒。那就是更高的ApoB。更具渗透性的内皮细胞。这就是吸烟会发生的事情。这就是高血压会发生的事情。在我看来,这可能是

像高同型半胱氨酸、高胰岛素或肾功能不全、高尿酸这样的事情。无论如何,是的,这一切都是关于使梯度这样的概率,使得ApoB正在去它不应该去的地方。是的,你之前提到了ADMA。这基本上是氧化氮的调节剂,这可能是内皮细胞产生以保护自身的最关键的分子。

动脉的完整性等等。一旦这种平衡被打破,内皮细胞就不能像应该的那样发挥作用。在那里可以表达出可以将这些颗粒拉入的受体。但是,ApoB颗粒在动脉壁内,即内膜层。我的一个笑话通常是,一旦苍蝇粘上捕蝇纸,如果还有这种东西的话,它就卡住了。

然后会发生什么?所以当ApoB颗粒进入动脉壁时,它具有高亲和力来结合称为蛋白聚糖、syndectins的集体组织分子,它们有一个完整的亚家族。现在你有了那个ApoB颗粒,它就卡在那里了。

现在,让我们看看在你的血浆中漂浮的LDL颗粒的数量,我们谈论的是ApoB,你可以计算颗粒的数量。现在,实际上,我们的颗粒数量是数万亿甚至数百万亿,这就是有多少颗粒也在撞击你的动脉壁。所以那里有很多,它们都彼此相邻,结合在这些蛋白聚糖上。所以现在人们认为下一步会发生......

所有这些含ApoB的颗粒的表面是什么?是磷脂。胆固醇和甘油三酯在这些颗粒内部。表面上有一点游离胆固醇。但这些磷脂很容易受到两件事的影响。一个最终将是氧化,这是动脉粥样硬化中的一个非常重要的作用。

但首先有一些酶叫做突变酶,它们以某种方式重新排列这些颗粒表面的磷脂

当不同的磷脂彼此靠近时,这些颗粒具有高亲和力彼此粘在一起。这被称为LDL或ApoB颗粒聚集。这被认为是第一步。所以你最终得到的是很多,数百万亿个ApoB颗粒

以及大量胆固醇和颗粒内的所有其他脂质。这就是氧化开始发生的地方,因为固醇被暴露出来,许多具有双键的磷脂很容易被氧化。所以现在你有了这团糊状的胆固醇和磷脂,它们被氧化了。

好吧,氧化是免疫系统的一个主要信号。免疫系统遍布全身。当事物被氧化时,这意味着它着火了。它通常是感染或其他病理。然后白细胞来灭火。

所以一旦你得到这团聚集的氧化物,无论你想称它为什么,它都远不止胆固醇,白细胞开始穿过内皮细胞,单核细胞,它们进入并转化为巨噬细胞,巨噬细胞表达可以开始摄取所有这些聚集的ApoB颗粒的受体。

下一步,这是由伟大的俄罗斯人(我认为是在1913年)在Ichkov看到的,当他们给兔子喂食纯胆固醇时,它们患上了动脉粥样硬化,而这通常不会发生在兔子身上。你用那种胆固醇淹没它们。在显微镜下,他看到了所有这些东西,有一个很长的德文名字。我希望我有它,它基本上是充满胆固醇脂质的细胞。

所以这就是我们现在所说的泡沫细胞,它只是巨噬细胞内部有很多胆固醇。在显微镜下,它们看起来非常泡沫状。所以这就是它们名字的由来,泡沫细胞。正如你所能想象的那样,所有这些几十年来我们一直在谈论的大量物质,现在你有了斑块。但当这个斑块正在形成时,免疫系统仍在试图扑灭该死的火。

所以免疫系统下一步要做的事情是,一旦巨噬细胞吞噬了它并将其组织成一池胆固醇,平滑肌细胞就会从动脉壁的外表面募集。它们迁移并开始覆盖这团东西,这团胆固醇和其他脂质。

现在你真的有一个明显的斑块,上面有一个盖子。而盖子只是最初的平滑肌细胞。但这些平滑肌细胞会转化为更复杂的细胞,这些细胞可以开始分泌钙。这使得这种盖状斑块具有纤维完整性。其目的是什么?为了防止彼得和我之前谈到的情况,你不想让这个斑块破裂。

这就像在火山上堆积大量的泥土一样,我想。如果你能覆盖它,它就不太可能破裂。最终,由这些白细胞产生的细胞因子和趋化因子中,有些具有成骨能力。这就是为什么在疾病的后期,钙开始沉积在这个盖状斑块中。

这也许有点幸运,因为它是放射不透明的,这使得我们现在拥有的成像研究能够说,哦,我的天哪,你的动脉壁里有钙,而这只有一个原因,那就是动脉粥样硬化。这些可能是你想进一步阐明的一些步骤,彼得。但这些都不是像你今晚吃很多胆固醇,然后下周你就会心脏病发作那样发生的。这需要几十年。

这是一个很好的解释。也许我会总结一下。我们已经讨论了我们如何进入这个过程,其中ApoB携带脂蛋白。让我们再次简化它,在这个情况下称之为LDL。虽然正如我们将讨论的那样,它们也可能是LP小a,它进入内皮下空间,其存在本身就使其容易使其内容物氧化。

胆固醇是氧化的丰富目标。当这种情况发生时,我们再次有了免疫系统的例子,它基本上在那里进行调查,不断寻找不好的东西,通常是单核细胞的形式。

它们正在感知,它们正在看到氧化物的化学信号。当它们进入该空间时,它们会变成另一种类型的细胞。它们会变成一种叫做巨噬细胞的东西。巨噬细胞的工作是字面意义上的消耗,吞噬,吃掉它所关注的东西。当它开始吃掉被氧化的胆固醇时,就会产生泡沫细胞。

我想在这里暂停一下,谈谈当我们最终出现钙化时,正如你所说,这实际上是相当明显的。钙扫描正是寻找这种现象。

但我经常被问到这个问题,彼得,我今天能做些什么来知道我的内皮细胞是否受到了任何损伤?我体内是否有泡沫细胞?是否有脂肪条纹?然后,当然,接下来我们谈论的是CT血管造影,在其第一阶段,当它在没有造影剂的情况下运行时,通常是这样,你有机会潜在地看到钙化。

然后一旦注射造影剂,你就会得到更高分辨率的图像,显示管腔的更多解剖细节。但根据我的经验,汤姆,你必须有相当数量的软斑块,非钙化的软斑块才能显示出来,这表明在你看到CTA上的任何东西之前,可能还会发生相当多的损伤。当然,我意识到有些人正在听我说,那么,新的测试呢?

显然,它们正在使用脂肪衰减指数来观察动脉周围脂肪组织特征的变化,并查看这本身是否可以预测损伤。所以我只会让你以你认为合适的方式来接受它。在基于研究的工具之外,

例如血管内超声,我们是否有工具来真正了解疾病的早期阶段?如果一个人说,我现在不想接受治疗,但我也不想等到我实际上有钙化。有没有中间地带?

没有明确的,但有两件事。当然,有一些先进的成像技术,其中一种是分析动脉壁的某些特征。我认为现在还没有准备好用于黄金时段播放。当然,由于其成本,普通人不会明天就跑下去去做。所以我们回到,嘿,这些巨噬细胞正在发出这些信号,招募越来越多的白细胞进入那里并帮助我。这是

就像消防部门呼叫第二次、第三次、第四次警报一样。我们需要更多免疫操作员加入系统。我们能否测量血液中的免疫标志物?这基本上是我们现在正在做的。所以显然,这些将是不同类型的炎症标志物。

他们正在寻找可能表明这种病理正在发生的其它类型的生物标志物。这些是大多数人都容易获得的。这些是风险标志物,因为它们本身并不是因果关系,而且还有其他病因或其他原因可以解释为什么它们很高。

第一个也是证据最多的一个就是C反应蛋白测试。多年来,它被用来帮助诊断风湿热,这显然有很多炎症。

后来,Paul Ritker是做这件事的人。他发现,动脉壁中发生的炎症最初是极其细微的。所以你不会在血液测试中看到22的C反应蛋白或55的沉降率,这是炎症的旧时标志物。他说,我们能否分析迄今为止微不足道的C反应蛋白水平,甚至连看都没看?

所以他们开始观察极低的C反应蛋白水平。结果发现,现在已经没有争议了,是的,他们称之为高灵敏度测试,但它实际上与检查类风湿性关节炎的CRP是相同的检测方法。但高灵敏度具有不同的参考范围,它们与动脉粥样硬化有关,显然比某些风湿性疾病要低得多。

所以这种C反应蛋白的细微升高,规则是,嘿,高于2,你就要担心了。高于4,你的身体正在发生严重的炎症。它不一定是心血管疾病,但你可能处于某种其他炎症性疾病的早期阶段吗?当然。这就是为什么它不具有特异性。但你知道,我们甚至将低于2的水平视为让我们开始担心的信号。所以这是第一个炎症标志物。

我对HSCRP的特异性印象不深。我见过太多HSCRP正常的人,我实际上将正常定义为小于1。所以我甚至没有谈论2的实际检测截止值。所以这些人带着0.8的HSCRP四处走动,但你实际上对他们进行钙评分,你会发现他们的钙评分为10,这再次说明这个人不会很快死亡。

但他们已经发展到10的钙评分。这是一个可能在40多岁的人。所以这是一个实际上正在走向过早动脉粥样硬化的人。

所以我只是认为炎症标志物可能不够特异,或者在我刚才给出的例子中,在疾病的早期阶段甚至不够敏感,特别是因为我认为这种疾病有多种途径。尽管我们今天不会讨论它,但我们喜欢讨论的另一个话题是阿尔茨海默病和大脑健康,以及患者会采取哪些不同的途径来患上阿尔茨海默病。有些病人......

几乎是通过基因预编程的途径而来。另一些人则是通过更多血管疾病的途径而来,还有一些人则是通过更多代谢和炎症的途径而来。所有这些不同的途径,我几乎想知道是否也有类似的途径导致动脉粥样硬化。

有些人患病,这几乎是基因预编程的。还有一些人通过这种非常基于脂质的途径出现。还有一些人,炎症是主要的途径。也许这些人是HSCRP在过程中很早就出现的人。再说一次,我完全是把它比作我们在痴呆症途径中更常见的情况。

但我我想用冗长的方式说的是,我发现自己不太相信我们有很好的工具来测量早期动脉粥样硬化的表型。这是真的。正如你所说,是特异性,我可以说出另外两三个炎症标志物,它们会有同样的弱点。你可能有脂肪肝,它们会升高等等,或者某个地方有轻微的感染性疾病。所以它们不具有特异性。

你可以说,Ritker会在你描述的场景中告诉你,“好吧,上帝,冠状动脉钙化已经存在了,但他们的CRP是完美的。”也许这是一个稳定的斑块,不会破裂等等。你可以进入那种辩论。

也许他们五年前CRP出现波动时,斑块仍在氧化。是的,我当然明白这一点。所以我认为我们使用这些炎症标志物的方法是,嘿,如果ApoB高,Lp小a,两个主要的危险因素,而这些炎症标志物与它们共存,我可能会更担心你。

但这并不意味着如果ApoB高或LpA高,而你的炎症标志物是完美的,我们就认为你不会患上动脉粥样硬化,因为这不是你想玩的游戏。所以这就是这类标志物的弱点。我没有其他可以告诉你去检查炎症的标志物,除了还有10种其他细微的、很少被检测到的炎症细胞因子和趋化因子可以被测量。

同样,嘿,如果你的ApoB是多少,而你的同型半胱氨酸高,我们会更担心你。我们也许必须解决这个问题,因为它是可以改变的。所以我不确定除了你等待足够长的时间之外,还有什么其他的标志物,你将得到一些阳性的影像学结果。

或者我们只是开始尊重ApoB?这基本上是脂质领域的发展方向。这就是新的概念,即原始预防,已经发挥作用的地方。在过去,它曾经是主要预防或次要预防。嘿,你心脏病发作了。谢天谢地你活下来了。我们将尝试预防第三次心脏病发作。次要预防。或者一旦成像出现,我们就可以说,啊哈,你的CTA或你的CAC是阳性的。

对我来说,这就是次要预防。我不会称之为主要预防。那么什么是主要预防呢?你的ApoB高,你的血压高,但我们今天不讨论这方面以及我们将如何处理它。那么什么是原始预防呢?脂质和脂蛋白领域具有生理参数的人。所以我们仍然会检查它们。

因为我们认为在某个年龄或取决于该人生活中发生的其它事情,他们将进入主要预防。然后一旦这是,如果这被定义为ApoB的升高,那么你将进入我们可能想要为ApoB略微高的人提供何种治疗的决定。我们不会等到ApoB达到第80或90个百分位数。

因为我认为如果有一种方法可以接触到这些人并寻找这种成像前的动脉粥样硬化,我们可能会发现它。

对某些人来说,我们不会这么做。毫无疑问,有些人,就像你说的那样,并非每个吸烟者都会患肺癌。有些人的ApoB很高,但他们仍然健康长寿,但我不知道他们的动脉壁里还发生了什么,我也无法测量来向他们保证,啊哈,你是ApoB规则的例外。好吧,你刚才说的很多话我认为是一个很好的切入点,但也许只是为了完成一些收尾工作,我们现在都提到了

LP little a至少两次。所以我想我们已经做过很多关于这个的播客了,但是对于需要复习或者刚接触这个话题的人来说,三分钟的解释是什么?什么是LP little a,他们为什么应该关心它?我们已经将LDL颗粒定义为胆固醇、少量甘油三酯的集合,这些物质被一种叫做载脂蛋白B的肽包裹。在

一些具有遗传机制的人体内,他们的肝脏会产生另一种叫做载脂蛋白小写A的蛋白质。发现它的人认为他发现了一种新的抗原。A是抗原的信号。这就是小写A的由来。

同样,大写A是HDL颗粒上的载脂蛋白A。因此,小写apo A和大写A之间存在区别。好的。所以如果你的基因告诉你的肝脏蛋白质图谱装置要产生这种apo A,在肝脏内,它会与正在肝脏中产生的原始LDL颗粒上的apo B结合。所以现在你的一些LDLs

Apo little a与之结合,肝脏只是将它们分泌到你的血浆中。这就是LP little a颗粒是什么。它是一种低密度脂蛋白,携带另一种不应该存在于LDL颗粒上的蛋白质。这种载脂蛋白小写a具有一些使其极度致动脉粥样硬化的特性。它的大部分与我们之前提到的氧化有关。

所以如果这种颗粒进入你的动脉壁,任何正在发挥作用的氧化力都会变得更糟,这对动脉粥样硬化来说不是好事。所以如果你有这些LP little a颗粒,它不是浓度梯度将它们带入你的动脉壁,而是一种携带一些氧化磷脂的炎症颗粒,可以通过受体被吸引。

这些受体还没有被定义,但它很容易进入你的动脉壁。所以这就像,嘿,我们在某人的后院有一点火,有人拿来一罐汽油,把它扔到现有的火上。所以动脉粥样硬化过程发生得更快,也更早。

这是个坏消息。现在,好消息也许是80%的人没有遗传产生这种载脂蛋白小写a的基因,但20%的人有。现在,人们是20%,没什么大不了的。看看世界人口的20%。你说的数十亿人患有现在被认为是与动脉粥样硬化相关的头号脂蛋白紊乱。

我的天哪,这就是为什么现在呼吁每个人在早期生活中检查一次的原因,因为你要么有它,要么没有。如果你有它,那么我们可以开始寻找方法来修改与该过程相关的某些坏消息风险。现在,我们无法去除ApoA颗粒。这也许即将到来。有一些药物正在研究中。如果我们发现了这个LpA,我们所能做的就是用......

放大镜观察你拥有的每一个其他风险因素或风险标志物,并尽我们所能来控制它们。所以,Lp是一种坏消息LDL型颗粒。它之所以致动脉粥样硬化,不是因为它携带的胆固醇数量。我称它为次要LDL颗粒,但就每个颗粒而言,它的致动脉粥样硬化性比LDL颗粒高7到8倍。

所以即使你现在有远远更多的LDL颗粒。一个普通人可能拥有1200纳摩尔的LDL-P。所以你可能拥有100纳摩尔的LP little a。

你会说,哦,这是一个次要颗粒。是的,但如果它的致动脉粥样硬化性是LDL的八倍,那它就是一个坏消息颗粒。在我们国家,并非每个人都是罪犯,但不需要很多罪犯就能造成很大的破坏。所以它是一种非常危险的、遗传性的脂蛋白。

这是一个很好的类比来思考它。你不需要很多具有高毒力和效力的东西来造成很多困难。让我们稍微转向讨论一下你之前简要提到的内容,那就是当我们年轻的时候,我们拥有所谓的ApoB或LDL胆固醇的生理水平。所以

儿童体内LDL胆固醇的浓度很低。ApoB的浓度很低。我们很少看到这种情况,因为我们不习惯在儿童身上检查这些东西,但偶尔你甚至会注意到,如果你的孩子进行全面的血液检查。他们的总胆固醇可能为每分升60毫克,LDL胆固醇为每分升30毫克,HDL胆固醇为每分升25毫克。我的意思是,它们的水平非常非常低。

为什么随着年龄的增长,这种情况会发生变化?为什么衰老似乎与脂蛋白的单调增加有关?如果我们有时间的话,我们稍后可能会讨论这个问题,那就是女性绝经期间会发生什么,这更突然。但只是告诉我10岁到50岁之间的情况。为什么每个人似乎都朝着错误的方向发展?

好吧,当然,很多都是我们让身体承受的许多事情。如果你想用环境或生活方式来概括它,随便你怎么说,你可能把任何你想的东西都扔进可能导致你身体......随着ApoB的升高,几乎所有都与你的肝脏失去清除血浆中这些颗粒的能力有关。

这不像你正在过度生产10吨的颗粒。这种情况可能会发生,但这很少是高ApoB水平的因素。

所以从科学上讲,我们必须关注的是什么调节了这些颗粒的清除。最简单的方法是说,这些ApoB颗粒被清除的唯一方法是我们的肝脏产生了一种叫做LDL受体的物质,这种物质会迁移到与血流、血浆相互作用的肝细胞表面。这些LDL受体被设计成识别任何漂浮在其附近的ApoB肽。

所以如果含有ApoB的LDL颗粒漂浮在一个LDL受体附近,它就会被抓住,然后被内化到LDL受体中,然后被分解代谢。然后肝脏可以使用该分子中的任何胆固醇、甘油三酯、脂肪酸等等,用于其他目的,或者如果肝脏不需要的话,可以通过胆汁系统将其排出。

所以它将归结于我所说的那些因素,嘿,环境生活方式会影响我们所说的LDL受体表达。

有很多东西。你之前提到的其中一件事情是,胰岛素抵抗会影响到这一点。饮食的许多成分表达,你是否正在调节LDL受体?你的肝脏被告知需要多少胆固醇才能放入下一个VLDL颗粒,或者更重要的是,出去的HDL颗粒。所以肝脏中的脂质平衡是由许多称为核转录因子的物质调节的。

它们实际上会感知,嘿,肝脏需要一些脂质,或者肝脏的脂质太多了,我们必须摆脱它。这些核转录因子迁移到细胞核中。

以及我们的细胞的核仁,它们与DNA的特定部分结合,直到我们的基因产生这种蛋白质,产生那种蛋白质,这种酶,那种酶,这种受体,那种受体,它们可以出去帮助恢复人体的不育稳态。

所以你一生中被告知不要做的每一件不利的事情,增重,不要吃这个,不要吃那个,都会影响这些核转录因子,这些因子将调节这些ApoB颗粒的清除。这可能是一长串的事情。有趣的是,平均而言,我们所做的更多被认为“不健康”的事情,无论是增重、饮食

以某种方式进食往往会导致肝脏清除率下降。关于这个话题,你和我经常被问到的一个问题是,看,嘿,医生,我认同你的论点,ApoB是坏的。我认同我的ApoB太高了,我认同我应该降低它。

在转向药理学之前,我真的很想从饮食开始。通常情况下,我会告诉病人两件事。首先,我认为你在营养上降低ApoB的两个最佳杠杆是降低甘油三酯和降低饱和脂肪的摄入量。当然,

这假设你的甘油三酯足够高,进一步降低它们确实会降低ApoB。当然,这假设你摄入的饱和脂肪足够多,大幅减少它会降低ApoB。所以让我们假设一下这些都是真的。我们正在和一位ApoB自由的病人谈话,汤姆。

是每分升100毫克。你和我只是,我不想说对他严厉训斥,但我们已经给他进行了教育,说,看,如果你在每分升60毫克左右会好得多。他的甘油三酯约为每分升162毫克。当我们询问他的饮食时,我们意识到它富含饱和脂肪。他可能摄入了,比如说,他从脂肪中摄取的卡路里占总卡路里的40%或50%

而且他每天可能只摄入50-60克饱和脂肪。换句话说,如果他愿意将更多脂肪卡路里转换为单不饱和脂肪和多不饱和脂肪,甚至完全减少脂肪,他似乎是一个非常理想的候选人。

而且他愿意采取饮食措施来减少总卡路里,甚至可能专门减少碳水化合物,以降低甘油三酯。所以在不讨论他将如何做到这一点的情况下,你能解释一下为什么降低甘油三酯和降低饱和脂肪的摄入量,这两件事可以将他从100降到60吗?

当然。饱和脂肪更容易解释。我们有很多研究表明,过量的饱和脂肪,那些调节肝脏脂质平衡的核转录因子。肝脏是体内脂质稳态的主要控制者。它与肠道密切合作,但肝脏是运作的大脑。

在许多人身上,接触饱和脂肪,核转录因子意识到,“哦,我的上帝,脂肪酸毒性将发生在这个肝脏上。我们必须采取防御机制。”他们首先要做的是说,“我的上帝,我们不希望这些LDL受体将更多的脂质拉入肝脏。”所以核转录因子进入你的DNA并说,

停止制造这些LDL受体。停止发出将被翻译成LDL受体的信号。

所以,当然,如果你吃饱和脂肪,你的肝脏停止表达LDL受体,你的ApoB就会飙升。ApoB颗粒携带什么?胆固醇,超过阈值浓度,它会进入动脉壁。通常情况下,如果那个人遵循你的建议并限制饱和脂肪,他们的LDL受体表达将会恢复到一定程度的增加。

饱和脂肪在某些人身上也会开启诱导胆固醇合成的酶。

现在,如果肝脏开始过度产生胆固醇,那么脂质库就会失衡。同样的核转录因子进入并说,停止制造LDL受体。我们不想将更多胆固醇拉入这个正在过度合成胆固醇的肝脏。这是一个完全不同的故事,正如你所知,彼得,为什么我们不一定要告诉人们你必须限制饮食中的胆固醇。我们在这里谈论的是饱和脂肪。

肠道中甾醇的吸收与肠道中脂肪酸的吸收无关。将它们拉入的机制完全不同。甘油三酯的故事变得更加有趣,也可能更加重要,因为它现在在世界上如此流行。我们知道甘油三酯是胰岛素抵抗的贫困生物标志物。我想说两件事。如果你正在测量血液中的甘油三酯,

就我个人而言,我相信你只需要测量血液中的ApoB和甘油三酯。基本上有两类高甘油三酯血症。一种是高于500,000。

如果是这样,你有一些与高甘油三酯有关的疯狂遗传疾病。其中大多数与动脉粥样硬化无关。但尽管如此,它们与胰腺炎和其他病理有关。所以你会想要降低所谓的非常高的甘油三酯水平。但是,那些正在进行脂质水平检测的普通医生会看到甘油三酯可能在

130到160、180之间。所以偶尔你会看到3、400,但它们不太常见。

这几乎总是胰岛素抵抗通过许多因素引起的。所以一旦你有了太多的甘油三酯,这些甘油三酯在哪里产生?在你的肝脏里。除了脂肪细胞外,其他细胞不会产生甘油三酯。但是如果你的肝脏过度产生甘油三酯,

肝脏会说,“哦,我的上帝,我必须把这些东西弄出去”,因为如果肝脏保留甘油三酯,你知道它会患上脂肪肝,这不是肝脏想要做的事情。所以肝脏然后将它们包装成含甘油三酯的脂蛋白,即极低密度脂蛋白。我们为什么要制造VLDL?它们有什么作用?

即使你具有生理性VLDL浓度,一旦肝脏制造并分泌它,它也必须在做某些事情。这与从肠道出来的巨大乳糜微粒颗粒非常相似。这些是携带甘油三酯的载体,它们以甘油三酯的形式将脂肪酸带到需要抓住甘油三酯、将其转化为脂肪酸并氧化这些脂肪酸以产生ATP的组织。它们将是我们的肌肉细胞。

心脏是一个非常重要的肌肉,你想让它继续跳动。它是甘油三酯的大量消费者。肌肉、巨大的乳糜微粒、从肝脏出来的巨大VLDL,它们进入表达甘油三酯溶解酶脂蛋白脂肪酶的血管床、肌肉血管床或脂肪细胞血管床。

甘油三酯被水解成脂肪酸,它们进入这些肌肉血管床,然后可以被氧化以产生ATP。在脂肪细胞中,脂肪酸被吸入,重新转化为甘油三酯,并储存起来以备将来能量需求。这就是VLDL的作用。但是,如果你因为胰岛素抵抗而肝脏中甘油三酯过多,你的肝脏过度产生甘油三酯,肝脏会产生非常大的VLDL颗粒。

早些时候,我谈到了,嘿,当然有胰岛素抵抗的核磁共振谱特征。大VLDL就是一个。具有生理性甘油三酯的正常人永远不会产生大的VLDL颗粒。不需要它们。那个人会产生较小的VLDL颗粒,这些颗粒携带足够的甘油三酯来满足肌肉的能量需求。

但在一个患有高甘油三酯的胰岛素抵抗者身上,这些大颗粒出现了。现在,胰岛素抵抗不仅与甘油三酯过多有关,还有一种蛋白质过量产生,它被称为载脂蛋白C3。所以从肝脏出来的VLDL现在携带了它们不应该携带的很多东西,apoc3。

长话短说,它会延缓这些富含甘油三酯的VLDL的分解代谢。所以它会阻止它们与脂蛋白脂肪酶结合。因此,VLDL或乳糜微粒的血浆停留时间,本应非常短,现在延长了。

让这些富含甘油三酯的VLDL漂浮的时间比应有的时间更长会有什么后果?首先,如果你测量血液中的甘油三酯,它会比通常情况下更高。这就是为什么如果你查看某个甘油三酯水平,你可能会怀疑正在发生这种情况。但这里还有持续的坏消息。

当这些富含甘油三酯的VLDL在血浆中漂浮时,它们会撞到数量多得多的LDL和HDL颗粒上。

会发生什么?我们携带一种脂质转移蛋白,它实际上会将LDL和HDL锁定到VLDL中,或者将LDL锁定到HDL中。它被称为胆固醇酯转移蛋白,CETP。它实际上应该被称为CETTP,胆固醇酯甘油三酯转移蛋白,因为会发生什么

是当这两个颗粒,我的笑话是它们正在交配,因为它们现在通过这个小运河连接在一起。它们交换一个甘油三酯分子和一个胆固醇分子。

从本质上讲,VLDL和乳糜微粒变得甘油三酯较少,但胆固醇较多,而LDL和HDL变得胆固醇较少,甘油三酯较多。任何做过很多脂质谱的医生都知道,是的,你说得对,汤姆。我注意到每次甘油三酯升高时,LDL胆固醇并不一定会升高,但几乎可以肯定的是HDL胆固醇会下降。

这是因为HDL,实际上不应该携带几乎没有甘油三酯分子,现在已经吸收了很多甘油三酯,但它们已经放弃了胆固醇。如果我们正在测量HDL甘油三酯水平,我们会看到它非常高,但我们只看到HDL胆固醇很低。最后一步,富含甘油三酯的颗粒会发生什么?有一些脂肪酶准备溶解它。

内皮脂肪酶和肝脂肪酶会攻击富含甘油三酯的HDL。通过提取和水解甘油三酯,HDL颗粒变得如此之小以至于它们会破裂。ApoA1下降到肾脏,在那里它可以被分解代谢成氨基酸并排出。因此,解释了为什么糖尿病患者、甘油三酯高的人HDL颗粒计数和HDL胆固醇如此之低。

但基本上,这就是现在LDL发生的事情。LDL正在交换胆固醇以换取VLDL或乳糜微粒中的甘油三酯。所以小的LDL颗粒,比那些怪物小得多,变得富含甘油三酯,而胆固醇较少。那么这种类型的LDL的命运是什么?如果我们只能测量LDL甘油三酯,它将是我们所能测量的最好的脂质指标。

所以,汤姆,似乎在高甘油三酯环境中ApoB升高的原因

是因为你需要更多的LDL来携带相同数量的胆固醇酯,因为它们的大部分承载能力都用于管理甘油三酯的运输。因此,虽然LDL胆固醇可能保持不变,

它被分散到更多的颗粒中。因此,ApoB(颗粒浓度的标志物)正在上升。当然,这是重要的指标。这当然是一个典型的例子,说明我们看到LDL胆固醇和ApoB颗粒浓度之间的差异。

所以我们正在讨论富含甘油三酯的LDL颗粒。发生的事情是脂肪酶主要是肝脂肪酶,它会去除甘油三酯,然后LDL颗粒会变得非常小。所以你有一个小的LDL颗粒,每个颗粒都不能携带很多胆固醇分子。

但ApoB升高的主要原因是小的LDL,ApoB在LDL表面呈现不同的构象,它不再被LDL受体识别。所以你对小LDL的清除明显延迟了。所以是的,无论你的LDL胆固醇是否升高,胆固醇都分散在更多的LDL颗粒中,因为它们再也无法被清除。

这就是为什么生活方式可以很好地发挥作用。任何降低甘油三酯的东西都可以中断这些ApoB颗粒的病理分解代谢。如果我们可以使这些小的LDL消失,它们将呈现出更圆的形状,它们更符合LDL受体。

这就是为什么如果你查看糖尿病患者的ApoB甚至LDL颗粒计数,它会飙升,或者在甘油三酯高的人身上。

主要是因为清除率下降,所以LDL-P上升。但是什么驱动了总LDL-P?是小LDL-P。它们仍然会有一些大的LDL漂浮在周围。永远不会有人拥有100%的小的或100%的大。但是当甘油三酯超过某个阈值时,主要的种类是胆固醇含量少的小LDL,它们的清除率下降。

所以ApoB上升。当ApoB上升时,这些小颗粒会去哪里?它是一个ApoB颗粒。它很容易撞击动脉壁。这就是基本的解释。我应该补充到这一点的是,甘油三酯在什么水平会发生这种情况?愚蠢的指南已经指出,嘿,甘油三酯高于150是高风险的。这就是普通医生或患者相信的,因为

因为这就是实验室在脂质谱上报告的。这种转化,它开始延迟这些颗粒的脂解,发生在甘油三酯100或更高的某个地方。你不需要甘油三酯达到150。这是人群甘油三酯分布的第75个百分位数。我的上帝,我们不会等待任何其他脂质指标达到第75个百分位数。

所以我不确定他们为什么还要这样做,除了也许他们没有足够的证据告诉人们该怎么做。但你和我都知道,当我们在脂质图上看到它时,当甘油三酯开始远高于80时,我们有点紧张,更不用说100到120了。我经常以自己为例。我一直是一个终生的、非常具有胰岛素抵抗的人。

总是拥有相当不错的LDL胆固醇。我的甘油三酯总是处于102、105的范围内,我将其视为正常。但当然,一旦核磁共振出现,我看到,哦,我的上帝,看看你的LDL颗粒浓度。看看小LDL的数量。这就是为什么甘油三酯不能与ApoB2脱钩,因为高甘油三酯的真正病理

它只是创造了太多的胆固醇携带颗粒,这些颗粒可以侵入动脉壁。并不是动脉壁中的甘油三酯会产生动脉粥样硬化。它是胆固醇的输送。但随着甘油三酯的升高,你会有更多的ApoB胆固醇携带颗粒。即使每个颗粒携带的胆固醇数量比以前少,但有更多的LDL颗粒

正在撞击你的动脉壁。当我们确实想出一种方法来营养地降低甘油三酯时,或者即使我们想使用药物,几乎我们所有的脂质调节药物都获得了FDA批准以降低甘油三酯。你不能看着它说,哦,我已经将你的甘油三酯从X点降低到X减去任何值。你必须降低ApoB才能看到甘油三酯的事件减少。

现在,大多数情况下,当你用适当的疗法、生活方式或药物降低甘油三酯时,你会看到ApoB下降。但有一些试验通过非诺贝特类药物显著降低了甘油三酯,但并没有减少MACE,因为虽然它们显著降低了甘油三酯,但它们并不是世界上最好的ApoB降低药物。

所以要尊重比你以前所学到的低得多的甘油三酯水平。但是你的治疗目标,无论是生活方式还是药物,是我是否使ApoB正常化?我认为这是一个非常重要的点,那就是尝试通过改变你的营养来修复ApoB总是值得的,但不要忘记目标。目标是降低ApoB。我们有两个非常有用的替代指标,甘油三酯。

如果它们很高,这是一个很好的方法,通常对大多数人来说,减少卡路里是关键。因此,如果你有一个吃很多饱和脂肪、很多碳水化合物、低质量碳水化合物、糖、高热量的人,那么这个人实际上可以通过营养来减少很多ApoB。

相反,当你看到一个甘油三酯为每分升50毫克的人,他没有大量摄入饱和脂肪,并且饮食量相对正常,我通常建议这些人不要进行严厉的脂肪减少,这确实会降低胆固醇,但往往会以其他营养方面为代价。所以我们倾向于避免这种情况,并说,

为那些有明显减少的人保留这种方法。顺便说一句,关于肝脏上的LDL受体和LDL颗粒之间关系的构象变化的这一点非常有趣。当然,这引出了一个问题,汤姆,鉴于你刚刚承认这些较小的

胆固醇耗尽的LDL可能会停留更长时间,或者如果我们很好地控制了ApoB,我们是否可以很大程度上忽略这一点?换句话说,你刚才讨论的所有风险是否都包含在ApoB指标中?

是的,但是如果你正在按照你所说的那样做营养或药理学上的事情,你会看到这些小的LDL的转化。你将再也找不到它们,你将拥有一个大小正常且由ApoB组成的颗粒。但我应该在这个讨论中介绍的是,那些说这些大的LDL,通常被称为蓬松的,具有心脏保护作用的废话。

但猜猜在大的LDL上会发生什么?ApoB在大LDL上也会变形,这些颗粒对LDL受体的顺应性要低得多。这是FH患者如此的原因之一,因为他们都具有非常大的颗粒,而他们的高ApoB是由于LDL受体缺陷造成的,但也是由于与LDL受体的附着缺陷造成的,因为ApoB不再处于正确的构象。

最后一点,关于甘油三酯,我总是要偷偷提一下,我确实说过是乳糜微粒和VLDL携带甘油三酯。它们是携带甘油三酯的大颗粒。是的,它们通过向那里输送甘油三酯来破坏HDL和LDL,但通常这些颗粒应该将甘油三酯输送到肌肉细胞,在那里它们会失去甘油三酯,然后它们会变小,即乳糜微粒和VLDL。

较小的乳糜微粒和VLDL被称为残留VLDL或乳糜微粒。但当它们缩小时,它们从体内清除的主要原因是它们携带多份载脂蛋白E。而ApoE是VLDL和乳糜微粒上的载脂蛋白,它与LDL受体家族中一种非常特异的肝受体结合

称为LRP,即LDL受体相关蛋白。但是当ApoB在大VLDL和乳糜微粒上时,它是扭曲的。它不与LRP结合。但是一旦乳糜微粒和VLDL缩小,ApoB就会发生构象变化,这就是为什么它们的等离子体停留时间如此短的原因。这一切都是ApoE介导的,并且这些颗粒中的每一个都携带几份ApoE。

但是,在胰岛素抵抗的情况下,VLDL和乳糜微粒无法去除甘油三酯,那么这些人就会出现所谓的残留物增加。现在,它们的颗粒数量远不及残留物。它甚至无法接近LDL颗粒的数量,但它比应该有的要高得多。而且,就颗粒而言,残留物携带速度更快。

每颗粒的胆固醇比ApoB LDL颗粒多五到六到七倍。因此,如果您让这些残留物四处漂浮,它们就会被吸收到内皮中。它们是一种非常炎性的颗粒,部分原因是它们上面的ApoC3。它们很容易被内化到动脉壁中,这也是甘油三酯高的人动脉粥样硬化如此严重的原因之一。这不仅仅是因为他们有太多的LDL颗粒。

他们有太多的残留物。如果他们正在失去HDL,如果HDL通过从你体内提取胆固醇来发挥心脏保护作用,那么他们就不再有足够的HDL来做到这一点。这就是为什么当我们开始看到甘油三酯超过100时,我和你都会非常紧张,因为我们假设其中一些病理途径正在发挥作用。

那里有几个非常重要的点,汤姆。首先,是的,残留物就像Lp(a)一样,被捕获在ApoB浓度中,这是真的。

但这几乎就像你拥有三个群体,缺乏更好的术语,实际上是四个群体埋在ApoB中。你拥有大部分的它们,它们是LDL。你有VLDL,你普通的VLDL。如果你有太多的话,你就有你的Lp(a)。然后你可能会有太多的残留VLDL。

在这四个中,残留VLDL和Lp(a)比它们的对应物——普通的VLDL和LDL——更有冲击力。所以这就是我认为ApoB本身可能有点误导的原因。换句话说,

你可能有两个人,他们的ApoB浓度相同,但如果其中一个人的ApoB浓度基本上都是LDL胆固醇和一些VLDL,

是的,他们很好。然后另一个人实际上可能具有不成比例的高Lp(a)和/或残留物浓度。除非你进行一些额外的分析,否则你不会知道这一点。这是否是一个公平的理由来说明为什么我们要关注所有内容?是的。因此,你测量Lp(a),这很容易。你看到它并不是ApoB的主要贡献者,但它是一个非常致动脉粥样硬化的颗粒。所以我们对此感到紧张。对于

VLDL颗粒,测量ApoB并不能告诉你有多少VLDL,因为尽管它们可能在颗粒上更易致动脉粥样硬化,但数量不多。那么可怜的医生该怎么办呢?这是我的一个小珍珠。

因此,人们应该查看另一个指标。它被称为非HDL胆固醇。想想这意味着什么。这就是不在HDL颗粒中的胆固醇。从本质上讲,它是你的ApoB胆固醇。那么我怎么知道你的ApoB胆固醇是否升高呢?我不能看ApoB。但是如果我进行了这个计算,非HDL胆固醇,如果你的ApoB看起来不错,但是

但是非HDL胆固醇仍然有点高。我怀疑你有一些残留的VODL颗粒在四处漂浮。现在,这并非完全正确,但这几乎是你能做的唯一事情。普通医生无法进行任何准确的残留物测试。

因此,观察非HDL胆固醇,顺便说一句,对于听众来说,这是脂质谱上的免费赠品。它基本上是总胆固醇减去HDL胆固醇。因此,这意味着它存在于你的VLDL和LDL中的胆固醇。因此,如果你的LDL胆固醇、ApoB看起来不错,但你的VLDL胆固醇仍然很高,

这将导致非HDL胆固醇高于它应该有的水平。这就是为什么彼得和我对非HDL胆固醇也有非常积极的目标。我们并不总是与患者讨论这个问题,但如果在ApoB正常的情况下它仍然升高,我们会讨论这个问题。好了,让我们谈谈HDL,这是最令人困惑的一类。现在,

我们已经为此主题制作了专门的播客。我们已经对此进行了详细的讨论。因此,我们显然无法对此进行过于详细的介绍,我们将引导人们回到我之前制作的播客。但是你已经暗示了HDL可以起到保护作用。这导致许多人将HDL称为所谓的“好胆固醇”。如果你的所谓“好胆固醇”很高,是的,你不用担心任何事情。

我不会要求你驳斥这一点,因为我的问题的语气已经表明这是没有道理的。因此,让我们对HDL的工作原理进行一次适度但简短的讨论,以及为什么当它们发挥作用时,它们可以起到相当的保护作用,但与此同时,也许可以说说为什么不幸的是,我们无法从血液测试中弄清楚或辨别这一点。

是的。这太重要了,而且在现实世界中鲜为人知。在门外汉的世界里,可能根本不知道,因为他们不断在报纸或杂志上阅读这些愚蠢的信件,哎呀,检查你的好胆固醇。即使它很高,你也不必担心你的坏胆固醇LDL。这太可悲了,更可悲的是一些提供者仍然相信这一点并告诉他们的病人这一点。

因此,基本上,我们很快就会告诉任何病人,当我们教他们关于脂蛋白及其作用和携带的东西时,我们会到达一个点,我们会说,我们不再讨论HDL了。现在,不要误解我的意思。HDL颗粒对你的心血管系统以及你体内可能许多其他组织都非常重要。

这意味着HDL执行许多功能,特别是对于心脏而言,可能具有非常强的保护心脏的作用。我们也知道,有些人拥有不执行这些心脏保护功能的HDL类型。它们实际上对动脉壁和斑块起坏作用。

和心脏。因此,重要的是你可以理解,哎呀,HDL的作用,让我们称之为HDL功能。简而言之,无论你的HDL是否正在执行这些心脏保护功能,或者它们正在对你的血管系统做坏事,无论它们在做什么,都与它们的胆固醇货物无关,这意味着你血液中的HDL胆固醇水平。

有些人HDL胆固醇低,这通常是心血管风险高的信号,但并非所有人都是如此。有些人的HDL胆固醇很高,被告知他们受到保护,但我们知道他们并没有受到保护。他们中的一部分人患有动脉粥样硬化性疾病。他们中的一部分人被描述为患有乳腺癌、痴呆症。因此,显然,你不能观察个体患者的HDL胆固醇并进行推断

关于该人HDL到底在做什么。HDL具有这些神奇或灾难性特性,其原因并非在于它们的脂质含量,当然也不是它们的胆固醇含量,而是两件事。它们的蛋白质含量,已发现超过150种蛋白质与各种HDL颗粒相关。

它们执行大量可能非常必要的动作,这些动作需要在某些组织中进行,在这些组织中,事情可能出错。我们也知道,HDL的外层除了蛋白质外,几乎全是磷脂。因此,HDL表面的确切磷脂浓度对HDL的作用有很大影响。HDL能否发挥神奇的作用或坏的作用?

这些磷脂确实决定了HDL可以在各种组织中与什么结合。当然,我们无法测量HDL磷脂的含量。有数百种磷脂。你会得到一份脂质组学报告,你甚至无法说出其中一半磷脂或至少这些磷脂中脂肪酸的名称。蛋白质也是如此。如果有150种,我保证普通医生可能熟悉其中大约10种蛋白质,而不熟悉其余的蛋白质。

所以我不知道如何确定患者的HDL功能。显然,那些HDL胆固醇高而产生不良影响的人可能具有功能失调的HDL,这可能与该蛋白质组或它们的磷脂含量有关,反之亦然。因此,我们现在告诉一个人,

在2024年,我们并不总是相信这一点,这种坏胆固醇有一个起源,每个人在很久以前都相信这一点。Framingham、Mr. Fit、早期的观察性试验,没有人曾经在这些试验中调整过ApoB。在他们进行试验时,它甚至还没有出现。因此,我们现在知道,那些HDL胆固醇低而确实患有动脉粥样硬化的人总是ApoB高。

为什么?为什么这些人HDL胆固醇低?我已经告诉过你了,是甘油三酯破坏了HDL。而甘油三酯可能不是400。甘油三酯可能只有130,而这些甘油三酯正被忽略。

而其中高的是ApoB。因此,对您认为患有心血管疾病风险的人来说,治疗HDL胆固醇低的方法就像甘油三酯一样,降低ApoB,如果无法获得ApoB,则降低非HDL胆固醇。如果某人的HDL胆固醇高,我不知道该告诉你什么血液检查。我总是会检查ApoB。我们对100%的人进行这项检查。

如果它很高,无论HDL胆固醇水平如何,我们都会治疗ApoB。但我无法看着一个男人或一个女人说,哦,我的上帝,你是那个HDL-C高的人,可能会患上痴呆症或某种癌症之类的东西。我不知道。因此,我们将使用我们随时可用的其他方法来追踪这些其他疾病。

如果你HDL-C高,我不知道该告诉你什么关于你的心血管健康的信息,但我可以保证它并不是心脏不朽的宣言。所以它是HDL功能。你还记得我们曾经就我的一个朋友进行过很好的邮件交流吗?我认识他很多年了。他的HDL胆固醇一直很高,LDL胆固醇一直很低。事实上,他的

他的HDL经常高于每分升100毫克,而他的LDL胆固醇一直低于每分升100毫克。所以这个人,无论从哪个标准来看,看起来都处于最佳状态。但我确实曾经建议他,至少做一次钙评分是合理的,因为我已经看到这些病例研究,这些病例研究的对象是HDL-C高、LDL-C低的人,他们最终仍然患有动脉粥样硬化,而且可能非常严重。

因为可能是这种高HDL胆固醇实际上是功能失调的HDL的标志,这些HDL难以清除它。长话短说,他最终的钙评分相当高。所以他现在正在接受非常积极的治疗,以消除ApoB的任何残留风险。所以他现在正在进行双重治疗,他的ApoB在20到30的范围内。希望这足以延缓这种情况。但同样,总是一个很好的故事。

我记得你和我分享过这个案例,我的上帝,你为什么做CAC?因为你已经听我说得够多了。你吸取了教训。我不使用HDLC来做任何决定。是的。我清楚地记得10年前读过一个关于一个女人的案例研究。

最终患上了非常严重的动脉粥样硬化。让我们转向谈谈大脑。这是一个你的知识迅速增长的领域,汤姆。这显然是一个你和我非常好奇的领域。

因为胆固醇在大脑中起着重要的作用,我认为,轻描淡写地说。人们对降胆固醇疗法和大脑健康的作用有很多疑问。因此,让我们从一个基本问题开始,即胆固醇在大脑中起什么作用?我们对胆固醇的不同库了解多少?

我们在中枢神经系统外有胆固醇,在中枢神经系统内有胆固醇。它们可以来回移动吗?脂蛋白可以来回移动吗?LDL是否将胆固醇带入大脑并返回?告诉我们整个系统是如何工作的。太重要了。我很高兴我们将对此进行一些讨论。这显然非常复杂。真的,我几乎要给你记功了。你是我大约15年前让我对大脑中的脂质感兴趣的人,当时你把我介绍给了康奈尔痴呆症诊所的理查德·艾萨克森。

他对脂质非常感兴趣,因为他只是知道脂质是大脑中正在发生的事情的一部分。我最好多了解一些关于脂质的知识。你们是好朋友。我被拉进了那个圈子。我喜欢你最初所说的“拖拽”。我的意思是,慢慢地拉。是的。不,你是一个强壮的人,彼得。你是一个强壮的人。

你激励我去学习很多我可能不会偶然发现的事情。如果不是因为你,我永远也不会遇到理查德·艾萨克森。但感谢上帝你做到了。所以我们一直在努力学习大脑和脂质,经常如此。最后我要说的是,你与丹·雷德一起制作了关于HDL的精彩播客。

这是一个每个人都应该收听的播客。最后,你转向丹,说:“丹,我们对脂质的研究进展如何?我们已经解决了ApoB。我们现在正在学习很多关于HDL的知识。”丹说:“大脑中的脂质是下一个前沿。”为什么直到现在才对它进行过多的研究?

因为你不能扎针,你必须进入脑脊液来分析大脑中正在发生的事情。大多数人都愿意在肘部进行静脉穿刺,而不是腰椎穿刺。所以。

这就是正在发生的事情。胆固醇几乎肯定是大脑中最重要的分子。大脑是体内携带胆固醇最多的器官。大脑实际上比任何其他器官本身产生的胆固醇都多,甚至比肝脏还多。所以如果我问你一个愚蠢的问题,我这里有这个身体,我想找出所有的胆固醇在哪里,我应该去哪里?打开他的头骨,取出大脑。那就是你会发现最多胆固醇的地方。

哇。所以胆固醇显然对大脑至关重要。这是因为大脑由许多细胞组成,所有这些细胞都具有重要的功能,特别是那些发出所有动作电位使我们的身体运作和一切的神经元。神经元的表面是什么?游离胆固醇和磷脂。

所以进化,我很久以前就发现大脑需要胆固醇。所以我们不会使大脑依赖于血浆中漂浮的胆固醇或肝脏或肠道中的胆固醇。我们将让大脑产生它所需的所有胆固醇。所以我们将真正驱动在大脑中合成胆固醇的酶。

所以,大脑需要胆固醇。长话短说,大脑中的每一个胆固醇分子都是通过大脑中的从头合成产生的。没有一个胆固醇分子是从外周输送过来的,这意味着漂浮在我们血浆中的胆固醇离开血浆并进入大脑。顺便说一句,我们血浆中的所有胆固醇在哪里?好吧,我已经告诉过你了,它必须在血浆中漂浮的脂蛋白内。

这就是我们测量胆固醇的地方。这就是我们在血浆中测量脂质的地方。但我可以向你保证,血浆中没有携带胆固醇的颗粒,无论是VLDL、HDL还是LDL,会穿过血脑屏障并说,好吧,大脑,这是你今天的胆固醇。不会发生。

外周胆固醇的周转率很快。细胞产生它。它们去除不需要的东西。它被带回肝脏,由肝脏决定如何处理它。血浆中胆固醇的周转时间为二到三天。那么,如果在大脑中合成了胆固醇分子,它的半衰期是多少?五年。

现在,半衰期,如果半衰期是一个给定的数字,那么该胆固醇分子的总脑停留时间是将其乘以七。

因此,一些胆固醇分子一旦在大脑中合成,就会持续长达30年。这就是为什么大脑中的胆固醇合成在子宫内就开始的原因。早期,妈妈会为胎儿大脑提供大量胆固醇,但很快,在妊娠第二、第三个三个月,这些脑细胞就开始产生自己的胆固醇。孩子出生后,

几乎每个存在于大脑中的细胞都进行着大量的胆固醇合成。只有大约三种。但在某个时候,在5到10岁之间,大脑已经产生了它所需的所有胆固醇。然后只有两个细胞继续产生胆固醇。所以第二课,我们在这个谈话中与大脑中的哪些细胞有关?我已经提到过神经元。

在子宫内和儿童时期,神经元会产生大量的胆固醇。但在某个年龄段,神经元的工作更多了。他们不想制造胆固醇。为什么?因为每个胆固醇分子都需要27个ATP分子来产生。这是一个超级能量驱动的过程。神经元需要ATP来执行许多其他功能,即它们产生的电荷。

好了。那么大脑中的其他两个细胞是什么?少突胶质细胞产生最多的胆固醇。它们产生的胆固醇会变成什么?髓鞘,它覆盖着你身体的每一个神经末梢、每一个轴突和树突。这些少突胶质细胞是胆固醇的大量生产者,但它们使它们产生的所有胆固醇都进入髓鞘。它们不会向神经元发送任何胆固醇。

那么另一个细胞是什么?它是星形胶质细胞。在婴儿期、儿童期和子宫内,少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元都在产生胆固醇。让我们明天知道。一旦神经元停止产生它,星形胶质细胞就是为神经元提供胆固醇的唯一制造者。

但是星形胶质细胞如何合成胆固醇并将其发送到神经元呢?啊哈,大脑必须有一个脂蛋白系统,就像外周一样。现在,在星形胶质细胞和神经元之间,基本上是脑间质液,一种松散的结缔组织。它被称为基质。因此,如果星形胶质细胞合成胆固醇,

它们显然必须将其包装在一个脑脂蛋白内,分泌该脂蛋白,该脂蛋白在基质中游动并穿过。猜猜神经元表达了什么?LDL受体。LDL受体相关蛋白,或称为清道夫受体,所有这些都可以与星形胶质细胞产生的脂蛋白类型结合。所以重点是,你知道,

也具有脂蛋白输送系统,但区别在于:外周的主要结构蛋白是什么?ApoB或ApoA1。大脑的主要结构蛋白是什么?ApoE。因此,当星形胶质细胞产生脂蛋白时,它是一种含ApoE的脂蛋白。顺便说一句,它们比我们在外周发现的颗粒小得多。

如果我们将它们放入离心机中,它们的密度与在外周漂浮的高密度脂蛋白相同。

因此,它们通常被称为脑HDL,但不要将脑HDL与外周HDL混淆,因为大多数脑HDL具有ApoE作为其结构蛋白。在外周,它们具有ApoA1。故事在这里变得更复杂了,一如既往。人体能制造的最小的Apo蛋白是什么?实际上是Apo蛋白A1,这就是为什么HDL需要四到五个Apo蛋白A1的原因。

因此,如果ApoA1可以从HDL解离,而我们确实在血浆中具有游离HDL,这是可以测量的,它足够小,可以穿过血脑屏障。一旦它加入血脑屏障,小的ApoA1在寻找什么?HDL浮力颗粒。因此,它与ApoE颗粒结合。

因此,脑脂蛋白都是ApoE,或者都是ApoE加ApoA1。你可以在这些颗粒上有多个拷贝。所以现在,只要ApoA1,顺便说一句,它可以与LDL受体或清道夫受体结合,ApoE也是如此,

神经元可以抓住它们,并将它们内化或脱脂,神经元获得它的胆固醇,神经元很高兴。然后脱脂颗粒可以立即返回并再次充满星形胶质细胞。这就是脑胆固醇转化。但是彼得,我知道你检查你病人的ApoE基因型。

而且当你收到某些ApoE基因型时,你会担心,特别是那些携带E4等位基因的基因型。因为我们知道这与AD有关,而且我们有足够的知识来知道,上帝,那些脑Apo蛋白,携带ApoE4的脑HDL是,猜猜是什么?功能失调的HDL。

就像我们讨论过的那样,你的血浆中可能有功能失调的HDL。因此,如果你的大脑产生ApoE4而不是ApoE3或ApoE2,你将不会拥有最好的脑HDL颗粒。脑HDL颗粒不仅可以来回携带胆固醇,

如果淀粉样蛋白或牛在神经元中产生,它们可以抓住它并将其转移到小胶质细胞,小胶质细胞是脑免疫细胞,它们可以获得它并将其分解,并在脑淋巴管中清除它。所以你的APOE基因型是,

当然会影响我们血浆中的VLDL和乳糜微粒。这是另一天的讲座,因为这并不常见。但在大脑中,APOE4,你只有APOE含有的脂蛋白,所以你不想拥有它。我只是想确保人们不会对此感到困惑。因此,收听我们的节目的人肯定熟悉APOE4基因。

但需要重申的是,你将拥有这两个基因的两个拷贝,就像你对每个基因一样。这是一个存在于三种同种型中的基因,因此这些都不被认为是突变,这意味着自然界中存在三种类型,即E2、E3和E4同种型。因此,你拥有这六种组合。

因此,这三种组合中至少包含一个E4拷贝。所以有2,4、3,4和4,4。因此,我们从流行病学上知道,随着你从2,4到3,4再到4,4的移动,阿尔茨海默病的风险会明显增加。

我只是想确保人们理解我们是在基因和蛋白质之间来回切换。如果你有一个E4基因或一个E3基因或一个2或任何你拥有的组合,你仍然会产生APOE蛋白。

不同之处在于蛋白质对基因的反应是什么。非常有趣的是,如果我的记忆没错的话,我相信这只是每种蛋白质之间的一个氨基酸取代。

换句话说,由3-同种型和4-同种型产生的蛋白质之间只有一个氨基酸的差异,这导致你刚才所说的,即拥有ApoE4基因的人拥有ApoE4蛋白,它包裹着他们的脑脂蛋白,使其对执行将胆固醇从星形胶质细胞转移的任务的亲和力降低。

到神经元。这是一个非常重要的解释,说明为什么拥有ApoE4基因的人患病风险会增加。这并不是说它是一个致病基因。它不是一个决定性基因。它不是一个如果你拥有一个或两个ApoE4基因,你就会患上阿尔茨海默病的基因。这只是解释了为什么更容易患病,以及为什么拥有一个或两个ApoE4基因的人

需要在所有其他影响AD的变量上更加努力。再次回到你的观点,为什么这在周围地区的作用不大?我们可以留到以后再讨论,但它在极端情况下确实如此,这就是为什么我们在APOE携带者中看到ASCVD的发生率更高。你已经暗示过它了,但只有敏锐的听众才会记得你在谈到APOE时所说的内容

脂蛋白的构象变化。我不想再回到这个问题上,因为我想继续谈论大脑。无论如何,我只是想插入这一点,让大家知道基因型和结构蛋白表型之间的关系。非常重要。甚至仅仅是单个氨基酸的变化就会影响蛋白质的形状。因此,它不再结合在它应该结合的地方,并且会破坏颗粒所谓的功能。肽中的一个氨基酸,你不会想到。

但这是事实。现在,大脑脂质的故事还有一部分,它更深奥。记住,在大脑中,我们还处于起步阶段。我现在要告诉你的很多东西都不是一成不变的,最终结论,但这是我们在2024年9月、10月、11月对它的理解。

所以这是胆固醇的故事。我们知道,如果大脑无法清除胆固醇,这与痴呆症或阿尔茨海默病患者的特征之一有关。因此,当大脑中胆固醇过多时,就会变成坏消息。但我们也知道,我稍后会讨论,因为胆固醇合成对大脑至关重要,你永远也不想限制胆固醇。

严重程度的胆固醇合成。这不会,或者只是建议你会说,是的,这听起来不太聪明。

那么让我们深入了解大脑中的胆固醇稳态。现在,神经元是一个有趣的小细胞,因为它在成年期从这些含APOE的颗粒中获取胆固醇。但如果神经元最终获得过多的胆固醇,就像任何外周细胞中的胆固醇过多一样,肝脏是脂毒性的。它本身就会杀死细胞。

因此,神经元是大脑中唯一一个被赋予酶的细胞,它可以将胆固醇分子转化为一种称为氧固醇的代谢物。我们还有另一个名称来称呼氧固醇,这会让你挠头。是的,它们是胆汁酸。

顺便说一句,肝脏可以将胆固醇转化为氧固醇,然后将其直接送入胆汁酸合成途径,肝脏将其排入胆汁,我们通过粪便排出。

因此,如果神经元可以将胆固醇转化为氧固醇,那么这种氧固醇是否可以离开神经元并进入血浆?这将是中枢神经系统清除胆固醇的一种方式。等等。那是一种脂质。脂质无法穿过血脑屏障。因此,神经元会产生这些氧固醇。这基本上是一种带有额外氧分子的甾醇。

因此,神经元会产生一种叫做24S羟基胆固醇的东西。对于那些听过我们第一个播客的人来说,你们知道胆固醇的一端有一个羟基。这就是使它稍微溶于水的原因。但是胆固醇分子的另一端没有羟基,或者都是脂质。但是如果我们可以在胆固醇分子的尾部粘上另一个羟基,它在两端都有一个羟基。它

它实际上变成了一种稀有的亲水性脂质。

它是一种溶于水的脂质,它很容易穿过血脑屏障。一旦进入血脑屏障,它就会进入血浆,然后迅速与白蛋白或任何经过的脂蛋白结合。白蛋白或脂蛋白都会将这种氧固醇带到肝脏,肝脏将其转化为胆汁酸并将其排出。因此,大脑实际上可以清除甾醇

通过将其送入肝脏,肝脏从中产生胆汁盐,从而以一种偶然的方式进行。因此,24S羟化酶是只有神经元才具有的酶。人们认为,如果我们测量血流中的24S羟基胆固醇含量很高,我们就知道大脑正在试图清除胆固醇,它是大脑胆固醇健康的一个标志物,因为你实际上应该在血流中只有微量的这种物质。而且它确实

通过质谱法很容易测量。好了。但是让我们回到星形胶质细胞和神经元制造胆固醇的问题上来。我们的细胞,彼得多次谈到过这一点,有一些最初的步骤会产生一个叫做角鲨烯的线性分子,然后它开始形成叫做甾醇的环状分子。最终的甾醇是胆固醇。

但是有很多甾醇步骤。一种甾醇变成另一种,变成另一种,变成另一种。最终将转化为胆固醇的倒数第二个甾醇是麦角甾醇或脱氢胆固醇。事实证明,这对我们来说很幸运,

麦角甾醇是外周细胞胆固醇合成的主要途径。当你的肝脏制造胆固醇时,它会通过麦角甾醇途径。你的身体大部分细胞也是如此。

谁使用脱氢胆固醇途径?为什么进化会赋予我们两种胆固醇合成途径?因为胆固醇对人类生命至关重要。如果你的基因存在缺陷,导致你敲除了一个合成途径,上帝保佑你,你仍然还有另一个途径,所以你仍然可以生存。因此,脱氢胆固醇途径,尽管它可以

可以被任何细胞使用。它主要由大脑星形胶质细胞使用。外周的类固醇生成组织也是如此。所以非常有趣。

那么在大脑中,我们可以测量血清脱氢胆固醇吗?它会反映大脑中发生的情况吗?实际上,我们知道它确实如此,因为人们已经进行了研究,他们进行了腰椎穿刺,分析了脑脊液脱氢胆固醇,它与血清脱氢胆固醇的相关性非常好。

因此,血清脱氢胆固醇是反映脱氢胆固醇合成途径的生物标志物。顺便说一句,对于那些书呆子来说,这叫做布洛克途径。麦角甾醇途径被称为坎杜奇-罗素途径。

星形胶质细胞主要使用布洛克途径,即脱氢胆固醇途径。在成年人中,星形胶质细胞是神经元胆固醇的供应者。如果由于某种原因,星形胶质细胞在神经元中出现紧急情况,无法制造胆固醇,它实际上会使用麦角甾醇,坎杜奇-罗素途径。但在成年人中,这条途径在很大程度上没有发挥作用。它是无效的。

所以同样,这就是为什么我们不测量麦角甾醇。麦角甾醇并没有告诉我们大脑中发生的事情,因为它都来自外周细胞。来自大脑的量可能微乎其微。好了。为什么我要告诉你这一切?我的推测是,我们在外周类固醇组织中看到脱氢胆固醇的原因是该组织对胆固醇产生的需求最高。

也许表明脱氢胆固醇途径更适合高需求途径,与星形胶质细胞和类固醇生成组织相比。再说一次,我们现在已经深入到书呆子级别的东西了,这只是一个推测性的评论。听着,是Atea大脑想到了这样的东西,这就是为什么我喜欢认识你15年的原因。

因为你告诉我的很多事情,我必须去查一下,然后说,天哪,这听起来很合乎逻辑。让我检查一下。它是否属实?我认为你的说法绝对正确。所以在更深入地探讨这个问题之前,任何曾经给人们开过他汀类药物的人都知道,数量非常少。它甚至出现在随附的说明书中,然后告诉医生,自从你开始服用这种药物以来,我感觉不对劲。我思考能力下降了。我计算能力下降了。我的大脑一片迷糊。

我们使用“脑雾”这个词。同样,服用他汀类药物的人中只有极少数人会出现这种情况。我们不知道是什么导致了这种情况。通常情况下,我们会停止服用他汀类药物,尝试另一种药物。它通常会发生。如果没有,那就好了。但如果不是,那么我们就必须找出其他降低LDL胆固醇的方法,几年前这并不容易。

但无论如何,我现在的假设是,这些出现脑雾的人数很少,我希望我有他们的脱氢胆固醇水平数据。有些人对他汀类药物的影响非常敏感吗?我们知道在外周,胆固醇过度合成者对他汀类药物的反应非常好。或者说,过度合成者可以,低合成者不行。

所以谁知道呢?但话虽如此,现在是流行病学研究的下一部分,他们将低脱氢胆固醇与血清脱氢胆固醇相关联。血清脱氢胆固醇低的人认知障碍和阿尔茨海默病的发病率要高得多。

这仅仅会导致这样的假设,即血清脱氢胆固醇是一种可用的生物标志物,可以用来判断某人是否有患阿尔茨海默病的风险。这可以追溯到我和理查德·艾萨克森与彼得见面的时候。我们开始抛出这些假设,从那以后我们就一直在关注这个问题。

它会在哪里发挥作用?直到最近,他汀类药物还是我们唯一的办法。因此,如果我们服用他汀类药物,特别是如果使用较高剂量,如果脱氢胆固醇下降到很低,我们使用一个任意的临界点,即第20个百分位数,

这可能是你不想在那种程度上抑制大脑中胆固醇合成的原因吗?我们是否想用另一种药物来攻击ApoB?我现在提出的都是假设性原因。我认为现在我们关注的是这个问题,尤其是在谁身上?我们知道哪些人容易患痴呆症和认知障碍?E4携带者,可能有强烈家族史的人,有其他医学

可识别的特征使我们认为他们容易患AD的人。我们会密切关注该人群中的脱氢胆固醇。

所以现在我要告诉你的最后一件事是,如果星形胶质细胞由于他汀类药物的过度抑制而没有产生胆固醇,那么神经元就会获得较少的胆固醇。神经元不会将任何胆固醇转化为24S羟基胆固醇,因为它试图保存它可以保存的每一个胆固醇分子。因此,我认为,如果你是一个能够测量血清中24S羟基胆固醇的人,你将看不到它。

比那些大脑中胆固醇合成受到抑制的人要少。所有这些都必须在未来的临床试验中得到解决。

但他们现在正在一些临床试验中研究这个问题。所以有一天我们会对这个问题了解得更多。现在,如果你愿意,你可以测量脱氢胆固醇,并将其作为一种警示性标志物。首先,如果他们没有服用药物并且含量很低,如果你没有做过APOE4基因分型,你可能会考虑一下。但如果这个人有脱氢胆固醇的倾向,你必须服用他汀类药物,

你可能想关注一下。好消息是,我认为这就是为什么我们的座右铭是,如果我们必须服用他汀类药物,我们会从小剂量开始。在2024年,我们很少使用大剂量他汀类药物,因为......

因为其他降低ApoB的药物,无论是贝美普酸、依泽替米贝,当然还有PCSK9抑制剂,都不会进入大脑并抑制胆固醇合成。因此,如果我们有点担心患者的脱氢胆固醇含量低,容易患AD,那么我们有很多方法可以降低ApoB。

现在,关于大脑脂质,我们大概只想讨论这么多。了解ApoE是一个重要的参与者,并且存在不同类型的ApoE蛋白。但是要了解胆固醇稳态与外周细胞中的物质有很大关系。我们可以观察合成标志物。我们在评估外周胆固醇稳态时大量使用的胆固醇吸收标志物是

显然,它在大脑中不起作用。大脑不会从肠道吸收胆固醇。在我们离开之前,汤姆,我们对各种细胞的疏水性的假设是什么?

他汀类药物,我们是否认为某些他汀类药物更容易穿过血脑屏障?对于脱氢胆固醇含量较低的患者,是否应该忽略某些他汀类药物?这是一个很好的问题,而且人们对这个问题的看法也发生了变化,因为早期,如果你回顾一下,甚至可能听听我们2018年做的播客,我相信,我们当时正在讨论亲水性和亲脂性他汀类药物以及亲脂性他汀类药物。

可以比亲水性他汀类药物更容易穿过屏障,亲水性他汀类药物需要受体才能将其拉入。但随后的分析表明,所有他汀类药物最终都会进入大脑。一旦血液中达到稳态他汀类药物水平,它们都会进入你的大脑,并且它们都能够抑制大脑中的胆固醇合成。

现在,我想在大家说“哦,我的上帝,我明天要停止服用他汀类药物。我无法获得脱氢胆固醇水平”之前说的最后一件事是,如果你寻找的话,它们是可用的。但总的来说,如果你分析所有他汀类药物数据,许多试验,无论是观察性试验还是随机对照试验,都没有任何迹象表明,在人群中,他汀类药物会加重或导致认知障碍或阿尔茨海默病。

一些研究甚至表明,也许会有一些降低。也许这是通过动脉粥样硬化性脑血管疾病实现的。谁知道呢?但不要担心,在绝大多数人中,他汀类药物不会损害大脑。但我认为我们已经引入了一种生物标志物,你可以更确定地知道,如果你必须为容易患痴呆症的人开他汀类药物。

是的,我们实际上在之前的几次AMA中详细讨论过这个问题,我回顾了关于这个主题的所有荟萃分析。重要的是,人们要理解,至少在当时,而且我认为这种情况没有改变,没有任何他汀类药物试验的主要结果是痴呆症。主要试验始终是心血管疾病,但已经有十多次此类试验的次要结果是痴呆症。

值得注意的是,在所有这些试验中,无论使用哪种他汀类药物,

痴呆症的风险要么没有变化,要么降低了。现在很有趣,这些研究几乎都是在试图确定亲脂性与亲水性他汀类药物的疗效是否更好、更差或更好。答案总是出现,似乎并不重要,当然,如果你现在了解到它们可能都穿过血脑屏障,那就说得通了。

所以问题仍然是,是否会进行一项专门测试这个问题作为主要结果的研究?换句话说,这项研究是否有能力提出这个问题,使用他汀类药物是否会增加、减少或对阿尔茨海默病和痴呆症的风险没有影响?或者我们是否会被迫依赖这些次要结果,这些结果总是可能存在一些误解?

再说一次,我知道它们都是中性的或有利的,这让我感到更加欣慰。这当然比相反的情况要好。但同样,这仍然是一个未知数。你可能是对的,汤姆。平均而言,它可能对大脑没有影响。

平均而言,它通过血管系统产生有益的影响,但可能有一些边缘病例没有在大规模临床试验中被捕捉到,这些临床试验基于数十万人。事实上,它可能是那些患者,其中一些额外的知识

对于大脑中的胆固醇合成来说,意义重大。我要说的最后一点是,在2024年行医是一种特权,我们不仅有他汀类药物,还有依泽替米贝,还有贝美普酸。

我们有短效PCSK9抑制剂。我们现在有长效PCSK9抑制剂。我们即将推出ASO。患者今天真的不需要忍受降脂药物的副作用。我们可以降低所有人的脂质而不会产生副作用,而且这种情况在未来十年只会越来越普遍。我不同意你说的任何话。你说的太棒了。而且,这不是不用他汀类药物的理由。

我们没有评估人群。我们一次治疗一个人。因此,对于我们担心痴呆症的人,我们可能可以使用一种生物标志物。如果,上帝保佑,你不能服用他汀类药物,那又怎样?我们可以很容易地用我们知道不会影响大脑的其他方法来获得你的ApoB黄金。彼得说,拥有一项随机盲法试验来回答这个问题不是很好吗?

所有他汀类药物都是通用的。我不知道有任何制药公司会花费10亿美元来证明或反驳他汀类药物对大脑认知功能的影响。所以不会发生这种情况。所以如果不是这样,我们可以在个体患者中使用这些古怪的生物标志物,我认为这是医学3.0的一部分,我们可能会使用一些更聪明的知识来

尝试做得更好。我要说的最后一件事,彼得也已经足够强调了,也许我贬低了大剂量他汀类药物。我们不使用它们。我们没有治疗急性冠状动脉综合征患者,在这种情况下,你可能想在一段时间内服用大剂量他汀类药物。

你可以用婴儿剂量的他汀类药物获得大部分ApoB的降低。这在一次又一次的试验中都得到了证实。大多数LDL受体上调发生在抑制胆固醇合成的最低剂量时。你开始加倍、三倍、四倍,你可能会再降低6%、7%,而不是最初的30%左右。

所以在当今世界,当我们有所有这些其他附加药物时,为什么你还要加倍、三倍或四倍他汀类药物的剂量呢?你服用婴儿剂量的他汀类药物,我的缩写是低剂量他汀类药物,然后你将其与依泽替米贝、贝美普酸或PCSK9抑制剂结合使用,你就会拥有可以摧毁ApoB的军事机器。所以现在攻击ApoB的思维过程应该是这样的。我们有很多选择。

这是我们在鼎盛时期所没有的。我总是说最后一件事,因为我年纪够大,记得。所有这些亲水性、亲脂性物质是从哪里来的?市场上最初两种竞争性他汀类药物是辛伐他汀,这是默克公司最有效的他汀类药物,比他们的洛伐他汀或美伐可更有效。所以每个人都开始服用齐可或辛伐他汀。但百时美施贵宝公司生产了普伐他汀,它是亲水性的。

并且有很多想法在研究其他生物标志物甚至分解代谢,认为亲水性他汀类药物比其他他汀类药物更安全。服用美伐可、齐可比服用普伐可更容易出现脑雾吗?轶事证据表明是这样。我从未见过一项研究对此进行过研究。但这就是它的由来,制药竞争,亲水性与亲脂性他汀类药物。

汤姆,我的最后一个问题,我想,实际上归结为你在未来三到五年中最期待什么?我知道我最兴奋的事情是什么,但我显然更感兴趣的是听到你在整个心血管医学领域中最兴奋的事情。是药物方面的事情吗?是诊断方面的事情吗?

其他什么。什么让你最兴奋?最让我兴奋的是,我希望我五年后还能在这里,我希望我仍然能够和你进行这些讨论。彼得正在努力让我做到这一点。所以我为此向他击个掌。但如果我活那么久,听着,我认为我们现在已经解决了ApoB的问题。他们正在研究即将推出的其他类型的PCSK9,对LDLC的作用比目前的PCSK9更有效。

他们正在研究一种口服PCSK9。你宁愿吞服药丸还是注射?但你仍然只是在追逐ApoB。而且我们几乎可以,除了极少数例外,现在可以将其降低到黄金水平。所以我更兴奋的是,对于那些罕见的遗传疾病导致他们的脂质和脂蛋白紊乱的人,

即将推出的药物会攻击其他存在的载脂蛋白。但同样,这将是少数患者。在诊断方面,我希望,我永远无法预见它,但我无法预见很多事情,可能会有某些可用的HDL功能测试,这将

使我们可能在向患者提供其HDL标志物的某些见解方面更聪明一些。是否会有其他类型的早期标志物?我不知道我们是否会得到比CTA更早的影像学标志物,而不会具有侵入性,或者也许最佳断层扫描等正在向我们展示血管壁内的某些东西。所以谁知道影像学将带来什么,但是

当它首次出现时,它可能不会被广泛使用。是否会有其他,我们现在拥有的炎症标志物,很好,你可以使用它们,你可以观察它们。

我之前没有说过,但每个人都明白,无论你观察的是什么炎症标志物,那都不是治疗的目标。ApoB是治疗的目标。其想法是,如果你使ApoB足够低,动脉壁中的动脉粥样硬化过程就会干涸、结疤,动脉壁中就不会再有炎症。但正如彼得提到的那样,还有其他事情正在发生。因此,还有一些其他生物标志物正在研究中,某些氨基酸生物标志物正在被研究,这可能会给我们

对正在发生的动脉壁病理学的其他类型的见解。我希望看到这些合成和胆固醇标志物,也许甚至是LDL和高甘油三酯水平,后两者只是简单的检测,能够提供给公众。我希望看到更广泛的无菌生物标志物的可用性,以及

你需要一些关于如何使用它们的教育,但这将是很棒的。最后两件事......

我想大约两周前,NLA发布了他们关于ApoB的第一份声明。我们已经向你提供了很多信息,说明我们为什么使用它,但如果你想深入了解细节。这是一份值得阅读的声明。他们确实提到,尽管它很好,但它不可能明天就实现。没有任何指南会告诉你制造ApoB,原因很简单,那就是绝大多数从业人员真的不知道ApoB是什么。

包括心脏病学界的人,看在上帝的份上。你不能制定一项指南,宣布每个人都停止进行脂质谱分析,只获取ApoB,因为没有人会知道你在说什么。

可悲的是,今天NLA发布了关于Lp(a)的第二份专家意见声明。他们也谈到了同样的事情。是的,每个人一生中都应该进行一次Lp(a)检测。但现在在2024年,有几种药物可以降低它。我们不知道它们是否会降低MACE。敬请期待。我们明年将获得一项研究的结果。如果失败了怎么办?

那么Lp(a)就变成像CRP这样的风险标志物。它不是治疗的目标。敬请期待。但他们也谈到了这一点。许多实验室没有进行正确的Lp(a)检测。我听到这个消息时感到震惊,因为它是一种相当便宜的检测,但显然有一些第三方支付机构正在因为医生开具这种检测而对医生进行责难。同样,绝大多数PCP

以及很多心脏病学家都不知道Lp(a)是什么。告诉你进行检测有什么好处?你出现在医生的办公室,他说,谁会呢?没什么。别担心。所以我希望脂质领域的医生能够得到更好的教育。上帝知道,彼得,你已经尽力了。我一直喜欢拍拍你的后背。去年,彼得被任命为NLA协会的名誉终身会员。

我建议你去他们的网站看看还有谁获得过这个称号。这是该领域的巨人,他们发明了离心机或那种类型的严肃分析。为什么彼得会得到它?彼得可能比那些伟大的思想领袖所做的更多地向更多人普及了脂质知识。所以我为我的朋友做这些事情而击个掌。

并在他的信件、他的Instagram和他的播客中给予Lippitt应有的地位。所以像往常一样,彼得,我们将了解更多。我们今天说的一些东西在五年或十年后可能听起来像傻话,但我认为很多都是正确的。如果我回顾我的生活,并对很多事情进行预测,我正确的事情比错误的事情多得多,所以我将拍拍自己的后背。

去年获得NLA颁发的这个奖项对我来说是一个巨大的荣誉,这在很大程度上要归功于你的指导以及其他人的指导。所以非常感谢你。显然,还要感谢你持续的教育,对我个人来说,也对所有听众来说。你是一位绝对不知疲倦的教育家。你对教学的热情,你对知识的慷慨,确实是无与伦比的。我和你总是开玩笑说我们第一次见面是在里诺,完全是偶然的巧合,这绝对是我们俩都遇到的更幸运的事情之一。再次感谢你。我认为这是一次很棒的讨论。我知道有时它会变得有点技术性,但我鼓励大家可能再听一遍,真正阅读一下这一集的节目说明,我们讨论的所有内容,你都会在那里找到总结以及其他内容的链接

如果你想了解一些细节的研究。所以再次感谢你,汤姆,感谢你教我的所有东西,显然也感谢你教给听众的所有东西。反之亦然,我的好朋友。感谢收听本周的《驱动》节目。如果你想更深入地了解这一集,请访问peterottmd.com/show notes。

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