Deep Dive
Shownotes Transcript
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似乎每个新闻周期都充斥着人们挑战法律界限的故事。为了帮助阐明塑造我们国家的复杂法律问题，CAFE 汇集了一支法律专家团队，推出了一个名为……的新播客。
委员会。您将听到前美国检察官乔伊斯·凡斯和芭芭拉·麦克奎德、法律学者雷切尔·巴尔科、前联邦调查局特别探员阿舍尔·曼加帕以及我，当然还有我，伊莱·霍尼格，前检察官和 CNN 高级法律分析师的评论。通过订阅您最喜爱的播客应用程序，每周两次收听《委员会》的评论。那是委员会，C-O-U-N-S-E-L。《委员会》。
这是无法解释的。我是诺姆·哈森费尔德。去年，我们制作了一集关于阿尔茨海默病的节目。但今年7月，新的信息出现，让我和《无法解释》的制作人伯德·平克顿都感到惊讶。所以在过去的一个月里，我们一起深入研究了这个故事。我会让伯德从这里接手。
我想我会喜欢朱莉·戈德堡的妈妈。我妈妈是个厉害人物。我妈妈很快乐，她很聪明，她很坚强，她是老板。多萝西·戈德堡也很聪明。我妈妈没有真正的受教育机会，但她喜欢阅读。当我上大学主修英语时，我会把书带回家，她会说，把这些留下。但随着她年龄的增长……
朱莉的妈妈开始患痴呆症。她失去了一些空间意识。她撞上了一辆停着的车。然后她变得偏执。她怀疑家人在密谋对付她。她怀疑邻居们在密谋对付她。朱莉说，她和母亲去看过的专家同意这可能是阿尔茨海默病。朱莉希望可能有一些东西可以帮助她。
但她也是一名图书馆员，她教人们阅读和分析有关科学的信息。所以她做了研究，并且了解了阿尔茨海默病的现实情况。她知道没有治愈方法，也没有真正有效的治疗方法。
她甚至对原因也了解不少。我多年前读到过，关于阿尔茨海默病的病因有两种不同的假设，并且存在一些争议，因为人们觉得所有的研究资金都流向了同一个方向，而这可能不是正确的方向。
我们去年在另一集关于阿尔茨海默病的节目中实际上已经介绍过这一点，但由于这是一个非常重要的概念，我们将在此处快速回顾一下。因此，关于阿尔茨海默病的病因有几种假设。例如，有些人认为它与病毒有关。其他人认为它与一种叫做 tau 的蛋白质有关。但近三十年来一直主导该领域的主要假设被称为淀粉样蛋白假说。
这里基本的背景是，在许多阿尔茨海默病患者的大脑中发现了斑块。当被称为淀粉样蛋白β的蛋白质片段聚集在一起时，它们就会形成。淀粉样蛋白β蛋白片段也可能出现在大脑的其他部位和其他形式中。因此，淀粉样蛋白假说是：
某种形式的淀粉样蛋白β是罪魁祸首。例如，可能是斑块中的那种，可能是其他地方的那些，也可能是所有这些。但淀粉样蛋白β以某种方式导致了大脑中的阿尔茨海默病。
然而，研究人员此时已经针对大脑中的淀粉样蛋白β形式进行了三十年的研究，但这并没有产生许多良好的结果。所以，基本上，这就是朱莉知道的故事。我只是觉得，哦，好吧，在那里运气不好。你知道，就像，资助者做出了错误的选择，而这有时是科学研究和科学资助工作的一部分。
尽管如此，在现实生活中经历这一切仍然很艰难。医生给她母亲开了药，但朱莉记得这些药无效。有一次，她记得去看了一位专家，问道：你对她能做什么？你真的能为她做什么？而负责这项工作的精神科医生说，没什么，你知道，也许十年后。这太令人沮丧了。
今年6月，朱莉的母亲多萝西在89岁时去世。然后在7月，《科学》杂志上发表了一篇文章，提出了一个令人震惊的主张。这篇文章考察了2006年的一项关键的阿尔茨海默病研究，这篇论文帮助塑造了16年来的阿尔茨海默病研究，并帮助支持了那个非常重要的淀粉样蛋白假说。而《科学》杂志上的这篇文章说，
据说这篇2006年的论文可能包含伪造的证据，并且可能显示出严重不当行为的迹象。我想，这听起来很荒谬。这不可能是真的。但她读得越多，她就越觉得
也许研究人员多年来如此专注于淀粉样蛋白假说，进行的阿尔茨海默病研究并没有 necessarily 产生什么结果，这不仅仅是运气不好。也许这是这种潜在的不当行为的结果。报道这一问题的新闻媒体也采用了非常类似的想法。
一个关于几十年来可能最大的医学丑闻的全球发展故事。阿尔茨海默病病因最具影响力的理论背后的数据可能已被操纵。超过16年的研究都基于这项研究，而这项研究篡改了结果。如果事实证明如此，这意味着过去16年来用于阿尔茨海默病研究的约10亿美元的美国纳税人资金
可能都白费了。——阿尔茨海默病研究将如何从长达十多年的漫长追逐和错失寻找有效治疗方法的机会中恢复过来？
可以理解的是，朱莉对此非常沮丧。我觉得科学家们可能剥夺了我母亲和我以及我们家人的几年生命。因为也许，这并非肯定的，也许如果资源被导向正确的假设……
会有办法帮助她。现在，她可能还活着，因为她还有其他健康问题，但她可能更快乐。她可能不会那么偏执。我感到被抢劫了，我代表她感到愤怒。然而，当我与为《科学》杂志撰写这篇爆炸性文章的记者交谈时，他基本上说，像朱莉这样的人，阿尔茨海默病患者的家人，他们有权对
但围绕他的故事的媒体叙事并不完全准确。是的，这项研究可能操纵了证据。是的，它似乎是一项重要的研究。但这里有一个更复杂，甚至可能更有趣的故事。所以本周在《无法解释》节目中……
《科学》杂志的这项爆炸性调查究竟意味着什么？它对阿尔茨海默病的研究（过去和未来）意味着什么？它对像朱莉这样的家庭意味着什么？好吧，让我这么说吧。我认为推断说，因为这部分工作
值得怀疑，它适用于该领域的各种其他研究，这是一个错误。正如承诺的那样，查尔斯·皮勒。他是《科学》杂志的调查记者，他花了几个月的时间调查和撰写了7月份发表的爆炸性文章。查尔斯说，这个故事中最重要时刻之一始于2006年左右，当时阿尔茨海默病的研究处于
十字路口。就像，此时，人们已经花了十多年时间努力研究淀粉样蛋白假说。他们一直在试图找到方法清除人们大脑中粘稠、坚硬的淀粉样蛋白β斑块。他们发现，在一次又一次的药物试验中，这些靶向淀粉样蛋白沉积的技术都失败了。
许多药物都在做它们被设计要做的事情。它们正在攻击淀粉样蛋白堆积，但它们并没有真正帮助患者。它们并没有以有意义的方式改善认知能力，也没有预防阿尔茨海默病。因此，到2006年，在与淀粉样蛋白假说可能是治愈该疾病的关键这一想法相关的研究领域中，越来越多的怀疑情绪出现。
因此，阿尔茨海默病研究人员面前有了一个选择，他们的十字路口。一方面，一个选择是开始可能远离淀粉样蛋白假说，也许将更多资金投入到该疾病的其他理论中，例如认为它是由病毒引起的理论。这将导致不同的实验和潜在的不同药物。但另一个选择是加倍关注淀粉样蛋白假说并对其进行一些重新关注。
而这将看起来像，直到这一点为止的许多研究都集中在
大脑中这些粘性斑块中的淀粉样蛋白β。但研究人员对大脑中也存在的其他形式的淀粉样蛋白β感到好奇，这些更易溶的形式，基本上是那些溶解在液体中的形式。由于它们没有被过多地研究，科学家们认为这些可溶性形式的淀粉样蛋白β可能是淀粉样蛋白研究的未来。
所以，再次强调，这是十字路口。人们试图弄清楚他们将要做什么。这就是我们有影响力、有争议的研究出现的地方。这是包括两位重要的共同作者在内的几位科学家的工作。明尼苏达大学的卡伦·阿什和西尔万·莱斯内。卡伦·阿什是一位杰出且备受推崇的阿尔茨海默病研究人员。西尔万·莱斯内是她的门徒。
一位在她实验室工作、很有前途的年轻科学家。西尔万·莱斯内和卡伦·阿什基本上所做的是，他们取了一种可溶性形式的淀粉样蛋白β……并将它注射到老鼠体内。几乎立即，老鼠开始出现记忆问题。例如，无法识别他们以前学过的迷宫的部分。那……
在许多方面类似于阿尔茨海默病的症状。查尔斯说，这项实验在该领域实际上有点令人震惊，因为它非常清晰且几乎是线性的。就像，它表明你可以注射这种形式的淀粉样蛋白β，然后看到类似阿尔茨海默病的症状出现。即使这只在啮齿动物身上，它也引起了人们的注意，因为它是一种整洁的因果关系。不仅仅是因果关系，而是一种可以通过实验证明的因果关系。
这就是关键。在这个超级混乱的领域，你有了这个清晰、可靠的发现，表明这些可溶性淀粉样蛋白β与阿尔茨海默病有关。因此，你可以将这项研究想象成一个霓虹灯标志，它出现在十字路口旁边，并说：嘿，继续走这条淀粉样蛋白假说之路。就像，你不需要再改变道路了。
这里有一些东西。这就是为什么这项令人惊叹的2006年研究彻底改变了人们对阿尔茨海默病的看法，并让人们以一种新的方式思考它。而且，在那些对缺乏治疗过程感到沮丧的怀疑论者中，他们最终同意了。
意识到，等等，这也许让我们对淀粉样蛋白假说及其如何治愈这种疾病更有希望。我认为这就是所有这些报道有点偏离方向的地方。所以我想在这里非常清楚。这项研究并不是唯一一项曾经将研究人员引向这个方向的研究。其他研究最终确实表明可溶性淀粉样蛋白是一个潜在的好选择。这不是所有这些研究的基础
所有这些研究都依赖于此。但查尔斯说，这项研究确实很有影响力。就像，它发表后，对各种可溶性淀粉样蛋白β的研究资金激增。美国国立卫生研究院从2006年的几百万美元增加到2021年的超过2.8亿美元。制药公司已经花费数十亿美元开发和进行针对可溶性淀粉样蛋白β的药物的临床试验。我可以补充一点，到目前为止，这些试验都失败了。
一次又一次的研究、试验和药物。这项2006年的研究也被引用了数千次。就像查尔斯说的那样，它是阿尔茨海默病研究中最被引用的基础论文之一。换句话说，就它如何塑造人们对该领域的看法而言，它是过去16年中发表的任何研究中最重要的一项研究之一。
这就是为什么查尔斯去年得知2006年的这项研究可能存在严重问题时如此震惊的原因。所以，事情是这样的。我想那是11月下旬，12月初。
我与一位举报人取得了联系。这位举报人是范德比尔特大学的一位助理教授，名叫马修·施拉格。在他联系查尔斯之前，马修·施拉格一直在进行漫长的研究之旅。但简短的版本是这样的。基本上，两位投资者决定押注即将上市的一种阿尔茨海默病药物。他们认为它背后的科学有点可疑。
所以他们雇了一位律师。他雇了马修。马修得到报酬去调查这种阿尔茨海默病药物周围的研究，看看它是否有任何问题。
他们选择马修是因为他非常擅长查看阿尔茨海默病论文中出现的一种特定类型的图像，这种东西叫做蛋白质印迹，它基本上向你展示了在任何给定时间点样本中有哪些蛋白质。因此，施拉格的专长是查看这些印迹
马修会寻找剪切和粘贴标记，例如，或者印迹背景的奇怪问题。这有点像那些可以查看名人的 Instagram 照片并告诉你它已被过滤或照片处理的所有方法的互联网侦探，但对于关键的科学证据来说。
起初，马修正在寻找与这种特定阿尔茨海默病药物相关的研究中的这些照片处理的东西。但后来他拓宽了搜索范围。而且……
他继续努力更好地理解这些问题不仅影响了该药物，而且还影响了阿尔茨海默病领域研究的其他发展。这就是马修·施拉格最终开始研究2006年的那项研究，这项研究已被引用了这么多次的原因。他最终分析了其中的证据。当他这样做时，瞧，图像接图像……
显示出篡改的迹象。这篇至关重要的论文，一张又一张图像，都显示出篡改的迹象。
最后，马修最终查看了许多不同的论文。出现了一种模式，即这篇重要的2006年论文的共同作者之一，名叫西尔万·莱斯内的人，他的许多作品都可能存在问题。马修最终查看了大约20篇西尔万·莱斯内的论文。几乎在每种情况下，他都发现了图像接图像，问题接问题。
由于西尔万·莱斯内的作品中存在这种大范围的潜在问题证据，马修和查尔斯很难去看它并说，好吧，这可能只是一篇论文中的错误或其他什么。就像，这确实似乎是质疑2006年那项有影响力的研究并质疑其结论的理由。我突然意识到……
我手中有一些我没有预料到的东西，一些可能对该领域产生广泛影响的东西。毕竟，如果这是真的，那么阿尔茨海默病研究人员已经引用了一项包含操纵数据的论文长达16年。
查尔斯想在这里谨慎行事。我的意思是，到目前为止，我只有这位范德比尔特大学的家伙在考虑这个问题并对此感到担忧。所以他联系了许多专家，例如法医图像专家、致力于淀粉样蛋白假说的阿尔茨海默病研究人员以及对此持怀疑态度的阿尔茨海默病研究人员。
他向他们展示了马修对2006年研究以及他查看的其他一些西尔万·莱兹尼论文的分析。我发现他们对这件事都持相同看法。阿尔茨海默病和法医图像分析方面的专家一致认为，马特·施拉格的分析是合理的，清晰的，有充分依据的，并且提出了非常严重的问题。
他们并非对每一张图像都意见一致，但他表示，他们确实同意这些论文中作为证据呈现的许多图像存在问题或可疑之处。无论是欺诈，你都必须考虑意图，我不知道当时这些科学家的想法是什么。我认为我会称之为明显的不当行为。但现在查尔斯还有更多的问题。例如，如果发生了这种不当行为……
为什么会发生？它对阿尔茨海默病的研究意味着什么？休息后，我们将与2006年原始研究的共同作者之一交谈，并试图获得一些答案。《无法解释》的赞助来自Greenlight。有孩子的父母告诉我，时间过得快多了。在你意识到之前，你的孩子就长大了。他们有自己的信用卡。
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15年后，鲍勃·艾格终于在2020年交出了权力。他的退休并没有持续多久。他现在在他的遗产上留下了一个很大的污点，因为在他一次又一次地推迟退休之后，当他最终选择继任者时，这对任何人都没有好处。
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所以我们知道的是。2006年，发表了一项帮助塑造阿尔茨海默病研究的研究。基本上，它帮助该领域在人们开始考虑其他选择时继续关注淀粉样蛋白假说。这项研究的证据似乎已被篡改。它包含显示复制粘贴和其他问题的图像。
因此，《无法解释》的主持人诺姆和我联系了西尔万·莱斯内和卡伦·阿什，他们是2006年论文的主要共同作者，只是为了试图了解为什么会发生这种情况。西尔万·莱斯内没有回复我们的评论请求。明尼苏达大学表示，他们正在遵循审查流程，无法进一步评论。但卡伦·阿什同意与我们交谈。
我是卡伦·阿什。我过去35年来一直在研究阿尔茨海默病和神经退行性疾病。卡伦确实领导了这项2006年研究的实验室。但需要明确的是，在马修·施拉格的分析中，她的其他作品，不涉及这位合著者萨尔玛·莱兹内（Salma Leznei）的研究，这些作品似乎是干净的，没有篡改。
所以诺姆和我特别向她询问了与西尔万·莱斯内合作的2006年研究。我想问问你查尔斯在他的文章中提出的问题，即2006年的论文以及其他论文中，存在蛋白质印迹被篡改或可能合并了克隆背景并移动了条带的迹象。你认为这些说法有什么道理吗？
好吧，大家一致认为他提出的问题很严重，根本不应该发生。但虽然她承认有一些可能被更改的图像，但卡林·阿什不同意马修·施拉格对2006年研究发现的一些问题。在这篇论文中，大多数图像
标记的数字，大部分都是打印错误。只有两个是真正被更改的数字的例子。她还坚持认为论文的核心科学仍然有效。好吧，在这种情况下，……
图像的编辑是在与实验本身相关的数据无关的印迹区域进行的。因此，查看该印迹得出的结论没有改变。
她后来通过电子邮件告诉我们，她无法访问原始印迹图像，但她个人观察了其中许多图像的印刷过程或开发过程。因此，她对此充满信心，因为如果图像被更改，它不会改变论文的结论。这就是诺姆和我有点反驳的地方。如果它们没有改变结论，你有什么理由怀疑它们可能被编辑过吗？
你知道，我一直一遍遍地问自己，我也问过负责生成图的人，但我没有得到答案。我想当我听到结果是积极的时，
你知道，以某种方式被篡改、操纵，我认为，哦，一定有原因。而这个原因似乎合理地假设是为了证明一个可能不存在的结果。那么，为什么这种情况仍然有效呢？为什么篡改图像不会使结果无效呢？好吧，在这种情况下，
图像的编辑是在与实验旨在获得的数据无关的印迹区域进行的，好吧，它与实验本身相关的数据无关。因此，查看该印迹得出的结论是
不变的。对不起，如果这些区域被篡改了，这些图像，并且它们不在影响结果的区域中，似乎没有理由篡改这些图像。这些图像，似乎你所说的可能是任何图像，因为它们不会影响结果。是的。我想我不太清楚操纵的图像如何不会影响结果。
好吧，我必须说我不明白为什么图像会被更改。在我看来，他们是在清理或使印迹看起来更好一些，因为它们更干净，但这并没有改变
论文的结论或实验本身的结论。——好的。——所以我认为这对我来说是一个谜。我认为这件事的发生实际上非常令人难过。
我和一位为查尔斯查看图像的法医分析师交谈过，她说她不会相信任何包含更改图像的论文，因为图像可能只是冰山一角。例如，在条形图中更难发现更改，你只需删除一个数字并输入另一个数字即可。因此，如果论文中有一张被更改的图像，即使只是清理，这也可能表明其他数据已被更改。
尽管如此，卡伦仍然坚定地支持她研究的结论，她实际上认为应该将更多资金投入到她测试过的特定类型的淀粉样蛋白β中，她将其称为 1 型寡聚体。所以我问了她这个问题。我听到了你关于存在打印错误的说法。我听到了你说你仍然对产生的中心结果充满信心。但我认为我会犹豫不决
就个人而言，如果有人对我说，这篇2006年的论文可能存在缺陷的图像，但我保证它仍然有效。它是这种 1 型寡聚体。所以我们应该投资寡聚体。
使用 1 型寡聚体，也许这就是未来。你明白吗，我想，我在这里的犹豫或我的困惑？是的，这绝对是可以理解的。正如我之前所说，对于发生这种情况时该怎么做，并没有共识。
所以有些人，正如我所说，认为你只需要把整个事情都扔掉，然后重新开始。其他人则说，等等，你知道，这些更改真的改变了基本的结论吗？这是一个复杂的问题。没有两个案例是相同的。它需要仔细评估。
卡伦·阿什说得对，对于下一步该做什么，几乎没有共识，但查尔斯·皮勒说，他为他的文章采访的大多数研究人员，他们都从这样的假设出发：如果这篇论文确实包含更改的图像，那么它就不应该在科学上被依赖。
他说，他们实际上不同意的是这些可能被更改的图像对如何推进其他研究意味着什么。对此有不同的想法。有些人确实对这篇论文中这些不当行为迹象的含义采取了非常强硬的立场。我咨询过的专家之一是一位名叫斯坦福大学的汤姆·苏多夫的人。他是一位诺贝尔奖获得者。
他的观点是，其影响是浪费了思考，浪费了该领域的工作。当我第一次阅读《科学》杂志的文章时，我也有类似的想法。我认为这些可能被更改的图像可能意味着长达16年的阿尔茨海默病科学是相当误导的。
这就是围绕此事媒体叙事的大致内容。我认为朱莉（她的母亲患有痴呆症）也是这么想的。但这种观点受到了相当大的反驳，因为长期从事淀粉样蛋白β研究的研究人员表示……有人可能伪造了有影响力的研究，这太可怕了。但不管怎样，
这并不重要。基本上，当然，也许这篇论文是一个路标，帮助将研究导向了一个新的方向。但它并不是所有研究的基础。他们中的许多人甚至没有研究与2006年论文中相同的淀粉样蛋白β。
因此，过去16年并非完全浪费时间，而且，有些人说，我们应该坚持淀粉样蛋白假说。一切都没问题。让我们继续前进。查尔斯理解这些人来自哪里。我非常尊重许多一直在探索淀粉样蛋白假说的科学家。
阿尔茨海默病背后的原因。我非常尊重他们所做的工作，我认为其中一些工作可能仍然富有成效且很重要。我并不是说这一切都是垃圾，这就能消除所有这些。但他表示，这里存在中间立场，就像在将过去16年的研究斥为垃圾科学与说“哦，不，一切都没问题，我们应该继续投资淀粉样蛋白假说”之间的一个位置。
这揭示了淀粉样蛋白研究界需要仔细审视并重新思考其立场的一些关键内容。按照这种思路，这种潜在的不当行为应该是一个警钟。因为如果这篇论文被引用，让人们相信他们正朝着正确的方向前进——
而现在，16年过去了，研究人员并没有更接近解决阿尔茨海默病，那么……为什么不以此为契机，好好反省一下，提出一些基本问题呢？由于淀粉样蛋白研究领域这一思想的主导地位，我们是否忽略了一些研究领域？
现在应该重新振兴和重新思考。科学家们已经花费了数亿美元和三十年的时间研究淀粉样蛋白假说的不同版本，追逐大脑中不同类型的淀粉样蛋白β。而这项投资并没有真正得到回报。他们没有治愈方法或真正有效的治疗方法来帮助数百万患有阿尔茨海默病的人。
因此，也许发现这些可能是伪造的图像可以在这里起到重置按钮的作用，就像一个时刻，可以让人们说，好吧，是时候将更多资金和更多时间投入到其他假设中了。在整理这个故事的结尾时，我又给朱莉·戈德堡打了个电话，她的母亲患有痴呆症。
我告诉她我和查尔斯谈话的内容，基本上就是2006年论文中潜在的不当行为并没有完全否定16年的研究成果，它并没有像电视报道中那样糟糕。
我认为这不会改变。这并没有太大改变我的想法。我很高兴听到你告诉我的消息，也许它并没有像最初出现的那样具有那么大的负面影响。但最终，我认为我的挫败感是一样的，那就是有人利用了这个系统。如果他们没有这样做，我们
我们可能比现在走得更远。我只是知道没有治疗方法，也没有治愈方法。所以我感觉自己没有资格去深入研究过去16年的研究，去筛选哪些是浪费时间，哪些对基础科学和治疗方法的开发做出了贡献。我知道，对于我的母亲来说，什么也没有。
然而，朱莉对未来想要看到的东西非常清楚。她说她希望看到阿尔茨海默病研究领域发生变化。
这就是她对这一切抱有希望的原因。好吧，我想，我的意思是，如果我们要停止追逐错误的假设并投入数十亿美元，是的，我充满了希望。现在可能比过去15年中的任何时候都更有希望。但是，你知道，这种希望本来可以早点到来，也许来得及帮助我的母亲。
本集由伯德·平克顿和我诺姆·哈森费尔德制作。它由梅雷迪思·霍德诺特、凯瑟琳·威尔斯和布莱恩·雷斯尼克编辑。梅雷迪思也做了一些令人惊叹的剪辑工作。我创作了音乐，克里斯蒂安·阿亚拉负责混音和声音设计，塞雷娜·所隆负责事实核查。向塞雷娜致以巨大的敬意，因为这绝对是一个复杂的问题。还要感谢伊丽莎白·西克的时间，以及曼丁·阮，他正在某个地方梦想着电动鸽子。
如果你想了解更多关于阿尔茨海默病研究和淀粉样蛋白假说的信息，请查看我们2021年9月播出的节目。它被称为《是什么导致了阿尔茨海默病？》你可以在《科学》杂志上找到查尔斯·皮勒的报道。这篇文章名为《领域中的污点》，绝对值得一读。如果你想了解更多信息，德里克·洛的后续文章《伪造的β淀粉样蛋白数据，这意味着什么？》也很有帮助。
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