#279 - AMA #53: Metabolic health & pharmacologic interventions: SGLT-2 inhibitors, metformin, GLP-1 agonists, and the impact of statins
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大家好，欢迎收听《驱动播客》的“随便问”或AMA节目的抢先看。我是你们的主人，彼得·阿提亚。在本期节目的结尾，我将解释如何完整地收听AMA节目以及我们创建的其他大量会员福利。或者，您现在可以访问peterattiamd.com/subscribe了解更多信息。事不宜迟，以下是今天的“随便问”节目的抢先看。♪

欢迎来到“随便问”，AMA第53期。我再次与我的联合主持人尼克·斯滕森一起参加。在本期节目中，我们将讨论两个不同的主题。首先，我们将对AMA第51期进行后续讨论，其中我们关注的是代谢疾病。在那个AMA中，我们没有真正讨论的一个问题，在这个AMA中我们将更详细地讨论，就是我们可用于改善个人代谢健康的不同药理工具。这些包括

围绕SGLT2抑制剂的讨论，由于其潜在的延缓衰老益处，以及二甲双胍、GLP-1激动剂和其他可以改善代谢健康的药物。从那里，我们将转移讨论，非常具体地关注可能被处方最多的药物类别——他汀类药物，及其与胰岛素抵抗的关系。这是我们经常收到很多问题的主题，

事实上，多到我们决定用半个AMA来讨论。因此，我们在这里涵盖了所有问题和关于他汀类药物的所有数据，而不仅仅是与2型糖尿病的关系（这通常被认为是某些他汀类药物的一个小问题），而是更广泛地关注他汀类药物之间的关系。

和代谢健康。当然，我们将这放在净收益与净损害的更广泛背景下。因此，如果您是订阅者并且想观看本播客的完整视频，您可以在节目说明页面上找到它。如果您不是订阅者，您可以在我们的YouTube页面上观看视频的抢先看。事不宜迟，我希望您喜欢AMA第53期。彼得，欢迎来到另一个AMA。你好吗？非常好。

牙签用得怎么样？非常好。我喜欢牙签。你有没有讲过你为什么会有这么多牙签的故事？我想我已经讲过这个故事了。事实上，我知道我已经讲过这个故事了，因为当我遇到陌生人时，有时他们会问我是否可以拿一些牙签。

到今天为止，它们仍然是你用过的最好的牙签吗？不，我实际上会说我的牙签游戏已经进化了一点，我开始喜欢其他类型的牙签了。那些牙签仍然很不错，但我认为我不能称它们为牙科史上最好的牙签。好吧，也许在未来的AMA中，如果需求足够大，我们可以拿出不同类型的牙签，并讨论每种牙签的优缺点。

但不是今天。所以今天我们将讨论AMA第51期的后续内容，该期节目是关于代谢疾病的。代谢疾病是你书中和播客中谈到的四大杀手之一，另外三个是心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。

在那个AMA中，我们讨论了代谢疾病是如何导致其他类型的疾病的。我们详细介绍了如何测量和了解你的代谢健康状况。然后我们讨论了一些你可以用来改善代谢健康的因素。

AMA中缺少的一点，也是我们经常收到很多问题的，就是人们改善代谢健康的药理选择是什么？所以这个AMA的第一部分，我们将讨论这个问题。这将包括SGLT2抑制剂、二甲双胍、GLP-1和其他一些药物。在

关于一些药物，如SGLT2抑制剂。我们还将讨论这些药物是否可能具有延缓衰老的益处，因为我们也看到一些代谢健康良好的人提出的问题，但基于一些研究结果，他们对此感到好奇。

第二部分，我们将讨论一个我们经常被问到的问题，那就是他汀类药物与胰岛素抵抗之间的关系。我们看到很多问题出现，所以我们把它们都收集起来了。我们将在本文中讨论这些问题。话虽如此，在我们开始之前，还有什么想补充的吗？没有，我认为这是我们今天雄心勃勃目标的一个很好的概述。让我们看看我们能做什么。第一个，

SGLT2抑制剂。这是你和里奇·米勒在播客中讨论过的事情，里奇深入探讨了ITP。我们将再次邀请里奇·米勒，但我们收到了很多关于SGLT2抑制剂的问题，我认为，仅仅涵盖一下它们是什么以及它们最初是如何开发的，将会很有帮助。我想我们可以稍微解释一下这个缩写。所以SGLT2是一个糟糕的词

用来缩写钠-葡萄糖协同转运蛋白2。我知道这是某人的想法，但是L和P在哪里？别问。这就是生物学中的运作方式。我们想出了非常非常糟糕的缩写。钠-葡萄糖协同转运蛋白2是SGLT2。

老实说，这是一个很好的例子，说明图片比我胡言乱语更有价值。所以对于那些只是在听我们说话的人，我会尽力解释一下。但是任何可以在视频中观看的人，无论是YouTube还是我们的频道，请这样做。好的，尼克，请调出所说的肾单位图。

明白了。好的。所以肾单位是肾脏的功能细胞单位，在近端小管中。所以我不希望用肾脏生理学来让我们不知所措，但是肾脏是一个独特的器官，因为它实际上是一个微小的器官，但却充满了血液。

所以有很多血浆通过肾动脉。这样做的原因当然是过滤的重要性。简而言之，这就是肾脏的工作方式。这是我医学院的一位教授解释的。我永远不会忘记这一点，我发现这是一种非常有价值的思考方式。你知道，如果你是个孩子，你妈妈说，我想让你去你的房间把你的梳妆台清理干净，那里有你的袜子、内衣、T恤、短裤和所有东西。

你可能会想进去，虽然所有东西都在梳妆台上，但试图整理一下，把不需要的东西拿出来，留下需要的东西。肾脏的工作方式并非如此。肾脏有一种过滤方式，那就是它进入梳妆台，把所有东西都拿出来，然后只把想要保留的东西再放回去。

这与肾脏说“我要去识别不需要或不想要的东西，然后把它们拿出来”的方式大相径庭。为什么？因为在后一种情况下，它从进化上假设肾脏将永远能够识别坏东西。

但在前一种情况下，它从进化上假设肾脏只需要了解什么是好的。显然，这是一个更好的策略，因为它是一组有限的东西，而不是一组无限的东西。所以它的细胞水平运作方式是，当血浆流经肾脏时，它会把所有东西都带走。它只是把所有东西都完全倒出来。

葡萄糖、钠、钾、镁、氯化物，你叫什么名字。

当滤液流经肾脏时，它会选择性地将它知道我们需要的东西重新吸收到循环系统中。这就是为什么肾脏是体内调节电解质最重要的器官。所以这里有一个有趣的机会，因为那些被过滤的东西之一是葡萄糖。即使肾脏的工作不是真正管理葡萄糖浓度，但这里有一个有趣的机会。

防止肾脏重新吸收它在血浆第一次通过肾脏时立即排出的所有葡萄糖。换句话说，即使肾脏的目标不是像故意处理钠、钾、氯化物等那样干扰葡萄糖浓度，但仍然存在机会。所以如果你现在看看这个图，你会在左边看到一个小小的紫色方框，那就是SGLT1和2。

有两个，但显然我们在这里讨论的是钠-葡萄糖协同转运蛋白2。

你会看到它将钠和葡萄糖一起拉入细胞。顺便说一句，作为补充说明，那些可能记得我们关于水合作用的播客的人可能会记得，我们谈到过葡萄糖和钠的混合物是如何成为真正优化水分运动的最佳细胞水合方式的。这有点提醒我们为什么钠和葡萄糖可以非常有效地一起移动。但让我们暂时搁置这个问题。

正如你所看到的，看看这张图，如果你有一种方法可以阻止那个紫色东西，你就可以在尿液中保留更多的葡萄糖。在这张图上，这张图的右侧是物质返回血浆、回到身体的地方。左侧是将在尿液中排泄的东西。所以当你阻断SGLT2时，

你阻止钠和葡萄糖被细胞重新吸收，然后重新进入血浆。

因此，你会排出更多的钠和葡萄糖。因此，这已成为一种非常有吸引力的解决方案，适用于血糖过高的人。退一步说，我们如何处理2型糖尿病的问题？这正是我们今天要讨论的。你可以通过降低葡萄糖来控制它。你可以通过提高胰岛素敏感性来控制它。你可以通过增加胰岛素本身来控制它。

这是一个策略，说明了我们将如何降低葡萄糖。二甲双胍，我们也将讨论它，也是一种降低葡萄糖的策略。而GLP-1可能更像是一种胰岛素增敏策略，在某种程度上，通过你少吃东西来降低葡萄糖的策略。因此，话虽如此，关于SGLT2抑制剂还有什么其他问题吗？也就是说，阻断这种蛋白质的药物类别？

不，我认为这是对它们作用方式的良好概述。我认为其他人也联系过我们，对此的一个很好的后续问题是，它们最初是如何开发出来解决这个问题的？是的。所以这在药物治疗中并非不常见，其中存在一种天然存在的物质可以做到这一点。然后一家制药公司或一位科学家会介入，并找到一种方法

制造出比自然界中存在的分子更好的版本。顺便说一句，二甲双胍是一种天然存在的分子。他汀类药物也是天然存在的分子。所以天然存在的分子有优点和缺点，但这促进了进一步的发展。这里也是如此。所以有一种叫做佛罗里嗪的化学物质，主要存在于苹果中。我认为它也少量存在于其他几种水果的果皮中。它被

如果我没有记错的话，是在17世纪被分离出来的。它是植物解决方案的一部分，用于治疗各种传染病，如疟疾等。说实话，我实际上不知道它有多有效。然而，它开始变得清晰起来，而这当然是很重要的，那就是当人们服用佛罗里嗪时，他们会产生葡萄糖尿。他们在尿液中产生了葡萄糖。这成为了一种

2型糖尿病治疗中非常重要的早期诊断步骤。换句话说，威廉·奥斯勒爵士，他是这个国家和加拿大的现代医学之父，奥斯勒是加拿大人，他过去常常品尝病人的尿液，以确定他们是否患有2型糖尿病。所以你服用没有糖尿病的病人，你可以诱导我们在糖尿病患者身上看到的这种想法，那就是他们正在排出葡萄糖。所以人们把二加二等于四，说，等等。

如果我们给这些病人服用这种药物，他们会排出葡萄糖，而他们一开始并没有糖尿病，那么这种药物正在影响这条通路。这有效地导致了这些药物的开发。事实上，如果你调出一张照片，我认为我们有一张佛罗里嗪和现代SGLT2抑制剂的图片，你可以看到它们之间的相似之处。

把它调出来。就是这样。左侧是天然存在的佛罗里嗪，右侧是SGLT2抑制剂。你不必是生物化学家就能认出它们之间有一些相似之处。现在，这两个分子之间的相似之处远少于现有的SGLT2抑制剂批次之间的相似之处。目前有四种这样的药物，它们都有非常难听的名字。

这并不一定很重要，但它们都以flozen结尾，这并不奇怪。在接下来的过程中，它们的名字将会出现，我们可能会在稍后更多地讨论卡格列净，因为它与ITP研究有关。但关键是所有这些吉佛罗嗪，如果你愿意的话，或者格列佛罗嗪都有类似的结构，

这是一种带有芳香族基团的葡萄糖环，然后它们基本上围绕着它有所不同。这些差异显然允许制药公司从知识产权的角度制造不同版本的药物，但它们的剂量也往往不同，这也反映了药物的效力差异很大。

虽然我们今天不讨论这个问题，但你提到了他汀类药物和二甲双胍，我们将会讨论，它们是天然存在的。雷帕霉素也是天然存在的，对吗？是的。有趣的是，雷帕霉素基本上是以其被发现的形式给药的，而SGLT2抑制剂则不然。它们现在基本上是自然界中存在物质的衍生物。二甲双胍实际上非常接近在丁香百合中发现的原始分子。

所有他汀类药物中最弱的一种，即普伐他汀，更接近于在红曲米中发现的最天然的他汀类药物。所以，大自然在许多情况下为药理学家提供了药物开发的先机，这真是很有趣。下一个后续问题是，事情发展到这一步。

你会品尝病人的尿液来帮助诊断任何疾病吗？是的。我的意思是，事情发展到这一步。世界上已经没有葡萄糖试纸了，我们拥有今天的所有相同技术，除了我们不知何故失去了确定尿液中是否存在葡萄糖的能力。所以我们仍然可以分裂原子并做所有其他事情，但我们只是不能做那件事。你是这个意思吗？

是的。是的。只是想真正了解你的病人是否在听，你对他们的健康有多么投入？我会对此表示肯定。我不会独自去做。我将寻求我的整个临床团队的帮助。没错。我相信他们也很高兴听到这个消息。

所以下一个后续问题，暗示了你刚才谈到的内容，那就是我们经常收到的下一个问题是，不同的SGLT2抑制剂是什么，我们对它们之间的区别了解多少？我认为任何正在考虑服用这些药物或正在服用这些药物的人都会对此感兴趣，所以也许我们可以快速地浏览一下，因为它为接下来的内容奠定了基础。

我认为我已经提到了其中一种，卡格列净，我认为我们对它掌握的数据最多。它是在整整10年前，也就是2013年获得批准的，并且单独使用和与二甲双胍联合使用（这显然是许多方面仍然是启动治疗的标准护理）都进行了研究。因此观察到两件事。首先是剂量依赖性，这意味着药物越多，反应越大。从

如果我没有记错的话，卡格列净的剂量，我想说的是每天100到300毫克。但是随着剂量的增加，你看到血红蛋白A1c降低的幅度更大，结果是合理的。所以血红蛋白A1c降低了0.7%到1%之间。顺便说一句，

当我提到0.7%到1%时，我的意思是A1c的绝对降低，而不是相对降低。所以如果你的血红蛋白A1c是6.1，你预计它会下降到5.1。这是血红蛋白A1c的非常大的降低。有趣的是，当进行第二次试验来观察二甲双胍加卡格列净时，发现血红蛋白A1c平均降低了1.8%。这真的很重要。

所以有人出现血红蛋白A1c为7.8%，所以他们显然已经进入2型糖尿病的范围，阈值为6.5%，而那个人的数值将下降到6.0%。所以他们将从处于狂暴的2型糖尿病状态转变为糖尿病前期。二甲双胍通常是首选。我怀疑这部分原因与成本有关，但我相信这也与疗效有关。我的意思是，单药二甲双胍非常有效。

这取决于研究，但在大约六个月后，血红蛋白A1c降低了高达1.3%。所以好处很大。再说一次，我们在这个播客中已经多次讨论过二甲双胍。你知道，我之前忘记查找这个了，我应该查找的。我不相信我们看到卡格列净的减肥效果与二甲双胍相同。所以二甲双胍，如果我必须猜测，有人会纠正我，我相信，

如果我必须猜测，我会说单药二甲双胍与单药SGLT2抑制剂相比，减肥效果略好。但是，这仍然是值得理解的事情。现在，我们将更详细地讨论这个问题，但这里另一个重要的问题是，卡格列净或其他SGLT2抑制剂是否还有其他益处，这些益处超出了血糖控制？同样，除了减肥之外，我们还看到血压降低得更多。

我一直想知道，血压改善是否是因为，如果你回到我们之前讨论的内容，记住当你阻断SGLT2时，你不仅阻止肾脏重新吸收葡萄糖，还阻止肾脏重新吸收钠。因此，当患者在尿液中排出更多的葡萄糖和钠时，你会认为他们血浆中的钠显然更少了。这也可以解释我们在血压方面看到的好处。

我想也许只是为了总结一下，尼克，正如我所说，有四种这样的药物获得了批准。另外三种，你必须忍受我，因为无论出于什么原因，当涉及到这些东西的音节时，我的大脑就完全无法工作。但是你有……

达格列净、达格列净、利格列净、达格列净、利格列净、佛罗嗪、恩格列净、佛罗嗪和厄格列净、佛罗嗪作为另外三种。如果我没有记错的话，它们分别于2013年、2014年，一直到最近的2017年获得批准。

为什么药物会有如此混乱的名字？为什么他们故意试图让任何人都无法发音？是的，这是一个很好的观点。这是一个非常有意的观点。原因是，如果你是一家制药公司，你正在开发一种药物，你真的希望它有一个糟糕透顶的名字，因为通用名，分子的名字是

任何人都可以免费使用。因此，当药物专利到期时，任何人都可以销售该药物。但它是商品名。例如，对于恩格列净，它是Jardians。这更容易记住。因此，如果你是在生产这种药物的公司，你希望每个人永远记住Jardians。你希望人们记住克瑞斯托，而不是瑞舒伐他汀。你希望他们记住立普妥，而不是阿托伐他汀。

所以这只是典型的制药公司诡计，那就是让我们确保医生和患者都将品牌名称与之联系起来。据推测，人们相信这会转化为更长的销售周期。无论如何，我可能正在推测所有这些，但这只是我的两分钱。下一个后续问题是，

早些时候，你暗示过，那就是我们对SGLT2抑制剂以外的其他作用了解多少？是的，我认为这就是事情变得有点有趣的地方。因为我们已经讨论过二甲双胍，我认为人们已经熟悉了这样一个概念，即，好吧，二甲双胍有点像2型糖尿病早期干预的标准疗法，但这并不是人们对它感到兴奋的原因。人们对二甲双胍感到兴奋，人们谈论它，人们问我关于它的事情，因为

人们相信它正在做一些超越调节血糖的事情。我认为在公众眼中，程度较小，但在科学界眼中，程度可能更大，对SGLT2抑制剂的兴奋感是一样的。这很有趣，不是吗？对吧？公众对二甲双胍更感兴趣。我认为科学界看到了SGLT2抑制剂更大的前景，至少平均而言是这样。这是基于我对这个问题的非常非正式的调查。为什么是这样？

其中一件事情是，ITP（干预测试计划）已经发现了它们之间的明显差异。我确定我们稍后会讨论这个问题。但另一个问题是，仅仅是观察人类临床试验中与SGLT2抑制剂相关的优势，例如主要不良心血管事件，即所谓的MACE。所以

如果你观察有或没有，这是重点，没有2型糖尿病的患者，SGLT2抑制剂已被证明可以降低心力衰竭患者（射血分数降低）的住院和死亡风险，并改善射血分数保留的心力衰竭患者的几乎所有心血管结局。所以，

你服用射血分数降低的患者。这是什么意思？所以心脏跳动，我们可以用超声波测量每次跳动有多少血液从心脏排出。所以如果你处于休息状态，这个数字可能是40%、50%。如果你处于巨大的压力下或在运动时，身体增加心输出量的方法之一不仅仅是跳动得更快，而且还要以更大的收缩力跳动，并获得更多的血液排出量。好吧，心力衰竭基本上是一种射血分数下降的情况。

当射血分数低到一定程度时，20%、15%，你就会遇到很多困难。而且已经反复证明，当患者患有心力衰竭，无论射血分数是否降低，如果他们服用SGLT2抑制剂，即使他们不是

2型糖尿病患者。再说一次，我认为我们可能看到这种情况有很多潜在的原因。我认为这可能与血压降低有关，但也可能与其他事情有关，我们可以探讨这些事情。你还在那里暗示了我们接下来要讨论的内容，那就是

很多人，当他们谈论SGLT2抑制剂以及我们收到的很多问题时，这很像二甲双胍。这并不是糖尿病患者对二甲双胍感到好奇。而是那些对它的延缓衰老方面感兴趣的人。SGLT2抑制剂也是如此。所以我认为现在是时候说一下，我们对SGLT2抑制剂作为一种潜在的延缓衰老分子了解多少了。

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