#281 ‒ Longevity drugs, aging biomarkers, and updated findings from the Interventions Testing Program (ITP) | Rich Miller, M.D., Ph.D.
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嘿，大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是你们的主人，彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的东西。我们的目标是提供最好的健康和保健内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队来实现这一目标。

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本周我的嘉宾是理查德·米勒博士。理查德是2021年2月之前的嘉宾。那是一集非常精彩的节目，当时我就知道我们以后还要再做一集。我现在可以告诉你们，我们以后还会做第三集。理查德是密歇根大学的病理学教授，也是该大学保罗·F·格伦衰老生物学研究中心的主任。

他也是干预测试项目（ITP）的主要架构师之一，该项目旨在评估小鼠中潜在的延长寿命的干预措施。理查德在哈弗福德学院获得学士学位，然后在耶鲁大学获得医学博士和哲学博士学位，之后在哈佛大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心进行博士后培训。毫无疑问，您已经听我说过ITP，不仅是在与理查德的第一次节目中，

而且每当我们谈到老年保护分子时，它似乎总是会提到。再说一次，老年保护是什么意思？老年保护是指延长寿命的分子，但不是通过靶向非常具体的疾病过程，而是通过靶向衰老的标志。所以在这一集中，

我们讨论了ITP，但不像在第一集中那样详细，因为如果您真的想了解这一点，您可以回去收听。但对于那些不记得或没有听过第一集的人来说，我们在这里肯定涵盖了足够的内容，让您能够理解它，它的目的是什么，它的老鼠模型与其他所有老鼠模型相比有何显著不同且明显更好，研究是如何进行的，感兴趣的指标是什么，药物是如何剂量、递送等等。

我们还讨论了ITP如何看待健康寿命，而不仅仅是寿命。我们介绍了ITP的一些显著成功案例，包括雷帕霉素、17-α-雌二醇、阿卡波糖、卡格列净以及最近的一些其他药物。

我们讨论了一些最新的成功案例，包括一个让我大吃一惊的案例，那就是美克利嗪，这是一种用于治疗晕船的非处方药。此外，我们还深入探讨了衰老生物标志物和我们所知道的各种衰老速度指标的概念。我个人认为这是讨论中最重要和最有趣的部分，因为我已经深入研究了一些药物方面的内容。我们结束讨论时谈到了……

一些最显著的失败案例，包括烟酰胺核糖苷、二甲双胍和白藜芦醇。所以，事不宜迟，请欣赏我和理查德·米勒博士的谈话。

嘿，理查德。很高兴再次和你坐下来聊天。我不记得我们之前是什么时候做的，但我记得我非常享受。事实上，这是我为数不多的回去听过的播客之一。出于显而易见的原因，我通常不会回去听我录制的播客，因为我已经听过了。但其中有很多内容，我有时会回去听一部分。所以

很高兴再次和你坐下来聊天。但假设那些过去听过我们节目的人，或者甚至不熟悉ITP的人，我认为从干预测试项目的概述开始总是很好。我肯定在播客和我的文章中都经常提到它。

当然。它是由国家老龄化研究所大约20年前在休伯特·华纳的领导下开发的。我们现在正结束我们的第20个年头。我们已经提交了申请，所以如果同行评审员喜欢它，我们可能会再获得五年的资助。它代表着三个不同的研究实验室正在进行的工作，我的实验室在密歇根大学，

兰迪·斯特朗的实验室在德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心，以及杰克逊实验室的一个项目，大卫·哈里森负责。大卫将于明年四月卸任，他将由罗恩·科斯丹贾接替，后者是杰克逊实验室ITP领导层的首次新任命。我们试图做的事情很简单。我们试图找到可以减缓衰老并延长小鼠寿命的药物。

我们每年都会发布全国性的公告，国际性的。任何想推荐药物的人都会向我们发送申请，他们会告诉我们为什么他们认为我们应该测试他们的药物，以及为什么他们认为它会有效并且不会伤害小鼠。我们有一个委员会来评估这些申请，然后我们每年选择五到六或七种药物来查看给予小鼠这些药物是否真的会延长它们的寿命。我们已经有四个

四个发表的重大成果，另外两三个也比较显著，非常小，另外两个正在印刷中。

我希望很快就能被接受。因此，这给了我们一系列成功的药物，然后我们可以，而且我们确实会，再次尝试。我们以不同的剂量给小鼠服用这些药物，看看它是否对剂量敏感。我们观察病理学，我们制作可以提供给其他研究人员进行合作研究的组织，并试图根据哪些药物有效以及哪些药物无效来推断衰老机制和衰老的控制点。

很多人看到这一点，我可以理解。我同意这作为寻找可以减缓人类衰老并延长寿命的药物这一重要目标的跳板。这是一个重要的因素，但在老鼠药物和人类药物之间还有许多步骤。我们的项目所做的另一件主要事情是，它确实让我们对衰老的生物学有了很多了解，从中期来看，这应该会给我们很多线索，告诉我们应该关注哪些可能成功的东西。

这里有很多我想和你谈谈的内容，理查德。我想我会先问几个简单的问题。首先，在一年中，你们通常会收到多少候选药物的提名？每年变化很大。今年是我们的获奖年份。我们收到了28个建议，但我们的资金只够做五到六或七个。在典型的一年中，大约有10到15个，我们每年从中选择大约六个。

有时我们会用我们想做的事情来填补这些空缺。例如，我们几年前发现了一种药物，卡托普利，它已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗人类高血压，令我惊讶的是，它使小鼠的寿命略微延长。小鼠不会死于高血压。它们不会中风等等。所以我当时反对这个观点，但这只是一个非常小的效果。所以我们决定在今年再次尝试卡托普利，但剂量更高。也许它会起作用。

如果我们使用更高的剂量，它会给我们带来很好的效果。然后，每年的一些空缺就会被其他剂量、其他剂型所占据。通常，如果药物在给予年轻成年小鼠时有效，我们会说：“好的，太好了。现在让我们在中年小鼠身上测试它。”每个人都想了解，正如我们当然也一样，药物是否只有在给予年轻成年小鼠时才有效。我们很想找到在中年也有效的药物。所以这通常会填补其中一个空缺。

我们肯定会讨论其中几种药物。告诉我预算是什么。NIA向这三个实验室提供了多少资金？他们每年向这三个地点提供100万美元的直接费用。纳税人的实际成本可能比这多出大约50%，因为每个大学还会收到间接费用，用于支付建筑物、取暖、警力、图书馆和校长以及所有这些东西的费用。但它基本上每年不到500万美元。

大约每年450万美元，其中300万美元实际上是每年100万美元的直接费用，每个实验室，是的。

是的。所以，当你考虑到我认为ITP产生的见解时，这笔钱相对来说少得可怜。所以这也许是我游说增加预算的方式。我同意。我认为我们得到的钱并不太少。最初的十年，我们有50万美元，我很高兴地说，NIA认为我们做得非常好，并且做得很好。所以10年前，他们将我们的预算翻了一番，我认为这是他们认可和能够识别好东西的标志。这当然让我们感觉很好。NIH内部有17个部门，NIA是其中之一。NIA每年的内部和外部预算是什么？是的，我不知道。我得查一下。它现在实际上是规模较大的研究所之一，过去并非如此，这具有误导性，因为他们超过一半的预算用于阿尔茨海默病的研究。他们

通过各种谈判，已被指定为阿尔茨海默病的牵头机构。有很多理由想要在阿尔茨海默病的研究上花钱，所有这些都通过国家老龄化研究所进行。所以他们的预算很大，但他们的生物学预算加起来也只有NIA预算的六分之一。

对于我关心的那种生物学来说，它比这少得多。很多好的生物学研究是关于骨骼衰老、眼睛衰老以及免疫系统衰老的研究。这是一些有趣的研究。但当然，我最关心的东西是衰老作为一种全球现象。你能做些什么来减缓衰老？衰老是如何增加你患上几乎所有你都不想发生在你身上的疾病的风险的？NIH的那一部分。

预算很小。关于预算的最后一个问题。是否有机会通过慈善捐赠来增加NIA的捐款？换句话说，300万美元的直接费用或每个地点的100万美元，是否有机会通过捐赠来增加这些数字？我不认为NIA接受捐赠。

然而，如果一位慈善家正在收听这个播客，他或她当然可以建立独立的安排。例如，如果他们希望获得ITP所有三个地点的支持，可以想象这样一种情况：一个基金会颁发奖项。大学确实有灵活性来接受捐赠，并将它们定向到特定的研究小组或特定的研究项目，无论是独立地还是作为一个联盟。

好的，让我们谈谈老鼠和人。让我们只谈谈老鼠。因此，ITP的标志之一就是所使用的小鼠模型以及它与可以说是普遍存在于生物医学研究中的其他一些典型小鼠模型的不同之处。

也许告诉我们一些关于标准现成小鼠模型的信息，它来自哪里，以及与之相关的某些问题或局限性。97%，上次我检查时，对国家老龄化研究所的老年小鼠的需求中有97%是针对相同类型的近交小鼠。

它的正式名称是C57黑6，每个人都称之为B6小鼠。所以这些是标准小鼠，对于科学来说，这真是一件坏事，不仅仅是衰老科学，而且是通常依赖近交小鼠的科学。存在几个问题。一个是它只有一个基因型。

现在已经多次证明，如果你有一种在黑六小鼠中有效的药物，它可能在另一种小鼠中有效，也可能无效，它可能在另一种小鼠中产生相反的效果。关于这些问题的论文有很多，而且很有说服力。因此，人们研究黑六小鼠，错误地认为它有点像普通小鼠，尽管现在有相当令人信服的证据表明事实并非如此。所以ITP从一开始

就做出了一个决定。这曾引起争议，但事后看来这是一个非常好的决定，即使用基因异质性小鼠。我们使用的特定类型的小鼠称为UMHET3，UM是因为它最初是在那里衍生出来的，HET代表异质性。

这些小鼠基本上具有相同的祖父母。因此，我们种群中的任何两只小鼠都共享一半的基因，就像你和兄弟姐妹共享一半的基因一样，但这只是一半。因此，如果我们有两只有相同祖父母的小鼠，我们不知道它们会共享哪些基因，尽管我们知道它们会共享一半的基因，而另一半的基因则不同。

该系统的优点是，您可以在世界任何地方、任何时间制作任意数量的这些小鼠。一年又一年，你会得到相同的种群特征。没有两只小鼠是相同的，但所有UMHET3小鼠种群在遗传上都是相同的。所以这是一种可重复的异质性形式。这样，如果我们碰巧测试了一种在黑六小鼠中有效的药物，

并且只在黑六小鼠中进行了测试，我们真的不知道它是否会在其他任何品系中有效。如果我们测试了一种在黑六小鼠中无效的药物，我们会愚弄自己，认为它是一种无效的药物。由于UMH3种群中有数千、数万甚至数十万个基因型可用，因此一种奇怪的基因型既不会欺骗我们相信某些事情是真的，而实际上并非如此，也不会

通过错过良好的反应来欺骗我们。另一个附带的好处是您可以绘制基因图谱。有一组合作者，包括田纳西州的罗布·威廉姆斯和瑞士的约翰·奥尔克斯，他们已经获得了这些小鼠。到目前为止，我们已经给他们提供了大约12000条尾巴，12000个来自已知寿命的小鼠的DNA样本。他们去年已经在《科学》杂志上发表了一篇论文。现在还有一篇论文正在准备中，论文说，哦，看，

这是一个基因，它告诉你雌性小鼠的寿命有多长。这是一个基因，它告诉你雄性和雌性小鼠的寿命有多长。这是一个基因，它告诉你你的寿命有多长，但这只在你超过寿命中点之后才有效。它只对最老的那一半小鼠有效。所有这些都是非常酷的科学。其中包含着人类遗传学的线索，它为你提供了新的工具，可以用来思考和制定关于你的遗传如何改变你的衰老甚至你对药物的反应的想法。

理查德，我想确保那些可能不太熟悉遗传学的听众能够理解UMHET3小鼠相对于黑六小鼠的重要性。所以让我们再次谈谈使用黑六模型意味着什么。它们都是相同的，对吗？完全正确。但情况比这更糟。它们不仅相同，而且

它们是纯合的。我知道来自母亲的基因和来自父亲的基因是相同的。所以这就像一种近交的纯合形式。我们甚至没有人类表型是如此近交的。

对。人们避免近亲结婚，因为事实证明，当你近亲结婚时，你会得到非常虚弱的人，很多死亡，很多畸形，很多精神残疾。近交小鼠也是如此。近交小鼠几乎总是有什么严重的问题。几乎所有用于

衰老研究的小鼠在一年龄时都完全失聪。许多小鼠失明。许多小鼠会患上一种不代表普通小鼠的疾病。

这几乎就像一个思想实验，你选择一小部分人，让他们繁殖、繁殖、繁殖、繁殖，直到他们都变成一个人。然后有两个问题。一个是这个人健康的机会为零。其次，即使你接受这个事实并进行所有测试，你所学到的知识与那些没有近亲结婚的人相关的可能性有多大？

是的，你可以在临床试验的形式中看到这一点。假设你有一种药物，你想测试它是否可以预防人类的癌症或其他疾病，你决定你的测试人群将是一组同卵三胞胎，吉姆、乔什和约翰。他们是同卵三胞胎，你决定要在他们身上进行测试。

人们会嘲笑你。这不是一个好的设计。如果你想看看你的药物是否有效，你必须在遗传上彼此不同的群体中进行测试。然而，这种在人类类比中如此明显的事情却被几乎所有老鼠科学家所忽视。

我不喜欢让人们对别人的动机进行推测，但为什么黑六模型仍然存在？为什么生物医学研究仍在使用这种模型进行？如果我们对一些转化性见解感兴趣的话。你是一位科学家，你正在建立自己的实验室，你的导师在她的实验室里，她使用了黑六小鼠。所以你所有的初步数据都在黑六小鼠身上。所以你使用黑六小鼠。

如果你意识到这些争议，你可能会说：“哦，我想在其他一些小鼠身上进行测试。”但随后你说：“不，不，不，我的资金有限。我只能买得起一种小鼠。我将使用我熟悉的这种小鼠。”这就像旅鼠。你跟随你前面的旅鼠，因为这就是旅鼠的行为方式。他们不会查看路线图或考虑最佳路径。他们只是跟随训练他们的人，而训练他们的人又跟随训练他们的人，等等。

近交小鼠有两件事是好的。它们几乎总是生病的。如果你想研究某种疾病，那么你找到了。如果你想研究淋巴瘤，你有一些会患淋巴瘤、失明或遗传性耳聋等疾病的近交小鼠。研究近交小鼠对于这一点来说是很好的。它们对另外一件事情至关重要，那就是移植。有很多实验设计需要从一种小鼠身上获取细胞

然后将其植入另一种小鼠体内。为了使这项工作有效，两种小鼠都必须具有相同的基因型。近交小鼠仍然不适合这样做。你想要做的正确方法是两种不同近交小鼠的后代。这被称为F1小鼠。它们更好，因为它们的寿命更长，而且病得更少，但这正是近交小鼠的优点所在。你可以用它们来构建真实的小鼠，就像它们有三种小鼠一样。它们是像乐高积木一样的好的构建块，但对它们进行科学研究几乎总是一个错误。

好的，让我们谈谈研究的进行方式。所以让我们不必关注特定的分子，而是一个已经被提名的候选分子。委员会已经审查了它，并决定它的生物学合理性足以让我们进行测试。让我们谈谈感兴趣的指标。让我们谈谈平均寿命、最大寿命。这些是什么意思？

这些总是主要结果吗？你们还考虑了哪些其他结果？主要结果，我们对其进行统计分析的结果是比例风险，即整个寿命期间的死亡风险，最容易理解的术语是平均寿命。从统计学上来说，这并不完全正确，但几乎总是很好的衡量标准。

捷径是说：“看，这将平均寿命延长了20%或5%或其他什么百分比。”平均寿命是指一半小鼠死亡而另一半小鼠仍然存活的年龄。因此，如果正常组中一半的小鼠在800天内死亡，而在药物治疗组中，一半的小鼠在第80天仍然存活，那么这比正常组晚了80天，那么这就是寿命延长了10%。这是一个不错的进步。我们也总是计算

某种最大寿命的度量。实际的最大寿命，即最后一只死亡的小鼠的死亡年龄，在统计学上并不是很有用，也不有效。它根据种群大小和随机抽取的运气而变化很大。我们所做的是

更好的方法，这是大卫·艾利森大约20年前提出的。我们使用的检验统计量是，我们等到两个种群（对照组和治疗组）中90%的小鼠死亡，然后在第90%的小鼠死亡的那一天，我们说在治疗组中还活着的那些小鼠的比例是多少，在对照组中还活着的那些小鼠的比例是多少。如果我们幸运的话，如果我们有一种好药，

我们可能会有这些小鼠种群，如果其中80%是治疗组，只有20%是对照组，我们就知道我们有一种药物可以让你在非常非常老的时候有更好的生存机会。这就是我们能够对最大寿命进行统计检验的最接近的方法。对不起，让我们确保我再次理解这一点。所以你必须等到两个组中都只有10%或更少的小鼠剩余，因为这显然会在不同的时间发生。

是的，你所做的是列出两个组中所有死亡的年龄。然后你计算出哪个年龄是

在总池中，10%的小鼠仍然存活，而90%的小鼠在两个组中都死亡的年龄。对不起，在总池中。混合在一起。是的。所以只有一个年龄，总池中10%的小鼠仍然存活。然后你观察这个池，说，好吧，那么其中有多少比例属于治疗组？如果它是50-50的混合，你就输了。如果它是80%的治疗组和20%的未治疗组，你就赢了。

有没有测试过查看每个组的第95个百分位数并将这些时间范围进行比较，以此作为最大寿命的替代或替代指标？我是在编造吗？我可能是。你可以这样做。你可以做第99个百分位数。有一些担忧，它们是技术性的。一个是

你越往上推，95、99、99.9，你使用的小鼠就越少。因此，过了一段时间后，统计功效就会下降。如果你在这个年龄只有1或2只小鼠存活，你会错过很多东西。我们选择了第90个百分位数，因为在这个年龄，在第90个百分位数，仍然会有几十只小鼠存活。另一件你必须非常小心的事情是定义你的测试，然后选择看起来最好的测试。

我们实际上可以有一些组这样做，尽管这有点不道德。他们查看第80个百分位数、第85个百分位数、第90个百分位数和第95个百分位数，然后他们说，哦，它在第90个百分位数看起来最好。让我们选择第90个百分位数。这不是一件好事。你会愚弄自己。你会得到假阳性。所以我们任意定义为第90个百分位数。我们将一直使用第90个百分位数。

是的。换句话说，它是一种预先指定的。哦，是的。所以对。它是预先指定的。在我们进行任何测试之前，它就已经写下来了。事实上，它是在20年前写下来的。

你们是否为每个实验都制定了一个新的功效分析，或者你们通常是否使用相同的功效，因此每个ITP中都有相同数量的小鼠？是的，我们每年都在对照组中使用相同数量的小鼠，在治疗组中也使用相同数量的小鼠。在我们开始之前，我们当然不知道这将是好年景还是坏年景。有些年份，小鼠的寿命比前几年长5%或短5%。

我们也不知道哪些药物会有效，而那些有效的药物，我们也不知道它们的效果有多大。所以我们所做的是，在两位专业统计学家的帮助下，同样，这是21年前的事情，我们计算出了我们想要在每个组中拥有的老鼠数量。我们的标准是，我们希望至少有80%的机会获得显著的结果。

即使其中一个地点发生了灾难，例如空调故障或病毒感染，到目前为止，我们只发生过一次这种情况。但我们说，让我们非常保守。我们希望有80%的机会发现至少有12%效果的药物，向上或向下，双侧检验。

即使只有两个地点幸存下来。我们使用这个数量来确定我们使用多少小鼠。现在在实践中，我们几乎总是可以将所有三个地点结合在一起。我们几乎从未发生过特定地点的灾难。这意味着在实践中，我们有80%的功效来检测药物，这将使我们获得大约8%的增加或10%的增加。12%有点保守。

这通常相当于每种药物使用多少小鼠？

在每个地点，我们使用100只雄性对照小鼠和100只雌性对照小鼠。因此，总共有300只雄性小鼠和300只雌性小鼠作为对照组。对于每种药物，我们使用50只雄性小鼠和50只雌性小鼠，这只有对照组的一半，同样是在每个地点。因此，对于任何一种药物，50乘以3等于150，我们有150只雄性小鼠，

三个地点分别分布着150只雄性小鼠和150只雌性小鼠。我们对对照组进行了过采样，因为我们将对照组的大小增加了一倍，因为我们将比较对照组与药物A、对照组与药物B、对照组与药物C。从某种意义上说，我们是在重复使用。由于我们可以通过向对照组添加更多的小鼠来提高每种成对比较的统计功效，因此我们充分利用了对照组。所以我们这样做。

换句话说，如果你正在进行一项五种药物的试验，那么总共有300只雄性、300只雌性对照组，但总共有750只雄性、750只雌性接受药物组合。是的，七种药物乘以50等于总共350。

服用某种药物的小鼠。是的。服用某种药物的雄性小鼠。哦，我以为每个药物在三个地点分别有150只雄性和150只雌性小鼠。我说的是一个地点，三个地点。你说得对。是药物数量乘以150。好的。然后你做了多久了，将近20年了？对照组的寿命范围或变异性是多少，包括中位数和最大值？

我们得到了一些我们没想到会看到的东西，但我们在过去20年中几乎每年都看到它。

我们希望三个生存曲线（即每个地点一个）总是可以叠加的。当然，我们都很擅长照顾小鼠。对于雌性小鼠来说，这是正确的。每年，密歇根州、德克萨斯州和杰克逊实验室的雌性小鼠对照组的生存曲线几乎总是可以叠加的。只有一年，即2017年，情况并非如此，但在大多数情况下，都是一样的。

然而，对于雄性小鼠来说，存在一个持续且一致的差异，我们真的不明白。密歇根州的雄性小鼠的寿命总是比其他两个地点的雄性小鼠长5%到10%。

这是出乎意料且成问题的，我们真的不明白。也许是水不好喝，或者有一些我们不知道的小鼠痴迷的气味，或者有一些特定地点的声环境污染。

我们已经尽了一切努力来消除它，但我们失败了。我们也知道，有一些特定地点的差异被解读为体重，在这里它对雄性和雌性都有效。密歇根州的小鼠对照组的体重比其他两个地点的小鼠轻约10%，雄性和雌性都是如此。因此，尽管我们尽了最大努力，我们从同一个地方获得食物，从同一个地方获得垫料，从同一个地方获得小鼠。我们尝试在相同的月份繁殖它们

拼命地让它们在所有三个地点都以相同的方式出现。我们已经接近了，比许多人做得更好，但并不完美。特别是对于雄性小鼠的生存曲线，存在持续的特定地点差异。有趣的是，密歇根州的雄性和雌性小鼠体重都轻10%。据推测，它们吃得少或活动得多，但这只转化为雄性小鼠的生存优势，而不是雌性小鼠。

你的事实是对的。不确定的是因果关系。我们不知道雄性小鼠的生存差异是否与导致体重差异的原因有任何关系。正如你所说，我们看到了两者。

我们不知道体重变化是否会导致生存变化，或者这仅仅是两个独立的事实。雌性小鼠的体重也较轻，尽管雌性小鼠的生存曲线可以叠加，这表明它并非像那样简单的事情。现在，这是否允许你仍然可以合并雄性小鼠的结果？

是的，但我们使用的是一种非常标准的，而不是深奥的统计技巧。我们引用分层。也就是说，密歇根州雄性小鼠对照组的生存曲线与密歇根州药物治疗小鼠的生存曲线进行比较，德克萨斯州对照组的生存曲线与德克萨斯州药物治疗小鼠的生存曲线进行比较，等等。然后，统计程序会合并

合并这三组结果以得出总体统计数据。在每篇论文中，我们还会分别报告。这是我们在密歇根州看到的。这是我们在德克萨斯州看到的。这是我们在杰克逊实验室看到的。但我们的主要假设，即允许我们将药物名称与论文标题中的“获胜者”一词放在一起的假设，是分层的结果。

我们对最大寿命的检验（Wang-Allison检验）进行了分层。我们对其进行了调整，使其也分层。

年复一年，药物接药物，要为小鼠创造一种良好的药物制剂有多复杂？你如何考虑给药频率、剂量本身以及如何确保动物确实获得了你想要的剂量？我们在计划和执行方面都付出了很多努力。德克萨斯大学由兰迪·斯特朗领导，他是一位药理学家。

他有一位同事，过去是马蒂·贾沃斯，现在布雷特·金斯伯格接管了这个角色，他花了很多时间来问这种问题。例如，在我们给小鼠任何食物之前，我们会制作一批含有药物的食物，布雷特的实验室会取走它并测量食物中的药物含量。如果它

是我们的预期值的5%，那么肯定出了问题。因此，我们试图解决这个问题，这同样是布雷特的专长，我们应该先将其溶解在酒精中吗？我们应该以玉米油悬浮液的形式加入它吗？将它加入食物的最佳方法是什么？

因此，一旦布雷特在杰克逊实验室实验室负责人彼得·雷夫-斯奈德的参与下，一旦布雷特和彼得证明他们可以用这种物质制作食物，并且剂量正确，我们就会将其给予小鼠八周。

然后，这些小鼠的组织会回到布雷特那里。因此，布雷特可以说：“是的，药物治疗小鼠的组织在肝脏中有这么多药物，在血浆中有这么多药物。”只有在这个时候，我们才会按下按钮说：“是的，我们将在寿命实验中使用这种药物。”

这些先导小鼠，我的实验室会得到它们的肝脏，我们会观察一批mRNA，因为我们至少想让自己相信这种药物确实起作用了。我们在肝脏中选择了我们知道几乎总是对药物敏感的RNA。如果药物给予小鼠后，肝脏中没有任何变化，

我们会开始担心。也许这种药物很快就被排泄掉了，根本没有任何生物学效应。我们遇到过问题。我的意思是，著名的一个，早期的一个是雷帕霉素。大约90%给予小鼠的食物中的雷帕霉素

从未进入小鼠体内，因为它在胃中被消化，胃的酸性条件下，它会被降解。因此，兰迪和他的同事们想出了一种方法，将雷帕霉素封装在一个胶囊中，一个塑料胶囊，使其穿过

胃并在小肠的碱性条件下溶解。这是一种欺骗身体将雷帕霉素输送到其可以被吸收的胃肠道部分的方法。布雷特经常

不得不这样说：“好吧，你知道，除非我们在将其混合到食物中之前先将其溶解在少量酒精中，否则这将不起作用。”所以，我们确实进行了测试。这些都是重要的问题。血液浓度数据还可以提醒我们潜在的问题。例如，我们的许多论文，我们已经发表了，我认为现在已经有12篇关于雷帕霉素的论文了。几乎总是，雷帕霉素对雌性的寿命增加百分比高于雄性。

德克萨斯州的研究小组表明，雌性小鼠的血液浓度是雄性小鼠的三倍。

我们还没有证明这就是为什么雌性小鼠寿命更长或增加百分比更大的原因，但这当然是非常合理的。我们偶然发现了卡格列佛嗪的类似情况。这是几年前发表的。我们发现卡格列佛嗪可以很好地延长寿命，但仅限于雄性小鼠，而不是雌性小鼠，这真的很奇怪，因为它对男性和女性糖尿病患者来说都是一种很好的药物，没有性别差异。我们认为它对两性都有效。

事实证明，雌性小鼠的血液浓度是雄性小鼠的三倍。随着它们越来越老，老年雌性小鼠的血液浓度是年轻雄性小鼠的10倍。它可能是有毒的。我们现在要回去说，好吧，让我们以更低的剂量给予雌性小鼠。也许这样会有效。或者让我们给予雌性小鼠，但在它们中年时停止。

因此，它永远不会达到真正的高毒性浓度。所有这些对药物水平的评估使我们能够警惕这类问题，并提出解决这些问题的想法。

里奇，我假设每种候选药物都必须通过食物给予。你没有测试静脉注射药物或肌肉注射药物吗？是的，这是正确的。有一个脚注，我稍后会提到。如果由于某种原因它无法进入食物，我们可以用水给予药物，但这与我们的方案兼容。

我们不能静脉注射或肌肉注射给动物，因为每天或每周或每月给150只雄性和150只雌性注射300针的工作量太大了。

将是一团糟。除此之外，我们还必须有一个单独的对照组接受生理盐水注射。我们不能使用普通的老鼠作为我们的对照组。我们必须有一个单独的对照组来做到这一点。你可以想象一个具体的情况，如果有人说：“我有一种抗体或其他东西。”你真正需要做的就是一次给予它们。

它将永远将它们的免疫系统转变为良好的状态。请给予我的药物。必须通过注射给予，但只有一次。我们可以考虑这一点。我们可能还需要一个单独的一次性假手术组，但我认为这是我们认真考虑的唯一例外。

好的。关于这一点的最后一个问题。为了让大家明白，你如何调节实际剂量？换句话说，你如何监测实际食用的饲料量，因为食用的饲料量与食用的药物量成正比？

我们不知道任何一只小鼠吃了多少食物，因此我们没有关于每只小鼠食用了多少药物的测量数据。当然，我们知道较小的小鼠比较大的小鼠吃的食物少。因此，它们每只小鼠获得的药物较少，但每克瘦体重获得的药物可能大致相同。

除了将个体小鼠放在单独的笼子里之外，没有其他方法可以控制这一点，但这本身就存在重大问题。小鼠是非常群居的动物，它们不喜欢隔离笼，就像人类一样。此外，监测小鼠实际食用的食物量是一种虚构。没有人真正能做到这一点。他们可以写下一个数字并将其放入论文中，但这只是一个虚构的数字。原因是老鼠会咀嚼食物，并在笼子里留下很多食物。

在笼子的地板上。因此，你不知道小鼠实际上摄入了多少食物，因为你没有测量笼子地板上的小碎屑。总的来说，在过去20年中，有多少种药物通过了该方案？我必须查看我们最近的综述文章，然后向其中添加一些药物。大约有100种。当然，你已经提到的许多药物已经被多次运行了。因此，实验次数远不止100次。

是的，这是正确的。正如你在开头提到的那样，确实有一些显著的成功。我想谈谈这些。我还想谈谈一些显著的失败。让我们从成功开始。那么，第一个证明ITP延长寿命成功的外源分子是什么？是的，好吧，我们2009年的论文中雷帕霉素的效果非常好。

我们选择了一个似乎有效的剂量，它确实有效。这不是最佳剂量。它小于最佳剂量。我们选择的剂量，对雄性和雌性都有效，都显著延长了寿命。为了说明这一点，这些药物在中等剂量下，中位寿命增加了15%到20%。为了说明这意味着什么，如果你有一种人类癌症的治疗方法，

50岁以上的人再也不会患癌症了。人类的中位寿命将增加3%。如果你有一种可以消除心脏病发作的药物，情况也是如此。50岁以上的人再也不会患心脏病发作了。人类的中位寿命将增加不到3%。这是杰伊·奥尔尚斯基

和布鲁斯·卡恩斯在1990年发表在《科学》杂志上的研究成果。因此，我们认为，我们现在有四种这样的药物，它们使小鼠的寿命增加了10%以上，就健康寿命的比例变化而言，它们的疗效大约是假设的消除人类癌症或消除人类心脏病发作的药物的三倍。

这是一段非常显著的额外健康寿命。在第一篇论文中，雷帕霉素也是第一种我认为有人证明的药物，我们发现

即使你从非常老的小鼠开始，它也能很好地发挥作用。在该论文中暴露的一些小鼠确实直到20个月大才开始服用，雄性小鼠的中位生存期约为24个月，雌性小鼠为26个月。这让我非常惊讶。我们认为，如果一种药物能够延缓衰老，你确实必须在年轻时就开始服用，因为衰老的很大一部分发生在20岁到60岁之间，就像每个人都知道的那样。

因此，令人震惊的是，一种药物可以延迟到这么晚才开始服用，仍然具有完全的寿命益处。这在科学上确实是新的，我认为这也是《自然》杂志编辑感兴趣的原因之一。

但这并非偶然。17-α-雌二醇（雄性特异性）如果在雄性小鼠16或20个月大时开始服用，效果非常好。阿卡波糖对雄性和雌性都有显著作用，尽管对雄性的作用更好，如果在中年开始服用，它仍然有效。它只有大约一半的效果。尽早开始服用阿卡波糖是明智的，但即使在

在16到20个月大时开始服用，它仍然效果很好。而卡格列佛嗪，我们对该组的数据尚未发表。对于雄性小鼠来说，它仍然非常有效。

对于雌性小鼠来说，正如我提到的那样，它实际上并没有好处，但我们怀疑这是因为雌性小鼠血液中的药物浓度可能是有毒的。因此，我们真的想再次进行这项研究，但要使用较低的药物浓度。你是否了解为什么雷帕霉素和卡格列佛嗪在雌性小鼠体内浓度更高？你是否在其他成功的候选药物（例如阿卡波糖或17-α-雌二醇）中也看到了这种情况？

我们不知道任何一种药物的答案。找出答案并不难。药理学家可以研究它吸收的速度有多快，结合的速度有多快，排泄的速度有多快，它是否通过尿液排出，它是否通过粪便排出，所有这些。非常标准的50年历史的方法来回答这个问题。

我认为这将是重要的。有一个通用的答案，这是非常确定的。肝脏用来处理外来药物的酶，这些酶被称为异源生物代谢酶，异源生物代谢酶，

在男性和女性以及雄性和雌性小鼠之间存在根本差异。大多数酶，并非全部，但大多数酶在雌性中含量要高得多，但有些酶在雄性中含量要高得多，这对于人类也是如此。因此，药物结合、进入胆汁或进入尿液或通过粪便排泄或通过尿液排泄的速度通常是性别特异性的。

发现男性和女性或雄性和雌性小鼠之间的血液浓度可能不同，这不会让任何人感到惊讶。我们还没有研究过每种药物的细节。我想在这里补充一点，作为脚注，对于阿卡波糖来说，这与它无关。阿卡波糖几乎全部停留在肠道中。它不会被吸收进入体内，因此排泄不是关键问题。为什么阿卡波糖？

对雄性小鼠有如此大的影响，而对雌性小鼠的影响很小，但也很显著，这是未知的。它可能与雄性小鼠对高血糖水平更敏感有关。阿卡波糖可能通过限制非常高的血糖水平来发挥作用，也许由于未知的原因，这会在雄性小鼠中引发一些可怕的事情，而在雌性小鼠中则不会。

里奇，当你谈到雄性和雌性小鼠的药代动力学差异时，我们只能推断并说，我们人类的细胞色素P450系统一定存在性别差异。但我一生都无法告诉你，里奇，我知道的一种药物，除了体重差异外，我们确实对男性和女性的剂量进行了差异化处理。

换句话说，当我们给一个人服用抗生素、他汀类药物或化疗药物时，我们似乎并没有考虑到这种差异。它们都是基于体重或根本没有考虑。我想说的是，这……

对我来说有点不可思议，我们对这些药物的药代动力学及其在人类性别上的差异没有更好的了解，以及这如何可能影响我们思考如何给药的方式。我很想让你在你的节目中邀请一位真正的药理学家，他了解这个问题的答案。我很想和一位真正的药理学家谈谈，并问他或她，嘿，男性和女性药物排泄率之间难道没有差异吗？为什么这不会影响

是针对人类药物剂量的建议？我认为这是一个非常好的问题，但我不知道答案。这是我们必须深入研究的东西，因为它似乎是

一个巨大的错失机会，无法获得这种粒度水平。你已经列举了一堆成功案例。我认为值得对每个案例进行双击。我们可以按时间顺序来处理它们。因此，再次强调，收听本播客的人们非常熟悉雷帕霉素，最近邀请了大卫·萨巴蒂尼和马特·卡布拉尔一起参加。因此，我们对雷帕霉素进行了相当深入的探讨。但再次强调，万一有人第一次接触雷帕霉素，你记得是谁提名了2009年的论文吗？

戴夫·夏普。好的。所以它几乎是内部产生的。显然，当时的逻辑是什么？我的意思是，10年前，这种药物已被FDA批准用于实体器官移植。因此，它是一种已知的免疫抑制剂。是什么逻辑步骤导致了它，但我们也认为它可以延长寿命？人们刚刚开始用无脊椎动物（即蠕虫和苍蝇）进行遗传……

TOR途径的调节。TOR是雷帕霉素的靶点，雷帕霉素抑制这种酶。而且你知道，它们的寿命很长。事实上，当你研究马特·凯伯莱恩早期与布莱恩·肯尼迪一起参与的一些酵母研究时，许多似乎影响酵母寿命的东西也与TOR途径有关。

所以，戴夫说：“我想知道，如果你抑制小鼠体内的TOR，它们是否也会活得更长。”这与免疫抑制的概念无关。它更多的是与生长控制有关。

并对无脊椎动物的遗传数据进行后续研究。现在，回顾20多年后的情况，我们了解到，雷帕霉素作为免疫抑制剂的概念只是冰山一角。它会增加一些免疫功能。它会减少一些免疫功能。它是剂量依赖性和环境依赖性的。

有趣的是，在我们发表寿命论文的同一年，密歇根州还有一篇论文（完全不是我的实验室），他们给一些老年小鼠服用雷帕霉素，并表明如果它们服用雷帕霉素，它们的流感疫苗反应非常好。在他们的模型中，雷帕霉素似乎的作用是增加骨髓中B细胞的产生。因此，小鼠会对流感疫苗产生反应，然后它们接触活病毒，它们存活了下来，而

未经处理的对照组没有存活下来。因此，至少在某些情况下，它实际上是增强免疫力的。这也在六年后由琼·马尼克和劳埃德·克利克斯坦使用依维莫司进行了证明。没错。在人类中，它在某些情况下也会改善对流感和人类疫苗接种的疫苗反应。

所以你已经提到了这一点，但我认为，再次确保大家理解这一点很重要。你在获得雷帕霉素制剂方面遇到了一些挑战。当你最终获得食物制剂后，你为什么决定不中止研究？你得到了这些老年小鼠。你终于可以开始喂它们雷帕霉素了。我的意思是，显然，机会偏爱有准备的头脑，根据某个名人的说法。你选择冒险。你还记得这个决定吗？我的意思是，几率很小，对吧？

有两个决定。第一步是兰迪·斯特朗说：“我敢打赌我们可以把它弄进小鼠体内。我有朋友做封装。让我们封装它，看看它是否有效。”因此，兰迪的主动性和创造力是第一步。

现在，我们有一批小鼠。它们20个月大了。它们最初是在4个月大时服用雷帕霉素的。我们可以A，把它们扔掉，或者B，给它们雷帕霉素。我们确信它不会起作用。现在，我们错了。因此，当兰迪最终与他的同事们想出如何制作

受保护的版本，雷帕霉素的封装版本，我们实际上使用了它两次。相同的批次。其中一些给了已经20个月大的小鼠，这样我们就不用把它们扔掉了。然后我们执行了，我们把剩下的给了第二年生产的年轻小鼠，预计老年小鼠会失败，年轻小鼠可能会成功。正如你所知，它在两个年龄段都效果很好。

在20个月开始服用与4个月开始服用之间，按性别划分，雄性和雌性之间有什么区别？斯科特·普莱彻实际上进行了这项分析。当你比较同性时，所以你比较的是老年雌性小鼠和年轻雌性小鼠，令人惊讶的是，没有区别。你从老年开始获得的益处和你从年轻小鼠开始获得的益处在雌性小鼠中没有统计学意义，并且

在雄性小鼠中也没有统计学意义。在两性中，延迟到20个月大才开始服用药物并不会降低药物延长寿命的能力。这真是太了不起了。让我们试着从哲学角度思考一下这告诉我们关于衰老生物学的信息。或者它更多地告诉我们关于衰老的信息，还是更多地告诉我们关于药物的信息？

我认为它告诉你一些关于药物及其与衰老过程相互作用的信息。不可避免的结论（我本来会押很多钱反对这个结论）是，当你达到小鼠20个月大时，这大约相当于人类的55岁或60岁，类似于此，还没有达到中位生存期，但正在……

非常接近。到50多岁或60多岁时，或者对于小鼠来说，到20或21个月大时，不可逆转的损伤已经发生。但显然，在我们在20个月大时开始服用药物之后，这个过程中仍然有一些进一步的阶段，这些阶段依赖于衰老，而药物会抑制这些阶段。所以这是我们如果没有进行从中年开始的实验就不会知道的消息。现在，这些过程是什么，它们是否是

与许多不同药物受影响的过程相同。这是未知的。如果我们有时间讨论ITP项目中出现的新衰老速度指标，我们可以开始询问这些衰老速度指标在老年小鼠、中年小鼠或幼年小鼠中是否有效。

显然，我们现在有很多东西需要学习，即使在中年小鼠中，哪些东西对药物敏感。阿卡波糖在中年小鼠中效果只有原来的一半，卡格列佛嗪至少在雄性小鼠中效果很好（这尚未发表），而17-α-雌二醇即使在中年雄性小鼠中效果也很好。

表明这是一种普遍现象。它不仅仅是雷帕霉素，它适用于许多现象。迈克·加勒特在他在我实验室的时候，他现在在新西兰建立了自己的实验室，但他带了很多小鼠，他把它们放在

17-α-雌二醇或阿卡波糖在中年。他发现，所有这些都已发表，它们的握力非常好，远好于未经处理的老年小鼠。它们停留在旋转杆上的能力（这是一种与平衡、肌肉力量和动机有关的复杂现象）也更好，即使它们在中年开始服用17-α-雌二醇或阿卡波糖。这不仅仅是

即将杀死你的东西。这些老鼠不会死于头晕或抓地力下降等原因，而是一系列对年龄敏感的东西会被这些老鼠减缓。我真正想要的下一个前沿……

我们的实验室和ITP中的其他实验室要深入研究的是认知。密歇根州刚刚招聘了一位绝对一流的小鼠神经生物学家，一位名叫凯瑟琳·卡扎雷尔斯基的女性，我们已经计划或正在进行几项研究，我们将用这些药物治疗老鼠，除了观察它们的寿命外，还要测试它们的认知能力。显而易见的假设是，延长寿命的药物

我们还将推迟认知功能的丧失。由于复杂的原因，凯瑟琳认为这是不正确的，我认为这是正确的。所以我们将看看我们俩谁是对的。你还捕获了哪些其他健康跨度的指标？显然，认知是健康跨度的一部分，但你已经提到了抓地力和一些复杂的运动任务以及一些复杂的耐力任务。例如，你会在这些老鼠死亡时观察它们的肌肉质量吗，尽管它不是直接的……

健康跨度的驱动因素。它是健康跨度的高度相关的驱动因素。我的意思是，除了延长寿命之外，你还能对这些老鼠的健康说些什么呢？我们有一期和二期研究。在一期研究中，我们对每种新药都进行这项研究，除了在四个年龄段测量体重外，我们只测量寿命。我们可以加入其他测试，但这确实很昂贵，而且要标准化，以便所有三个实验室都能得到相同的数字，这被证明非常棘手。

棘手。如果我们确实将大量精力投入到观察这些健康方面的次要指标（除了寿命之外），我们每年只会测试三种或四种药物。但是一旦你有了候选药物，我的意思是……一旦我们有了候选药物，是的。然后我们进入第二阶段。每种药物都会进入第二阶段，我们制定一个方案，利用每个地点的优势和劣势以及兴趣。所以

例如，戴夫·哈里森对视力、听力、力量、体温调节进行了许多测试。因此，杰克逊实验室的第二阶段实验包含了许多这些测试。

兰迪·斯特朗和他的同事们对血糖控制和血糖稳态很感兴趣。因此，在德克萨斯州进行的第二阶段研究总是带有一些这种味道。我的实验室对病理学很感兴趣。因此，我们将把许多这些第二阶段的小鼠在22个月大时进行安乐死，并将它们送到兽医病理学家那里。

并返回一份很长的清单，“这是肝脏中发生的事情，但是看，它并没有发生在药物治疗的小鼠身上。这是肠道中发生的事情，但是看，它并没有发生在药物治疗的小鼠身上。”

因此，我们的另一个希望当然是，一旦我们有了获胜者，那些对主动脉衰老、心脏衰老和肺衰老特别感兴趣并且知道自己在做什么的实验室，就会向我们索要组织。他们可以购买药物并治疗他们自己的老鼠，希望不是黑六，但他们可以用这种药物治疗一些老鼠，用猫三老鼠治疗，并测试他们器官特异性功能或病理结果测试。

或者如果我们的冰箱里有组织，他们可以向我们索要组织。自2015年以来，每种药物，无论是赢家还是输家，我们都一直在搁置20只、30只或40只老鼠

在22个月大时进行安乐死并冷冻。明年这将发生变化。我过一会儿会讲到这一点。但是任何想要这些组织的人只需给我们写一张便条说：“这是我想要的。这是我需要的组织。这是我将如何使用它。这是我的功效分析。”我们就把组织寄给他们。这显然是一个国家或国际资源。

我们已经将组织送到海外的其他实验室，以利用其中包含大量有用信息的组织，但我们无法研究所有内容。我们希望能吸引那些能够研究一切的人的兴趣。这个我们称之为CIP的项目，即合作互动项目，不幸的是，我认为明年将要结束。国家老龄化研究所决定，他们想用一个新项目来取代它，他们称之为互动式

干预生物老年学资料库，其中组织不会从我们这里索取，而是直接从国家老龄化研究所索取。国家老龄化研究所将对谁获得组织、谁没有获得组织以及他们获得多少组织做出所有决定。

我不确定这是一个好主意，但最糟糕的是，他们每年只有一次电话会议。当人们给我们写便条时，我们通常可以在两到三周内做出决定，他们通常可以在一两个月内获得组织。为NIA的工作人员增加一年的时间来确定谁获得组织或不获得组织，这不会加快速度。所以我认为这是一个倒退的步骤，但我并不负责。

里奇，根据这些组织块，你通过与研究治疗组和未治疗组小鼠表观遗传变化的人们的合作，学到了什么，如果有的话？我的意思是，我们必须想象基因表达存在一些差异，这至少是一种观察方法，对吗？

是的，这是一种观察方法。我们确实有一些实验室，我认为史蒂夫·霍瓦斯已经建立了良好的声誉，并做了很好的工作。史蒂夫已经要求组织，我们已经给他送去了组织。我们已经向任何从事全球或局部组织特异性表观遗传变化方面工作的人解释过，我们很乐意给他们送组织。这已经做了吗？我知道史蒂夫已经做了一些这样的工作。我认为我们的一些药物治疗的小鼠已经给了他。

哈佛大学的瓦迪姆·格拉迪舍夫从我们这里得到了很多组织，并发表了代谢组学分析，例如。我不认为他的任何表观遗传学研究结果已经发表了，尽管我不确定这一点。

约翰·奥维克斯刚刚与罗布·威廉姆斯和马龙·布·斯利曼在《科学》杂志上发表的论文中包含了一些表观遗传材料。问题是，目前没有人知道足够多的知识来知道要检查哪个组织。因此，某种药物之所以有效，可能是因为它使肝脏对高血糖水平敏感，或者其他什么原因。

因此，你可能需要观察肝脏组织、胰腺组织、胰岛组织、脂肪组织或下丘脑中某些模糊细胞类型的组织，这些组织调节让你感到饥饿或不饥饿的激素。我猜肝脏很重要。我认为观察肝脏中所有表观遗传变化是一种非常粗略的解决方法。在我看来，进展将来自于有人说：“嘿，看。

“看，这种药物通过作用于这一组下丘脑神经元中的这种酶而起作用。现在让我们看看这些神经元中的表观遗传变化。”我们还没到那一步。

你已经提到了衰老速度指标。多谈谈这个，以及它如何影响这项工作。每个人都熟悉衰老生物标志物的概念。通过类比，这有点像你车上的里程表。你的里程表告诉你汽车行驶了多远。从粗略的意义上说，衰老的生物标志物告诉你你的身体行驶了多远。你会说它们是什么，里奇？我的意思是，你认为我们真正拥有什么衰老生物标志物？

里程表是什么？是的，这是一个完全不同的复杂问题。我个人认为我们几乎没有。我同意这一点。我甚至认为我们没有里程表。我同意你的说法，但从概念上讲，你可以想象如果有人来到你的测试设施，他们有

大量的亲和力抗体，他们的视力非常好，他们没有白内障，他们擅长俯卧撑，他们擅长上上下山跑步，他们的皮肤光滑等等。所有10个或20个领域，他们看起来都像40岁。你可以说，好吧，他们的生物年龄很年轻。我把这归入功能领域。所以，我同意。我们有很多功能测试可以给你

类似里程表的见解。但是当你想到基于分析的生物标志物时，我认为我们都在说同样的事情。那里什么也没有。是的。我并没有试图赞扬衰老的生物标志物。我想把它设定为一个熟悉的概念

因为我主要想说衰老速度指标不是那样。通过这种类比，衰老速度指标是速度计。它们告诉你你的衰老速度有多快，而不是你走了多远。因此，我们正在寻找的东西，过一会儿我会告诉你我们认为这主意不错的证据，我们正在寻找在每种缓慢衰老的小鼠中始终朝着相同方向变化的东西。

它们不会区分它们的年龄，而是区分它们的衰老速度。因此，我们发表了九种未发表的缓慢衰老小鼠。我们有四种基因突变体，Snell、生长激素受体敲除、Ames侏儒和Pap A。我们有一种著名的饮食，卡路里限制，我们至少有四种经过充分验证的药物，阿卡波糖、卡格列净、17-α-雌二醇和雷帕霉素。我们说，让我们找到一些东西

在所有九种缓慢衰老的小鼠中都朝着相同的方向变化，即使它们是年轻的成年小鼠。这对于第十种P10过表达者也是正确的，尽管我们刚刚提交了发表。因此，下次我们谈话时，我们将至少有10种小鼠符合这些条件。令人惊喜的是，我们现在有13件事在所有10种缓慢衰老的小鼠中都朝着相同的方向变化，即使它们是年轻的成年小鼠。

这就是关键。生物标志物在动物或人变老之前是无用的。他们必须经历一定程度的衰老才能看到他们是否……

与未经治疗的人或具有不同基因的人相比，年轻，你必须等待。衰老速度指标，因为它们是速度的衡量标准，你甚至可以在动物年轻时观察，假设人类是年轻的成年人。因此，我们对突变小鼠所做的工作是在4到6个月大的动物身上进行的，并且

对药物治疗的小鼠的研究是在只有12个月大的动物身上进行的。著名的分子中存在变化，这些分子的疾病联系并非只是虚构的。其中之一是UCP1，解偶联蛋白1。它是一种线粒体蛋白，允许你的线粒体燃烧脂肪而不做很多工作。它只是将脂肪转化为热量。它参与产热。

长期以来，人们都知道拥有大量的UCP1，当你进行运动时，它会突然发生。运动会增加UCP1。拥有大量UCP1的小鼠寿命很长。因此，人们认为它在保护你免受肥胖、糖尿病、代谢综合征和各种炎症方面发挥着重要作用。但是我们所有缓慢衰老的小鼠在皮下的白色脂肪、腹部的白色脂肪以及肩胛骨之间的棕色脂肪中都含有大量的UCP1。所有这三种脂肪库都含有升高的UCP1。

该规则的例外情况非常有启发性。你记得其中两种药物，卡格列净和17-α-雌二醇只延长雄性的寿命，而这两种药物的UCP1只在雄性中升高，这强烈表明，无论是什么过程使药物减缓死亡率并延长寿命，该过程都是相同的

至少在其性别特异性方面，与UCP1的故事相同。告诉我，UCP1，你是如何测量它的？我们取脂肪，然后通过蛋白质印迹法观察蛋白质。好的。你认为每天的基础上存在多少生物学噪声？所以现在让我们谈谈一只正常的小鼠，一只对照饮食的对照小鼠。

如果你每天对它的脂肪进行一个月取样，有些日子你把它放在跑步机上，有些日子你没有，有些日子它吃的不多，有些日子它吃的多。换句话说，它在短时间内复制了一些可能与更长寿命相关或与增加目标蛋白行为相关的活动。

即使你所说的所有内容都是正确的，如果UCP-1在那些日子里飙升，那也会非常麻烦，因为那样它就不会是一个有用的里程表，或者更确切地说，是速度计。因此，你提出了三个不同的有趣问题，它们需要分别处理。第一个，在

在正常的小鼠中，你不会让它们运动，也不会喂它们鹅肝，如果假设你每天或每天每小时从同一只小鼠那里获得少量脂肪，UCP1会有多大变化？当然，这个实验无法进行，但这并不会使我们的发现无效，因为即使这会引入一些噪声，突变小鼠或药物治疗的小鼠与对照组之间的一致差异，噪声已经被内置，预算在其中

如果存在大量噪声，过多的噪声，我们将看不到药物、饮食或基因干预的显着影响。你提出的第二个要点是，是否可以通过让动物运动来扰乱这一点？人们已经这样做了。UCP1发生了变化。

通过慢性运动。这就是人们认为它属于归因于人和老鼠运动的健康益处的介质之一的原因。对不起，我问了一个稍微不同的问题，里奇，尽管这很好知道。我问的问题是，

如果你带走一只久坐不动的小鼠，让它疯狂地运动一天，然后检查它，那么你会被升高的水平愚弄吗？是的，我不知道。有人可以临时抱佛脚吗？

我不知道。可能有些人已经做过，但我不是其中之一，我对这方面的文献不太了解。这是一个经验性问题，不难解决。它可能已经被做过了。相关的问题是关于一天中的时间。我们试图将其标准化。也就是说，我们的老鼠总是上午9点到10点之间进行安乐死。因此，情况并非如此，有些老鼠是早起的老鼠，有些是下午的老鼠，有些是晚上的老鼠。

我们随意喂它们。所以这确实会引入一些变化。有些可能在清晨吃过零食

有些可能在灯亮前四个小时吃过最后一顿饭。这也会给测量带来一些噪声。动物是如何安乐死的？我们使用一种方法，使它们在五秒钟内失去知觉。也就是说，我们把它们放进一个袋子里，一个塑料袋子里，然后我们迅速用二氧化碳气体填充袋子。它们呼吸了几下，五秒钟内就失去了知觉。

十秒钟内，它们停止呼吸。换句话说，它在某种程度上最大限度地减少了生命结束时的激素压力，因为二氧化碳具有高度镇静作用。

这正是我们这样做的原因。美国兽医协会最近，也就是五年前，将我们使用的方法列为可疑方法。我们仍然有权使用它，我们已经与兽医谈过，所以我们没有违反任何规定。但他们现在推荐，我认为这是一个糟糕的决定，老鼠应该被放在笼子里，二氧化碳气体应该逐渐添加。

我们对一批老鼠进行了计时，以了解需要多长时间。它们需要七分钟才能停止呼吸或失去知觉。在这七分钟内，

正如你所想象的那样，它们的肾上腺素水平会上升。它们的血糖会加倍。它们的血液会变酸。pH值下降。因此，我们永远不想这样做，因为谁知道这对所有蛋白激酶和代谢物有什么影响。任何对葡萄糖或激素敏感的东西都会在那里失控。所以我们问我们的动物护理委员会，

出于这个原因，我们可以按照过去一百年来批准的方式进行吗？因为用新的方法会破坏我们所有的实验。他们说，是的，你是对的，我认为这既更人道，也是更好的科学。

是的，我同意。这里有一个有趣的相似之处，即动物被收获用于人类消费的方式，不幸的是，大多数动物被收获的方式对动物来说压力很大。因此，它实际上会降低你即将食用的食物的质量，这取决于动物的压力环境和它系带的方式。除了UCP1之外，还有哪些候选物可以作为速度计的绝佳指标？是的。其中一些确实非常有趣和令人兴奋的东西。

进行UCP-1研究的同一位女性，她的名字是Zhina Li，也就是L-I，还研究了脂肪中的巨噬细胞。有两种。一种会产生大量炎症，所有这些缓慢衰老的小鼠，它们都会下降。另一种可以预防炎症，即M2细胞。所有这些老鼠，这都会上升。因此，至少在脂肪中，所有这些影响，基因、饮食和药物，都会使脂肪的炎症程度大大降低。

这很可能很重要，因为你完全了解所有这些研究，这些研究表明许多疾病都涉及炎症。高炎症是压力的标志。这对你来说真的很糟糕。因此，这些药物、饮食和基因可能部分通过降低炎症程度来发挥作用。

现在，此外，我们还研究了大脑中的蛋白质。我们在脑中研究的两种蛋白质，一种叫做BDNF，脑源性神经营养因子，它被认为可以保护脑细胞免受压力。另一种是双皮质蛋白DCX，它是脑细胞正在产生新脑细胞的标志。这是神经发生的标志。

这些在所有缓慢衰老的小鼠的大脑中都会增加。同样，例外的是两种具有性别特异性的药物。在这里，BDNF和双皮质蛋白的变化也是性别特异性的，并且只在雄性中观察到。

M2中的巨噬细胞在脂肪细胞中。UCP1也是——不在脂肪细胞中，在脂肪库中的巨噬细胞中。好的。UCP1在哪里？是在肝脏吗？不，我们在棕色脂肪、腹股沟白色脂肪（皮下）和腹膜周围白色脂肪（腹部）中观察到它，这三种不同的脂肪库。

并且在每个脂肪库中都可以看到巨噬细胞的变化。并且在脂肪细胞中的UCP1也可以在这三个脂肪库中看到。明白了。对不起，我打断了你。你正要再说一个。我们现在还有很多其他的，但是最后一个我认为非常令人兴奋的是一种叫做GPLD1的蛋白质。

GPLD1，它是由肝脏产生的。它也是由脂肪产生的。它所做的是，有很多蛋白质粘在细胞的外面，而连接是一种特殊的糖桥，葡萄糖磷酸酰胺，即GPI桥。GPLD1将其切割，因此它会从细胞表面释放出许多不同种类的蛋白质。我们认为它很有趣的原因是另一个实验室，霍洛维茨，

已经表明，这只是两三年前的事，如果你运动，GPLD1就会上升。这对老鼠来说是正确的，对人来说也是正确的。更令人兴奋的是，如果你的GPLD1上升，认知能力就会上升。

因此，霍洛维茨和他的同事们认为，运动对你的认知能力如此有益的原因之一是，它会欺骗肝脏，也许是脂肪。他们说肝脏，但我们也从脂肪中发现了它，从而产生GPLD1，这种物质以某种未知的方式改善了认知能力。因此，我们现在在实验室中发现，所有九种缓慢衰老的小鼠（现在是10种）在肝脏中也增加了GPLD1的产生，并且

老鼠血浆中的数量。我们无法证明这就是为什么BDNF在大脑中升高，双皮质蛋白在大脑中升高。已知其中一些老鼠具有良好的认知能力。我们无法证明这是由于GPLD1造成的，但显然我们希望如此。

GPLD1结果对我来说如此令人兴奋的原因是，在森林的另一部分，实验室的另一部分，一个名叫冈萨洛·加西亚的家伙正在研究差异性mRNA翻译，他发现缓慢衰老的小鼠，事实证明所有这些小鼠都具有大量的帽E

独立翻译，也就是说，它们可以选择信使RNA的子集，并以特殊的方式翻译它们，从而导致蛋白质的产生方式与该蛋白质的RNA数量无关。

好吧，我们证明并发表了现在GPLD1是这些蛋白质之一。它不是由DNA转录成RNA的变化来控制的，而是由RNA以帽独立翻译模块的方式差异翻译成蛋白质来控制的。因此，这是我们蛋白质翻译分子生物学之间第一个严肃的联系，冈萨洛的东西，

以及生理效应，如认知和BDNF，这是金娜的领域，看到这两条不同的实验路线通过同一种蛋白质，通过GPLD1蛋白质联系在一起，这真是令人高兴。将此与我们之前所说的联系起来，这是一个例子，例如，表观基因组可能并不那么重要，因为这大概会产生更大的影响

对转录的影响。而在这里你正在说，实际上，这似乎与转录无关。这是一种纯粹的翻译现象。让我同意大约90%。我同意的90%是，许多实验室只观察RNA水平。转录组生物学相对容易。现在你可以用表观遗传学来跟进。

探索控制了什么……大多数已发表的组学信息都是RNA上升或下降的列表。然而，RNA与蛋白质的相关性很差，而蛋白质才是重要的。杰克逊实验室有两项非常好的研究。罗恩·科斯坦扎参与了其中一项。他们测量了……很多都是加里·丘吉尔的成果。

他们取了四个不同年龄组的小鼠，黑六，但你能做什么？他们测量了蛋白质的变化。他们列出了许多随年龄变化的蛋白质。好。他们在两种组织中做了这件事。然后他们观察了相同的小鼠，在相同的小鼠的相同组织中，许多随年龄变化的RNA。事实证明，RNA和蛋白质之间的相关性为30%。

也就是说，只有30%的蛋白质水平随年龄变化的影响可以归咎于，归因于潜在转录数据的变化。因此，如果你只有转录数据，大多数人都有，你已经让自己对控制蛋白质水平的70%视而不见，而蛋白质实际上是在细胞中发挥作用的。我认为，除非人们掌握这一点

不连续性，否则他们不会真正有动力去观察蛋白质，蛋白质更难研究，但可以做到。我认为正是蛋白质组学数据的收集将是有价值的。我们的实验室已经证明

蛋白质可以被修饰，我们不是第一个证明这一点的，既可以通过差异RNA翻译，这种帽独立翻译，乔·恩迪科特也发现，还有一些蛋白质的差异降解是由溶酶体通过伴侣介导的自噬降解的。它们以完全独立于mRNA的方式塑造蛋白质组

对于潜在的蛋白质。我认为这是故事中很大一部分，人们正逐渐意识到这一点。是的，我认为这非常重要。我将放慢你的速度，我想确保我们再次详细地讨论这个问题。我理解你所说的。我想确保每个人都理解，因为我实际上并不知道蛋白质翻译和mRNA转录之间相关性差的事实。这是一件非常重要的事情。我本以为这个数字会高得多

所以你能回顾一下，并向每个人提供关于我们如何将DNA转化为mRNA转化为tRNA和蛋白质的生物101解释，以及它在细胞中发生的位置。我希望人们理解你刚才提出的观点。我写下了它非常重要，那就是没有蛋白质组学评估，故事是不完整的。对我来说，这就是你刚才所说的要点。不仅不完整，而且大部分是错误的。所以是的，当然。我的意思是，

你如今在高中学习，我认为DNA可以转录成信使RNA。它或多或少具有相同的序列，并编码蛋白质。这就是表观遗传控制发挥作用的地方。仅由肝脏产生的蛋白质很大程度上是因为肝脏已经开启了一些转录本，而关闭了其他的转录本，眼睛和大脑也是如此。因此，现在每个细胞都有自己的一套RNA。

让我们再次确保人们看到这一点，对吧？肝脏、眼睛和肌肉具有相同的DNA。为什么肝细胞会产生肝脏需要的蛋白质，而神经元会产生它需要的蛋白质？这就是开启和关闭基因，表观基因组发挥作用的地方。好的。它当然很重要。人们过去认为这是唯一重要的事情。我认为这可能是

可能是错误的，但这当然是一件重要的事情。神经元、皮肤细胞和血细胞之间的许多差异

肝细胞之所以不同，是因为它们从相同的DNA模板表达不同的信使RNA。这就像你有一图书馆的书，有人决定读特罗洛普，有人想读艾米莉·狄金森。即使他们使用的是同一个图书馆，他们的体验也不同。所以现在你有一批RNA，你根据细胞选择性地转录了它们。现在你必须把它们变成蛋白质，所以核糖体通常会结合到它们上面

并产生蛋白质，蛋白质的序列将基于信使RNA中碱基的序列。大多数核糖体通过结合到信使RNA末端的帽状结构（5'端帽）来启动这一过程。但这并不是翻译的起始点，而是一种“从这里开始”的信号。然后核糖体沿着RNA移动到它将要开始翻译的地方，然后开始制造蛋白质。所以大多数翻译都是帽依赖性的。

依赖性的。核糖体只能通过结合到帽状结构上，然后移动到起始位点，最后制造蛋白质来找到并作用于信使RNA。因此，默认的假设（事实证明是错误的）是，一旦你有了这些RNA，因为转录成了mRNA，其余的就自动完成了。它们只是根据它们拥有的RNA产生蛋白质

所以，现在有很多研究，我引用了我最喜欢的那些，因为它们来自我的朋友，因为它们与衰老有关。现在有很多研究表明，蛋白质的集合只取决于你拥有的mRNA的观点是一个非常糟糕的近似值。加里·丘吉尔和罗德·科斯坦贾以及他们的伙伴所取得的成就是，他们实际上系统地研究了这个问题

在衰老的背景下。他们观察了像肾脏这样的组织，这是罗恩特别喜欢的组织。他们观察了6个月、12个月、18个月和24个月大的小鼠的肾脏，并列出了随着衰老进展而发生变化的基因

在RNA水平上。现在他们做了同样的事情，但在蛋白质水平上，相同的组织，相同的年龄，相同的基因库，我认为是相同的小鼠。所以现在他们有两个平行的列表。传统的默认假设是，如果你在mRNA的年龄敏感性获胜者名单上，你也会在该信使RNA编码的蛋白质的获胜者名单上

而这只有30%的时间是正确的，不是100%，而是30%。肾脏和其他一个组织在年龄上存在很大差异。我不记得他们观察了哪个其他组织。随着年龄的增长，蛋白质存在很大的差异，但只有30%的变化与信使RNA中的相同变化、相同数量、相同方向相对应。其余的来自其他地方。

是翻译后修饰吗？这是我们不知道的。有很多可能性。我已经指出了差异翻译。这是加西亚关于帽状结构的著作

非依赖性翻译，其中核糖体不关心帽状结构。它可以结合到一些mRNA上的其他东西上，即使帽状结构不再起作用，它也可以这样做。所以这可能是选择性RNA翻译。现在还有选择性RNA隔离。RNA可以被隐藏起来，无法使用。还有选择性RNA降解。这起作用。一旦蛋白质被制造出来，

它可以通过许多不同的方式被降解，被分解成氨基酸。蛋白酶体可以做到这一点。而乔·恩迪科特的专长是，溶酶体可以摄取一些，但不是所有的蛋白质，相当小比例的蛋白质被溶酶体降解。所以RNA稳定性、RNA位置、RNA翻译、蛋白质降解等方面都发生了变化。

这将以重要的方式修改蛋白质的数量，而与信使RNA中任何潜在的变化无关。我认为更多的人了解非转录

塑造蛋白质组的途径，在我们的例子中，当然是在衰老和抗衰老药物的背景下，但这些相同的原理也适用于任何疾病特异性过程、任何健康过程、任何药物反应。我只是在衰老的术语中谈论它。一旦人们认真研究并了解这一点，他们就不会

将他们的整个实验室都用于转录本的分析。他们会更多地关注蛋白质，以及在DNA转录到RNA阶段以及最终蛋白质的稳定稳态水平之间发生的事情的细微之处。

好吧，至少有五个。我数不清了。至少有五种合理的解释，而且它们都不是相互排斥的。因此，你显然可以将这些解释混合起来，说明在转录和最终蛋白质输出之间所有可能“出错”的地方。或者说“正确”。你塑造它。它对你是好是坏很有趣。让我们回到速度计，衰老速度计。所以

所以你使用了这10个已知的衰老减缓案例。所以有四个导致衰老减缓的基因突变，久经考验的热量限制，然后是四种药物。

所以你有这10种衰老减缓的表型，现在你已经确定了一致的，非常一致的，甚至到性别特异性差异。你是否看到了剂量效应？因为这9或10种表型在技术上具有略微不同的寿命，因此略有不同。

差异衰老。我将在我们不知道、想知道以及如果我们有机会可以在未来几年内找到的一系列事情的背景下回答这个问题。我们真正想知道的事情之一是接下来的三种药物怎么样？它们是否做同样的事情，是否具有相同的衰老速度指标？

这是对我们假设的检验。如果答案是肯定的，那就太好了。如果答案是否定的，那么出了问题，我们需要重新考虑整个基础思想。另一个重要的领域，更接近你刚才问的问题，是如果你给小鼠服用药物，衰老速度指标需要多长时间才能改变？

如果需要几个月的时间，那就太好了，因为这意味着我们可以测试100种药物，而不是测试寿命（这非常昂贵），而是测试所有100种药物改变衰老速度指标的能力。如果我们测试100种现成的药物或一些同事建议我们的药物，其中5种改变了所有衰老速度指标，那么我们认为这5种药物最有可能成为赢家。

对于寿命实验。因此，我们可以使用这些作为筛选方法，以尝试识别比以往更有可能在寿命实验中发挥作用的药物。我们也不知道它们保持切换状态的时间。所以假设我们给小鼠服用雷帕霉素或17-α-雌二醇或神秘药物A、B和C，是的，所有衰老速度指标在八周后都达到了慢速衰老水平。

好的，我们移除药物，衰老速度指标会保持原样吗？

我们不知道药物的情况。然而，由于我们与Andrzej Bartke进行的一项伟大的实验，我们确实知道这一点。他是Amesdorf小鼠的发明者。他是第一个证明它们长寿的人。Andrzej发现，你服用这些Amesdorf小鼠，它们是生长激素非常低、IGF-1非常低的小鼠，它们的寿命长40%。他发现，他在10年前发表了这项研究，如果你在它们还是小宝宝的时候给它们注射生长激素，从两周大的时候开始，

并且只持续六周。所以当它们八周大的时候，我们停止了注射。这足以关闭整个抗衰老程序。它们不再长寿了。我们发现它们不再具有抗压细胞，我们发现它们的大脑炎症不再低。它们恢复正常。所以我们从Andrzej Bartke那里得到了一些20个月大的小鼠，

它们只在婴儿时期接受过治疗。因此，发生在它们身上的任何表观遗传变化，都必须在生长激素治疗期间发生，并在接下来的20个月内记住它。答案是，在20个月大的突变小鼠中很容易看到的各种衰老速度指标的变化，在幼年时期注射生长激素的小鼠中都消失了。因此，接触生长激素

短暂的注射治疗足以导致衰老速度指标终身恢复到正常水平，即远离慢速衰老状态。我们现在想做的是相反的事情。我们想给他们一些对他们有益的东西，看看我们是否能开启它们，也就是减缓衰老，然后它永远保持下去。当然，这是我们希望看到的。我们也可以将这些用于人类。

这就是下一个前沿。如果你给人们服用这些药物，

人们是否会改变衰老速度指标？如果答案是肯定的，那么这当然会为人类的衰老研究开辟一个极具生产力的前沿。关于Ames小鼠的一个快速问题。当你等到它们20岁，甚至12个月大时，再给它们生长激素，它们已经完全成熟了，反向实验会发生什么？你会缩短它们的寿命还是让它们的寿命恢复正常？

不，我们试过了。我的实验室失败了。也就是说，我们从四周大的时候开始注射。我们在snell dwarf小鼠身上做了这个实验，它们或多或少是一样的。我们从四周大的时候开始，三年后，我们发现它没有任何作用。小鼠花了三年时间才衰老。它对寿命没有任何影响。所以Bartke然后从四周大的时候开始做。

他也失败了。这让我感觉很好。我们只是搞砸了。我会在那时放弃的。Bartke没有放弃。他又重新做了，但这次是从两周大的时候开始。当你从两周大的时候开始，它就起作用了。当你从四周大的时候开始，它不起作用。好的。回到生物标志物，BDNF，DCX，你直接在大脑切片中测量它们。你正在CSF中测量它们。你从哪里得到这些？

我们取下海马体的部分组织，制备蛋白质悬浮液，然后进行蛋白质印迹法。这只是测量大脑中蛋白质的含量。当你考虑将其应用于人类时，将这一差距弥合起来会是什么样子？换句话说，

如果你想知道这种类型的锻炼方案与那种类型的锻炼方案，这种类型的饮食与那种类型的饮食，或者你自制的雷帕霉素与否是否在某种程度上有所益处，我们将需要从血浆中提取这些信息。从脑脊液甚至脂肪活检中提取这些信息将非常困难。这有多难？我会告诉你我们正在采取的两个步骤。

其中一个是与Stephen Cummings、Theresa Mao及其同事的合作。他们在加州大学旧金山分校有一个名为SOMMA的项目。他们收集了几百名人类志愿者，年龄都在70多岁，身体健康。

这些人进行了大量的功能测试。他们的思维能力如何？他们有多快？他们有多强壮？然后他们允许进行微小的肌肉活检和脂肪活检。因此，我们已经请求，并且我认为很可能会收到这些勇敢的志愿者提供的微小的肌肉和脂肪样本。我们将测试。那些拥有大量肌肉特异性

变化（一种叫做FNDC5的蛋白质）和脂肪特异性变化（例如UCP1）的人，我们的预测是，在70岁的人群中，真正健康的人将是那些看起来一直拥有青春期衰老速度指标的人。这将是人类的一种方法，我们也将拥有这些人的血浆样本。因此，这将是人类开始测试内部组织以与血浆进行比较的一种方法。

但这对于临床应用来说是不切实际的。因此，我们现在真正需要的是将我们的结果扩展到血浆的方法。我们可以测量并已在血浆中测量和发表的两件事。事实证明，iresin（是FNDC5的产物，从肌肉到脂肪的东西）存在于血浆中。事实上，它在我们所有衰老减缓的小鼠中都会增加。

另一个是GPLD1，我之前已经谈到过。GPLD1也存在于血浆中，并且在我们所有衰老减缓的小鼠中也会增加。因此，我们能够在人类血浆样本中评估这一点。但我们真正想要的不仅仅是这些。因此，我们将在未来几年与Katherine Kaczorowski和密歇根州的一位名叫Kostas Lisiotis的同事进行的一项研究中，他是一位代谢组学专家，

我们将取一批小鼠，健康、年轻的UMHET3小鼠，与ITP使用的小鼠相同。我们将从它们身上采集血样。我们将测量血液中的衰老速度指标，以及这些小鼠的肌肉、脂肪、肝脏和大脑中的衰老速度指标。Custis将测量这些小鼠血液中的数百种代谢物。我们的目标是询问哪些2种、10种、20种或100种

代谢物，血浆代谢物，与血浆和内部组织ARI相关。如果我们能够从这项探索性练习中得出可以在小鼠和人类血浆中测量的五到十种物质的列表，这些物质可以告诉你内部ARI在哪里，那就太好了。

我们认为原则上是可以做到的。斯坦福大学与Tony Weiss-Corey合作的一位名叫Hamilton Oh的优秀年轻学者。Hamilton能够通过说这些代表胰腺的变化、这些代表肝脏的变化、这些代表大脑的变化来解开血浆信号。他目前还没有在小鼠身上进行研究。我正在试图说服他去做。但原则上，这是可以做到的。我们希望能够检测到变化

与组织特异性ARI水平相关的血浆分子，这将是通往人类研究的桥梁。他是通过观察无细胞DNA来做到这一点的吗？

我不能告诉你两个原因。A，我不理解它。B，它是在戈登会议上，我不允许谈论它，但你可以打电话给Hamilton，他的姓是O-H，或者Tony Weiss-Couray，他负责实验室，也许他们会告诉你。回到iresin或irisine，它是哪种蛋白质的产物？它是肌肉蛋白FNDC5的裂解产物。

所以我们做两件事。我们测量肌肉中作为蛋白质的FNDC5，我们测量血浆中作为肽或蛋白质的iresin。在我们看来，它们总是同时上升和下降。所有衰老减缓的小鼠肌肉中都有更多的蛋白质，血液中也有更多的iresin。有一篇发表在《自然》杂志上的研究，我想说是2011年或2012年左右，

这使得所有这些承诺基本上我认为确定了人们运动后iresin浓度很高。这篇论文的承诺是，我们现在有了运动药物。我们将只给人们服用iresin。

你给他们服用运动药丸。我怀疑对这些东西的诱惑都是一样的，对吧？据推测，服用GPLD1药丸是有人会认为，嘿，这肯定是一件好事。你认为这是一件好事吗？如果不是，为什么不是？所谓的好事，我的意思是，你认为它会有疗效吗？让我们把道德判断排除在外，只谈谈临床疗效。iresin过去有过反复无常的历史

最初说你刚才说的那些论文结果证明，它们使用的iresin检测方法非常不准确，因为它们将iresin的实际浓度高估了大约100倍。这是一个问题。不是细微的。好的。而那些对最初结果持怀疑态度的人，他们实际上制定了一种基于质谱的iresin检测方法，

金标准，并证明最初的抗体不够特异性，无法用于实际测量iresin水平。因此，许多曾经认为最初的论文非常有前景的人，事实上他们也是如此，都否定了整个系统。现在看来，他们是在把洗澡水和婴儿一起扔掉了。现在有好的

抗体灵敏度足以检测实际水平的iresin。当Gina Lee把她的iresin数据给我看时，我说，哦，好吧，我有点相信它，但iresin抗体声誉很差。让我们看看肌肉中的前体蛋白FNDC5。我们决定不发表它

直到我们同时获得了血浆中的iresin和肌肉中通过蛋白质印迹法测定的FNDC5。它们彼此非常平行，我现在相信两者，因为它们的结果总是相同的。在这种情况下，为什么不只对iresin进行质谱分析呢？哦，我们在质谱方面不行，我们知道如何进行蛋白质印迹法。

所以回到重点，我们是否认为这些分子仅仅是这些行为、药物或运动所带来的无数好处的生物标志物？我敢打赌，我没有任何秘密内幕消息，我敢打赌制药公司……

对Ozempic及其竞争对手所做的事情感到兴奋，投入了大量资金来研究他们是否能够以不会伤害你并对你有益的方式将类似于iresin的东西送入你的体内。你和我都不是第一个想到这个主意的人。我敢打赌，农场公司已经投入了大量资金来研究这个问题。我认为这是一个非常有前景的研究领域，尽管我猜想目前很多都是专有的。GPLD1是一种

一种蛋白质，吞服药丸可能不起作用，因为它可能在胃中被消化，就像你吃的每一块肉都被消化成氨基酸一样。iresin也是如此。它也是一种肽，对吧？是的，是的。所以这些可能需要注射，除非你能找到一个小的因素来开启你肌肉中的FNDC-5。我们有这些。它们被称为抗衰老药物。

雷帕霉素就是这样做的。这正是我真正试图理解的部分。哲学这个词用错了，但我想用形而上学这个词，因为一方面，我们现在拥有能够在根本层面影响衰老的分子。

再说一次，这与直觉相悖。对我来说，这并不与直觉相悖。在正确的模型中，运动或热量限制会延长寿命。对我来说，雷帕霉素能做到这一点有点违反直觉，说实话。我一点也不否认这一点，因为我已经反复看到它了，就像你一样。但对我来说，一个分子仍然令人惊奇

能够在衰老的根本层面发挥作用，而不是像降脂药那样在非常非常下游发挥作用，它只对一种疾病起作用，并且通过一条途径起作用。而这的证明实际上是你的衰老加速器。这实际上是老年保护的证明。它几乎成为一个分子具有老年保护作用的必要条件

与仅仅针对一种疾病相比。让我用另一种方式来表达。如果你有一种能延长小鼠寿命的药物，我认为这是证明它正在减缓衰老的关键一步，但这并不是最后一步。除非有人证明用这种药物治疗的小鼠除了寿命长之外，它们还

保持许多青春期的功能。它们的肌肉很棒，听力很棒，认知能力得到提高，骨骼更好。我们已经为Snelldorf小鼠、Amesdorf小鼠、热量限制饮食、生长激素受体敲除小鼠完成了所有这些步骤。我们也开始为acarbose构建这种故事。我们的第一篇acarbose论文包含握力测试和血糖控制。我们也开始为17-α雌二醇和acarbose构建这种案例。

但是逐砖逐瓦地构建这些案例对于说它不仅仅是一种抗癌药物，一种广谱抗癌药物来说是真正必要的。我敢打赌人们对此很感兴趣，但这不一定是抗衰老药物。为了让我高兴，它必须是一种抗衰老药物，并且证据必须是对许多不同年龄敏感特性的影响。但是我们有……

现在有至少三个突变体、热量限制饮食和蛋氨酸限制饮食的充分证据，我们也正在为雷帕霉素和其他几种在五年、八年后出现的药物取得进展。所以我认为会有一个非常有力的论据表明，这些药物的作用是减缓衰老过程，并延缓也许不是全部，但也许是所有让人们对变老感到不满的衰老方面。

我同意你的观点，这是一种根本性的直觉重新定向。这就是这项实验的设计目的。它的目的是重新设定人们对这些观点的直觉。

我们已经谈了很多为什么黑六小鼠有很多问题。你还提到了它们基本上是在基因上被编程为死于癌症。你控制组小鼠的自然病史是什么？以及控制组小鼠的自然死亡原因是什么？我们显然已经讨论过寿命，但控制组与成功案例中的治疗组的死亡原因通常是什么？

这里需要说明的是，世界上几乎所有用于医学实验的小鼠

都来自杰克逊实验室，该实验室在30或40年里主要对癌症感兴趣。因此，每当一只小鼠患上癌症时，它们都会保留它。所以大多数菌株……它们被积极地选择患上癌症。它们被选择为患上大量癌症。UM有三种小鼠，有四个不同的祖父母，大约80%的小鼠死于癌症，但这各不相同。某种淋巴瘤或白血病癌症，大约30%或35%的死亡是

在雄性中，肺癌和肝癌都很突出。在雌性中，肺癌不是很多，但乳腺癌、肝癌再次出现，血管肉瘤，然后也许30%的小鼠，如果男女都死于1%会死于这种癌症，2%会死于这种癌症，3%会死于这种癌症。80%的情况下，某种类型的肿瘤是致死性损伤，这就是为什么

最初可以认为所有这些药物的作用只是减缓每一种癌症。这就是为什么我们必须观察许多非癌症的东西。你问题的第二部分是，在这些不同的小鼠中，不同类型癌症或死亡原因的比例是否会发生变化？

这是一个很难回答的问题，因为当我们进行尸检系列时，在生命结束时，你必须在生命结束时进行尸检才能看到它们死于什么原因。我们通常在治疗组中只有大约60只小鼠，在对照组中只有大约60只小鼠。因此，如果某种类型的癌症，比如肝癌，杀死了10%的小鼠，你只有6个病例。

如果这个数字上升到9个或下降到3个，这将用肯定的答案来回答你的问题。但从统计学上讲，我们只是没有足够的案例来确信。我们只遇到过一次统计上显著的改变。这可能是一个偶然事件。我们有一种药物可以延长雄性和雌性的寿命，但它并没有增加雌性死于乳腺癌的年龄。

因此，人们可以认为乳腺癌是由与这种药物的抗衰老模式无关的东西引起的。这是我们一直在寻找的东西，但尸检病例的数量几乎总是太少

无法真正掌握它。好吧，这就是为什么我认为看到你的同事加入进来，他专门研究小鼠的神经科学和神经学，这非常有趣，因为我认为为了让这真正令人兴奋，我们希望继续看到功能的改善。力量和认知能力的改善将大有帮助

顺便说一句，我想问一下，我没有问你这个问题，但你知道是否有药物既不能改善寿命，也不能改善，比如说，握力和跑步机时间？换句话说，在ITP中，是否有药物可以改善健康寿命而不改善寿命，你已经记录在案了吗？

这是一个经常出现的老生常谈，特别是衰老研究所热衷于这样一个概念，即也许一种药物会让你健康，然后你会按时死去。你问题的答案是没有人在寻找它，这是因为在我们的第一阶段检测中，我们没有这样做。我们只对延长寿命的东西进行详细研究。事物延长寿命的原因基本上是它推迟了导致死亡的所有坏事。所以我们可以筛选很多药物……

年龄敏感变量，希望我们能找到一种能消除年龄敏感变量但对寿命没有任何影响的药物。我不确定我们是否会找到任何。做到这一点非常容易。如果你教一只小鼠做俯卧撑，你将推迟与年龄相关的肌肉质量和肌肉力量的变化。

如果你教它们，除非它们解开迷宫，否则它们就得不到食物，它们就会变得非常擅长解开迷宫。因此，特定系统对年龄敏感结果的推迟并不难实现。我认为，这与你能做什么来一起推迟衰老的所有方面的问题并不相关。

让我们转向讨论ITP的成功之一，这仍然让我有点困惑。你已经多次暗示过它了，那就是17-α雌二醇。我很确定上次我问过你这个问题，但我还会再问你一次。提醒我一下17-α雌二醇和17-β雌二醇的区别，17-β雌二醇是男性和女性体内主要的雌二醇形式。我们体内有很多17-β雌二醇。传统上称为雌激素。

所以17-α雌二醇在化学上与17-β雌二醇相同，只是其中一个键不是指向平面之外，而是指向相反方向的下方。所以它是一种立体异构体。相同的化学式，所有的原子都连接在相同的地方，只是其中两个指向上方而不是指向下方。正因为这种改变，它不能很好地与传统的著名雌激素受体结合。

所以它在起作用。它一定是在与某些东西结合。

但它可能不是传统的雌激素受体，或者可能是它加上其他东西，才能对雌激素敏感组织产生影响。你可以用17-α雌二醇做到这一点。你只需要使用更多的量。我认为吉姆·尼尔森在进行滴定试验时发现是十倍的量。当这个被提议给ITP时，其基本原理是什么？为什么这是一种抗衰老药物的科学依据是什么？

吉姆·辛普金斯推荐了它。他是一位类固醇生理学家、神经内分泌学家。他推理，很多都是错的。这就是基本原理。雌激素对你有好处。这就是为什么女性比男性寿命更长的原因。让我们找到一种可以给男性服用的雌激素。

我们不想给他们服用17-β雌二醇，因为它们会变成女性，而且它们不喜欢那样。没有人想成为女性。所以让我们使用17-α雌二醇，因为它们不会变成女性。它不会开启第二性征。也许它会做17-β雌激素实际上所做的一切好事。那是吉姆的论点。

非常合理。现在，事实证明，如果你给雄性小鼠服用17-α雌二醇，它会将它们的寿命推到远远超过雌性的水平。它不仅仅是模仿17-β雌激素在雌性中所做的有益作用（如果有的话）。如果是这样，它就不会比雌性长得多，而且它远远超过了正常雌性或药物治疗的雌性，因为该药物根本不影响雌性寿命。它与什么结合，在哪些细胞中，在哪些组织中，它在生化上开启了什么，目前还不清楚。我知道至少有两个实验室：迈克·斯托特的实验室，我认为迈克现在在俄克拉荷马州，

还有我的前学生玛丽安娜·萨多古尔斯基。玛丽安娜在韦恩州立大学。她们发表了一些非常好的论文，探讨了17-α雌二醇在生理上究竟做了什么？它与什么结合？玛丽安娜，她的最后三篇论文和她刚刚获得的资助都集中在17-α雌二醇在大脑中的作用。

它对大脑中雌激素敏感和不敏感的部分有什么作用。所以有一些实验室，我希望更多，正在深入研究这个问题。目标是什么？受体是什么？生理效应是什么？参与这项工作的人越多，我认为我们就会越高兴。再说一次，17-α雌二醇在雄性中的效力与雷帕霉素一样吗？我需要再检查一下。我认为大约是19%。

增加。不要引用我的话。我需要查一下。是的，我们会在节目说明中写上，是的。是的。大约在这个范围内，在雄性小鼠的最佳剂量下。雷帕霉素的原始剂量在那里或略低于那里。当我们将它与阿卡波糖结合使用时，我们现在对雷帕霉素有了更好的结果，我们可以将雄性小鼠的寿命提高到增加29%。令人难以置信。这是我们的赢家。简直令人难以置信。这是我们有史以来获得的最大百分比增长。而且，这是我们第一次通过将两种药物结合在一起而获得增长。

所以这是我们所能做的最好的事情。到目前为止，我们无法将17-α雌二醇提高到29%，但我认为我们可以将其提高到19%。你是否已经将17-α雌二醇与雷帕霉素结合使用了？真是个好主意。我们现在正在测试这个。是吗？好的，很好。是的，我的意思是，其他几个小组也在测试它，因为这是一个好主意。我不是在取笑你。这是一个如此好的主意，以至于我们正在尝试它。而且我知道至少有一家初创公司也在尝试这样做。关于这个17-α雌二醇的故事，有一点让我非常着迷

首先，作用机制完全不清楚。然后是这种性别差异，这不能归因于

由于你提到的两个事实，它不能归因于17-β雌二醇的任何模仿，即雄性超过了雌性，而雌性没有获得任何益处。是的，听到只有玛丽安娜和迈克在研究这个问题，我有点失望。可能还有其他人。我的意思是，那些只是我认识的朋友。也可能还有其他人。我不太了解文献，无法告诉你。我可以让你了解一下我们认为17-α雌二醇发生了什么，

以及我们错得有多离谱。

我前面提到的迈克·加勒特，他与一位名叫莫·简的人合作，研究了用17-α雌二醇处理的小鼠组织中的类固醇，以及其他一些东西。他注意到了一些非常有趣的事情。他发现了两种类固醇。它们是雌三醇家族的成员，不是雌二醇，而是雌三醇，在服用该药物的雄性小鼠中，它们的含量至少提高了20倍。在雌性小鼠中，它们的含量并没有提高。这是一种雄性特异性药物。

雌三醇的产生

当给雄性小鼠服用17-α雌二醇时。我们知道它是性别特异性的，因为如果他在给药前阉割雄性小鼠，就不会看到雌三醇的产生，从雌二醇到雌三醇的转化取决于睾酮或其他睾丸激素。所以我们说，好吧，太好了，我们有一个赢家，雌三醇。这将是既能作用于雄性又能作用于雌性的药物。这是活性成分。

而这个数据集已经完成了90%，当我们有90%的小鼠死亡时，我们可能会在一两个月内开始撰写它，但是我们有50%的小鼠死亡，我们在会议上已经做了介绍，我可以谈论它，它说这个猜测部分正确，部分错误。

雌三醇的羟基版本对雄性小鼠来说非常好。它实际上至少和17-α雌二醇一样好。在我们得到最后几例死亡病例之前，我们不会知道，但它非常棒。这是一个很好的猜测。你不需要17-α雌二醇，因为雌三醇的效果非常好。然而，我们认为它会对雌性小鼠起作用，而它是我们发现的第一种会缩短雌性小鼠寿命的药物。

所以认为它会对雌性小鼠有益的想法是错误的。由于神秘的原因，它对雌性小鼠有害。

所以我们真的还不知道。需要明确的是，这只是普通的雌三醇，E3。它是16-羟基雌三醇。好的。为什么你选择16-羟基而不是4-羟基、2-羟基或纯雌三醇？是因为这是雄性小鼠服用17-α雌二醇后唯一升高的雌三醇吗？你难住我了。我不知道答案。迈克·加勒特，他告诉我们买哪种雌三醇……

知道答案。我们可以问他。我不知道是什么促使迈克这么做的。也许是商业上的可行性。也许是先前对小鼠毒性的研究。迈克有他的理由，我在三年前读过申请书，我不记得是什么具体促使他建议这种化合物。这不仅仅是

在Sigma目录中随便选一个。那些死亡速度加快的雌性小鼠，死亡方式有什么特别之处吗？我们还不知道。我们还没有进行任何尸检。让我们谈谈ITP中的一些显著失败，即每个人都认为是全垒打的药物，但结果却并非如此。我想我想到的三个是白藜芦醇、二甲双胍和烟酰胺核糖。

还有什么应该列入这个名单的？大多数建议使用某种药物的人都认为他们的药物会起作用，但我认为你指出的这三种药物在AARP公告、社交媒体和人们想与江湖郎中混在一起的会议上获得了最多的关注。所以它们当然是名气最大的。我认为对每一种药物的热情程度都不同。我认为二甲双胍……

已被人们非常理性地提出作为一种潜在的抗衰老药物。我不太了解它的益处和副作用。我知道你自己比我多十倍的信息。但已经有人提出论据，因为它在人体中非常安全，所以它可以用于推迟衰老的某些方面。我能看到不相信这一点的理由，但至少你可以为此提出论据。它似乎对小鼠不起作用。

ITP表明它对小鼠不起作用，现在其他几个小组也证实了这一结果。拉法·迪卡博曾经声称它对小鼠有效，但他使用了一种非常奇怪的统计检验方法，我怀疑如果他使用标准的统计检验方法，它在他的实验室也会失败。我没有看到数据，所以我不确定，但这是我的猜测。白藜芦醇被炒作了

多年来，人们，通常是那些有商业利益或获得资助的人，或者那些想要为临床试验筹集大量资金的人，会在他们的演讲开始时展示一瓶漂亮红酒，然后说白藜芦醇存在于红酒中，sirtuins很重要，白藜芦醇会影响sirtuins，只要服用一些我的白藜芦醇或sirtuin激活剂，你就能长生不老。这些都是错的。我的意思是，现在已经非常清楚地表明

红酒中白藜芦醇的含量，要获得足够的量，你需要每天喝30瓶。它作为sirtuin激活剂的地位受到了非常认真和熟练的生物化学家的质疑。关于蠕虫的原始数据已经被几个非常好的实验室证实是错误的。

所以这主要是炒作。人们通过出售那些对sirtuin激活剂感兴趣的公司赚了很多钱。我们对它进行了测试，因为国家衰老研究所的所长理查德·霍德斯第一次也是最后一次说，你们要测试sirtuin。

白藜芦醇，否则你们今年就拿不到任何钱。我们说，是的，先生，是的，先生。所以我们测试了它。我们咨询了大卫·辛克莱尔，并问大卫，我们应该使用什么浓度？他说，使用这个浓度和那个浓度。我们说，当然，我们会按照你的方式去做。让我们来找出结果。它不起作用。随后，许多研究小组，包括与辛克莱尔博士相关的研究小组，都表明它不起作用。

延长普通小鼠的寿命。一篇著名的论文中，小鼠被60%的椰子油饮食毒害，它们不是死于衰老。它们是因为肝脏肿胀到压迫肺部，无法吸气而死。它们无法呼吸。我相信这不是衰老反应的一个很好的模型。

所以我认为应该测试白藜芦醇本身的证据相当薄弱。而且，它有效的证据非常糟糕。它几乎肯定什么也做不了，至少对小鼠来说，在衰老方面是这样。你对白藜芦醇补充剂在互联网上仍然如此普遍感到惊讶吗？对不起，我有点愤世嫉俗。人们很容易被愚弄。关于白藜芦醇的轶事，我认为这能让你了解当时的情况。我有一个朋友，密歇根州的一位神经学家，他获得了一笔巨额资助，用于向早期阿尔茨海默病患者服用白藜芦醇，看看它是否能减缓阿尔茨海默病。大量的资金。

他来到一个白藜芦醇生物学家的会议上，我参加了这个会议，他问人们应该使用什么剂量。建议的剂量范围是每天每人毫克药物，范围超过一百万倍。

这是在专家中，世界上的白藜芦醇专家。关于什么剂量最合乎逻辑的共识从一百万到一不等。所以这是一个领域在不断摸索的迹象。NR是你提到的三种药物中的最后一种。我寄予厚望。说实话，在某种程度上，NR的炒作比白藜芦醇还要多。有人赚了很多钱。很多人都在赚。

所以告诉我们研究结果以及它告诉我们什么或没有告诉我们什么。好吧，我们测试了它。它不起作用。也就是说，它没有延长小鼠的寿命。

有些人说，哦，好吧，你必须使用NMN，一种代谢物。这将具有更好的生物利用度和更好的特性。这是合理的。如果有人充分论证我们应该测试NMN，而且我们负担得起，商业来源的价格昂贵，我们也可能会测试它。我认为……我不得不想象，一些商业机构会在这一点上捐赠药物，对吧？我们正在与一家这样的公司进行谈判。是的，我希望你是对的。是的。

我希望我们能做到这一点。我不是一个怀疑论者。我是一个白藜芦醇的怀疑论者。对于NMN和整个烟酰胺调节家族，我认为这本书仍然开放，并且有可能从中产生一些真正的好东西。这可能是你必须给予

一种修饰一种代谢酶抑制剂的酶或另一种形式。我的一位同事建议，我不知道这是否已经公开，但有人建议NR可能与另一种药物一起使用。他的想法很好，并且已经被ITP接受了。我们将尝试NR加上我的同事推荐给我们的其他东西。尽管NR本身并没有延长小鼠的寿命，但可能有一些其他的技巧

会导致对某些感兴趣细胞中NAD的生理重要调节。这可能是重要的是改变下丘脑、胰腺β细胞或淋巴结等细胞中的可用性，找到对重要细胞有适当好处的剂量，但在其他细胞中不会产生副作用可能很棘手，但它可能会起作用。我很想测试其他

其他类似性质的东西。当然，我的意思是，不用说，我应该早点说，某种药物在小鼠身上失败并不意味着它会在人体身上失败。在人体中测试它会困难得多。更容易销售未经测试的东西。但原则上，人们实际上可以在人体中测试它，看看它是否会产生任何好处。

我认为这三种失败，如果我要总结你的观点，我认为白藜芦醇在ITP中的失败，我认为你认为这决定了这种药物在任何情况下、任何地方都不起作用。它对人类不起作用。它对小鼠不起作用。你只是证明了更多。我们的证据并非决定性的。那是

它可能对小鼠不起作用，但在人体中却非常有效。或者它可能在小鼠中以20倍的剂量起作用。是的，但我认为你的观点是，鉴于它一次又一次地失败，这种可能性非常低。这是构建案例的一块砖。白藜芦醇被过度炒作了。如果你仔细查看表明它具有健康益处的证据，大多数这些研究

令人难以信服，许多令人信服的研究是由试图销售某些东西的人提交的。

顺便说一句，即使撇开这一点不谈，唯一真正令人信服的研究是你描述的强迫喂食椰子油的研究。所以这有点问题。我听到你对NR和二甲双胍所说的，即使我们一遍又一遍地在ITP中重复这些研究，你不会直接重复，但你可能会在其他组合中重复，你对这些药物在人体中仍然可行的可能性更有信心。是的。

我的意思是，二甲双胍可能对你有益的理论案例是合理的。这并没有完全得到证实，但这是合理的。试图挽救NAD与年龄相关的变化的情况也是如此。我不是这两个领域的专家，但我所知道的一点点与这些赞助商所说的内容是一致的。有一个合理的理由。

正如我所说，我们在固特异获得20或25份申请，其中8或10份申请是合理的。可以充分论证这种药物值得测试，大多数这些合理的案例都产生了负面结果，这是意料之中的。这是衰老的优点之一。如果它们有效，衰老速度指标，

如果它们在短时间内被药物改变，那么我们希望我们的命中率，现在大约是10%，给我们带来很大的影响，总共15%给我们带来显著的影响。如果我们可以通过使用衰老速度指标进行预筛选来将这一比例提高到50%，这样我们投入寿命研究的一半药物实际上都能带来寿命益处，那就太好了。

所以，里奇，我不知道你是否知道我的情况，但15到20年前，我过去常常花很多时间在船上。这些不是大船。这些通常是小船。所以这些大约是30英尺长的船，你会在非常非常非常汹涌的海水中。所以，我不知道我生命中有多少小时，我花了30、40英里在加利福尼亚海岸外被抛来抛去。

我很幸运。我一生中只晕船过一次，考虑到我在那里度过的时间，我认为自己很幸运。但我一起在那里度过时间的大多数人都更容易晕船。人们用来治疗晕船的一种药物是一种非处方药，叫做美克利嗪。

所以，我会偶尔服用它。我不经常服用它，因为，再说一次，我几乎从不晕船。但有时为了安全起见，我会说，你知道吗，今天的水看起来非常汹涌。我要服用我的非处方美克利嗪。

Boney，我认为是品牌名称。B-O-N-I-N-E。邦宁，是的。邦宁，是的。为什么我要告诉你这个故事，里奇？我相信听众会想知道。彼得为什么要提起这个？我将在12月在一条小船上度过两周时间，实际上是在智利海岸外。我们将沿着群岛上下航行进行摄影，那里的海况可能非常恶劣，我们被告知要服用

美克利嗪或其他抗晕船药物，这样我们才能尽情拍照，而不会感到不适。美克利嗪也包含在ITP的最新论文中，这也使其具有意义。我们刚刚提交的论文，它还没有被接受，但是

同样，因为它已经完成，所以我被允许在会议和类似的演讲中介绍它。有两种药物。一种是美克利嗪，一种是虾青素，在雄性小鼠中，它导致雄性小鼠的寿命显著增加，大约10%。美克利嗪是由吉诺·科托帕西建议给我们的。

他知道雷帕霉素作为一种抗衰老药物是有效的，它是一种TOR抑制剂。所以他拿了几千种

经FDA批准的药物，在组织培养试验中，他说，这些药物中哪些抑制TOR？也许一种抑制TOR的安全药物可以作为抗衰老疗法找到一席之地。令所有人惊讶的是，当然也包括他自己，他的名单首位是美克利嗪。它以抗组胺药而闻名，并且还具有神秘的中枢神经系统作用，这就是为什么它对晕船如此有效的原因。我相信它不是作为TOR抑制剂而闻名的，但吉诺发现它是。

所以他建议我们测试它，它确实导致，在我们使用的剂量下，雄性小鼠的寿命显著增加，大约10%。它不影响雌性小鼠，所以我们将再次尝试更高的浓度，看看我们能否让它继续下去。

我们还没有证明这种作用是由TOR抑制介导的。它有很多中枢神经系统作用，也许它对雄性小鼠做的有益的事情与TOR无关。也许它与大脑中某些关键神经核中血清素或组胺的产生变化有关。我们现在需要研究一下。

这是好消息。同一篇论文还有两个有趣的点。一个是虾青素。虾青素也是非处方药。你可以在当地药店买到它。据称它具有健康益处，但它们都各不相同，我无法评估其健康益处的证据强度。据称它还具有……

许多不同的生理作用，如抗组胺药或抗炎药或抗氧化剂。据称它什么都能做一点。它是一种食用色素，不是吗？我们一直在吃它。它之所以出名，是因为它使鲑鱼变成粉红色。如果你想让你的养殖鲑鱼变成粉红色，你会倾倒大量的，我的意思是大量的，卡车装载的虾青素到水中，鲑鱼就会变成粉红色。

你并不是把鲑鱼浸在虾青素中。天然鲑鱼吃很多甲壳类动物，它们的壳里含有这种物质，你可以通过给它们服用合成或天然虾青素来模拟养殖鲑鱼的这种效果。无论如何，夏威夷的一家公司认为它可能具有健康益处，他们要求我们对其进行测试，我们也进行了测试，它也具有显著的效果，而且它也只对雄性有效。

所以，这篇论文有望很快被接受，并供人们判断证据的强度。这些都没有改变我们对最大寿命的测量，即在第90个百分位数时存活小鼠的百分比测试。可能在更高或甚至更低的剂量下，它可能会做到这一点。我们需要回去做更完整的剂量反应曲线。这篇论文的原因

我认为，对公众特别感兴趣的是，这是我们第一次获得可以不用处方购买的非处方药。就寿命益处而言，它们不如我们之前讨论的四种药物那么强。当然，我们也不知道它们是否会在人体中起作用。但FDA的立场是，你不能测试一种声称具有抗衰老作用的药物

如果一些非处方药实际上首先在小鼠中，然后可能最终在人体中减缓衰老，那么这种说法就显得不那么重要了。我认为这是一个关于科学的有趣的政治和法律问题。

我们现在需要弄清楚虾青素的作用以及美克利嗪是通过TOR还是通过其他靶点起作用的。与任何新药一样，它为机制探索开辟了新的可能性。你可以肯定我们会查看来自美克利嗪处理和虾青素处理的小鼠组织中的年龄等级指标。

论文中最后一件许多人会感兴趣的事情是，我们已经测试了非瑟酮。这是保罗·罗宾斯、吉姆·柯克兰和塔玛拉·西科内亚及其同事建议给我们的。

非瑟酮正在进行许多人体试验，因为它声称是一种衰老细胞清除剂。有些人，虽然我不属于这一类人，认为存在衰老细胞，而且当你变老时，你会得到很多衰老细胞，它们对你有害，因此，一种清除衰老细胞的药物对你有益。我不相信，但这是一个非常流行的想法。

所以，非瑟酮被提供给我们作为一种药物来检验这样一个假设：如果你通过给小鼠服用非瑟酮来清除小鼠体内的衰老细胞，它们就会活得更长。我认为它不会起作用，但这是一件非常合理和重要的事情。所以，我们给小鼠服用了柯克兰博士建议的两种不同的剂量方案。他在他的实验室里用他那种小鼠发现它们在这个剂量下确实有效。所以，这是一个好消息。我们认为我们

试图在我们的小鼠身上更大规模地复制他的东西，而结论有两个。首先，它对雄性或雌性小鼠的寿命没有任何影响，无论使用柯克兰博士推荐的哪种剂量方案。

然而，这并不能决定性地说明问题，因为事实证明它也没有清除任何衰老细胞。我们可以做的是，有很多表面标记，比如P16，衰老细胞专家说，这可以告诉你你是否拥有衰老细胞。它们确实随着年龄增长而增加。它们随着年龄增长而增加，我们观察了三种不同的组织。那是Paul Robbins的实验室和Jim Kirkland的实验室。我们给他们送去了组织样本。是盲法实验，所以他们不知道哪些是对照组，哪些是实验组。

他们送回给我们这些β-半乳糖苷酶阳性细胞的数量，这些P16阳性细胞的数量，这个数量，这个数量的P21，当我们去除盲法后，非瑟酮对大脑、肝脏、肌肉、肾脏没有任何我们观察到的指标有任何影响。所以我们认为我们正在测试去除衰老细胞对你有益的观点，

结果我们测试的是非瑟酮是否能清除衰老细胞的观点。现在，也许它对人有效。这不是我的领域，但我们的同事对此感到失望，我可以理解他们为什么对这两个结果都感到失望。Rich，多说说你对衰老细胞作用的怀疑。你听起来好像不相信衰老细胞。

你真的是这个意思吗？还是说你不相信衰老细胞驱动衰老，或者你不相信清除衰老细胞会减缓或逆转衰老表型？多谈谈这件事。我的处境有点尴尬，因为要告诉你细节，所有这些都是真的，而细节需要……别告诉我如果你告诉我你会杀了我。这是我唯一不想听到的。不，不，不，不，我不那样做。哈哈！

这是一个很长的故事，但让我给你一个比喻。如果有人问，你相信压力吗？答案是肯定的，我相信压力。但这并没有结束谈话，因为有即将进行紧张的播客讨论的压力，或者要在国家老龄化研究所的委员会面前发表演讲的压力，或者牙科治疗的压力。我讨厌牙科治疗。

或者被困在一段你真正讨厌的婚姻或工作中的慢性压力，或者被诊断出癌症，或者将一点毒药滴入你的胃肠道。所有这些都会产生压力，但它们是截然不同的事情。它们会产生不同的生理效应。而要说，

你相信压力吗？或者这是由压力引起的？这是一种无意中让自己对关键区别视而不见的方式。那么，我相信衰老细胞这种东西的存在吗？是的，如果你在培养的人类细胞中取细胞，它们会停止分裂，这些细胞被称为衰老细胞。它们确实存在。毫无疑问，它们是由端粒缩短引起的。现在，如果你取另一种细胞，然后用X射线照射它，你会得到另一种细胞。

它们产生不同的蛋白质。它们没有端粒问题。人们称这些为衰老细胞。如果你随着年龄增长，细胞上有P16。人们称这些为衰老细胞。而通过说这种药物能清除衰老细胞，他们希望你不会开始思考

衰老细胞的模糊定义是什么。在A实验室，这些蛋白质被称为衰老分泌蛋白。在B实验室，它是其中两种加上另外七种。在C实验室，他们没有看到这些，但他们确实看到了核仁的变化，他们认为这是衰老的。所以我相信，当你变老时，在老鼠和人身上确实会积累一些细胞，

它们会做一些对你不利的事情。其中一些可能会产生这一组细胞因子。其中一些，也许它们再也无法分裂了，这对你不利。它们中的一些甚至可能同时存在这两个问题。也许有些东西已经改变了，因为RAS发生了突变，或者DNA受到了损伤，或者其他什么原因。我认为探索导致这些事情的原因、它们如何变得对你不利、去除这种细胞类型是否有效，这非常棒。现在，

如果你说，这些是衰老细胞，我有一种能清除衰老细胞的药物，你是在跳过所有有趣的东西。这就是我的观点。

明白了。这与其说是生物学问题，不如说更多的是缺乏细致入微和语义问题。当人们谈论衰老细胞清除剂时，你说，嘿，我们不能在不了解你正在靶向哪个衰老细胞或你正在靶向衰老细胞的哪个分泌产物的情况下谈论衰老细胞清除剂。

这是其中一部分，尽管问题比这要深得多。让我给你讲个故事。有一篇著名的论文。Judy Campisi是主要作者。当然。这篇论文介绍了β-半乳糖苷酶作为计数衰老细胞的方法。她观察了许多人的皮肤，年轻人和老年人。她计算了衰老细胞的数量，并证明它随着年龄的增长而大幅增加。这是一篇很有影响力的论文。如果我没记错的话，她在巴克研究所，对吗？

Campisi博士？是的，我相信Judy在巴克研究所。所以在许多年前的这篇原始论文中，分数是1+、2+、3+和4+，而不是皮肤切片中β-半乳糖苷酶阳性细胞的实际百分比。

只有一位90多岁的祖母是4+。实际的细胞计数是由我的朋友Monica Peacock完成的，她是一位皮肤病理学家。我们当时都在波士顿大学。所以我打电话给Monica，我说：“好的，Monica，那么4+，你需要多少细胞才能达到4+？”她说：“是的，那是10的负4次方。”β-半乳糖苷酶阳性细胞数量最多的皮肤切片

每10000个细胞中只有一个阳性细胞。10的4次方分之一。其他人，所有70多岁、60多岁、50多岁的人，

所有这些人的细胞数量都少于10000分之一。所以这个说法从字面上说是正确的，衰老细胞会随着年龄的增长而增加。这些人不会编造数据，但他们确实强调了一个事实，即即使在最古老的切片中，最年长的人，实际衰老细胞的数量也确实非常少。

顺便问一下，1+、2+、3+之间有什么区别，显然这些数字并不指对数差异。我不知道。这值得了解。如果每组之间有一个对数全跳跃，你可以争辩说也许有一些有趣的东西，但是……是的，那是上限。我的意思是，这里的要点是衰老细胞，至少由一个标记β-半乳糖苷酶指示的，

是如此稀少，以至于几乎不存在于任何年龄的人的皮肤中。也就是说，几乎不存在，我认为10的负4次方及以下。但我相信这是一个非常有影响力、被过度强调、过度有影响力的概念。所以，我希望我们能证明非瑟酮能从老鼠身上清除衰老细胞，而且它们不会对寿命产生影响。这就是我所押注的。

事实上，这似乎并没有真正从我们评估的任何组织中去除P16或P21阳性细胞。所以我们又回到了原点。我们学到的是非瑟酮什么作用也没有。我们没有学到的是去除衰老细胞是否有益。它可能对人有效。Jim Kirkland相信，他可能是对的。即使在老鼠身上，如果你将其作为冲击剂量给药，你也可以使其发挥作用。

每天服用一次大剂量，而不是逐渐添加到食物中。这是合理的。他可能是对的。还有一种非常流行的抗衰老药物。实际上是一种化疗药物。是的，有一种组合。人们经常服用槲皮素加达沙替尼。是的。这是否已被提议作为ITP的一部分？是的，我不能讨论它，因为我们不允许讨论任何进入的东西，除了我们接受的东西。它没有被接受。

所以听起来我们几年后有很多事情需要赶上。我们需要对17-α雌二醇加雷帕霉素的重复研究进行总结。我们需要了解美克利嗪和……虾青素的第二阶段研究？正确。

我们还需要了解它们如何与衰老指标相验证。据推测，我们还将对衰老指标和血浆生物标志物之间的桥梁或联系有更多了解，这可能会开始弥合差距，从而真正评估人类的干预措施。

我想我们有很多事情需要赶上。我喜欢整个列表，我会补充一点我们之前稍微触及的内容。我很想知道这些药物是否会减缓认知功能衰退，当然。

没错。我认为你的同事现在加入所有第二阶段研究以包含认知成分，我认为这令人难以置信地令人兴奋。再说一次，我认为真正充分理解健康寿命这一点的重要性怎么强调都不为过。有些人甚至认为它比寿命更重要。这个项目的一个好处是，它的设计目标之一是刺激其他实验室的工作。

有很多实验室非常擅长认知、心力衰竭或骨骼衰竭。我们一直向这些人发送组织样本。论文开始出现，表明这种药物会这样做，或者它未能做到这一点，或者其他什么。所以希望对于我们发表的每篇关于新药物有效性的论文，这都会引发几十个实验室使用这种药物以及我们的组织或他们自己的组织进行研究，其中一些会提出

疾病特异性适应症，疾病特异性功能益处。ITP不能独自完成所有工作，但我们真的希望公布我们的结果会促使其他人去做

做好工作。我很高兴再次被邀请与您交谈的原因之一是，我上次被邀请与您交谈是我所进行的最富有成效的互动，不仅是因为与您聊天有多么愉快，而且在那之后的几周里，我收到了很多人的来信，说，嘿，这是一个好主意。通常这是一个好主意，或者让我们合作吧，或者你能给我寄这个组织吗？这个特别的播客有很多聪明的人在听

关注正在发生的事情。这是一个主要的资源。我赞同这一点，Rich。我们当然没有世界上最大的受众，但我认为我们拥有最聪明、最好奇的受众，以及那些积极参与的受众。这也是我问关于……

其他资金机制的原因。再说一次，我认为当考虑到这可能带来的效用时，特别是考虑到其他一些，我不想用“辅助”这个词，因为这几乎是贬低的，但这些其他类型的

累加工具被捆绑到它上面，例如神经认知评估和衰老生物标志物。但我确实认为这是一个非常重要的项目，即使你包括间接成本，每年也是一个450万美元的项目，有很多慈善家会很乐意投入他们的资金，如果他们能够使这些

分子的通量、生物标志物和见解加倍的话。所以我知道会有很多人在听这个节目，他们可能会说，看，我对加倍投入一些资金有点兴趣。这比给大学几百万美元来设立一个捐赠教席的投资回报率更高。总之——

我希望这会带来很多好处。好。那太好了。Rich，再次感谢你。很高兴再次和你交谈，祝你明天旅途愉快。更不用说你以后去智利的旅行了。我会给你寄一张船上的照片。我知道你会的。我等不及了。谢谢。再见。谢谢。

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