#283 ‒ Gut health & the microbiome: improving and maintaining the microbiome, probiotics, prebiotics, innovative treatments, and more | Colleen Cutcliffe, Ph.D.
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嘿，大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是你们的主人，彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供最好的健康和保健内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队。

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本周我的嘉宾是科琳·卡特克利夫。科琳获得了卫斯理学院生物化学学士学位和约翰·霍普金斯大学生物化学和分子生物学博士学位。然后，她在西北儿童纪念医院完成了博士后培训，随后开始在制药行业担任科学家。她目前是Pendulum Therapeutics公司的首席执行官兼联合创始人，这是一家致力于通过靶向微生物组来开发治疗各种疾病的初创公司。所有

尽管Pendulum公司已经存在大约十年了，但称其为初创公司似乎有点奇怪。我想让科琳参加播客，坦白地说，她是我遇到的第一个人，并且和她进行了关于微生物组的深入讨论，在那次讨论中，我真正感觉这个人知道自己在说什么。现在，我这么说并不是为了贬低其他许多对微生物组有很多话要说的人。

但是我的思维方式很特别，我想我从未与一个人有过这样的联系，当我问问题时，他们似乎有答案能让我理解。我所看到的关于微生物组的大部分工作都很有趣，但我很难理解如何将所呈现的科学成果转化为实际的因果关系。

在几个月的时间里，科琳和我进行了一系列讨论。我对她的公司销售的一些产品产生了浓厚的兴趣。我甚至开始在我的血液检查中看到一些好处，这在我一开始是非常怀疑的。事实上，

我们在第一次见面后意识到，在之前的四五年里，许多人都曾告诉我关于这些产品的一些信息，而我通常都相当不屑一顾，并没有深入研究这些产品背后的数据。在这个谈话中，我们真正深入探讨了与微生物组相关的所有事情。我们讨论了什么是微生物组以及它如何随着时间的推移而变化，以及如果这很重要的话，你如何测量它，我们将讨论其重要性或缺乏重要性

我们讨论了益生菌、益生元和益生菌的区别，以及有多少细菌实际上进入人们可以购买的各种产品中。我们谈到了粪便移植、纤维的重要性以及人工甜味剂和抗生素与肠道微生物组的关系。

然后，我们专门讨论了阿克曼菌和科琳在Pendulum公司围绕创建产品所做的工作，这些产品不仅关注阿克曼菌，还为其创造底物以及其他工具，这些工具将使肠道能够以最佳方式获得营养，从而改善代谢健康。这是一个在许多层面上都非常有趣的讨论。再说一次，我想强调一下，我对这个话题的怀疑已经持续了至少十年。在

事实上，在我看来，可能没有哪个医学领域比这个领域更让我怀疑了。当然，随着这个领域一些知名公司的失败，我多少有些沾沾自喜地认为我的怀疑得到了证实。

但我必须说，我觉得这种情况正在改变。我认为科琳和她的团队与我分享的工作，以及其他人分享的工作，已经开始让我认为肠道生物组可能确实有一些东西。换句话说，我不是认为肠道生物组不重要。

但问题是，我们能否使用除营养以外的工具来改变它？对我来说，这是我们在本次讨论中深入探讨的最重要的问题之一。所以，话不多说，请欣赏我和科琳·卡特克利夫的谈话。

嘿，科琳。非常感谢你来到奥斯汀与我们坐下来谈谈。亲自见面总是更有趣。谢谢你的邀请。我们将利用在奥斯汀的时间。是的，我知道。这是一个我们收到了很多关注，人们一直想更深入探讨的话题。我之所以不愿这样做，部分原因是几件事。一是，我

普遍缺乏清晰度，找不到能够以某种程度的严谨性来谈论这个话题的人。其次，它只是一个产品市场，看起来很可疑。所以当我和你见面时，天哪，大概是在六个月前，我们联系上了，我们一起散步，我想，啊，这是我学到关于这个话题的最多的东西，剩下的就是历史了。所以我们在这里。也许让大家对你的科学背景有所了解。所以

我认为当我们见面时，我们很快发现我们都在霍普金斯大学待过，时间几乎差不多。但你当然是在那里读博士学位。那么你又攻读了什么博士学位呢？是的，我的博士学位是生物化学和分子生物学。所以真正思考的是酶和通路以及它们如何相互作用。然后我在西北大学做博士后。

我们正在寻找儿童威姆斯肿瘤的诊断标志物。然后我搬到了海湾地区，我在制药公司工作。我们正在开发治疗帕金森病的药物。我走了一条相当传统的科学家进入药物开发的道路。然后我做了硅谷每个人都会做的事情。我加入了一家初创公司，这是一家DNA测序仪器公司。

我们经历了快速增长，我们上市了。在那之后，我创立了这家公司，Pendulum。它的前提是，益生菌和酸奶之类的产品已经上市了几十年，但实际上在50多年里都没有引入新的成分。这是因为微生物组科学直到DNA测序技术使我们能够真正地调查微生物组并创建这些代谢图谱，并且

开始像生化问题和系统生物学问题一样来处理它。突然之间，似乎，哇，DNA测序技术有很多突破，这将允许这个完全新兴的科学和医学领域，即微生物组，生产真正的产品。所以……

十年后，我们在这里。我们肯定会花一些时间来谈论产品以及你在那条道路上所经历的演变。但是让我们更广泛地谈谈这个领域。首先，我们如何定义微生物组？微生物组基本上是所有微生物。所以是细菌、病毒、真菌、酵母菌，它们存在于我们体内和体表。它们存在于我们的皮肤上。它们存在于我们的鼻腔中。它们存在于我们的肺部。它们存在于我们的肠道中。

明白了。现在，我们的肠道，从嘴到肛门，都在我们身体的外面。所以人们并不总是这样认为，但它们确实如此。是什么允许这种定植呢？我的意思是，这是在出生时就设定好的吗？也许退一步说，当一个孩子在他母亲或她母亲的子宫里时，羊水会流过那个地方。那是一个无菌区域吗？嗯，有趣的是，很长一段时间以来，正如

众所周知，我们都相信这是一个完全无菌的环境，根本没有任何微生物。一些最近的研究开始阐明存在一些菌株，但数量非常少。当我们考虑成年人的肠道微生物组与子宫内的人相比时，我的意思是，一旦你成为成年人，它就会变得极其多样化。事实上，真正地，

真正微生物组的主要初始播种是通过阴道分娩进行的。所以我们要粗俗一下，但字面意思是，当你分娩时，你正在摄入阴道中的粪便，这就是你第一次播种微生物。而且

婴儿的微生物多样性非常小，这与母乳密切相关。然后，当你开始吃食物，当你开始接触其他环境时，你的微生物组的多样性就开始真正地增长和繁荣。然后在衰老过程中的某个时刻，相反的情况开始发生。随着年龄的增长，你的微生物组的多样性开始下降。所以你一开始几乎就像一张白板。你变得更加多样化。然后随着年龄的增长，你开始失去这种多样性，因此微生物组中的一些关键功能也随之丧失。

大约在什么时候达到多样性的峰值？生命的哪个十年？显然，人与人之间会有所不同。但是，如果你能回忆起一个你可以想吃什么就吃什么，不必担心后果的时期，那可能就是那个时期。哦，那实际上很年轻。青少年。作为一名青少年，没错。是的，是的。

当我确实可以每顿饭都吃一碗麦片，而不会有任何后果时。是的。我说的碗是指一个像我头一样大的碗。所以是一盒麦片一碗一餐。好的，所以我们在生命早期就达到了多样性的峰值。你听到所有这些关于肠道生物组的标语口号。哦，它比我们多10比1。这是真的吗？

我认为这些数字肯定受到了质疑。我的意思是，它们很好地让人们了解你体内有很多微生物。我认为重要的是它们是，无论它们是10比1还是2比1地超过你，我认为这相对来说可能并不重要。但重要的是，它们构成了你身体很大一部分。

质量以及功能。因此，它是您健康的关键组成部分。即使是一对一。是的，即使是一对一也是巨大的。所以我们的意思是，在你嘴巴和肛门之间的细胞数量与你自己的细胞数量一样多。没错。现在，显然，为了让某人理解这一点，我们是由70%的水组成的。

所以我们的大部分质量是水，而不是细胞减去水。这些主要是无水细胞吗？它们相对于我们其余部分的重量如何如此之轻？哦，老天，我不知道细菌的水分含量，但我可能会从不同的角度来考虑这个问题，那就是更像一个生物化学家。但它更多的是关于生化功能。每个细胞的输出与我们细胞的输出相比如何？我认为当你这样看待它时，这些都是真正的主力军。所以

细菌细胞之间肯定存在冗余，但它们每一个都具有多种功能和多种输出。因此，当你在细胞水平上考虑它时，我会更多地考虑细胞正在产生什么。与我们体内的细胞不同，细菌往往会分泌它们正在产生的大量物质。因此，与微生物组相关的许多功能都非常重要。

所以我记得在我小时候唯一的一门生物课上，因为直到我决定在九年级读医学院之前，我没有再学过生物，我们学习了原核生物和真核生物。直到今天我还记得我们老师杰斐逊先生的一个笑话。他说，你知道什么是真核生物吗？

每个人都像，不知道。他说，这是一个搬运术语。你知道，搬运是指你在河流之间来回搬运独木舟。无论如何，这是一个糟糕的笑话，但我仍然记得它。所以我必须把这部分从播客中剪掉。太糟糕了。我们要去哪里？我要说的重点是，你能向听众解释一下我们细胞和细菌细胞的区别吗？因为真核生物和原核生物之间存在一些根本性的差异。

是的，我认为，首先，我们体内的每一个细胞都需要其他细胞、器官和整个系统才能生存并完成它们的工作。而细菌则不需要其他人。因此，每一个细菌细胞，每一个单位都是一个可以复制、执行功能、失去功能、进行基因改造等等的独立生命体。所以它是一种独立的实体，一种独立的有机体。每个细胞都是一个活的有机体。然后它们会自然地分裂。

非常非常快。有些细菌每10到15分钟就会分裂一次。所以还有另一个组成部分，那就是由于这些细菌菌株分裂如此之快，并且由于它们也处于进化过程的压力之下，因此它们可以非常快速地进化。所以我们人类，我们有一个漫长的进化时间线，因为它是以你生孩子，孩子生孩子，孩子生孩子的形式出现的。现在想象一下，如果每10分钟发生一次。

你可以非常非常快速地进化。这就是那里的抗生素危机的一部分，也就是说，由于这种分裂时间，这些东西可以对抗生素产生耐药性。你已经暗示过这一点，但它们有分泌物质的能力

显著地。我们想到细菌，我们听到它是一个不好的词。我们认为细菌是一件坏事。显然有一些坏细菌。但是如果我说大多数细菌与我们作为宿主的这种互补关系，我会不会过于简化？

就皮肤、鼻腔、肠道上的菌群而言，这是公平的吗？我们与这些微生物和细菌共同进化。因此，一般来说，当你与某物共同进化时，就会有一些相互的益处

当人们谈论好细菌和坏细菌时，我有点畏缩，尽管我也会这样做，因为实际上更重要的是这些细菌的生态系统和环境。好细菌在某种情况下会变成坏细菌。同样，坏细菌在不同的环境中也可能变得有益。所以我认为重要的是要知道它们都是这些不同途径的一部分，以及它们一起在做什么。例如，艰难梭菌是我认为人们

认为是一种可怕的病原体，它对你的危害很大，哦，我的天哪，你最好永远不要感染它。我们几乎所有人肠道中都有艰难梭菌，但就其数量而言，以及在我们的菌株生态系统中，它并没有产生那种真正令人讨厌的致病影响。在我看来，实际上并没有坏细菌。

我听到人们对好胆固醇和坏胆固醇是无意义的术语大加挞伐。当然，胆固醇只是胆固醇。它最终在哪里才能是好是坏。所以这实际上是一个很好的类比。当我们谈到艰难梭菌时，我们稍后会更详细地讨论，在健康的人以及没有其他病理状态的人中，艰难梭菌的患病率与肠道生物组的总数相比是多少？

好吧，这是关于微生物组的令人费解的部分，那就是如果你对一个人的微生物组进行测序和进行非常深入的测序，甚至进行生化分析，然后你说，好吧，现在我想进行人口研究，你会发现人与人之间的差异是巨大的。因此，人类微生物组计划，他们对

10000多名不同年龄和不同人口统计特征的人进行了研究，确实表明，在菌株水平上，人与人之间存在很大差异。当你开始关注功能时，你就会开始看到一些冗余。因此，很难说对于特定菌株，如果有人给你一个确切的数字，而他们没有给你一个范围，那可能是不正确的。

哇，很有趣。告诉我更多关于这个项目的信息。那么，关于各种因素，无论是可改变的还是不可改变的，无论是遗传的还是年龄的，饮食是最明显的可改变因素，它如何影响这10000人的肠道生物组？这些差异会在结果中被放大。

该倡议没有纵向成分，也没有对系统进行扰动以观察前后情况。所以它实际上只是一个……一次性观察。一次性观察说，好吧，我们只是观察人群。这是非常早期的。所以我们对微生物组一无所知。我们几乎不知道如何对它进行测序。甚至像，好吧，样本应该是什么？应该是一勺人的粪便吗？应该是全部粪便吗？你应该进行16S测序吗？这只是一个基因……

所有微生物都有吗？或者你应该进行全基因组测序？这将花费更多。这是一个政府资助的项目。所以当时有很多未知数。因此，即使只是获得这些信息，如果我观察了从皮肤到肠道到阴道微生物组的10000人，它是什么样的？这是一项巨大的努力。当然，从那时起，已经进行了大量的纵向研究和干预研究。

回到你之前所说的话，它不仅仅是细菌，还有病毒、酵母菌、真菌。从数量上看，饼状图是什么样的？然后，就功能而言，饼状图又是什么样的？我猜细菌正在做大部分工作。我确实感觉很舒服地说病毒是坏的。这个规则有例外吗？我的意思是，我们当然可以利用病毒为我们做一些好事，例如

重组DNA技术。但是，如果地球上没有一个病毒会感染人类，我认为我们会处于更好的状态，对吧？我不知道有什么好病毒。好吧，这个领域还处于起步阶段。我甚至犹豫是否要回答这个问题，即所有这些不同类型的微生物的作用或意义是什么。

有趣的是，我认为我们也不真正知道病毒在微生物组中的作用，但可以想象，你有一些重要的功能，你需要保持健康，也许这些病毒有助于加速这些特定基因从一种细菌到另一种细菌的移动。所以我不会说我的想法完全不在这个上面。是的，这是一个很好的观点。

我们知道我们的微生物组与其他动物的微生物组在复杂性方面有什么比较吗？许多微生物组研究都是在小鼠模型中进行的。我的意思是，在制药行业工作过，我觉得

如果你是一只老鼠，而且你得了癌症，你就完了。我们有很多治疗你的方法。将其转化为人类的效果并不理想。微生物组的情况更糟，因为动物吃的食物不同。你的饮食是你影响微生物组的最大因素之一。所以现在你再说，什么是动物的微生物组？

有人研究过动物

圈养的动物和基因上不荒谬的动物，比如典型的小黑六号老鼠等等？我的意思是，我们知道我们的宠物狗是什么样的，或者野生动物是什么样的吗？它们是否更像我们？或者同样，这仅仅是它们吃什么食物的功能吗？

它们吃什么食物的功能是一个很大的驱动因素。所以如果你看看你的宠物狗，我的意思是，这真的取决于你喂它们什么。有些人给他们的狗喂的基本上是谷物类食物。有些人每天晚上都为他们的狗做鸡肉。你知道，所以当他们观察宠物时，我认为这也很难，因为它最终会被你喂它们的食物所解析。回到这些基因改造的小鼠模型的现实。

在微生物组研究中，情况甚至更极端。所以他们真的制造了，我称之为小鼠的“泡泡男孩”。所以他们试图完全清除这些小鼠的微生物组。所以他们正在取一只没有微生物组的老鼠，然后他们用人类微生物组注入它们，然后他们说，好吧，现在老鼠会发生什么？

所以这些是无菌小鼠模型，它们通常用于了解人类微生物组对动物健康的影响。这完全不是现实生活中会发生的事情。是的。

所以对于听众来说，再次，那些可能不太考虑细菌的人，我对微生物学的模糊记忆是，我们划定的一条界限是，它们是有氧的还是厌氧的？它们是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，这只是一个染色技术？我想我应该解释一下，好氧菌是需要氧气进行呼吸的细菌，而厌氧菌

在没有氧气的情况下产生ATP的动物。然后你对每个都有兼性菌，它们更喜欢以一种方式进行，但它们也可以以另一种方式进行。在我们解释细菌类型时，还有其他值得讨论的分裂吗？有氧菌与厌氧菌的区别绝对是你在考虑时最重要的区别之一，你的皮肤上肯定有喜欢氧气的细菌。然后我们所说的肠道微生物组实际上是一个严格厌氧的细菌区域。

远端结肠。所以根本没有氧气。这些菌株甚至不能在有氧的情况下生长。另一件事可能是定位。所以你的胃肠道和肠道微生物组，这个所谓的肠道内衬。所以细胞，上皮细胞，那里有一层粘蛋白，这是拥有坚固肠道内衬的重要组成部分。有些菌株生活在那层粘蛋白中。所以这是一种不同的菌株。它们以粘蛋白为食，而不是许多

许多以益生元等食物为食的菌株。

细菌的特性，让我们只关注细菌，从嘴到肛门，细菌的特性是如何变化的？显然，随着你的下降，你接触到的氧气越来越少。所以大概你的嘴里没有纯厌氧菌。但我知道从我记得的一点急诊室工作经验来看，每当有人被咬伤时，你都会想，咬伤能有多严重？我们真的被训练成记住，这些是人类可能遭受的最脏的伤口之一。

不比粪便弄脏的伤口更脏。所以即使是在细菌内衬的近端，这些也是非常可怕的细菌。你能告诉我关于细菌在你沿着长度前进时如何变化的任何信息吗？

顺便说一句，这是一个非常长的管子。它不仅仅是测量这里到那里，就像听众必须理解小肠和结肠的曲折程度一样。主要变化的是这个厌氧部分。所以很明显你的嘴巴，有很多氧气接触。然后正如我们所说，当你到达远端结肠时，那里没有氧气。所以沿着从嘴到胃的这条路径，我认为你接触到相当数量的氧气。一旦某些东西通过胃，就会在严格厌氧之间

和好氧区域。现在市面上益生菌标签上有很多乳酸杆菌和双歧杆菌菌株，它们居住在小肠区域。然后你到达肠道微生物组的深处，那里发生着令人难以置信的代谢活动。在那里，没有氧气。但是是的，口腔微生物组是一个非常有趣的机会，因为它

口腔中发生的事情，你提到的两个端点，口腔和肛门，口腔中发生的事情以及从另一端出来的事情，可以让你了解中间发生的事情。我给你讲一个有趣的故事。在我创立这家公司初期，我遇到一个对鬣狗口腔微生物组非常感兴趣的人。

原因是鬣狗是一种奇怪的动物，它可以在动物死后很长一段时间（你知道，一周、两周）后吃掉动物的尸体，没有其他动物会靠近已经死了这么长时间的动物，因为细菌超载。这只会杀死你。所以它是所谓的腐烂的肉，这些鬣狗能够吃。所以你有一个很大的问题，为什么它们能够做到这一点？事实证明，如果你观察鬣狗的微生物组，它们会产生大量的抗生素。

所以他有一个完整的理论，如果你能理解在鬣狗口腔微生物组中产生的抗生素是什么，它可能是我们新的抗生素来源。他非常相信鬣狗的嘴巴非常干净，以至于在做这项获取微生物组的工作时，他被鬣狗咬了。他去了急诊室，他们正准备给他服用抗生素。他说，不，我不要抗生素。它会破坏我的微生物组。此外，我知道因为我被咬了

鬣狗，我不会感染。它们有最干净的嘴巴。他不得不签署所有这些弃权书。显然他从未感染过。但是口腔微生物组是潜在细菌的来源，但也可能是新的科学来源。

什么是分类？这些细菌的组织结构图是什么样的？现在我们要回到七年级的生物学课，你会学到门、纲、目、科、属、种。这就是它们的组织结构。所以……我甚至都不记得了。再说一遍。是门、纲、目、科、属、种。

那么，DNA测序使我们能够真正观察菌株。也许一件有趣的事情是，即使在菌株同一性内，我们也根据它们的基因组构成给这些菌株命名，即使这部分也在我们的理解中不断发展。例如，你知道，甲基化在人类中是一个热门话题。细菌基因组也被甲基化。它通常用于沉默某些基因。但是，你知道，你会有这样的疑问，这真的是基因构成还是这些

后修饰也改变了菌株？你应该根据其基因组构成来定义菌株吗？这是我们定义事物的传统方式，或者你应该根据它的作用和行为来定义它吗？这变得更加复杂。所以我认为随着我们学习更多知识，我们将看到这个定义可能会发生变化。你主要是在一个你考虑菌株和功能的世界里运作吗？

是的，我们在一个考虑菌株和功能的世界里运作。例如，当我们制造菌株时，我们偶尔会进行这些全基因组审计，因为这些菌株确实会分裂和复制。

它们大多数基本上每两个小时就会分裂一次。你想确保任何自然发生的基因修饰都不会影响菌株的功能。所以我们确实进行了这些审计。我们将对这些批次进行全基因组测序。我们将进行全面的生化分析，以了解它们是否仍在以我们预期的速度产生小分子，生长曲线。所以我认为，在这个领域工作的一个挑战是，这些家伙进化得非常快。

是的，我的意思是，这很难让我理解，因为尽管我承认你关于它们繁殖或复制周期速度的论述，但当我想到我以前在医院的生活时，你知道，每个人都知道什么是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。但这是否意味着每个……

选择你最喜欢的时期，甚至每个月都会有一种新的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）出现在医院里，幸运的是，它似乎仍然对万古霉素有反应。但在某些时候，它不会像，我想有耐万古霉素肠球菌（VRE），对吧？耐万古霉素肠球菌。所以

我很难理解这些东西变异的速度，所以在一年内，这意味着你的肠道菌群的变化不仅仅是因为你变了，还因为它们在进化？我仍然不明白到底是谁在优化什么。让我重新表述我的问题。它们在快速进化中优化什么？

它们正在优化它们的生存环境。所以，再说一次，如果你把饮食作为可以改变你的微生物组的主要因素，它可以改变你的微生物组，因为那是它们的食物。它们生活在你的肠道里。它们在等着你喂它们。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）进化的原因是为了逃避抗生素。是的。这与我们的最佳利益背道而驰。但你所说的，至少如果我理解正确的话，是

我们的肠道菌群的进化可能符合我们的最佳利益，因为理论上，它正在适应它的环境，那就是我们。没错。它正在进化以适应我们喂给它们的食物以及我们为它们创造的环境。有趣。好的。所以非常非常灵活。是的。是的。你可以去另一个国家旅行，在那里吃一周的食物，回来后，你的微生物组在很短的时间内就会看起来完全不同。

我的意思是，我们许多人都经历过这种情况。就像你去旅行，你因为不习惯吃某些食物而出现胃肠道不适，你可以彻底改变你的微生物组。这实际上是我真正被吸引到这个领域的原因，因为当你谈论人类基因组学和人类系统时，你可以影响它们的方式是有限的，因为它是一个已经存在的系统，而且相对有限。

在没有一些真正严重的外部力量的情况下是不可改变的。你必须引入一个化学小分子来改变你的系统中具有五个备份的通路。但微生物组是极其易变的，我们一直在这样做。所以，当你想到改变它的能力以及对健康产生真正影响时，这就是重点所在。这就是为什么它是一个令人兴奋的领域。明白了。有道理。让我们谈谈如何测量这些东西。

在实验室里，你会怎么做，也许，缺乏更好的词语，非处方药，我的意思是，我可以做什么。所以，如果我们有兴趣了解你的基因，我们可以通过多种方式来做到这一点。我们可以做黄金标准，我们可以对你的身体中每一个编码和非编码基因的每一个核苷酸进行测序。

20年前，这将花费近10亿美元。

今天，大约是1000美元。仍然不是世界上最实用的测试，因为它会产生大量人们不知道如何处理的信息。这是黄金标准。相反，我们可以进行探险式研究，你可以说，好吧，我真的很担心我的癌症风险。我们可以做一个商业测试，检查许多已知的多态性SNP，我们可以筛选其中一百种。这是一个更有针对性的观察，我们可以获得这些信息。

带我了解一下你作为科学家将要进行的各种选择，以及消费者可以做什么。

在了解微生物组方面，这实际上非常相似。因此，您可以进行鸟枪法测序，您将获得所有不同微生物的完整基因组，然后您需要能够分配哪个基因组属于哪个微生物，并且存在相当多的冗余。因此，您使用长读长与短读长测序相结合来获得……告诉大家这是什么，以便他们理解。是的，因为它有点复杂。

这有点像它的字面意思。短读长DNA测序为您提供，让我们假设，让我们举个例子。您有1000个碱基的DNA需要测序。细菌通常有多少基因和多少碱基对？范围非常大。

如果您试图测量某一段DNA，您可以使用短读长测序技术，该技术允许您以高精度获得这些短片段序列。因此，您可能会得到大约200个碱基对。因此，您将拥有其中几个，然后根据重叠部分将它们粘合在一起。重叠部分，是的。每个片段的序列都非常准确。

然后，您可以进行长读长测序，这将允许您一次性获得整个1000个碱基对，但这往往是保真度稍低的读取。因此，您可能在那里会有一些错误。这就是为什么最好的方法是同时进行这两种方法的原因。我想说，拼接在一起之所以有问题，是因为细菌具有冗余基因。因此，某些细菌可能具有五个基因拷贝，而另一种细菌可能具有十个基因拷贝。事实证明，这很重要。所以

我不记得这种细菌菌株的名称，但有一种菌株已经被很好地研究过，它可以代谢地高辛。一种用于治疗心律失常的药物。是的。该药物不再作为一线药物的原因之一是，其疗效在人群中的差异非常大。因此，很难知道应该给某人开多少剂量。等等，它治疗的是心律失常还是心力衰竭？是心力衰竭。是的。我已经离开这个领域很久了。

他们发现有一种微生物可以代谢地高辛。因此，需要更高剂量才能产生疗效的人具有更高数量的这种菌株。但在另一个双击中，这不仅仅是菌株。它是它拥有的这种特定基因的拷贝数。因此，如果它超过五个，它可以代谢地高辛。少于五个，它不能。这意味着这种细菌可能存在于胃肠道的高处，因为如果这只是你盲肠或更远的地方的东西……

大概不会影响它。我的意思是，它必须与肝脏有一定的距离。它对该药物的生物利用度有如此大的影响，对吧？地高辛不是口服……是的。我实际上不记得这个光谱的位置，但我记得这部分关于基因数量对于它是否能够代谢某物非常重要。因为通常我们考虑的是P450系统中的许多不同基因，在

在肝脏中，这在很大程度上决定了大多数药物是如何代谢的。这显然解释了人类药物代谢的许多变异性。我以前从未听说过这个。这甚至比这更进一步，显然不依赖于我们的基因组，而是这种宿主的基因组。是的。这些大多是肠道微生物。所以，特别是对于这些口服药物，它与这些微生物相互作用有一定的途径，它们能够代谢这些各种药物。

回到你的测序问题，重复次数很重要。所以，如果你想象一下你有这些短片段，这有点像猜谜游戏，好吧，这只是一个实际的重复，还是它只出现过一次？是第二个吗？没错。这就是为什么你需要——一个长序列。成为放置这些短读数的模板。

这每份样本的成本高达数千美元。即使在今天？即使在今天，因为你真的想获得一个全面的。然后想象一下，现在是那里所有的细菌菌株。此外，细菌菌株有很多冗余。对于其中许多，我们甚至不知道，就像人类基因组一样，我们甚至不知道这些是什么真正的细菌，它们做什么。因此，仍然有很多未编目的基因。所以这就是我们的真正努力。第二种方法是真正观察

基于qPCR的方法，你真正关注的是特定菌株，并试图了解其中有多少存在。告诉大家为什么PCR会以这种方式工作，例如你必须使用什么以及你如何使用引物，以及为什么这类似于让我们看看你的癌症基因的方法。是的。所以你可能有许多细菌菌株

在你的生态系统中，但你不知道它们彼此之间的数量是多少。因此，您可以获得其中所有内容的目录，但您实际上并不知道从这些测序方法中获得的每个内容有多少。尽管人们开始开发一些非常有趣的工具来尝试解决这个问题。

但是，获得定量或这种菌株在微生物组中实际有多少的更准确方法是这种定量PCR。基本上制作特定于该菌株的引物。然后，您以定量的方式使用PCR来了解，与其他菌株相比，或与其中所有不同细菌的总数相比，其中有多少。

现在，您对这是否构成我微生物组的1%、10%有了了解。因此，您获得了这个定量部分。如果您缺乏特定的微生物或特定的功能，这将成为您真正观察它的方式。

但是，微生物组有一个额外的非常重要的复杂性，而人类基因组则没有。这与这种复制和不断变化的事物有关。因此，正如我们在人类微生物组计划中讨论的那样，获得一个时间快照是不够的。您真的需要了解您的基线微生物组是什么。然后，如果您改变饮食、旅行、服用抗生素，所有这些都会以非常剧烈的方式改变您的微生物组。

突然之间变成了不同的微生物组。因此，这些纵向数据非常重要。此外，因为每种微生物的复制速度不同，今天某种微生物可能存在于你的肠道中的构成或比例，明天可能就不同了。因此，您需要纵向数据来获得定量部分以及参与者是谁。然后，第三部分是因为它们也在发生变异，您需要了解功能发生了哪些变化。因此，如果您真的想了解微生物组，我的意思是，我们正在花费……

每份样本5000美元到6000美元来纵向了解正在发生的事情，不同的功能是什么，这些事情是如何变化的。所以这很难做到。理想的功能分析是什么？因为我认为我们不能忽视真正重要的东西。当我们观察我们的细胞时，这显然很重要。我认为我们今天在人类身上真正理解的是，功能比基因组更重要。

蛋白质比基因更重要。我们在肠道菌群中观察什么？您是否观察分泌产物？您是如何确定功能的健康状况，而不仅仅是基因组，这显然必须与之相关，

但并不完全相同，对吧？我们非常感兴趣的是碳水化合物代谢。因此，我们将其输出视为短链脂肪酸。丁酸、丙酸、乙酸。因此，您可以获取单个菌株，根据其在该生化途径中的位置，为其提供底物，其底物可能略有不同。然后观察在气相色谱仪上产生了多少这些小分子。因此，如果您认为

细菌是酶，您正在进行酶促反应，您正在提供底物，并且您基本上正在进行您老式的米氏常数曲线，您正在为其提供越来越多的底物，并且您基本上正在观察从底物到该短链脂肪酸的酶学。让我们以此为例。你吃了一块面包。

淀粉，多糖。消化当然始于口腔。淀粉酶开始将其分解。它在胃中继续进行。当它到达空肠时，我的意思是，它大多只是葡萄糖单体，对吧？我认为这实际上仍在研究中。当事物到达时，情况如何？我的意思是，实际上很难调查肠道微生物组中正在发生的事情，因为我们没有良好的采样方法。

这非常有趣。所以你是在说，即使你把管子放进某人的喉咙里，你只是在十二指肠远端或空肠近端取样浆液，我的意思是，我见过它是什么样子，当你对某人进行手术时，我们无法分辨那里的物质成分？是的。

我不是完全在这个领域，但我没有看到任何真正令人信服的东西。所有这些技术都会受到阻碍，因为很容易受到污染。因此，本质上，您可能能够获得样本，但在将其拉回的过程中，它会受到沿途其他事物的污染。可以在手术中进行。希望有人这样做，对吧？如果你在那里进行其他手术。现在，问题是你不会在没有肠道准备的情况下对某人进行手术。

所以你已经完全摧毁了系统。此外，你不会在厌氧室里对某人进行手术。他们一接触氧气，情况就有所不同了。好的。

所以解释一下碳水化合物代谢是如何产生副产物的，以及这些副产物是什么。因为收听这个播客的人，像我这样的人，当我想到碳水化合物代谢时，我没有想到你刚才说的任何东西。我想到了葡萄糖。我想到了葡萄糖-1-磷酸。我想到了葡萄糖-6-磷酸。我想到了丙酮酸。我想到了乙酰辅酶A。我想到了克雷布斯循环。我认为

乳酸是氧化磷酸化的副产物。所以你考虑的是不同层次的东西，因为你显然在观察不同的宿主。所以解释一下账本另一边的代谢。所以在这种情况下，当我们谈论碳水化合物时，我们实际上谈论的是这些纤维。因此，我们的微生物组具有独特的位置来代谢纤维，我们实际上甚至无法自己代谢其中的很大一部分。纤维是

是喂养所有菌株的主要益生元之一。所以你是对的，当我们从微生物组的角度考虑碳水化合物代谢时，我们实际上是在考虑这些纤维。微生物组中存在初级和次级发酵菌，它们可以将这些纤维代谢成某些短链脂肪酸，然后这些短链脂肪酸成为最终短链脂肪酸丁酸的前体。

丁酸是一种非常重要的短链脂肪酸，已被广泛研究用于各种疾病。因此，您的微生物组产生的最重要分子之一是丁酸。因此，丁酸在胃肠道健康中发挥作用。结肠细胞是唯一使用丁酸作为能量来源而不是葡萄糖的细胞，而葡萄糖是其他所有细胞使用的能量来源。因此，当您没有足够的丁酸时，这与结肠癌和缺乏良好的

结肠健康有关。但丁酸也是一种小分子，它会触发G蛋白偶联受体，然后从微生物组中的这些L细胞释放GLP-1。因此，它还在这种肠道代谢轴中发挥作用。丁酸成为肠道根据您所吃的食物产生的非常重要的分子。这就是我们真正关注的地方。

所以，如果我们考虑可溶性纤维和不溶性纤维的区别，你在这里主要指的是不溶性纤维吗？因为你暗示了这样一个事实，即它是我们无法消化和代谢的纤维？

那是这些细菌的食物来源吗？是的，我们真正关注的是这些不溶性纤维。不溶性纤维我想主要存在于蔬菜中，对吧？没错。蔬菜和水果，是的。我最近被一位病人问到，我每天早上都喝这种绿色饮料，他们说，你为什么喝它？你认为它是蔬菜的替代品吗？我说，我真的不这么认为。

我说，我认为它是蔬菜的替代品，就你获得的维生素以及可能还有许多多酚而言，但这显然不是纤维的替代品。从实用性来看，你可以看看配料表。这其中的纤维不足以替代。归根结底，如果你接受这个论点，我认为我们将要讨论，纤维对肠道健康至关重要，这

反过来意味着对人类健康至关重要，你必须吃大量的纤维，不溶性纤维。

是的，你必须这样做。尽管如此，我的意思是，已经有无数的研究表明，从这些外部来源获得纤维，这些粉末，现在你必须获得所需的分量。它们对你的微生物组也可能产生相当大的影响。纤维的典型建议是多少？例如，每天多少克？18克、30克，诸如此类？我实际上不知道目前的标准推荐剂量是多少，但我认为它在20克到30克之间。是的，很难想象从补充剂中获得这么多。

而且我认为实际上美国人的平均摄入量大约是一到两克。我们在纤维摄入量方面严重偏离了轨道。但为了回答你的问题，这也有一个输送成分。所以服用纤维……

你把它混合在饮料中，其影响可能要小得多，或者我应该说，你可能需要比服用肠溶胶囊（通过胃酸到达远端结肠）多得多。这是一个输送问题，所以你可能可以用更少的量来解决问题。哦，有趣。为什么是这样？我的意思是，我认为鉴于它是不可溶性纤维，它会一直不受肠道和

以及环境的影响。情况并非如此吗？沿途测量这些东西一直难以捉摸。正如我女儿所说，可疑。可疑。我们在我们的药丸中加入菊粉，数量极少。你知道，大约是1到200毫克。所以它绝对不是膳食纤维水平。

但我们加入它的原因是，当我们进行临床前研究时，我们发现如果我们不加入它，菌株的定植效果真的不好。其背后的概念是，通过将菊粉直接放在菌株旁边，一旦胶囊溶解，这些东西就开始水合并开始在非常接近的地方作为食物变得活跃。这就是为什么我认为这种输送和邻近问题是我们尚未真正解决的问题。

有趣。好的。所以你吃了一根芹菜，它基本上都是不溶性纤维。你把它机械地分解成更小的碎片，但实际上它仍然是纤维素，正在向下移动。

在肠道的哪个部位它必须等到进入结肠，或者丁酸的代谢和产生是否从小肠开始？小肠中有一些双歧杆菌可以帮助开始分解它。但我认为普遍的观点是，大部分代谢发生在远端结肠。好的。哪一个……

细菌菌株最负责不溶性纤维的代谢以及丁酸作为副产物的产生。这是一个多步骤途径。因此，存在梭状芽胞杆菌菌株，它们可以进行这种分解。存在可以进行这种分解的双歧杆菌菌株。然后是2000年代初发现的菌株阿克曼菌，它还在产生这些短链脂肪酸方面发挥着非常重要的作用。而且

这些菌株属于同一物种吗？这些是物种名称。好的。菌株名称将有两个部分。所以如果我说阿克曼菌粘液丝菌，那就是菌株的名称，但我将其缩写为阿克曼菌，这实际上代表了物种，更高级别。明白了。所以大肠杆菌是？菌株名称。实际上是一个菌株名称。是的。大肠杆菌，无论如何，都是物种。明白了。梭菌是物种。艰难梭菌是菌株。是的。

好的，让我们暂时转向艰难梭菌，因为这是最令人信服的问题之一。

通过操纵肠道细菌来治疗人类疾病的论点。所以告诉大家艰难梭菌是什么细菌，你已经暗示过这一点，但它是如何从我们与宇宙共存的良性/有益参与者变成可能杀死我们的东西的？

所以艰难梭菌是一种菌株。它存在，我们许多人在肠道微生物组中都以低水平存在，我们四处走动，身体完全健康，没有问题。当你服用抗生素时，这基本上就像对你的微生物组投下原子弹一样。它会杀死那里的所有东西。但在某些情况下，它不会杀死所有东西。因此，存在这些艰难梭菌菌株，在你服用抗生素后，它杀死了所有不同的菌株，但它

它没有杀死你的艰难梭菌菌株。杀死所有其他菌株的问题是，现在所有的竞争都消失了。所以你想象一下，你有一个由不同微生物组成的生态系统，现在你已经摆脱了所有这些。所以现在你有了这种没有竞争的菌株，它可以开始不受控制地繁殖。因此，当你的微生物组中开始出现这种非常高水平的艰难梭菌菌株时，它就会开始让你真的生病。实际上，最终是致命的。

因此，我们治疗感染的方法是通过更多抗生素。因此，当你患有艰难梭菌感染时，这是服用抗生素的结果，具有讽刺意味的是，治疗方法也是另一种抗生素。你真正想要做的是获得一种可以杀死这种菌株并将其恢复到低水平的抗生素，直到你的微生物组能够再次重建自身。

通过你吃的食物。这些抗生素的成功率因人而异，但总的来说大约是70%。记住，死亡率在另一边。我正要这么说，确保人们理解这里的不成功意味着什么。是的，是的。当30%意味着你将在另一边死去时，70%的成功率并不高。所以其中一个概念真的是要反其道而行之，说，好吧，如果问题是现在没有竞争，这个人可以不受控制地繁殖，

如果我们只是用所有这些不同的微生物装满这个人的肠道，重建一个生态系统，那么这就是控制它的方法。这叫做粪便微生物移植。这正是它的字面意思。你从一个人那里取粪便，然后移植到另一个人身上。这件事的成功率高达99%。

这是什么时候第一次做的？我觉得这至少是在90年代，也许更早。好吧，在人们对它进行真正的研究之前，它肯定是一次性完成的。实际上，其中很多是在澳大利亚完成的。它就像完成这些工作最多的地区之一。但它的成功率令人难以置信。这有点恶心。

是的。过去的情况如何，现在又是如何做的呢？我假设现在是用胶囊做的。嗯，我认为人们仍在使用实际上通过结肠进行的方法，但人们试图制造胶囊，并试图使其能够让你只需用饮料服用这些胶囊，然后它就会到达那里。这些似乎是有效的。它们不如

灌肠版本有效。可能是因为在将粪便制成冻干形式或药丸形式的过程中，你可能会失去一些你用老式方法获得的多样性。这是否与风险相关？它们是否被夸大了？我的意思是，FDA 曾经对此大肆宣传过。那是什么？

从根本上说，给人们“大便”感觉不像是一种治疗方法。我认为有一种本能反应，好吧，这并不安全。但现实情况是，该人的来源非常重要，对吧？你怎么知道这是一个健康的，所谓的健康粪便捐献者？

那么，如果他们有一些奇怪的病原体，你现在把它放入一个已经处于衰竭状态的人体内呢？已经妥协了，是的。此外，因为每个人的微生物组都具有这些不同的功能，所以你可能会治愈他们的艰难梭菌感染。好吧，很好。你可能没有给他们新的病原体。这很好。但你可能改变了他们食物的代谢方式，这对他们没有好处。例如，其中一些

关于接受粪便微生物移植的人的案例研究，现在突然他们有了以前从未有过的肥胖问题。问题的核心是我们对微生物组科学的了解还处于早期阶段。所以我认为 FDA，你知道，他们的工作是确保人们的安全。因此，他们必须决定，当另一边是死亡率时，给予人们这种具有极高成功率的疗法是否更安全？或者说，嘿，让我们在真正将其引入临床护理之前，更多地了解它是否更安全？

他们实际上试图完全关闭它。他们基本上说：“FMT 未经 FDA 批准。在我们更多地了解科学知识之前，它们是不安全的。”

那是什么时候？这可能是，我不知道，也许是 20 年前。基本上，这些有这些医生的病人，病人的家人，所有这些人都经历了这种好处，然后那些排队等待做这件事的人，基本上拿着干草叉去了华盛顿特区，说，这太疯狂了。就像，这件事的治愈率如此之高。你怎么可能把它作为人们的选择拿走呢？所以他们夹着尾巴，反悔了，让人们去做。

让我们谈谈你刚才举的一个例子，我知道这有点理论性，但我相信有很多类似的案例，你带走一个因某种原因住院的瘦弱个体。他们服用抗生素。在此过程中，他们患上了艰难梭菌性结肠炎。他们接受了粪便移植，并康复了。

粪便移植来自一个肥胖的人，现在他们患上了肥胖症。因此，这里的假设必须非常清楚，肥胖个体的肠道细菌在其肥胖中起着因果作用。

所以我想解决这个问题。但首先，鉴于他们的习惯更符合精瘦，为什么接受者的习惯不会立即覆盖他们在接受端获得的细菌呢？换句话说，鉴于这些细菌的快速进化，为什么它们会持续存在于它们的表型中？

首先，这些是案例研究。这些不是临床试验。所以我认为你正在处理人类不可控的本性。但我想说的一件有趣的事情是，这些人的习惯并没有恢复到他们过去的样子。

我们正在了解微生物组的一件事是通过这种肠脑连接，你的微生物组实际上可以影响你的食物渴望。我们实际上也有一些数据支持这一点。因此，如果你认为这种新的微生物组可能无法有效地代谢食物，它会让你更容易患上肥胖症。

但最重要的是，它改变了你的食物渴望。你实际上现在有了双重打击，阻止你成为过去的自己。所以我认为微生物组，这种肠脑连接，它产生神经递质的能力，它改变渴望的能力仍然处于理解的早期阶段，但它基本上可以改变你的行为。所以你并不是你过去的样子。

深刻。两个想法。首先，你是否可能在这种情况下被迫以你过去的方式进食？你将参加为期一周的训练营，在那里你将被强迫吃你过去吃的一切。这是否足以将你的肠道菌群恢复到原来的状态？谈谈肠道和大脑是如何连接的。

所以我模糊的回忆是血清素在这里起作用。你已经谈到了 GLP-1。GIP 通常在肠道中分泌得更高，但这大概也起作用。再说一次，这还处于早期阶段，随着时间的推移，我们将学习更多，但是

肠道是大量物质的巨大生产者，我们传统上认为这些物质是神经递质。所以，是的，血清素、多巴胺、GABA、这些 GLP-1 GIP。然后我还想说肠道里有神经元。因此，肠道神经元和大脑神经元之间存在这种关系。肠道产生的神经递质可以通过迷走神经直接到达大脑。所以有……

例如，有可能通过肠道微生物组来解决压力和焦虑，在那里你的肠道微生物可以产生大量的 GABA，这已被证明能够减轻压力和焦虑。那么，是否有机会通过肠道来减少压力和焦虑呢？

再说一次，回到这个渴望的问题，对于任何曾经感到压力或焦虑的人来说，这都非常有趣，你知道，你的食物渴望往往会改变，并且与之密切相关。所以关于肠脑连接的这部分内容，包括渴望和这些神经递质，我认为非常非常引人入胜。

你认为有多少是由食物以外的东西调节的，这意味着肠道菌群在改变功能方面，然后改变我们的生理状态？我的意思是，我们已经谈到了食物。我们应该再谈谈它。显然是一个非常重要的部分。你已经谈到了抗生素。还有哪些可改变的因素会改变这一点？你微生物组中最大的两种变化是我们已经谈论过的抗生素和营养。但是

除此之外，我们知道的是，尤其是在你的微生物组的多样性和功能丧失方面，我们知道随着年龄的增长，你的微生物组开始枯竭。我们知道，当你经历长时间的压力时，你的微生物组就会枯竭。我们知道，当你的昼夜节律被打乱时，所以你旅行，白天变成黑夜，黑夜变成白天，这会改变你的微生物组。

顺便说一句，当你提到枯竭时，请告诉我从技术意义上讲这意味着什么。这意味着发生的事情是你失去了功能。所以你开始在具有特定功能的特定菌株中变得枯竭。例如，我前面提到的这种菌株，阿克曼菌，就是一种被深入研究的菌株。阿克曼菌水平低与各种疾病有关，从肥胖到免疫疾病再到肥胖。

压力和焦虑以及胃肠道问题。因此，基本上，枯竭意味着你正在失去某些菌株和某些功能。然后对于我们女性来说，当我们经历更年期时，在那次美好的经历之后，微生物组会发生巨大的变化。我本来想问你关于阴道微生物组的问题，但现在，你是说关于肠道也是吗？我说的是关于肠道的。是的。

好的。除了最明显的因素（一定是更年期、怀孕或任何导致子宫内膜衬里发生剧烈变化的因素）之外，还有哪些因素会影响阴道微生物组？如果在她的月经周期中对女性的阴道微生物组进行采样，鉴于她的雌激素和孕激素水平波动，你将看到差异，这大概是可以预料的。但我认为有一个所谓的健康

与不健康的，那是如何表现出来的？一个人该如何处理呢？

好吧，我不是阴道微生物组方面的专家，但当然，这些乳杆菌菌株是阴道微生物组中一些更重要的菌株。那里的关键实际上是产酸。你需要一个酸性环境。这是一个保护环境。这是一个保护环境。目标是阻止酵母菌和其他东西。没错。精子，所有东西。所以有一个健康的阴道微生物组，这实际上与这些细菌保持的阴道微生物组的酸度水平有关。它实际上也可能受到你所吃食物的影响。

我不知道。可能是因为我不知道，但这并没有完全阐明。但例如，你可能知道，对于尿路感染，推荐的一种方法是蔓越莓汁。你并没有把它插入你的阴道管中。你是在食用它。因此，你所吃的食物与阴道微生物组的组成之间肯定存在这种联系。怀孕也是另一件真正改变它的因素。我们公司早期与梅奥诊所合作进行的一些研究中，我们研究的一个含义是早产的观念。所以

早产与细菌性阴道病高度相关。这基本上是一个广义的名称，因为我认为我们并不完全了解它的含义，但它是阴道的感染，或阴道微生物组的破坏。这种感染会引发早产。因此，这里的想法之一是，如果你能预防细菌性阴道病，你或许能够降低早产的发生率。还有一个想法，那就是一旦你早产，你再次早产的可能性就会大得多。这些女性通常也会出现细菌性阴道病，这种情况发生在她们分娩前。所以也许你的阴道微生物组中有一些东西会让你更容易患上细菌性阴道病，然后导致早产。所以当然还有尿路感染、酵母菌感染等等。阴道微生物组发生负面改变还会导致其他全身并发症吗？

微生物组。我的意思是，我想你可以争辩说早产是全身性的。在怀孕案例之外，如果你只谈论一个进入更年期的女性，因为我猜想服用激素与不服用激素会对它产生深远的影响。我们是否知道更年期相关的任何问题（除了阴道干燥和潮热等明显问题之外）是否源于该微生物组的变化？

我认为这项工作还处于早期阶段，所以我犹豫是否要走得太远。即使是肠道微生物组也是如此，也有一些微生物可以。我不是更年期或这些激素方面的专家，但我相信雌激素有一种修饰会产生，这是一种信号，告诉身体不要将这种雌激素重新送回循环，而是要，我想你必须通过尿液排出它。

但是肠道中有一些微生物，它们的工作是去除这种修饰。因此，其作用是它可能会增加你循环中的雌激素。所以这一切都处于非常早期的阶段。如果你试图查找有关更年期和微生物组的研究，你会发现它非常稀少。所以我认为我们真的不知道。但有一天，可能会出现用于解决这些问题的细菌产品。这当然是有道理的。

现在回到你刚才举的例子，在人类身上的证据有多可靠？也许我们可以从老鼠身上的证据开始，因为它占据了所有的头条新闻，你可以带走一只肥胖的老鼠，你可以从一只瘦老鼠身上进行粪便移植到一只肥胖的老鼠身上，并使这只肥胖的老鼠变成一只瘦老鼠。这是一个相对可靠的可重复发现吗？是的，很多人做过这个。更进一步，他们可以使用人类老鼠进行这些老鼠的肥胖或瘦弱。

微生物组移植。所以他们基本上会从一个肥胖的女性身上提取微生物组，把它放入一只瘦弱的老鼠体内，并看到这只瘦弱的老鼠变得肥胖。所以我们谈到了老鼠和人类之间的重叠。那里有一些重叠，因为你实际上可以通过这些粪便移植来改变这些老鼠的代谢。

为什么这在人类身上没有流行起来？我的意思是，这有什么障碍？这些研究正在进行吗？例如，人们已经对患有 2 型糖尿病的人进行了粪便微生物组移植。我认为有两个主要挑战。

一个是，当然，安全挑战，那就是，你真的有信心认为粪便捐献者是你想放在你体内并继续前进的粪便吗？但更重要的是，也许与之相关的是，再现效果的能力。因此，即使总是乔伊提供粪便，我的意思是，乔伊旅行，乔伊服用抗生素，乔伊改变了他的饮食，你可能并不总是能从该捐献者那里获得相同的粪便。因此，为了产生一致的结果，我们

我们在药物开发中进行剂量反应曲线。你真的试图在这个小分子中，在这种情况下，了解你需要多少，它会有什么作用？如果你干预的是粪便微生物组移植，你就无法做到这一点，因为这件事因人而异，即使是同一个人，不同时间也不同。这是一种相当混乱的药物。这是一种混乱的药物。当我们创立这家公司时，我们的想法是粪便微生物组移植的数据非常引人注目。这告诉你

该微生物组中有一些东西可以改变你的生理机能。但关键是，如何弄清楚该微生物组的哪些成分具有这种益处？以及如何制定可重复的制造和质量流程，以便你知道，每次我向你提供这种药丸时，我都知道里面有什么。而且每次都一样。所以这成为一个挑战。你如何将整个厨房水槽，整个粪便微生物组，说，实际上，是这四种菌株或这两种菌株或这

50 种菌株。这是棘手的部分。所以让我们谈谈这些菌株可能是什么以及它们的功能是什么。因此，对于收听的各位，我们必须在这里了解哪些菌株名称？乳杆菌，你已经谈到了。阿克曼菌，你已经谈到了。是的，我认为如果你开始查看市场上现有补充剂的标签，你会看到很多乳杆菌和双歧杆菌。这两种主要物种几乎存在于每种产品中。

这些菌株相对容易生长。这就是为什么这些菌株存在于许多益生菌中的原因之一。为什么它们容易生长？我认为厌氧菌很难生长。这些属于两者之间。它们是兼性厌氧菌。你可以在一定量的氧气中培养它们。事实上，阿克曼菌不是。它是一种严格厌氧菌。因此，事实上，当我们第一次想要生产阿克曼菌时，我们只是试图将其外包给世界各地的所有这些益生菌制造商。

他们不断地把死的东西送回给我们。这是因为为了生产严格厌氧菌，你的整个制造系统端到端都必须保持所有氧气在外。单个氧分子会杀死整批产品。因此，对于这些下一代益生菌菌株来说，存在真正的制造挑战。

在我们讨论这个问题之前，让我们更多地谈谈双歧杆菌和乳杆菌。它们是闪亮灯光问题吗？闪亮灯光下的钥匙？是的。是的。所以它们之所以如此普遍，是因为它们容易生长，还是因为它们对效用的生理学论证非常好？它们容易生长。所以它们很普遍。这就是为什么对它们进行了如此多的研究。

因为当这些菌株在 70 年代开始进入市场时，没有微生物组科学。只是，我能培养什么？这就是可培养的。没有人考虑严格厌氧菌或如何保持氧气在外。这很痛苦，而且很昂贵。所以这些东西从 70 年代就存在了。此外，它们被 FDA 视为安全，因为它们已经上市很长时间了。你想将新的菌株推向市场，你必须经历 FDA 的整个过程，它说，嘿，这是一个新的菌株，但让我向你展示成千上万个原因，说明这东西是安全的。

需要明确的是，从监管的角度来看，如果一家公司想将新的菌株放入益生菌中，他们会走一条草地途径，一条通常被认为是安全的途径，还是一条 IND？如果你想直接向消费者销售它，你必须走草地途径。实际上有人正在研究纯粹的制药策略，他们正在制定 IND 并走药物途径吗？绝对的。

有一些制药公司，实际上，它们都是初创公司，但制药公司正在使用微生物组作为治疗方法，并提交 IND 并进行这些研究。事实上，这种以药丸形式存在的粪便微生物组移植，是一种治疗方法。有多家公司正在将其开发为药物疗法。有趣。我的意思是，我能想到的最接近的东西是使用 TIL 的免疫疗法。

你有一种药物形式的免疫疗法，你使用像 K-truda、CTLA-4 抑制剂这样的东西，你有一个单一分子实际上是一种药物，它会触发免疫系统做一些事情。但是你也有肿瘤浸润淋巴细胞，你从中提取病人的肿瘤，培养这些 T 细胞，使它们繁殖，你知道，对数或更多，然后重新输注它们，实际上是几个对数，然后重新输注它们。但当然，然后每个病人都有他们自己的设计师药物。

这仍然是一个纯粹受监管的 FDA IND 问题。这听起来更像是粪便微生物组移植，即每个病人都有不同的药物。区别在于它不是来自他们。顺便说一句，这引出了一个问题，每个去医院的病人是否都应该有一个储存的粪便样本，以便他们可以进行自身移植？你可以进行自体移植并节省很多风险。

是的，我认为这可能是一件非常明智的事情。储存你自己的粪便。你可以在你自己的冰箱里做。对。当你住院时，只需在冰箱里留下粪便样本。如果你能回家并且没事，你可以扔掉它。是的。

有趣。是什么让你对这种叫做阿克曼菌的其他物种产生了兴趣？我认为阿克曼菌在过去十年中已经成为一种非常有趣的菌株。但当我们第一次对它感兴趣时，它实际上是围绕着试图了解患有代谢综合征的人与没有代谢综合征的人之间的差异。

我们做了，而且很多人做了这些双胞胎研究。这些双胞胎研究非常有趣，因为你带走一对双胞胎，你正在寻找不一致的双胞胎，其中一个双胞胎健康，另一个双胞胎患有糖尿病或肥胖。你正在观察他们的微生物组，你基本上说，嘿，伙计，从基因上讲，这两个人的基因相同。这是一个后天问题，而不是先天问题。因此，你开始观察他们的微生物组，你开始看到模式。在世界各地，如果你将这些数据汇总在一起，你就会开始看到患有肥胖症或 2 型糖尿病的双胞胎

与健康的双胞胎的微生物组不同。在不同文化和不同饮食模式中似乎都成立的一个标志是这种叫做阿克曼菌的菌株的减少。在绝对数量上？在绝对数量上。这些人群之间的相对差异是多少？

我不知道，但我认为这很有趣，因为在这些不同的人群中，阿克曼菌，我们不必深入讨论这个，但所谓的健康肠道微生物组，在世界范围内尚未定义。对于健康个体而言，阿克曼菌约占微生物组的 5% 到 10% 或 5% 到 8%。

对于一个健康的人来说，无论你住在哪里。因此，枯竭或没有任何东西出现是一个非常明显的区别。哦，这是一个如此深刻的区别。不健康的人没有任何东西。健康的人是 5% 到 10%。是的。在 5% 到 10% 的情况下，这是否使阿克曼菌成为肠道中最主要的物种？我认为它是最主要的物种之一。我实际上不知道目前是否有获胜者的统计，因为存在如此大的差异

人与人之间在微生物组组成方面存在差异。现在，你刚才说了一些非常有趣的话，那就是你说，无论一个人住在哪里，如果他们是一个代谢非常健康的人，我稍微改写了一下，他们大约有 5% 到 10% 的阿克曼菌。但这大概也意味着它与饮食无关。

因为你可以指出那些饮食截然不同但代谢健康的人。那么，这是如何解释的呢？你可以有那些吃纯植物饮食的人，他们代谢健康，大概每天吃 100 克或更多的纤维，足够的食物，你也可以有那些吃肉食饮食的人，我见过那些代谢非常健康的人。我认为这是

对于像我这样不吃一克纤维的人来说，这是一种不可能坚持的饮食，但根据所有测量结果，他们的代谢都非常健康。然后当然还有介于两者之间的一切。因此，鉴于这种菌群对饮食的敏感性，我们该如何解释呢？

我正在尝试考虑任何真正深入研究这个问题的研究。你真正想做的研究是，你想带走其中一个人，测量他们的微生物组，你想让他们吃一系列不同的饮食，然后看看，这是否是不变的东西？就像，无论你吃什么或你吃什么饮食，这种特殊的菌株都会保持高水平。在这种情况下，你会认为微生物组是他们代谢健康的读数，而不是他们代谢健康的根本原因。

可能是。我打算朝一个稍微不同的方向走，那就是说，也许宿主本身在你的微生物组的组成中所起的作用比我们真正理解的要大得多。因此，当你改变饮食时，你会期望你的微生物组发生变化。但如果宿主身上有什么东西，那部分永远不会改变。这可能是影响。说实话，我认为我们只是不知道。哇。我的意思是，这很有趣。顺便说一句，这些研究可能没有在足够广泛的范围内进行。

饮食范围。因此，即使存在地理多样性，也许饮食多样性并不多。我认为这也很有趣。例如，不是说我们可以回去做这件事，但如果你回去看看因纽特人，在采用西方食物之前，他们似乎吃着一种荒谬的饮食，但他们的代谢却相当健康。

是的。这确实让我好奇，如果我回去也看看这个，我的意思是，南美洲有一些部落相对没有受到他们居住地以外任何东西的影响。所以我确实知道在其中一些部落群体中正在进行微生物组研究。这可能是这类研究的开始。快速地，益生菌和益生元之间的区别。哦，天哪。是的，词汇课。我将介绍另一个已经流行的概念，即益生后生元。

因此，当我们谈论微生物组时，它包含所有这些细菌和酵母菌株。这就是益生菌。因此，益生菌是活的有机体本身。益生元是喂养这些有机体的食物。所以我们谈到了纤维、菊粉、多酚等等。这些是益生元。所以益生元是食物。益生菌是有机体本身。

然后这些有机体产生或分泌的东西现在被称为益生后生元。所以你会称丁酸盐为益生后生元。是的。然后也许人们可能会开始看到另一个术语是共生。共生指的是你将两种或多种这些东西混合在一起，益生元和益生菌混合在一起，或者益生菌和益生后生元混合在一起。所以共生具有多种特性。

当人们食用酸奶时，他们正在食用益生元，大概是这样。他们试图……是酸奶中存在的乳杆菌细菌……是酸奶中存在的乳杆菌细菌，它们在酸奶的背景下仍然存活。所以这才是你真正食用的东西。食用大量乳杆菌和双歧杆菌的感知、相信或实现的功效是什么？

我认为食用乳杆菌和双歧杆菌、益生菌和酸奶对消费者影响最充分的记录和报告是围绕胃肠道症状。例如，气体、腹胀、腹泻和便秘，许多人报告，并且有研究显示了两方面的情况。但基本上，肯定有研究表明，并且人们报告说，当他们食用这些产品时，他们的胃肠道状况更好。

益生菌是这些含有益生菌的酸奶。

如果你去买比如货架上的酸奶，里面有多少乳酸杆菌是天然存在的？我认为他们会添加进去。所以会有所不同。它不是酸奶中天然存在的物质。我认为它天然存在于酸奶中，但是你从货架上买的所有东西，它们也添加了额外的乳酸杆菌。当你购买酸奶时，真正需要问自己的问题是它含糖量有多少。是的，当然。如果你买的是水果味的酸奶。顺便说一句，我想过一会儿再谈谈糖的问题，但我先想回到这种益生菌的问题

有多少？剂量效应是什么，对吧？所以我知道，如果你看一瓶，选择你最喜欢的益生菌，它通常使用一种叫做CFU的东西，菌落形成单位。你能解释一下它们是什么吗？是的。一些天才的营销人员决定这将成为衡量标准，益生菌的名称。所以菌落形成单位，回想一下七年级的生物学，你可能得到一个培养皿，你必须像

擦拭你的嘴巴或擦拭你的手或把你的手指放在上面，然后你就会看到什么东西生长。基本上就是这样。所以你服用你的药丸或任何东西，你的酸奶，你基本上把它分散在一个培养皿上，然后你数有多少菌落形成，这会给你一个数字。所以你会说，哇，这颗药丸含有……

10的9次方菌落形成单位。所以一些营销人员认为，最重要的就是菌落形成单位的数量，我的菌落形成单位比其他人多10倍。也许这很有趣，但它不如药丸中发生的事情的功能重要。此外，它只给你关于药丸中含有什么的一个数据。所以当你这样做时，你唯一能看到的就是能够形成菌落的物质。

但实际上，在几乎所有补充剂，所有益生菌中，药丸中的大部分都是死益生菌。而当你使用这项技术时，你什么也看不到。可以使用另一种工具，称为流式细胞术。而且

基本上，你所做的是取你的胶囊，把它放入这个流式细胞仪中，它输出的结果是活细胞、死细胞和介于两者之间的细胞。它基于细胞膜的染色。所以它告诉你哪些细胞是可行的，比如细胞膜是完整的，哪些细胞的细胞膜受损，哪些细胞介于两者之间。

现在你知道你的药丸里到底有什么了，因为即使你可能有相同数量的活细胞，事实证明，那些死细胞和介于两者之间的细胞，它们实际上也发挥着作用。它们在那里发挥着作用。所以这些所谓的后生元，就是那些家伙。所以除非你使用流式细胞术而不是菌落形成，否则你真的不知道你的药丸里有什么。当你进行流式细胞术时，你用什么染色？

你正在染色哪些表面受体或分子？我不知道答案。我认为我们染色的是两种，但我实际上不记得了。好的。我假设它因细菌而异。嗯，几乎所有细菌中都有一些常见的细菌，但是是的。所以乳酸菌，它基本上能够使用氧气和不使用氧气。所以很明显，如果你要生产它，你将在有氧条件下生产它，因为这样更便宜更容易。我听说过一些东西需要冷藏，有些不需要。这方面的特异性是什么？

是的，这实际上是关于稳定一种应该存在于体内的物质。所以我想很多这些乳酸杆菌和双歧杆菌菌株，因为我们已经生产它们很长时间了，我们已经找到了如何通过这个过程使它们保持稳定的方法。所以也许先退一步，这个过程是什么？你取这些菌株，你基本上把它们培养成这些

如果你曾经去过啤酒厂或葡萄园，你会看到这些大桶。在这些制造工厂中也是如此。你将这些菌株在可培养的培养基中培养。然后当它们达到一定的密度，光密度时，你就会收获它们。所以离心是其中最常见的方法之一。你基本上把

细胞旋转下来，去除培养基，现在你有了这种细胞糊状物。你需要多慢地旋转它们才能防止它们死亡？乳酸杆菌和双歧杆菌，至少是目前市场上的那些，它们非常耐用。你可以非常快速地旋转它们，并很快完成整个过程。还有一些菌株更敏感，所以你必须更慢地进行这个过程。所以我想这取决于菌株。

但你基本上会扔掉培养基，取下这种细胞糊状物，然后冷冻干燥它们。这样就可以使它们变成粉末状。一旦它们变成粉末状，它们往往就相当稳定了。然后你可以把它们扔进药丸里，你就可以开始了。这方面的产量是多少？活细菌有多少损失？假设你从糊状物中开始时有100%的活细菌，当你只是经历冷冻干燥的过程时，你的产量是多少？

这就是每个人都死亡的地方。我的意思是，基本上，很多时候你只是通过冷冻干燥过程就会损失大约90%的细胞。这是一个相当严酷的过程。所以人们所做的是试图找出你可以添加哪些冷冻保护剂，这些冷冻保护剂不会在另一方面伤害细菌，但它们会帮助它们度过这个冷冻阶段。冷冻干燥究竟是如何工作的？

它既有压力也有温度。有一些叫做冻干机的仪器，很多都使用这种扁平的盘子。所以你会把你的糊状物，就像烘焙一样，把你的糊状物放在这个扁平的盘子里，滑入冻干机，然后经过一段时间，它基本上使用温度和冷冻。

将液体直接从细胞升华成气体。我们再次回到七年级的生物学。另一方面，你有了这种粉末，这种粉末可能在室温下稳定。它可能仍然需要冷藏。但是

但是你想要弄清楚的是，你可以加入哪些添加剂来帮助它度过这个冷冻干燥过程并保持活力。但是那些即使经过这个过程后仍然需要冷藏的东西，它们仍然相对不稳定。所以你仍然必须把它们放在冰箱里。例如，当我们第一次开始制作阿克曼菌时，它绝对必须冷藏。我的意思是，在几个小时内，它就会死亡。意思是说，一旦你冷冻干燥它，你就完全关闭了它的新陈代谢？是的。

然后，只要它稍微变暖一点，它基本上就会变暖到不再被低温保存的程度，但它没有底物，它就会死亡。这就是它死亡的实际机制吗？就是这样死亡的。确切地说。因为它没有底物。所以它无法承受高温。所以它死了。最重要的是，你确实希望它能够通过这个冷冻干燥过程。当然，每个人都想要货架稳定的产品。

但最重要的是，当你摄入这种菌株时，它实际上能够到达肠道微生物组，能够重建并发挥其功能，分泌它应该分泌的蛋白质，分泌它应该分泌的小分子。所以当你进行这个过程时，每次你进行修改时，你都会想，哦，我的天哪，我们刚刚将活力提高了4倍，你只需要像这样走到另一边说，好吧，现在我必须把人放进去，看看我是否得到了相同的输出。所以这是一个相当漫长的过程。博士

顺便问一下，你认为在最常见的商业菌株中，90%的损失是典型的吗？不。我的意思是，我们甚至培养了一些菌株，你可以保持更高的活力。你永远不可能达到100%，但我认为它更像是50%到80%之间。所以你绝对超过了一半。好的。然后有多少进入人体？换句话说，一旦它们被重新加热，有多少会在此过程中死亡？

这很大程度上取决于你使用的封装。所以如果你有这些肠溶衣胶囊，你可以用胃酸来制作，然后你可以使用这些缓释胶囊，这样它需要一定的时间，你对胃肠道转运做了一些假设。然后是成本最低的版本，它……

可能都在胃里分解了，很少一部分到达实际目的地。那么喝液体益生菌就没有意义了？如果你以药丸的形式服用，你可以获得更高的疗效。一部分原因是我们谈到了酸奶中的这些乳酸杆菌。一部分原因是，如果你只需要到达胃和小肠的另一边，这与试图到达肠道微生物组是不同的。这就是它……

似乎乳酸菌和双歧杆菌需要播种的地方就在胃的外面。我不知道这个问题的答案是否已知，但你实际上可以在整个肠道甚至远端结肠中找到它们。它们的功能输出是什么？它们会产生丁酸盐吗？乳酸杆菌倾向于产生乳酸。除了乳酸，是的。双歧杆菌……

其中各种菌株可以产生短链脂肪酸。为了获得最终的丁酸盐，它们需要与次级发酵菌配对。现在，乳酸也是肠细胞的极好底物燃料，对吗？

是的。所以我想也许这就是为什么这些东西存在于整个肠道的原因。从这个意义上说，乳酸杆菌的主要功能是为肠道提供食物吗？我认为我们不知道这个问题的确切答案，但肯定的是，这些乳酸杆菌菌株的产物，还有许多其他菌株依赖于乳酸杆菌的存在。它也存在于5%到10%的患病率中吗？

我实际上不知道答案。好的。许多公司都在销售乳酸杆菌益生菌。你应该把它们放在冰箱里，你应该希望它们的生产过程是这样的，你得到的是80%，而不是他们声称的10%。是的，我认为我们的政府可能在这里可以发挥重要作用，那就是制定一些关于标签的指导方针和要求。我给你一个更疯狂的事情。即使是CFU，假设你认为CFU是一个非常好的指标。

标签上标注的CFU可能是制造时的CFU，也可能是CFU，如果我说这个东西有两年保质期，它可能是两年期限的CFU。你真的取决于，这家公司会告诉我更高的数字，还是他们会试图合法地告诉我保质期结束时的实际情况？CFU从定义上来说总是活的吗？因为如果它们能形成菌落，那么它们就还活着。是的，是的。

关于每种这两种细菌你需要多少CFU，有什么建议吗？嗯，我认为人们倾向于围绕着这个观点达成一致，哦，你需要数十亿。我不知道。我的意思是，我想我可能会以稍微不同的方式提出这个问题，那就是你想要做什么？你想要解决什么问题？确切地说。所以如果你有一个你想要解决的问题，我通常认为大多数人应该遵循，我只需要最低限度的可行产品来解决我的问题。所以对你来说，这可能是，

对其他人来说是100亿，可能是10的7次方。不幸的是，我认为由于营销的原因，很多人都在服用一些东西，他们甚至不知道自己为什么要服用。好吧，当你不知道你试图解决的问题是什么时，这就会变得很困难。我认为其中存在一个很大的挑战，那就是我客观上在修复什么？现在，它可能是某种症状。正如你所说，它可能是，伙计，如果我服用益生菌，我的胃肠道症状就会消失。我不再腹胀了。太好了。所以只要滴定到这是真的就可以了。

所以再谈谈抗生素，对大多数人来说，服用抗生素几乎总是口服的。但当然，如果你在医院里，静脉注射抗生素并不少见。

抗生素。例如，如果你要进行手术，在外科医生切开你的皮肤之前，通常会静脉注射抗生素，通常是能够覆盖皮肤菌群的抗生素，这可以降低手术伤口感染的风险。静脉注射抗生素是否也对肠道生物群具有与口服抗生素相同的破坏作用？我没有调查过这个问题。

但是这些艰难梭菌感染很多时候发生在人们服用抗生素之前进行手术的时候。现在我想想，人们确实会因为静脉注射抗生素而患上艰难梭菌性结肠炎。这是一个很好的观点。那么，关于在服用抗生素时帮助肠道恢复的理想方法，我们知道什么呢？去年，

我不得不服用两疗程的阿莫西林克拉维酸钾，这是一种非常强大的抗生素。我哭着喊着服用了它，但我患有咽脓肿，这是一种不容忽视的感染。所以我正在服用类固醇和阿莫西林克拉维酸钾，试图避免手术。幸运的是，我避免了。

但说实话，事后我什么也没做，而且我似乎感觉还不错。我只是运气好，还是我应该做些什么？我们知道你的微生物组中有一个生态系统。你服用一种几乎杀死所有细菌的抗生素。然后经过一段时间，你会从你吃的食物、你所处的环境中获得新的微生物组。对很多人来说，这种新的微生物组与你旧的微生物组相同。

但对很多人来说，并非如此。其中一件非常有趣的事情是在儿童身上进行的研究，这些研究表明，在以后生活中系统性地服用抗生素的儿童更容易患肥胖症、2型糖尿病，甚至多动症、腹腔疾病等疾病。所以我想，在那些发育的几年里，

服用抗生素后，你的微生物组与服用抗生素前不同。所以这是服用抗生素后需要考虑的事情。如果你曾经想要清理你的饮食，这是一个好时机，因为你从一个新的微生物组空白状态开始。我认为对很多人来说发生的事情是

服用抗生素后，他们实际上开始感觉更好，感觉良好，然后他们渴望他们可能无法吃过的食物，所以你可能没有给自己提供获得良好微生物组的最佳机会。我曾经认为在服用抗生素期间服用益生菌似乎是不合逻辑的，因为抗生素只会杀死这种益生菌。

但已经有研究表明，我认为特别是这项真正令人信服的研究表明，如果你在服用抗生素后或在服用抗生素的后期进行粪便微生物移植，或者如果你在服用抗生素期间服用益生菌，那么

不知何故，在另一方面，你拥有我们所说的健康肠道微生物组。所以你能够拥有我们已经讨论过的一些功能，例如短链脂肪酸的产生。你体内有阿克曼菌。所以这里的想法是，即使这种抗生素正在杀死这些菌株，你可能正在进行某种播种，也许是在非常低的不可检测的水平上，这使你能够在服用抗生素后拥有更健康的微生物组。

所以我想如果我要服用抗生素，我可能会加倍服用我正在服用的益生菌。但同样，我认为另一方面，真正坚持高纤维饮食将是你重建真正良好微生物的最佳机会。也许是一个天真的问题，这表明我对微生物学的了解很少。抗生素似乎非常特异性。当你服用阿莫西林克拉维酸钾时，你实际上是针对一组特定的抗生素。

哦，这真的针对这种革兰氏阴性菌株，这真的针对这些革兰氏阳性细菌。这就是为什么有这么多不同类型的抗生素，对吧？我的意思是，它不仅仅是药物类别，如头孢菌素。你有一代、二代、三代。曾经有一段时间，我实际上记得它们都做了什么，我现在不记得了。但关键是，有显著的特异性。那么，为什么如果你只服用一种抗生素来治疗你的皮肤感染——

这大概是一种第一代头孢菌素。它会破坏你的肠道微生物组，顺便说一句，它与你皮肤上的细菌没有任何共同之处。但我们刚才描述了这些都是完全厌氧细菌，而这些细菌是完全需氧的。为什么抗生素甚至会影响肠道生物群？

是的，我认为抗生素的广谱性比人们或推荐它们的医生所知道的要强得多。我的意思是，是的，有革兰氏阴性和革兰氏阳性，但对于生产和生产抗生素的人来说，真正重要的是，创造一种广谱抗生素实际上更有用，因为你希望你的抗生素成为医生选择的首选。

如果它是一种能够应对大多数不同类型感染的抗生素，那么它将成为更受欢迎的抗生素。这实际上是抗生素领域的一个论点，那就是抗生素随着时间的推移变得越来越广谱。它们杀死了越来越多的不同东西，而你真正想要做的是相反的方向，那就是——你想要精确的抗生素。对它们有更多的精确性。人们正在尝试获得非常特异性的所有这些噬菌体疗法等等。

但那是新的。大多数现有的抗生素都会破坏你的微生物组。它们不会杀死所有东西，这就是为什么你会有艰难梭菌感染等疾病的原因。你是否对数量方面有所了解，如果你现在取我的一克粪便，看看里面有多少细菌，然后在你服用广谱强效抗生素阿莫西林克拉维酸钾10天后，再取我的一克粪便，活细菌的对数减少是多少？

我实际上不知道答案。这可能在很多地方都有发表。是的，很有趣。好的。所以我听到你说的是，如果你正在服用抗生素，你能做的最好的事情就是，引用一下，利用你从一个新的团队开始的事实，并尽力吃最好的饮食。我们并没有过多地谈论纤维以外的细节，对吧？我现在知道这一点后，我会做的事情是，

我已经喜欢吃沙拉、蔬菜和水果了。所以我可能会在几天内只吃沙拉和水果。我的意思是，这听起来可能很傻，但我可能会过量食用这些东西。在那个重新定植的星期里，你还会注意吃或不吃其他东西吗？我认为这主要是因为，正如你所说，这些高纤维食物，添加水果也很重要，因为它们是纤维的来源，而且

多酚。所以我们知道多酚是有益于微生物组的益生元，这些特定的菌株也是如此。例如，我们知道多酚的摄入会导致阿克曼菌的水平升高。我的意思是，我想只是避免高脂肪、高糖的食物。让我们具体说明每一种。饮食脂肪或蔗糖、果糖和葡萄糖的哪些方面会有问题？

这与它们的有害影响无关。它实际上与它们不含什么有关。我明白了。所以不要吃麦当劳，因为它纤维含量低，而不是因为它糖分和脂肪含量高。

是的，我想你是对的。高糖、高脂肪的食物往往不含高纤维。所以我在这里做了一个假设。但这实际上是关于尝试优化高纤维、高多酚食物。所以任何不具备这些食物的东西都不会提供营养。所以你不必避免吃肉，即使它不是纤维的来源。你倾向于确保你最好吃很多纤维。是的。和多酚。好的。让我们谈谈人工甜味剂。这是一个极具争议的话题。是的。好的。

最近，我和我的几位同事一起，向我们的高级用户、新闻通讯发布了一篇非常冗长的内容。这是一篇关于非营养性甜味剂和本身具有营养价值的非糖甜味剂的所有内容的15000字的论文。这是一篇相当广泛的文章。无需重新阐述整篇文章，很明显，这些非营养性甜味剂除了它们的卡路里水平之外，还有一些事情正在发生。

或非卡路里影响。换句话说，我们都明白蔗糖每克含有4千卡。它分解成一部分葡萄糖，一部分果糖。我们了解这些物质的新陈代谢，我们了解到，如果过量食用，除了卡路里方面之外，你可能还会有一些危害，特别是果糖分子，而不是葡萄糖分子。

但现在也很清楚，在等热量条件下，大量非营养性甜味剂并非完全良性。所以我想我会从我们了解肠道如何处理这些物质的问题开始，即使仅仅是因为这些物质在我们消费的浓度下是极其外来的分子。我的意思是，我们消耗葡萄糖和果糖

在我们整个生命中，我们现在只是看到它的浓度更高，但可能不像我们看到的阿斯巴甜或三氯蔗糖那样浓度高出很多倍。

首先，我要说明所有警告，你显然比我更深入地了解所有这些。我几乎没有花时间考虑这个问题。我真的不知道它对肠道的影响。只是临床观察到我们在糖渴望和其他重复性行为以及代谢症状方面所看到的情况，我正在问，你认为这部分是通过肠道表现出来的吗？几年前，《自然》杂志上发表了一篇非常著名的论文，这表明在老鼠身上。

是的。好吧，首先，已经在老鼠身上进行了许多研究，我们已经讨论了对老鼠研究过于兴奋的优缺点，尤其是在微生物组方面。但我认为现有的数据在这些非营养性甜味剂对微生物组的影响方面存在冲突。也许是因为你刚才指出的原因，那就是这些东西并非都一样。所以通过将它们归为一类并进行这些研究，这可能会导致一些冲突。

我认为这还处于相对早期的阶段。已经在动物身上进行了许多研究。肯定有一些研究表明，它们会对一些有益的微生物产生有害影响。在我看来，陪审团仍在审理此案，因为我认为我们不了解这些不同甜味剂的复杂性。我们显然也不了解微生物组的复杂性以及微生物组对这些甜味剂消耗的适应性。所以，是的，从进化的角度来看，这些东西可能存在的时间不长。但同样，因为你复制的速度有多快……我的意思是，有些细菌可以代谢

小分子药物。他们以前从未见过。他们从未见过。所以我认为这将是关键，那就是了解你的微生物组是如何进化到这些的，以及它如何帮助或伤害你？以及这如何与代谢途径联系起来？我的结论是所有这些，然后再加上你之前说过的话，那就是

你可以带五个体重相同的人，给他们相同剂量的地高辛，他们将有五个不同的PK。对于那些不了解PK这个术语的听众来说，它指的是药物在他们体内的浓度。换句话说，是他们新陈代谢的产物。我想阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精等等也可能如此，那就是我见过很多案例

正在试图减肥，试图改善他们的代谢健康，每天喝六罐健怡可乐。他们说，看，我在这里摄入的卡路里为零，什么也不会改变。帮我一个忙，用苏打水代替健怡可乐一个月。让我们看看它是否会产生影响。世界发生了变化。

我不知道该怎么解释，因为这是轶事，而且我无法完美地控制这种情况。所以当然有可能，当他们开始喝所有的Topo Chico并开始放弃健怡可乐时，他们也做了10件其他改变的事情。所以我真的不知道，但我已经看到足够多了。

在它有效和无效的两个方向上，我确实想知道是否存在个体因素，在对个体来说它成为一种富有成效的改变的情况下，高阿斯巴甜环境中细菌的进化与另一个人的适应之间缺乏共生关系。我妻子喝健怡可乐。我说这话就像某种战斗一样。但是——

但她非常喜欢健怡可乐。她可能每隔一天喝一次。我不知道这剂量是高还是低，但事实就是这样。她身材很好。她健康得像一匹马。如果我喝它，说实话，我受不了它的味道。但有时我非常口渴，我会喝一杯。似乎并没有给我带来任何疾病。

但同样，我见过一些人，他们的使用与其他方面之间显然存在关联。我认为，这将是一项非常有趣的研究所做的，你基本上会带一群人，获得他们微生物组的一些基线数据，然后你会让他们，你会让他们开始喝大量的健怡可乐，或者

或者你会让他们开始喝大量的苏打水，然后随着时间的推移测量他们的微生物组。然后我会做一个短暂的冲洗期，或者只是直接转换他们。做一个交叉试验，看看会发生什么。因为这就是我对许多微生物组研究的挫败感，它们处理微生物组的方式与我们进行药物研究的方式一样，即你只有队列，你只是将它们相互比较。实际上在微生物组中，人是重要的。因此交叉设计很重要。

会给你提供更多关于这个人身上什么在做什么的信息。然后你可以开始绘制关于途径的主题。但这将是一个有趣的实验设计，因为在开始时，如果这些人能够靠健怡可乐生活，并且假设人们更喜欢健怡可乐而不是无味苏打水，如果他们的起始微生物组中有一些东西能够让他们

以这种方式减肥或以这种方式保持健康，这可能是一种解决方案。所以我会告诉你，有一项非常有趣的研究所做，他们带了所有这些人，让他们都吃同样的饮食，每个人都经历过这种情况。你不必是医生。你节食，别人也节食，一个人比另一个人减掉的体重多得多。

所以他们试图理解，是否存在一些关于起始微生物组的东西会改变人们对饮食的反应方式，他们只是做了一个常规的高纤维饮食。他们发现，如果你一开始就有较高水平的阿克曼菌，不要一直回到这种菌株，但它确实是一个关键菌株是有原因的。这项研究，他们展示的是，如果你有较高水平的阿克曼菌，这与所有指标有关

在BMI、腰臀比、A1C、体重等方面对饮食的反应更好。这些人做得更好。这是相关的。如果他们一开始的数量较多，他们对饮食的反应就更好。所以我认为微生物组中有一些东西可以在你进行这些营养变化时帮助你或伤害你。对我来说，你刚才所说的一个推论是，如果你的微生物组

不是最佳的，我们可以用多种方式来定义，但让我们举一个非常具体的例子。如果你完全缺乏或严重缺乏阿克曼菌，你对健康干预的反应就不那么容易，或者你可能更容易受到

不太健康的干预的负面影响。一方面，你可能更容易受到非营养性甜味剂等物质的负面影响，而且你对饮食调整的反应可能较差。你同意这种说法吗？这就是数据指向的。是的，那种假设。那么让我们谈谈阿克曼菌。回到它，它是一个物种。它有几种菌株，或者当你提到它时，你总是在谈论相同的菌株吗？

大多数现有的研究都是针对一种名为粘液阿克曼菌的特定菌株进行的。还有其他阿克曼菌，但当人们说阿克曼菌这个词时，他们实际上指的是这种菌株。好的。它是如何生长的？你已经暗示过它是一种顽固的厌氧菌，你之前说过一些令人难以置信的话，那就是如果即使是一分子氧气也被带到它的培养物中，它就会死亡。是的，对于

首先，你能向我解释一下吗，我不记得我的微生物学知识足以知道为什么会这样。我理解为什么专性厌氧菌可以在没有氧气的情况下生存。我理解这种生物化学。我不记得为什么氧气有毒的生物化学原理。它一定是一种自由基之类的东西。是的。

它们对氧气极其敏感。是的，太神奇了。是的，这太疯狂了，因为我们周围的空气中有很多氧气。但这确实是我们身体的一个区隔化部位。但确实存在这些严格的厌氧菌。你会看到这一点，特别是我们谈到了一些正在开发药物的微生物组治疗公司。几乎所有这些公司都不得不开发自己的制造工厂。

因为我们谈到的所有这些下一代菌株实际上都在肠道微生物组中，在远端结肠中，它们具有相同的特征，相同的问题，那就是你必须创建一个端到端的封闭系统。因此，我们所有正在开发这些下一代菌株并试图用它们进行研究的人，我们最终都不得不建造自己的制造工厂，以解决氧气这个问题。好的。那么，有没有人在试图在没有超级严格控制的情况下种植阿克曼菌？

是的，当然。有一家公司正在宣传巴氏杀菌的阿克曼菌，死阿克曼菌作为你真正想要的产物。不仅要培养这种菌株，而且还要在培养过程中保持其活力，这很难做到，因为你试图创造一种人们可以服用的产品。有很多产品据说包含阿克曼菌，对吧？

不。在我们公司，我们正在进行一场打地鼠游戏，我们称之为假阿克曼菌。所以这些人会在亚马逊上投放一种补充剂，并说，这是阿克曼菌，你可以测试所有这些东西。它们大多数都只含有乳杆菌或双歧杆菌。所以他们甚至没有试图伪造它。虚假广告。只是虚假广告。是的。所以请介绍一下这个过程。所以要种植阿克曼菌，你需要

相同的容器，但现在你必须往里面泵入什么？氮气？你如何去除氧气？你如何创造一个无氧环境？你可以通过泵入竞争者氮气来去除氧气。在某个时候，我们应该让你来参观制造工厂。我们会让你穿上防护服，带你参观一下。

从本质上讲，它始于菌株的冷冻母种。所以我们总是回到冷冻母种，因为这个遗传成分。所以我们有菌株的母种，它已经被非常仔细地表征过。我们不想一直培养它，然后从培养中分离出来，再从培养中分离出来。

我可以理解为什么你想从母种开始，因为存在严重的遗传漂移。你现在做什么？你在纯氮环境中培养它吗？你实际上正在泵入多种其他气体。氮气是主要的之一。实际上，气体的混合物很重要。所以这实际上是培养菌株的秘诀的一部分。气体的混合物很重要，而且所有都是厌氧的。所以一开始，当你只有少量库存并且正在进行较小的培养时，

你实际上是在厌氧室中操作。你戴着进入这个房间的手套，你以这种方式工作。然后有一根物理管从该房间通向一个完全封闭的袋子，从这个装满培养基的袋子中运出，然后你以更大的规模培养它。所有的一切都是一个完全封闭的锁定系统，你正在泵入这些其他气体，以继续保持氧气在外。

因为实际上，无论系统多么封闭，我们发现氧气都会进入。所以最…

昂贵的部分之一就是泵入所有这些其他气体。如果你来参观我们的工厂，你会看到我们的墙壁上都排列着这些其他气体的储罐，这些气体正在被泵入。然后在那之后，同样，通过冻干过程必须保持厌氧状态。然后一旦冻干，它就处于稳定状态了。所以我可以在这个桌子上放几周阿克曼菌粉末，它会没事的。所以它实际上只是导致冻干状态。

哇。所以冻干的阿克曼菌，我想这有点道理，因为胶囊可能仍然允许氧气扩散。绝对的。在冻干状态下，你基本上将它们置于休眠状态，因此此时它们没有代谢活性。

这太有趣了。所以你不必把它们放在家里的冰箱里。冰箱就足够了。尽管它们必须冷却到更低的温度，大概是为了冻干，但它们可以被加热到冰箱的温度，这大概是38度左右？是的。实际上，阿克曼菌，单一菌株，在室温下是稳定的。所以你实际上可以在室温下保存这些药丸。但这仍然不允许足够的加热。是的。体温是必要的加热温度。

即使那样，当你服用阿克曼菌时，一旦你处于冻干状态，你的主要问题就是水合作用。你基本上试图让它保持休眠状态。所以一旦冻干，当你购买我们的瓶子时，你会看到我们里面有干燥剂小包。当我们进行临床试验时，我们有干燥剂内衬瓶子。这一切都是为了防止水分进入。

现在，一旦它们处于冻干状态，一旦水进入游戏，这就是让它们恢复生命的原因。然后它们会死亡，因为现在有氧气了。所以一旦它们进入胶囊形式，有些人告诉我，哦，我把那个小包扔掉了。我说，不要扔掉它，因为这将有助于你保持这些家伙的稳定性。哇。那么这个过程需要多长时间？不同菌株的时间各不相同，显然浓度和你要制造的瓶子数量也各不相同。所以做这件事的人…

显然，这是一个高接触的行业。在此行业之前，他们都在做什么？这是在哪里完成的事情？

你是说在你制造益生菌之前吗？是的。益生菌制造在世界各地已经进行了很长时间。但是使用这种高强度厌氧过程。实际上，我们是从头开始建造这个东西的。所以我们有博士科学家和微生物学家，他们正在采用这些小规模的方法，然后试图弄清楚如何大规模地培养它们。所以事实上，

我们的制造工厂位于旧金山，因为我们所有的微生物学博士都在那里居住，你知道，所以我们实际上有一个非常年轻的团队，他们几乎有些人直接从博士后毕业。你如何在不引入氧气的情况下对厌氧菌进行流式细胞术？流式细胞仪在厌氧室中。好的。

我的意思是，我过去每天都做流式细胞术。它们很大。是的。我们为此定制了厌氧室。哇。人是怎么进去的？他们只是把手伸进去吗？是的。你只需要这些手套。你把手伸进去。但是要

为了准备事实，你正在混合抗体，你正在摆弄，你正在冲洗，你通过这些小手套室做所有这些。所有这些都是通过这些手套完成的。这简直是人间地狱。然后旁边有一个小盒子，你打开它，把你的东西放进去，关上它，你必须脱氧它。它就像一艘潜艇。它就像一艘潜艇。双室。是的。我认为人们在使用这些手套方面变得非常熟练。我非常不擅长，但他们可以用它们做非常精细的工作。哇。好的。是的。

除了阿克曼菌从流行病学的角度来看总是出现之外，你的公司销售阿克曼菌益生菌多久了？

我们只销售了几年。我的意思是，我们真的花了大约十年时间进行开发工作和研发工作以及临床前和临床工作。我们想确保它能做到我们认为它会做的事情。你是否愿意说明你在研发上花了多少钱？很多。我们的公司已经筹集了1.5亿美元，而我们的产品上市时间只有大约两到三年。所以建造一个制造工厂，做所有研发工作，

资助临床前和临床工作是一项艰巨的任务。我们资助其他PI使用这些菌株进行工作。我的意思是，我认为如果你想制造一种具有真正疗效的产品，那么我们已经采用了制药行业的许多蓝图，因为它们在开发具有疗效的产品方面具有令人难以置信的严谨性。是的。而你的行业并不以严谨著称。

我们这么说还算轻描淡写。是的。当我们真正决定向消费者销售时，这对我们公司来说是一个非常关键的时刻。所以我们一直都有这样的想法，即微生物组非常有趣，因为它是可以改变的，你可以开发出可以帮助人们的东西。有很多证据表明，通过这些粪便微生物组移植，你实际上可以通过微生物组干预来帮助人们改善健康。并且如果你遵循药物开发

严格的途径，你实际上可以识别粪便微生物组移植的子集，这可以帮助人们。如果你能弄清楚如何制造它们，你就可以真正拥有一种具有疗效的产品。现在，我

你如何将其推向市场以及你如何选择将其商业化？我们一直相信，因为这些是草，这些是天然存在的菌株，你有一个机会直接将其带给公众，这将使你能够真正使它的可用性民主化。所以如果我们将钟摆血糖控制作为一种药物推出，我们只能将其出售给医生，医生会将其开给患有2型糖尿病的人。而

任何正在衰老的人都应该考虑如何帮助他们的身体更好地代谢葡萄糖。所以我们真的觉得有一种天然产品，可以提供可衡量的疗效，这将非常重要，然后使这些产品能够提供给每个人，而不是只通过处方。

这意味着消费者市场确实是前进的道路。此外，很多人自己学习健康信息。我的意思是，谷歌医生是地球上最著名的医生。所以我们真的想直接把它带给消费者。这样做的缺点，我们也讨论过这个问题，那就是在这个特定领域提升它真的很困难。

我的意思是，每个人都是一个营销天才，他们都在销售益生菌。有些人让你觉得他们销售的东西超级创新，你以前从未见过这样的东西。但是当你真正查看成分时，它实际上与其他人一直在销售的东西相同。因为消费者不会去阅读临床试验，也不会去比较你的成分和其他标签上的成分，或者做所有这些工作，所以它变成了一场非常不同的游戏，你试图提供一些

为人们提供有意义的健康解决方案，但你也在玩营销游戏，我该如何说服人们或使用代理来帮助他们理解这有效

因为你卖的不是一群医生。你卖的是普通人。好吧，即使你卖给医生，坦白地说，这很复杂。我的意思是，医生不一定会理解这一点。我很难理解这一点。让我们解释一下阿克曼菌如何控制葡萄糖。你已经几次暗示过这一点。你已经暗示过一种名为血糖控制的产品。让我们回到这个科学上来。

阿克曼菌为什么有益，这之间存在明确而明显的相关性，但这并没有从机制上解释它在做什么。我们是否了解为什么阿克曼菌能够降低个人的血糖或对葡萄糖负荷的反应？

是的，我们将深入探讨阿克曼菌以及我们今天所了解的内容，同时知道我们将学习各种其他内容。但在一个非常基本的层面上，这主要是通过GLP-1途径实现的。只是为了让大家对它感到兴奋，如果你听到这个并且听说过Ozempic，你听说过GLP-1。Ozempic是GLP-1的模拟物。是的。

我们对阿克曼菌的了解，我们知道它有三件关键的事情，这导致了这种结果。所以首先，它有一种叫做AMUK1100的表面蛋白，它似乎能够与TLR2受体结合，这有助于刺激这些L细胞。所以也许我们会退一步，那就是你的肠道微生物组中，在肠道微生物组的内衬处有这些L细胞，L细胞是分泌GLP-1的细胞。所以

很多人不知道这一点。你的微生物组实际上是分泌GLP-1的人。所以你有一个美丽的系统，你吃食物，你的微生物组将其代谢，就在那里有这些细胞对食物做出反应，分泌GLP-1。所以阿克曼菌有这种叫做AMUK1100的表面蛋白。它还会分泌一种叫做P9的蛋白质，P9与这些ICAM2受体结合

在L细胞中，这也已知会刺激它们产生GLP-1。然后阿克曼菌做的第三件事是它能够产生一种叫做丙酸的短链脂肪酸。丙酸是丁酸的上游。所以有很多菌株可以吸收丙酸，将其转化为丁酸。

丁酸与这些L细胞中的G蛋白偶联受体42和44结合，并刺激GLP-1分泌。所以这些都是阿克曼菌可以刺激GLP-1分泌的方式。顺便说一句，只有两种菌株被证明能够直接刺激GLP-1。一种是粘液阿克曼菌。另一种是丁酸梭菌。它们实际上一起作用，因为丁酸梭菌，顾名思义，是一种丁酸生产者。然后GLP-1

有很多好处，其中之一是你比我更了解这些东西，但它可以帮助你的身体知道要

分泌胰岛素，帮助你代谢饭后血液中的糖分。但它还有另一个好处，这现在变得非常流行，那就是它会诱导饱腹感。它让你感到饱腹。它通过两种尚不完全了解的方式做到这一点。但一种是它会减慢你的胃肠道转运速度，这会让你感到饱腹。但另一种是它具有一定的神经递质机制，让你感觉不到渴望。你饱了。

它使它成为一种非常强大的小分子。所以我们正在做的事情与这些小分子药物所做的事情非常不同，那就是自然的方式。我们给你提供上游细菌，使你的身体能够产生GLP-1。

其结果是你的身体会产生GLP-1。如果你吃了食物，它会下降。在你吃完饭后，它会再次产生它，但它会提高你的GLP-1水平。因此，你会获得血糖降低、食物渴望减少、A1C降低和体重影响的好处。好的。我有很多东西要解开，首先是一个简短的总结。所以

你吃食物，只要你有大量的阿克曼菌并且你给它提供正确的食物，就会发生几件事。听起来其中一件与生产或分泌产物完全无关，而是仅仅是这种表面受体。我认为你说过它是

AMIC 1100之类的？是的。它有一个非常奇特的名字。是的。而这种表面蛋白本身只会刺激肠细胞中的L细胞。我们知道这会产生GLP-1。是的。我认为这条途径可能最不为人所知。短链脂肪酸和P9蛋白已经进行了很多研究。所以它分泌P9，它分泌丙酸。

丙酸被另一种细菌转化为丁酸。哪些？有一类梭菌菌株会进行这种二次转化。丁酸梭菌是其中研究最透彻的一种。明白了。那艰难梭菌呢？它在那里为我们做了什么好事吗？我实际上不知道。我们没有研究过是否。也许人们害怕把它带进实验室。是的，是的。P9做什么？直接刺激L细胞？是的。它与L细胞上的这种ICAM2受体结合并刺激它们。

ICAM受体通常参与，如果我的记忆没错的话，就像某种免疫反应，对吧？就像炎症反应。我们没有进行过这方面的研究，但这肯定是一个非常感兴趣的领域。是的，根据模糊的回忆，我的意思是，我们实际上是回到25年前，那就是当一个人例如败血症时，

你拥有所有这些导致血管扩张、毛细血管渗漏、单核细胞作为巨噬细胞分泌到周围组织中的ICAM模块。但这听起来在这里是一个不同的过程。也许我还应该说，我不知道这有多少与这个过程有关，但阿克曼菌不仅刺激这些L细胞产生GLP-1，而且阿克曼菌还有另一个作用，这可能与这个非常相关，那就是

它有助于调节粘蛋白层。事实证明，粘蛋白层对于是否太薄或太厚至关重要，这是一个真正的问题。所谓的肠漏或胃肠道问题是由于缺乏足够的阿克曼菌而导致的，实际上是因为你的粘蛋白层太薄了。因此，你开始获得病原体渗透的能力，以及这些分子分泌出来的能力。然后告诉我丙酸制成的丁酸的命运是什么？

它与这些G蛋白偶联受体结合。这也刺激L细胞然后释放GLP-1。明白了。所以某种程度上，这些小分子是L细胞上这些受体的信号分子。所以所有道路都指向更多的阿克曼菌，更多的GLP-1。服用Ozempic的人的不同之处在于他们总是服用巨量剂量的GLP-1，对吧？

而你在这里谈论的是，正如你所说，GLP-1的剂量在波动，这更符合生理学，因为它与你的膳食有关。没错。所以人们不会期望…

这种干预会产生你用GLP-1轰炸某人时所看到的体重减轻量。绝对不会。另一个主要区别是GLP-1是注射的。所以它直接进入血液，而它是一种微生物组效应。正如你所说，你会得到波动，更符合生理学，但这不会与整天整夜地将大量GLP-1直接注入血液中相同。

所以现在让我们谈谈数据。那么，第一个证明阿克曼菌可以从干预的角度通过影响代谢来影响血糖的研究是什么？是的，一些最早的研究确实已经完成。我的意思是，首先，它是由麻省总医院的李卡普兰博士发现的。

他是一位减肥外科医生。所以他最初的兴趣是微生物组发生了什么。我们做了这种减肥手术，并成为真正研究这些微生物的第一批人之一，并发现阿克曼菌似乎与肥胖有关或与肥胖呈负相关，然后开始进行这些体外研究以弄清楚，例如，它在做什么？这项工作必须追溯到21世纪初的他。我想指出他工作中得出的一个观察结果，这是一个非常了不起的观察结果。

至少就Roux-en-Y胃旁路手术而言，这是一种真正的手术，对人的肠道管道进行重组，你带走一个肥胖的2型糖尿病患者，你对他们进行Roux-en-Y胃旁路手术。在手术后的几天内，他们的血糖控制就会改善，甚至在他们减轻体重之前。

这一点非常重要，因为如果一个人在胃旁路手术后减掉100磅，他们的糖尿病消失了，没有人会觉得这令人惊讶。那将是一个，哦，当然，时刻。为什么他们的糖尿病会在手术后的几天内消失，而真正的体重减轻还没有开始？对此有很多说法。一种可能是禁食。

你在手术前一天或手术后一两天不吃任何东西。这是一个相当重要的禁食，它会消耗肌肉中所有的糖原以及大部分肝糖原。这足以启动它们吗？但很难忽视你也在彻底改变你的

他们通过重新调整他们的胃肠系统来改善他们的肠道生物群。你能说得更多一些吗？因为我不熟悉这些数据，也就是他们在术前和术后肠道生物群方面看到的。我也不是这些手术的专家。它们是一个来源。许多出版物都利用它们来试图了解有哪些关键的肠道微生物。

我认为这并没有回答这个问题：为什么你会看到如此迅速的反应，有时手术后几小时就会出现。只是想想这些不同途径产生影响的时间长度，它很可能与激素有关。但我认为我们还没有答案。很难想象它与GLP-1无关。是的。

所以我认为我们没有那个具体问题的答案，但这确实是AcroMansu诞生的原因。他们在进行胃旁路手术，已经有很多动物模型了。这是一些非常早期的工作，只是试图为这样一个事实奠定基础：你的微生物组可能在减肥或增重中发挥作用。因此，他们会采集这些微生物组，

手术前后，然后将它们放入这些小鼠模型中，他们会发现你可以改变小鼠的新陈代谢。在这个领域，要利用这些数据，这些粪便微生物组数据，你感觉，哦，这里有一线希望，并将其提炼成真正起作用的东西，这非常困难？这是该领域的一大挑战。我们还没有做到。所以当你这么说时，哦，他们发现了什么？好吧，他们发现整个组合都可以改变事情。

但我们真的不知道其中哪些东西在起作用。是的。一个假设是，acromantia至少在其中发挥了一部分作用。是的。所以测试最简单的方法就是给人们服用acromantia。好的。你们做过这样的实验。你们是与谁合作做的？我会指出发表在BMJ上的临床试验，因为我认为这可能是我们做的最严格的试验。然后我会谈谈进行太多涉及人类的试验的缺点。但是

但在那次试验中，我们不仅仅使用了acromancy。我们实际上是把它与其他四种菌株结合使用。这里的想法是，正如我所说，acromancy可以产生丙酸盐，但如果没有另一种菌株的帮助，它就不能产生丁酸盐。所以我们有这样一个想法：让我们加入主要的和次要的发酵剂。让我们不要让acromancy成为唯一的主要发酵剂。让我们再添加一些。

真正考虑一下你想要在这里的团队成员，他们可以将纤维代谢成丁酸盐，试图优化丁酸盐的产生。在我们进行这项研究的时候，没有人知道P9是什么，或者AMUK1100是什么。我们只知道我们认为它只在粘蛋白调节中发挥作用。我们甚至在那时都不知道它能够刺激GLP-1。所以我们真的认为是这些丁酸盐生产者在起作用。

它们是梭菌菌株吗？是的，它们是这些梭菌菌株。然后还有这种婴儿双歧杆菌菌株，它也是一种主要的发酵剂。所以我们基本上进行了一项安慰剂对照、双盲、随机试验，我们有三个组。一个是安慰剂组。一个是所有五个团队成员的完整配方。第三个是不包括acromantia的子集。这些都是患有2型糖尿病的人。最初，我们希望他们只是……

患有2型糖尿病，但没有服用任何药物。事实证明，几乎不可能找到这样的人。是的，这是一项很难找到研究对象的研究。是的。所以我们说，好吧，我们将让服用二甲双胍的人参与。无论如何，很多人都在服用二甲双胍。所以如果你的东西能使人们受益，它应该在二甲双胍的基础上起作用。招募临床试验参与者很难。这需要很长时间。我们是一家初创公司。我们想，如果我们不扩大规模，我们就会没钱了。所以我们开始包括服用磺酰脲类药物的人。所以最终，我们让所有参与者都参与了试验。这仍然是一项初步试验，76人，你知道，在这三个不同的组中。

我们发现，与安慰剂组相比，在90天内服用完整五菌株制剂的人，他们的A1c下降了0.6，他们的

血糖峰值下降了34%。如何测量的？这是使用一种相当老式的口服葡萄糖耐量试验完成的。他们真的来到诊所，他们测血糖，然后每15分钟抽一次血，持续两个小时。我们之所以这样做而不是使用CGM，是因为我们想使用所有金标准的传统方法。我们不希望任何人认为数据是

所以糖化血红蛋白A1C下降了0.3%。这是一个相当大的下降。0.6%。与安慰剂相比，是的。与90天的安慰剂相比。你刚才说峰值血糖水平下降了大约三分之一？曲线下面积。所以全部，曲线下面积，是的。好的。下降了大约三分之一？是的。

明白了。那是安慰剂组与五种菌株组的比较，acromantia加四种菌株用于将丙酸盐转化为丁酸盐。我们也有菌株具有acromantia的冗余功能，即它们将主要纤维转化为丙酸盐或乙酸盐。我明白了。好的。那么没有acromantia的那组呢？

它们具有一定的疗效，但不像五菌株制剂那样。所以我的联合创始人兼生物统计学家会说这在统计上不显著。数据已经发表了，所以任何人都可以去看。我会说它看起来介于安慰剂和五菌株制剂之间。但这可能力量不足，这就是你没有看到差异的原因。它也可能力量不足，是的。所以这是，现在想想，不是作为一个科学家，而是一个企业家，这是一个成败攸关的时刻。

这里会有一个二元结果。要么我们将在这一方面成为一家公司，要么我们可能会关门大吉，因为所有资金都押在这项试验上了。这项实验是在哪一年进行的？

所以这可能是2018年。我们在2012年发现了它。在此之前的所有事情都是我们必须鉴定菌株。我们必须弄清楚如何生产它们。所以是六年的基础科学研究。六年基础科学研究才有了这项试验。我已经开始考虑了，你的第一次临床试验一开始就成功的情况非常罕见。这就是为什么我们做了三菌株和五菌株试验的原因。是的。为什么你不只做安慰剂与五菌株试验？

因为acromancy很难培养。哦，所以你希望看到四菌株的效果很好，这样你就不必培养acromancia了。是的。我们希望我们不需要这个“大牌”在里面。事实证明我们确实需要。所以从科学角度来看很有趣，但这会给研究增加过多的额外开销，而且如果其他四种菌株培养起来并不那么昂贵，那么这可能无关紧要，那就是单独使用acromancia，与五菌株组合相比，它的表现如何？

是的，当然，如果我们随后能够做到这一点。但我要说的是，很多人一直在单独研究acromantia。我下了赌注，它本身可能不如一种配方那样有效。因为你没有帮助将丙酸盐转化为丁酸盐。没错。然后，对不起，愚蠢的问题。我认为你已经解决了这个问题，我已经忘记了。丁酸盐是稳定的。它是一种短链脂肪酸。为什么我们不直接服用丁酸盐呢？

已经有大量的临床前和体外研究表明丁酸盐对许多不同状态（包括新陈代谢）的巨大益处。然而，它们都没有转化为人体研究。即使我们尝试进行灌肠等临床试验，它们看起来也与动物研究中的结果不同。动物模型就像让你大吃一惊，让你大吃一惊。而人体试验并没有显示出这一点。

我认为对于我们在这里讨论的这个特定途径来说，这是一个定位问题。我之前提到过，丁酸盐是所有这些结肠细胞的能量来源。问题是，当你在整个过程中输送丁酸盐时，丁酸盐基本上会被所有这些不同的细胞吸收。而你需要它到达的地方，对于这个途径来说，是肠道内衬，G蛋白偶联受体就位于那里，与该G蛋白偶联受体结合。

所以acromancia不仅仅是产生丁酸盐。它把它输送到需要的地方。没错。从字面上看，物理上的接近性使得这一切能够发挥作用。哇。

让我们回到你刚才说的话，这项试验是在2型糖尿病患者身上进行的。平均糖化血红蛋白A1c是多少？大约。这些是早期糖尿病患者。它们在7左右。是的，它们在7到8.2之间，我认为这是所有组的范围。我必须回去再检查一下。有没有感觉，我知道你在这项研究中没有这样做，因为你说只有90天，但是……

有没有计划重新进行这项研究，以了解如果他们坚持一年会发生什么？换句话说，你能否让一个2型糖尿病患者的糖化血红蛋白A1c下降1.2%，这对许多人来说现在将使他们直接摆脱糖尿病范围？

是的，我们有多项正在进行的研究。也许这会回到企业家的个人故事，那就是在这项研究之后，我们想，天哪，我们做出了有效的东西。现在我们必须弄清楚如何将其商业化。但在我们这样做之前，我们可能应该复制这项研究。或者我们应该同时进行它们，你知道。顺便问一下，你从投资者那里得到任何反对意见了吗？

进行另一项研究？是的，因为如果你戴着科学家的帽子，这是显而易见的事情，因为科学家总是想复制事物并确保并添加另一个问题。如果你是一个投资者，你可能会说，

你疯了吗？我们刚刚得到了答案。这是最好的答案。永远不要再问问题。我的意思是，几乎没有补充剂公司会进行临床试验是有原因的。他们不想知道答案。这是真的。这是真的。好吧，有两件事。首先，我们

非常幸运地拥有相信我们公司基本前提的投资者。我们公司的基本前提是，补充剂领域充斥着大量实际上没有任何作用的产品。因此，任何人都很难拥有市场份额。它实际上是一个高度分散的领域。有时你会看到一个参与者进入，他们占据市场份额，因为他们在营销方面做了一些花哨的事情。但随后其他人会进来并占据他们的市场份额。你只是看到这个游戏在发生。而且

我们的基本前提是，如果你能够提供真正以可衡量的方式帮助人们的东西，你就可以占据整个市场，因为你现在创造了一些有效的东西。好吧，为了知道它是否有效……是的，你必须进行一项研究，并且你必须提出一个说法。所以你现在可以用产品来提出一个说法。这是一件非常重要的事情。是否有其他益生菌公司可以提出说法？不，关于降低A1c和血糖峰值的这一说法……

你拥有这一说法。是的，我们是唯一提出这一说法的人。好吧，其他人也可以进行一项研究并提出这一说法，但他们没有。是的，是的，是的。但目前，没有其他人可以提出。没有其他人这样做。我认为我们的投资者支持它的另一个原因是，首先，他们理解我们正在努力开发能够改变生活的产品。我们有投资者支持过世界上改变游戏规则的、创造类别的产品。所以苹果和

这些公司可能没有他们的前辈。所以……这与生物技术的风险承受能力大相径庭。生物技术是许多优秀投资者的坟墓。这是真的。

我不知道该说什么。他们支持这一使命，即事情必须有效。因此，你必须进行这些有效的试验。然而，我要说的是，通过将产品投放市场并使人们能够对自己进行自己的研究，我学到了这一点，尤其是在营养和你的生态系统、你的微生物组仍然是科学界的一个黑匣子的情况下。我们已经能够从自愿与我们分享这些信息的客户那里收集到大量数据。

为了能够进行更好、更完善的产品开发。所以我实际上现在相信临床试验很重要，因为它为你提供了一个非常受控的环境来了解是否存在某种东西。但除非你能够改变现实世界中的行为，

并且让人们真正体验到他们可以反馈给你的好处，否则你根本就没有制造出非常有趣的产品。所以我认为这部分很重要。我们战略中重要的另一部分是，因为我们拥有这些临床数据，并且因为消费者可能无法阅读论文，但医生可以，所以我们通过医疗专业人员。我们直接与他们联系，但我们也通过他们来帮助创造结果

消费者的可信度或知识。所以如果你想说服一群医生你拥有的东西有效，他们会看到不止一项初步试验。他们也希望看到它是由其他人而不是你自己运行的。

所以我们立即启动了这些研究，然后COVID来了。每一项研究都一个接一个地被扼杀了，因为糖尿病患者更容易出现COVID并发症，这一点后来才出现。但人们感染了COVID。然后你就会想，好吧，我不知道这个COVID对微生物组有什么影响。然后人们完全不遵守任何协议。他们无法来到诊所。所以我们一个接一个地在一系列试验上损失了很多钱，我们试图对这些试验进行后续研究。然后我们只是决定，好吧，

我的首席医疗官说，在我们开始另一项临床试验之前，我们必须等到一切尘埃落定，因为我们不想再损失一美元了。所以就在去年，2023年，我们才觉得对这件事有了足够的了解，我们可以开始进行临床试验了。但我们采用了不同的方式，那就是

现在我们已经积累了一些势头。所以所有这些都是第三方PI和学术和临床机构，我们只是向他们提供免费产品来进行这些试验。所以我们会得到这些数据。我认为如果你想让医学界支持你，这很重要。我认为这将是一个差异化因素。这意味着他们必须申请自己的拨款来资助这项研究。他们只是减少了其中很大一部分成本，那就是药物。是的。但这是好事。所以有兴趣。有一些PI说，

是的，鉴于我可以减少药物成本，我很乐意去申请拨款来进行这项研究。是的，政府正在发布NIH拨款。其中相当一部分集中在微生物组干预措施上。那么现在有多少这样的试验正在进行？现在我们全世界大约有十几项正在进行。

并非所有这些都是针对2型糖尿病的。我们实际上有一些研究人员对这些菌株的作用有自己的假设。例如，我们谈到了肠脑轴。我们有一位由米尔肯研究所资助的研究人员正在研究acromantia在双相情感障碍中的作用。我的意思是，如果你真的仔细想想，这真是太神奇了。所以你基本上有十几位世界各地的PI

好吧，我认为不仅仅是那项研究。关于acromancia，全世界的人们已经发表了超过3000篇出版物，你知道，主要是学术界人士。对。

但这些研究不是干预性研究。不，很多都是相关性研究。对，但我的意思是。你所做的是非常独特的，因为你最终弥合了差距，那就是相关性、相关性、相关性，但直到你可以……

在盲法、随机条件下进行测试和干预，你才能知道是否存在关联。你至少暗示了这一点。绝对的。我认为你是对的。我们能够制造它并且它能够产生这种疗效这一事实确实让一些人相信，好吧，如果我想去测试一种干预措施，这些人就是制造它的人。对。他们永远无法投资资本支出去制造它。不，我的意思是，我们的生产工厂，建造那个工厂花费了我们1000万美元。

是的。好的。那么你们今天销售多少产品？Pendulum销售在该试验中进行测试的产品。那是叫做Glucose Control的产品吗？是的。所以Pendulum Glucose Control是针对2型糖尿病患者的，它可以降低A1c，降低血糖峰值，它与该临床试验中的配方完全相同。你们是否仍然使用相同的质量控制指标，即对这些产品进行流式细胞术？

是的。我服用Glucose Control。如果我看过那个瓶子，我不能说我看过并记得，瓶子背面没有关于CFU的信息。它写着AFU，活性组分单位。它用什么来报告？它是出现在该活性组分中的细胞数量。所以它仍然看起来像，我认为对于大多数菌株来说是10的8次方或10的9次方。明白了。好的。你们还销售什么产品？我们发布了pendulum glucose control，我

我想说的是，我们一直引以为豪的业务特点之一是重复业务。所以我们得到了很多，一旦人们尝试了它，他们就会坚持使用该产品。我们实际上收到了很多人的反馈。我们收到了令人惊叹的报告，哦，我的A1c降低了，我的血糖峰值降低了。当我们推出Glucose Control的第一个版本时，我们还为人们提供每90天一次免费的A1c检测和营养教练，我们有一支注册营养师团队。所以我们想，

这将是一个解决方案，对吧？我们将为你提供营养指导。我们将为你提供测试，告诉你它是否有效。你们是如何免费提供这些服务的？我猜你们不想赚钱。我们

我们现在不提供它了。有人甚至说，哦，天哪，每个人都应该现在就去购买这款产品，因为这些都是不可扩展的。所以就像在某些时候，他们不会提供这些东西。当我看到这句话时，我笑了。我说，哦，你不知道。但后来我意识到，哦，这是真的。我认为为我们提供营养信息仍然很重要。它不一定必须通过注册营养师或个性化的面对面指导来实现。也许人工智能将帮助我们比以往更快地实现这一目标。

你们还听到了客户的哪些反馈？那么你们在现实世界中是否看到了糖化血红蛋白A1c的可比降低？所有报告都更高。我们收到的报告显示A1c下降更多，血糖下降更多。你对有多少选择偏差进入其中有什么感觉吗？

有没有很多人说，这是什么鬼？就像它没有好转？不，实际上。此外，你会说，好吧，这些人只是没有告诉你，但你可以在数字中看到它。你可以在重复购买率中看到它。Pendulum Glucose Control每月165美元。这是一笔真正的自付费用。我不太了解这个领域，但是……

最畅销的益生菌有多贵。普通的益生菌每月20美元。高端优质益生菌每月49美元。所以165美元贵得多。我认为你已经解释了为什么它必须这么贵。我不会问你它的利润率是多少，但我猜考虑到你的制造过程，它并不高。

好吧，更糟糕的是，你取笑我提供这项测试和这项营养指导，以及我如何做到这一点？我们不仅因为这些而亏损，而且我们实际上在销售的每一瓶产品上都亏损，因为制造它的成本比我们销售的165美元还要高。所以一开始这一切都乱七八糟的。但我认为我们相信的是，我们知道随着我们的规模扩大，许多这些成本将会下降。所以就像其他所有东西一样，如果你购买10瓶而不是10000瓶，同样的瓶子成本要低得多。

你目前能否以低于该成本的价格制造一瓶？我们现在确实以低于我们定价的价格制造它。但我们也必须冷藏运输。所以还有运输问题。是的，这是一个重要的点。它到达后，你会得到三瓶，这是一个三个月的供应量。它装在一个冰袋里，在一个大盒子里，就像你订购Repatha或PCSK9抑制剂之类的药物一样，同样的事情。冷藏送达。你必须立即把它放进冰箱。

不能随身携带。我的意思是，与这些东西相关的一些后勤挑战。肯定有一些抱怨。但我认为我们想做的是，通过为人们提供这些工具来帮助他们进行测量，从而使产品获得最大的成功机会。然后，许多人甚至不知道高纤维饮食应该是什么样子。所以只是给人们提供这些工具

所以我们得到了所有这些很好的反馈。疗效甚至高于我们在试验中看到的疗效。但我们也收到了很多抱怨。嘿，伙计，这每月165美元是怎么回事？为什么我的保险不报销？为什么必须冷藏？我不能随身携带。我在旅行期间应该怎么办？我没有2型糖尿病。我们把所有这些都考虑在内，然后说，好吧，让我们对低剂量版本进行一些营销测试。

这引起了巨大的反响。所以我们在今年推出了一款名为Metabolic Daily的产品。它与Glucose Control完全相同，只是剂量较低，这使我们能够将价格降至每月49美元，当人们考虑这个问题时，这感觉更容易管理，尤其是在你没有2型糖尿病的情况下，但你想帮助你的身体更好地代谢糖和碳水化合物等。

该产品仍然包含所有五种菌株吗？该产品仍然包含所有五种菌株，是的。所以需要冷藏吗？我们所有的产品实际上都应该冷藏。这确实可以延长其活性时间。这两种产品。然后我们还发布了这些产品的单一菌株。所以我们有很多客户回到我们这里说，嘿，我正在购买你们的pendulum glucose control，但我真正想要的只是acromantia。我只想要那种菌株。

我们有点像，谁知道acromancy是什么？这就像一些受过良好教育的人来找我们，这不是一个真正的市场。所以我们做了一个市场测试。我们制作了1000瓶acromancy。我们只是称它为acromancy，我们上面写着它对肠道健康有益。我们没有对它做出任何声明。人们出于各种各样的原因来找我们，他们想要acromancy，从代谢问题到胃肠问题到神经系统疾病。所以我们想，我们就把它卖成acromancy吧。这就是价值主张。

我们制作了1000瓶。不到10天，每一瓶都卖光了。这是一个昂贵的产品，因为它是acromantia，对吧？Acromantia是我们最难制造的菌株之一。所以这是一个畅销产品，只是纯acromantia。实际上，许多从业者使用它，因为，假设他们进行了一项肠道微生物组测试，一个人的acromantia含量低。他们只想给他们提供最低限度的可行产品来提高这种菌株的含量。但我们真的处于知识的边缘。我们真的不知道它本身在做什么。好吧，我们知道它分泌了一些蛋白质。

但就结果而言，这更是一种延伸，对吧？在这个时候？我会说，从将其投放市场中学到的经验是，人们从中获得了各种不同的可衡量影响。我们学到的最有趣的事情之一是，我们有很多人告诉我们，实际上，我坚持使用它的原因是我不再渴望糖了。

我去参加了圣诞派对，一个饼干都没吃。而我通常是坐在桌旁吃掉所有饼干的那个人。我们开始注意到这种对糖的渴望。正如我们前面所讨论的，GLP-1 的一个显著特征是改善饱腹感。我们自己也做了一个小型试点研究。我们说，服用这种产品 90 天，然后进行渴望的诊断测试。这是一项盲法研究吗？有安慰剂组吗？没有。所以这是一个试点研究。这只是一个概念验证。因此，我们看到的是

人们对这些食物的渴望显著减少。因此，这现在正被转化为资助一项临床试验来研究这个问题。我认为这正是消费者视角

领域一个非常有趣的地方，因为与其根据你脑海中的假设投入数百万美元进行临床试验，不如将产品推向市场，听取人们的反馈。是的，从客户数据中生成假设。获得概念验证数据。然后你会觉得，好吧，先验地，我感觉这东西会起作用。

你甚至可以做得更精细，说，好吧，也许我想知道人们的起始微生物组是什么，或者他们的饮食、生活方式或人口统计数据是什么，以试图了解这东西对谁最有效。现在，我猜你也没有做过这项研究，对于那些人来说，看看你的试点研究或你的 76 人研究。如果你有资金的话，回顾过去，这将非常有趣

看看研究开始前、研究后肠道菌群的构成，以及这是否能预测反应。换句话说，研究开始时阿克曼菌的缺失越大，是否预示着在正常化后反应越大？因为即使平均糖化血红蛋白 A1c 下降了 0.6，肯定也有人下降了超过 1%，也有人只下降了 0.2。

所以你对这种关系有什么感觉吗？是的。实际上，在那次试验中，我们在试验期间从人们那里获得了四个粪便样本。一个基线，我想大约是 30 天，90 天后。然后我们进行了一个洗脱期。所以你一个月不服用任何东西。然后我们得到一个粪便样本。我会告诉你，我们绞尽脑汁思考如何让人们提供四个粪便样本？我的意思是，这真是一个要求。我们有

我们想要整个样本。所以我们实际上就像这些鲜奶油。这就是我们给人们的东西。他们必须把东西拉到桶里，放在他们自己的冰箱里，直到他们能把它送到诊所，所有东西都必须保持冷冻状态。所以我们的依从性达到了 100%。我们有一些退出研究的人仍在给我们寄他们的东西。我的意思是，人们愿意分享的样本数量令人惊叹。

顺便说一句，我记得我哥哥从……我不知道，他在非洲某个地方，他得了某种可怕的胃肠道疾病。最终，他不得不收集粪便样本。我看着他的冰箱，里面有一个袋子，我想，那是什么？他说，啊，只是一些大便。我说，不，说真的，那是什么？他说，啊，只是一些大便。我说，老兄，如果你不想告诉我，没关系。但他说道，不，不，就是这样。这就是它的字面意思。是的，没错。人们正在给我们寄大便。原因是我说过，我们是一家早期创业公司。我想，这次临床试验很可能不会成功。

我必须知道我们是否获得了这些微生物组信息，因为在我看来，我肯定认为如果这件事不起作用。至少我想知道它为什么不起作用。没错。它是否被送达？因此，我们真的想看看我们菌株的存在与否。但正如你所说，我们也真的想了解，你能否对谁是更好或更差的反应者进行预测建模？

我们做不到。事实证明，这可能是因为 N 太小了。这可能是因为我们对这些个体了解不够。但仅凭微生物组，甚至仅凭阿克曼菌的水平，都不能作为预测指标。它们不足以预测反应。告诉我，服用阿克曼菌的人在 90 天内从研究前到研究后是否有显著增加？然后从 90 天到洗脱期的下降幅度是多少？

研究中的每位参与者都显示所有菌株都有所增加。所以这非常有意义，因为我们在封装方面投入了很多，以确保产品被送达。所以这是一个很好的概念验证。我们实际上设法交付了一些理论上无法交付的东西。没错。交付货物。并且

然后是 30 天的洗脱期。所以 90 天后，有一个 30 天的洗脱期。大多数人在那段时间后失去了这些菌株。但大约有 15% 到 20% 的参与者即使在不再服用药丸后也能保持他们的阿克曼菌水平。我正要问你这个问题。是

是否有可能这些人只是在之后吃了最好的饮食和最多的纤维？所以这是另一个事后可能做出的决定。我们没有做饮食记录。我们没有做饮食记录的原因是，我听说人们会撒谎。当你在临床试验中做饮食记录时，你得到的都是某人表现良好的日子，然后是他们吃了糟糕的东西或做了坏事的大片空白日子。我几乎想做一个饮食记录，你只需要记录纤维。

你给他们一个非常清晰的纤维概念。我们只是在计算每天的纤维克数。拍下你吃过的所有这些东西的照片，这些东西都在这张压塑卡上。每次你吃胡萝卜、芹菜或这个或橙子时，只需拍一张照片，告诉我你吃了多少。就是这样。我不在乎卡路里有多少，有多少健怡可乐。我不在乎任何事情。如果你想吃，就吃所有你想要的饼干。我只想知道这个。是的，我希望我们在进行试验设计时就遇到你。是的。

所以我们没有那样做。我们所做的是询问人们，你是谁？你是杂食动物吗？你是素食者吗？我们有所有这些信息。这似乎与之没有关联。然后我们问人们，请不要改变你的饮食。这项研究的重点是，我们不希望人们为了看到改善而必须改变行为。它应该只是微生物组干预。

但当然，我们不知道人们是否改变了他们的饮食。我认为我们现在想要解决的是一件更直接的事情，那就是说你可以给人们送饭，他们不需要每天都吃这顿饭。但基本上，如果你说试验的一部分是你将服用该产品，然后我们将为你提供一份基本上是高纤维的膳食。我们希望你一周吃三次午餐。然后你的对照组只服用药丸。所以我认为通过故意确保人们摄入这种额外的纤维，你可以比较你的

这种纤维是否有帮助。人们食用高纤维食物会做得更好，这几乎是显而易见的，但你会测量他们的微生物组，我们会看看这些菌株是否对他们来说也更高。所以未来两年对你的公司来说确实是一个有趣的时期，但更重要的是，我认为只是我们对基于你的公司已经找到如何制造的产品正在发生的事情的科学理解。所以，如果没有什么其他的话，你们已经找到了如何

从没有人会想到的制造过程中制造出一些东西。没有哪所大学能够做到这一点，因为他们无法投入资源。没有人会花费 1 亿美元来弄清楚如何制造专性厌氧菌，而美国国立卫生研究院的最高拨款每年只有 480,000 美元。这是不可能的。

现在，它使许多人能够提出这些问题：对抑郁症的影响是什么？对注意力缺陷多动障碍的影响是什么？对肥胖症、二型糖尿病的影响是什么？这非常引人入胜。在许多方面，它感觉像是饮食和药物之间的桥梁，因为我们已经对从疗效的角度来看，通过改变饮食来让人减肥并不是什么火箭科学有了很好的了解。有效性是问题所在。对大多数人来说，实施起来太难了。

在光谱的另一端，我们现在清楚地知道如何用药物来做到这一点。这确实发生了变化。我认为这真正始于 2014 年利拉鲁肽上市的时候。但显然，司美格鲁肽是改变游戏规则的产品。那是三年前，我们看到司美格鲁肽从仅仅是一种糖尿病药物转变为一种肥胖症药物。

这让我感到兴奋，坦率地说，甚至可以看看其他尚未解答的问题。剂量反应更好。我们是否知道有多少是太多了，最大剂量、最小有效剂量和中等有效剂量是多少？就像所有这些我不知道的东西一样，五年后，我们会坐在这里，希望进行更有趣的讨论。绝对的。我的意思是，我认为剂量也是一个有趣的问题，因为

正确的问题是，正在发生什么定植？因为它不仅仅是你正在交付什么，而是关于什么正在定植，而且因人而异。所以我认为，如果我们能够解决剂量与定植比率的问题，以及在这种情况下哪种更好，你就会开始看到改进。但绝对的是，它是营养和这些下游小分子之间的差距。微生物组一直是一个黑匣子。现在我们有一些工具了。我们才刚刚开始。但我认为，对我们来说，

最大的目标是如何将这些产品送到尽可能多的人手中和尽可能多的研究人员手中，以创造越来越多的数据：你的起始微生物组是什么？你的生活方式是什么？这些事情是如何联系在一起的？以及不同的微生物组能带来哪些健康结果？还有其他细菌，例如特定的菌株甚至物种

你认为根据今天的文献值得研究吗？我们已经谈了很多关于阿克曼菌以及你为什么有这么多数据可以站在巨人的肩膀上深入研究这个兔子洞的原因。你认为还有哪些其他的东西有希望，也许五年后，人们会服用许多其他的菌株？你的冰箱里可能有阿克曼菌一号菌株、二号菌株、三号菌株、四号菌株？绝对的。绝对的。

我假设你不会说它们是什么。我猜想这在目前来说有点专有。绝对的。我认为还有其他一些关键菌株，我只会略微提及一下。我们的微生物组和我们的免疫反应之间的联系非常有趣。还有其他菌株。好吧，敬请期待。好的，谢谢，科琳。非常感谢你邀请我。感谢收听本周的《驱动》节目。对我来说，在不依赖付费广告的情况下提供所有这些内容都非常重要。

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