#286 ‒ Journal club with Andrew Huberman: the impact of light exposure on mental health and an immunotherapy breakthrough for cancer treatment
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大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是你们的主人彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供健康和保健方面最好的内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队来实现这一目标。

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欢迎收听《驱动》播客的另一期特别节目。这一期实际上是与我的好朋友安德鲁·胡伯曼合作推出的双期节目，我们将在这期节目中在胡伯曼实验室播客和《驱动》播客上发布我们的对话。

在这期特别节目中，安德鲁和我再次联手进行另一轮期刊俱乐部活动，您可能还记得这是我们第二次这样做，第一次是在2023年9月。我们非常享受这个过程，我怀疑我们会继续这样做，频率可能是每季度一次，但当然，我们拭目以待。

在今天的期刊俱乐部中，我们首先研究安德鲁重点介绍的一篇论文，该论文探讨了光照和黑暗照射如何影响心理健康。之后，我将介绍一篇论文，这是一项关于一类药物的具有里程碑意义的研究，我相信这是过去20年来癌症治疗中最相关的药物类别之一，即所谓的检查点抑制剂。

这里的希望不仅在于这次对话能让你深入了解我们正在讨论的具体论文（我认为这两篇论文都非常引人入胜），而且同样重要的是，你能够学习如何阅读科学论文，寻找什么，论文说了什么以及报告了什么，以及这与新闻报道的内容并不一定相符。正如你们许多人所知，这是一个非常普遍的问题，我当然会反对这种做法

我会评论媒体报道过并完全歪曲的一篇论文。再说一次，这只有一个解药，那就是学习自己阅读论文。不幸的是，除了练习之外，真的没有更好的方法了。因此，我们真正希望的是，人们能够与我们一起坐下来，也许在观看或收听播客之前先看看这些论文。

并试着了解他们对这些论文的看法，他们有什么问题，看看我们是否触及了类似的主题。

作为对过去六年一直在喜马拉雅山寻找雪人的任何人的简短提醒，如果你不知道安德鲁是谁，他是一位斯坦福大学医学院神经生物学和眼科学副教授，也是非常受欢迎的胡伯曼实验室播客的主持人。他也是第249集和第270集播客的嘉宾。所以，事不宜迟，请欣赏我和安德鲁·胡伯曼的对话。

安德鲁，很高兴你来到第二期期刊俱乐部。我已经确信这将成为我们的常规活动。我很兴奋。我真的很喜欢这个，因为我可以选择我真正感兴趣的论文。我可以听到你感兴趣的论文，我们可以磨练阅读和分享数据的能力，听众也可以这样做。

上次我先来，所以我认为我会先让你上场，然后我再跟上。好的。我真的很兴奋这篇论文，原因有很多。首先，至少在我看来，这是一篇非常有力的论文，因为它考察了

光照行为以及黑暗照射行为，这将是这项研究中一个重要点，该研究作为英国的队列研究的一部分，对超过8.5万人进行了检查。我将简单地提几件事来为人们提供背景信息，我会尽量简短。首先，人们长期以来一直对光照与心理健康和身体健康之间的关系感兴趣，我们可以提出一些

非常一致的要点。首先，确实存在季节性情感障碍。它不仅影响居住在北部地区的人们，而且基本上，日照时间与情绪和心理健康之间存在相关性，因此，对许多人来说，并非所有人，但对许多人来说，当春季和夏季的白天较长时，他们感觉更好。他们报告的抑郁症状较少。

相反，当白天较短时，更多的人报告说情绪低落。季节性情感障碍的长期治疗方法是让人们接触非常明亮的光线，尤其是在早上。

通常情况下，这是通过使用这些SAD灯（季节性情感障碍灯）来实现的。这些灯基本上是明亮的，这意味着它们放置在厨房柜台上或早晨的桌子或办公室里的灯光超过10,000勒克斯。因此，他们会接触到大量明亮的光线。这已被证明对治疗季节性情感障碍相当有效。

鲜为人知的是，半夜的光照会如何对情绪和健康产生负面影响。因此，我们现在要讨论的是，根据这项新研究的结论，白天光照和夜晚黑暗照射似乎对心理健康都起着强大而独立的作用。现在，另一些关键点。所有这一切的生物学机制都得到了很好的确立。

神经视网膜（位于你眼睛后部）中有一组细胞。它们有时被称为内在光敏性视网膜神经节细胞。它们有时被称为黑视蛋白视网膜神经节细胞。我们稍后会详细讨论这些细胞。众所周知，这些细胞会对两种不同类型的光输入做出反应。

不是一种，而是两种不同类型的光输入，并将信息发送到下丘脑，你的主生物钟就位于那里。然后，你的主生物钟会发出分泌信号。因此，肽、激素，以及神经信号传递到大脑和身体，并说，嘿，现在是白天了。现在是夜间了。

醒来，睡觉。但这远不止于此。我们知道，这些黑视蛋白内在光敏性视网膜神经节细胞还会投射到大脑的区域，例如缰核，这会引发负面情绪、负面情绪。它们可以触发多巴胺的释放或多巴胺的抑制、血清素的释放或血清素的抑制。因此，它们不仅仅是设置生物钟的细胞。它们也有一条直线，只有一突触的距离

进入我们知道可以有效控制情绪的大脑结构。因此，所有这一切的机制基础都在那里。因此，为了让人们能够充分理解这篇论文中的数据，还需要了解一些关键点。这些细胞基本上会对两种类型的刺激做出反应。一种是强光，正如我们刚才讨论的那样。这就是为什么获得充足的白天阳光

与情绪高涨相关。这就是为什么看10,000勒克斯的人造灯可以抵消季节性情感障碍。顺便说一句，关于这一点，我有几个问题。中午阳光下有多少勒克斯？好的，这是一个好问题。因此，如果您在中午阳光明媚的日子里在户外，没有云层覆盖或云层覆盖很少，那么它很可能超过100,000勒克斯。在一个非常明亮的日子里，

可能达到300,000勒克斯。大多数室内环境，即使它们看起来非常明亮，百货商店的明亮灯光，信不信由你，那可能只有接近6,000勒克斯的最大值，可能更像是4,000勒克斯。大多数明亮的室内环境在总光子能量方面并不那么明亮。现在，有趣的事情来了。在阴天，当你在户外时，

它可以平均达到100,000勒克斯，但它看起来不会那么明亮，因为你没有“看到”太阳。但这也是因为当有云层覆盖时，许多长波长的光，如橙色和红色光，不会穿透。然而，这一点非常重要，生物钟，视交叉上核，它

它累加光子。这是一个光子累加系统。因此，基本上，如果您在阴天、多云的英国冬季的一天在户外，光照强度为8,000勒克斯，并且您正在四处走动，希望没有戴太阳镜，因为太阳镜会过滤掉很多光子。

你的生物钟正在累加光子。所以它是一种整合机制。它不是瞬间触发的。事实上，布朗大学戴维·伯森首次对这些细胞进行的记录实验在视觉神经科学领域具有历史意义。当向这些内在光敏细胞照射强光时，你可以提高光的强度，神经元会提高它们的膜电位，然后开始激发，发出动作电位，所以会激发。

长时间的动作电位序列已被证明可以持续数小时。这就是传播到整个大脑和身体的信号。因此，重要的是要理解，这不是一个快速开关。这就是为什么我建议在非阴天，我们会称之为人们在一天的早期让阳光照射到他们的眼睛10分钟左右，在一天的晚些时候再照射10分钟。

在一天中，尽可能多地让阳光照射到他们的眼睛。但既然你是一位医生，你最近邀请了一位客人谈论这个问题，当太阳在地平线附近时，低角度阳光，这才是关键时刻，原因我们稍后会讨论。当太阳在地平线附近时，你运行……

你几乎没有诱发白内障的风险，只要你大致朝太阳的方向看。你仍然需要根据需要眨眼以保护眼睛。当太阳在头顶时，所有这些光子会在短时间内快速进入。如果你获得过多的白天阳光，你确实需要担心白内障和黄斑变性。所以，想法是，在中午戴太阳镜是可以的，但在一天的早晚，除非你为了安全原因而开车对着太阳，否则你真的应该避免戴太阳镜。

安德鲁，还有一个问题，如果一个人在室内，但他们有很大的窗户，他们的空间里有很多阳光，他们甚至不需要环境室内光。有多少光子能穿过玻璃？这与这种效应相比如何？

一般来说，除非光线直接穿过窗户，否则大多数相关波长都会被过滤掉。换句话说，如果你不能透过窗户看到太阳，即使提供了足够的光线，那也不足以触发这种现象？

没错。但是，如果您在屋顶上有窗户，有些人确实有，天窗，这会使情况好得多。事实上，眼睛中向生物钟和大脑中这些情绪中枢发出信号的神经元主要位于神经视网膜的下三分之二，负责向上看。基本上，它们是从上方收集光线的。这些细胞的分辨率也很低。把它们想象成大的像素。

它们对图案、边缘和运动不感兴趣。它们感兴趣的是有多少环境光。现在，请记住，这种机制可能是细胞生物体中最保守的机制。我将用它来构建一个人每天需要看到的四种光线类型，以获得最佳健康。当我提到最佳健康时，我的意思是心理健康和身体健康，但我们今天主要讨论这篇论文中的心理健康。

有一个绝对美丽的进化故事，即从单细胞生物到人类、狗、兔子以及介于两者之间的所有生物，至少有两种视蛋白，一种对短波长光（即蓝光）做出反应，另一种对长波长光（橙色和红色）做出反应。你的狗有这种视蛋白。

我们也有，这是眼睛这些细胞、眼睛这些神经元中的一种比较机制。它们比较蓝色和橙色之间的对比度，或者有时是蓝色和红色以及粉红色之间的对比度，这些也是长波长光。一天中有两次天空富含蓝色、橙色、粉红色和红色，那就是日出和傍晚的低角度阳光。这些细胞可以独特地触发

这些波长的光线在一天的早期和傍晚出现，而不是在一天的中午。因此，这些细胞具有这两种锥体感光色素，它们会说，有多少蓝光？有多少红光或橙光？这两种光之间的减法会触发它们向大脑的生物钟发出信号。这就是为什么我说，在一天的早期看低角度阳光。这会

我们称之为提前调整时钟。这可能会有点技术性，我们不想在这里说得太技术性，但想想把你的孩子推到秋千上。秋千的周期，秋千的持续时间，

比12小时略长。因此，当你站在离孩子更近的地方时，你的孩子会荡回来，你给他一个推力，你就会缩短周期。你不会让秋千完全荡起来。这就是当你看到早晨阳光时发生的事情。你正在提前调整你的生物钟。翻译成英语或非书呆子说法，你正在这样做，这样你就会想在第二天早点睡觉，早点起床。

在晚上，当你看到低角度阳光时，下午的落日或傍晚的落日，你会做完全相反的事情。你正在延迟时钟的阶段。这相当于你的孩子处于弧线的最高点。所以它已经过去了，让我们说，也许12.5小时是秋千的持续时间。你跑过去，从后面推他们，给他们多一点推力。这相当于让你晚点睡觉，晚点起床。这两个信号平均。

这样你的时钟保持稳定。你不会漂移，这意味着你不会每天都早点起床或每天都晚点睡觉。这就是为什么尽可能多地观看早晨和傍晚的低角度阳光非常重要的原因。

这是通过读取这两种感光色素来完成的。现在，中午的阳光，它是强光，但你看到它是白光，包含所有这些波长，强度相等。因此，一天中的中午是所谓的生物钟死区。在一天的中午，强光会触发另一种视蛋白黑视蛋白的激活，这……

会提高情绪，增强幸福感，还会产生其他一些后果，但你不能通过在一天的中午看太阳来改变你的生物钟，因为它处于生物钟死区。这相当于在你的孩子处于弧线的底部时把他们推到秋千上。你可以多一点，但不多。从生物学角度来看，你什么也得不到。这就是为什么在一天的中午看阳光很好，但它不会帮助你固定你的睡眠-觉醒周期。如果你仔细想想，这太不可思议了，对吧？每一个生物体，每一个

从单细胞生物到我们，都有这种机制来知道太阳什么时候升起，什么时候落下。这是一种颜色比较机制，它告诉我们，实际上，颜色视觉首先进化，不是为了图案视觉，不是为了看到美丽的日落并认识到这是美丽的或绘画或类似的东西，而是为了设置生物钟。

现在，如果你只做其中一项，安德鲁？那么，如果你持续接触早晨的低光照，但你的工作阻止你在晚上做同样的事情，反之亦然呢？最好是获得早晨的光照，因为如果你必须在一天早些时候和晚些时候选择低角度光照，请记住，如果你错过了一天，没关系。这是一种缓慢的整合机制，平均跨越前两三天。但如果你错过了一天，你第二天早上需要让你的眼睛接触两倍的光照。

之所以最好在早上做而不是在晚上做，尽管最好是两者都做，是因为大多数人在晚上无论如何都会接触到一些人造光。而这才是最糟糕的事情。

你的视网膜在一天的早期对光非常不敏感。在一天的早期，你需要很多光子来触发这种机制。随着一天的过去，视网膜的敏感性会增加，在一天的晚些时候，只需要很少的光就能改变你的生物钟。请记住，如果你确实看到了下午和傍晚的阳光，两年前在《科学报告》上发表了一项非常好的研究。

显示这可以部分抵消夜间人造光照的负面影响。我认为这是你的Netflix接种疫苗。夜间光照对褪黑素的抑制量通过观看傍晚的落日而减半。现在，请记住，你不需要看到太阳穿过地平线。它可以只是当它处于低角度时。所以你正在寻找那些黄色、蓝色或蓝色、粉红色、蓝色、红色的对比。在阴天，

信不信由你，它们仍然存在，只是你感觉不到那么多光线穿透。所以，这是我们都应该努力做的三件事。在一天的早期观看低角度阳光，在一天的晚些时候观看低角度阳光，并在一天中尽可能安全地让明亮的光线照射到我们的眼睛，理想情况下是来自阳光。如果你不能做到这一点，也许可以投资购买其中一种悲伤的灯，尽管它们可能有点贵。有一些公司开始设计

日出模拟器和傍晚模拟器，实际上是好的，实际上是有效的。但现在我的理解是，除了市场上的一家公司之外，顺便说一句，我和他们没有任何关系，它叫做20灯T U O。这种灯泡是由华盛顿大学的生物学家开发的，他们基本上发现了这些颜色拮抗机制。

这些灯并不特别贵，但它们似乎确实有效。事实上，正在出现的研究，同样是未发表的数据，似乎表明，如果你看超过五到六分钟，它会诱发轻微的欣快感。这就是这种对比度如此强大的原因。他们在那个光线中所做的事情是

他们发现，当大多数人看到早晨的低角度阳光时，他们每秒会得到19次蓝橙色反转。因此，当你看到这盏灯时，它看起来像是一盏几乎闪烁的白光，但它是橙色和蓝色、橙色和红色和蓝色的反转，而且发生得非常快。看到它的人会感知到什么？好吧，我用过其中一个。它看起来就像一盏闪烁的灯。当然，总有可能存在安慰剂效应。

这就是我接下来要说的话。有没有办法通过使用对用户看起来相同但当然不会产生相同光效应的东西来控制这一点？是的，他们已经用10,000勒克斯的悲伤灯做了这件事，大多数人用它来试图在家中诱导日出模拟。但请记住，日出会让你看到短波长光和长波长光的这种对比。

只是一盏明亮的10,000勒克斯的灯会激活其中一种视蛋白，但它不会设置你的生物钟。因此，大多数现有的悲伤灯只激活了这些细胞中的一种相关机制，而不是最相关的一种。所以我对2.0正在做的事情感到兴奋。我认为，再说一次，我和他们没有任何关系，除了我知道做这项工作的生物学家提供了该工程的机制逻辑。

我认为我们仍然处于这个领域的早期阶段。应该做的是将这些东西内置到你的笔记本电脑中。它应该内置到你的手机中，希望它会内置。现在，我提到了日出和日落中的这种颜色对比。我提到了全天明亮的光线，但事实证明，第四种光刺激非常重要。这将为这篇论文提供一个过渡。

事实证明，夜间的黑暗照射与白天的光照无关，对心理健康结果很重要。大多数人认为黑暗照射。我该如何考虑这个问题？没有光照。这是没有光。但这篇论文真正强调的是，那些努力在晚上获得黑暗照射（即晚上没有光）的人，实际上会受益，即使他们白天没有获得足够的阳光。对于患有某些心理健康问题的人来说，尤其如此。

所以我认为我们不能夸大准确计时眼睛的光照在心理健康方面的价值。我认为现在已经有这么多的数据了。然而，我必须说，有些人现在似乎比其他人更能抵抗

这些光照的影响。这意味着有些人也不太容易患时差。有些人可以熬夜，在半夜和白天接触大量明亮的光线，他们整天都戴着太阳镜，他们一直心情很好。其他人更容易受到这些事情的影响。我们不知道多态性是否会导致这种情况。我个人对

阳光非常敏感，如果我得不到足够的阳光，几天后我会感觉不舒服，但我对夜间的光照不太敏感，例如。但我认为这也许是一个很大的说法，但这也许是最基本的事情

环境刺激唤醒水平和警觉性，这与各种神经调节剂和激素的输出相关。所有这些都不应该令人惊讶。我还要提最后一点。大约10年前，哈佛医学院查克·泽泽尔实验室发表了一项研究。这是一个非凡的实验室，探索昼夜节律对人类健康行为的影响。他被认为是，双关语，该领域的权威人士。

但有一项研究存在错误，他们在《科学》杂志上发表了文章，称膝盖后面的光可以改变昼夜节律。这篇论文已被撤回。许多人不知道它已被撤回。眼睛的光照才是这里相关的因素。据我们所知，眼睛的颜色，眼睛的深浅与他们对这些机制的敏感性无关。

一个问题，一个评论。这个问题再次回到早晨、傍晚的光照。例如，我花了很多时间观察这些类型的天空，仅仅是因为我的爱好，因为我总是在早上射箭，下午行军。我看到这两者的情况并不少见。太阳在地平线上方有多重要？

例如，日出前大约30分钟就开始变亮了。因此，如果日出时间是7:30，那么第一缕光线是7点，然后7:15到7:30实际上相当明亮。我的意思是，你可以看到任何东西，日落也是如此。那么，太阳在地平线以下的这30分钟是否构成这10分钟的一部分？

是的。在理想情况下，你每天都会出去看日出，你每天都会看日落，即使是阴天也是如此。有些人像我一样在太阳升起之前醒来，我总是收到这个问题。好吧，如果没有能力让日出更快，我不知道任何人有这种能力，当然我没有，我认为最好的办法就是简单地打开尽可能多的明亮的室内灯光。

如果你想醒来，如果你想保持睡眠或困倦，那就触发黑视蛋白机制，然后一旦太阳开始升起就走到户外，有些人会在太阳升起后醒来，在这种情况下，获得你所能获得的一切，有些人会在上午10点或中午醒来，在这种情况下，你仍然可以获得明亮的光照，但你不会改变你的生物钟

现在，尤其是在冬季，在晚上向西看，并尝试让阳光照射到你的眼睛。例如，如果你在下午两点午餐后去诊所。

然后在冬天，然后出来，当你走到你的车旁时，天已经黑了。这是一种怪异的感觉。这种怪异的感觉可能与你错过了一个信号有关。你的大脑试图在时间上定位你的大脑和身体。这就是所有这一切的目的。它试图在时间上定位。再说一次，有些人比其他人更容易受到这种情况的影响。有些人可能喜欢这种感觉，哦，我进去的时候很亮，我出来的时候很暗。但绝大多数人

在获得早晨和傍晚的阳光照射时感觉更好。这对孩子尤其重要。这是这篇论文在其良好数据中指出的内容之一，即人们现在大约90%的时间都在室内度过。

白天在室内的时间。这些室内环境根本不够明亮。你认为，哦，这里有很多明亮的灯光。有些人会在白天戴上蓝光阻挡镜，这是你可能做的最糟糕的事情。如果你要戴蓝光阻挡镜，我认为没有必要，但如果你要戴，你应该在晚上戴。在晚上，你不需要戴蓝光阻挡镜。你只需要调暗灯光，理想情况下要有光线。

环境中设置稍微低一点的灯光，斯堪的纳维亚人很久以前就在这么做了。所以关掉头顶的灯，不要沉迷于半夜的强光照射。事实上，很长一段时间以来，我和其他一些人都在说，哦，你知道，即使是半夜短暂的闪光也可能抑制你的褪黑素。这是真的。但你处于这种所谓的“昼夜节律死区”的另一个时间是在半夜。你无法在半夜改变你的昼夜节律钟。

但这都归结于……

交织的光敏性、温度、激素输出、皮质醇的节律。我的意思是，昼夜节律生物学存在一个完整的领域。这篇发表在一本我非常兴奋的新期刊《自然精神健康》上的论文，题目是《昼夜光照与精神疾病及超过85000人的客观光照研究》。现在，我必须说，我认为这篇论文的标题很糟糕。

对不起，《自然精神健康》的各位，因为如果只是阅读标题，它听起来像是昼夜光照与精神疾病有关，对吧？如果这是报纸上的头条新闻，你会想，哦，我的天哪，那你应该怎么做？对。但这不是结论。结论是，白天获得大量的

阳光照射，晚上获得大量的黑暗照射，对精神健康有很多益处。现在，我不喜欢未经宣布就提出另一篇论文，但我必须说，这篇论文是基于之前的一项研究，题为《户外光照时间与情绪、睡眠和昼夜节律相关结果有关》。这是一项对40万人进行的横断面纵向研究

生物库参与者。因此，英国生物库是一个非常宝贵的资源，现在有多项研究证实，一个人的光照模式极其重要。之前对40万参与者进行的研究基本上强调了这样一个观点：你花在户外的时间越多，

你的情绪越好，睡眠越好，睡眠-觉醒周期的规律性越好，等等。我认为，即使人们说我们几千年来都知道这一点，也需要科学的证实。这项新的研究基本上考察了

白天光照和夜晚黑暗照射的相对贡献。他们在研究背景下特别关注患有重度抑郁症、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、双相情感障碍的人。这里有一个基本的结论。

我将在这里引用他们的话，我会告诉你我的解释。我在这里引用，“避免夜间光照，白天寻求光照”。我喜欢“寻求”这个词。这可能是一种简单有效的非药物疗法，可以广泛改善精神健康。这是一个相当大胆的声明。我喜欢他们说“寻求”，因为它意味着人们并没有本能地获得他们需要的日光照射，这需要成为一种实践，就像第二区有氧运动或阻力训练一样。那么他们在研究中做了什么？

所以基本上，他们收集了大约10万人左右的数据。最终减少到大约8.6万名参与者，因为有些人没有资格或没有报告他们的数据。他们在参与者的手腕上安装了加速计，这些……

手腕设备也可以测量环境光。这不是一个完美的工具，因为你最想做的是测量眼睛水平的环境光。顺便说一句，有人会设计一个眼镜架，当你在白天从阳光中获得足够的光线时，它会改变颜色，然后在晚上会变成不同的颜色，如果你的光照过多，它会变成不同的颜色。这必须是可能的，这样你就不必怀疑你在白天是否获得了足够的光线。

当然，如果是在眼睛的水平，那么，这就是落在眼睛上的光线。所以我打算问你这个问题。这些基于手腕的设备是否可能被衣服遮盖，或者像翻过来一样？你的袖子垂下来了。我的袖子也垂下来了。是的，他们把它戴在袖子外面，但他们要求人们把它戴在他们惯用手上。它并不完美。

但在某些方面，它不完美也很好。我们可以将这种缺点转化为优势，通过思考当一个人外出时，他们并不经常直视太阳。例如，如果你在一个悬垂物下与同事交谈。所以它并不完美。方向是对的。好的。然后他们有两个假设，两个主要假设。其一，白天更大的光照与精神疾病的风险降低有关。其二，

第二个假设，夜间更大的光照与精神疾病和不良情绪的风险增加有关。这与我们现在的居住方式密切相关，人们在半夜使用屏幕和平板电脑。然后他们收集了关于人们获得多少光照的信息，以及他们的睡眠和活动等等。我应该提到，这是在男性和女性中进行的。这是一个比人们习惯看到的50多岁和60多岁的人群略微年长的队列。

他们有精神疾病诊断信息。然后他们将人们大致分为两组，但他们有一个较低的。所以是Q1和Q2，较低的四分位数。这意味着获得较少白天光照的人与第三和第四四分位数相比，获得较多白天光照的人。他们还有一个夜间光照比率。

他们有Q1和Q2的人。所以这些人获得较少的夜间光照，而Q3、Q4则获得较多的夜间光照。很好的是，他们还考察了睡眠时长。

他们还考察了光周期，即这些人的白天有多长，他们有多活跃，例如每天10小时，每天14小时，因为你越活跃，你在白天或晚上获得光照的机会就越多。好的。所以他们有，我认为，相当完整的数据集。我只是要介绍他们所做的概要。对不起，睡眠时长、睡眠效率等是根据加速计确定的。没错。以及自我报告。

不理想，对吧？你希望人们戴着Whoop腕带或戒指之类的。但这在一段时间前就开始了，所以他们要么无法使用这项技术，要么出于某种原因没有选择它。然后他们所做的是，他们有关于谁患有重度抑郁症、谁患有创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、双相情感障碍、精神病等的信息，

然后他们建立了三个模型。你可以告诉我你对这些模型能力的看法，但作为一个经常思考所有这一切的机制方面的人，而不是一个曾经做过这种研究的人，我真的很想知道。模型一考察了昼夜活动之间未经调整的关联。

光照和精神疾病的结果。所以基本上只是在问，你白天获得多少光照，晚上获得多少光照，以及你的抑郁症或焦虑症有多严重之间是否存在关系。只查看具有特定症状或症状组的概率与给定一定量光照的概率的标准比率。模型二根据人的年龄进行了调整。

他们的性别和种族以及光周期。所以他们考察了在那个人的世界区域，白天有多长。据我所知，这些人都在英国，还是在其他地方？据我所知，他们都在英国。然后模型三根据就业情况进行了调整。所以是就业与失业，如果你考虑一下，这非常重要。就像你说的，失业人员有更多的时间来控制这些变量，但做轮班工作的人却没有。他们纳入了关于

就业与失业、体力活动（事实证明这非常重要），以及轮班工作等信息。

我们可以非常安全地说，这些模型的结果非常相似。所以我们不想完全忽略这些模型之间的差异。但在我看来，在论文的每一张图中，模型一、二或三在总结果方面似乎并没有什么不同。这是这篇论文的一个不寻常的方面。所以这些调整非常标准。

这是大多数流行病学中使用的经典工具，因为你没有随机化。所以一旦随机化消失，例如，我将要介绍的论文是基于一项随机对照试验。将没有模型。只是这里的数据。是的。在这里，他们询问人们，你做什么？向我们报告。我们将测量你的光照，但没有人被分配到任何组或交换。无论所谓的“对照”是什么，它们实际上都不存在。只是组间比较。

所以对我来说有趣的是，正如你所说，我们将提供所有这些数据以及论文，但模型之间没有差异是非常不寻常的。正如你所说，有……

可能在30个地方中有两个地方，当你查看所有不同的四分位数比较时，你可能会从统计学意义上来说，只是超出或进入。但是，是的，你可以通过只显示一个模型来完全简化这个图，你将获得95%的信息。我认为，从某种程度上来说，这表明

这些变量的依赖性较小。当然，它仍然没有解决我在这里可能遇到的最大问题，我相信在我们继续的过程中，我们一定会谈到这个问题。我非常好奇这个问题是什么。我暂时会抑制我的好奇心。所以如果我们看一下这篇论文的图二，我意识到很多人都在听，他们无法看到这一点，尽管我们在本期YouTube版本上发布了这些数据，只是想明确说明

对于那些正在收听的人来说，正在发生的事情。基本上，他们正在考察的是他们所谓的优势比，即一组中某事发生的概率除以另一组中某事发生的概率。我想举个例子，如果你要考察吸烟者患肺癌的概率与不吸烟者患肺癌的概率的优势比。所以优势比和风险比经常被混淆。有

它们非常相似。优势比通常指终生暴露，而风险比是在特定时间段内定义的。但数学仍然有效地相同。使用你给出的例子，如果你取死亡的优势比，那么让我们谈谈吸烟者与非吸烟者的全因死亡率，答案是1.78。我编造的，但这方向上是正确的。

1.78作为优势比意味着受影响群体（吸烟者）中感兴趣的结果（任何原因导致的死亡）的可能性增加了78%。所以优势比为2是100%，优势比为3是200%。所以数学是取这个数字，减去1，这就是百分比。谢谢你。

对。所以这篇论文的图二是关键结论之一。基本上，看看那些……让我们只看看夜间光照。提醒我一下，安德鲁，以及其他所有观看的人，每一个都显示第二、第三、第四作为你的x轴，这意味着它们都与第一个四分位数进行比较。没错。第一个四分位数是……

最低光照还是最高光照？最低。我们必须区分白天和黑夜。没错。没错。再说一遍。当然。所以如果我们看看你的精神挑战风险是什么，广义地说，那么A图是重度抑郁症。

如果你处于夜间光照的第二、第三或第四四分位数。所以第二是夜间光照最少，第三是夜间光照更多，第四是夜间光照最多，相对于第一个四分位数。这太愚蠢了。如果我做这个图，如果你在讲座上做这个，你知道你会怎么做才能让它变得很容易吗？你会在上面画箭头，写上“夜间光照增加”。

白天光照减少”。信息相同。它只是使读者更容易理解。我认为，教学要点是，当人们审查类似的文章时，

不要害怕这样做，只是，“哦，我在这上面乱涂乱画”。是的，没错。所以就像，我画出箭头，表示光线增加，光线减少。这就是我如何才能关注实际发生的事情。对。我实际上与《自然精神健康》的编辑人员有联系，尽管他们直到这篇文章发表后才知道我正在报道这篇论文。你知道，我认为科学期刊真正需要做的是开始提高文章的可读性，呃，

对于非专家来说更好。我的意思是，如果你不能理解图表，这对每个人来说都是真的，

很可能图表呈现方式有问题。把责任推给他们。但是，当然，也要尝试解析它，因为很少，如果有的话，会清楚地说明所有内容。无论如何，这就是我们在这里试图做的。所以是的，我会做的方式是说第二个四分位数是夜间光照量少，并定义它是什么。第三个四分位数是更多的光照。然后是第四个，夜间光照量最大。基本上你看到的是

精神挑战的概率随着你从第二个四分位数到第三个四分位数再到第四个四分位数的线性增加而线性增加。所以夜间光照越多，对你越不利，并且存在剂量反应，如果你愿意的话。现在，我们可以快速地浏览或描述图二，说同样的事情也是正确的。现在我们只是在谈论夜间光照。

对于广泛性焦虑症，所以这是C图。双相情感障碍，尽管双相情感障碍中第二和第三四分位数之间的差异并不那么明显，但一旦你达到第四四分位数，当人们接触夜间光照时，双相情感障碍症状会变得更糟。我真的很想强调这一点。

因为他们在本文的讨论中多次重新强调这一点。事实上，他们说，虽然白天光照当然，我们会进入数据，对精神健康有益。对于患有双相情感障碍的人来说，似乎

夜间光照尤其成问题，这与他们白天获得多少阳光无关。患有双相情感障碍的人，正在努力应对躁狂或抑郁发作，正在努力获得白天的阳光，也在接触夜间光照，这会使他们的症状恶化。请记住，他们无法完全控制这一点，但这在很大程度上与睡眠时长等因素无关。所以这并不一定意味着这个人睡得少，尽管在躁狂发作中，大概他们确实睡得少。

它与运动无关。它与许多其他事情无关，因为任何理性的人都会听到这一点并说，好吧，他们在晚上获得更多光照，因为他们正在做很多其他事情，但这在很大程度上与这些其他事情无关。

同样，创伤后应激障碍的症状随着夜间光照的增加而变得更糟。自残行为从相当，我不想说最小，在第二和第三四分位数。所以低和中等，我在这里做了一些修改，但低和中等量的夜间人造光照。然后对于那些获得相当多夜间光照的人来说，自残行为会增加。

精神病发作的概率增加或精神病症状增加。现在，数据的好处在于，白天光照基本上是完全相反的，尽管并非所有情况都是如此。我们通常可以说，对于重度抑郁症，

广泛性焦虑症、双相情感障碍症状，它有点分散，创伤后应激障碍和自残行为，白天光照越多，理想情况下来自阳光，因为这实际上是在大多数情况下被测量的，将近似线性地降低这些症状的概率或严重程度。

我们可以再次解释，优势比现在似乎正在下降。所以0.7的优势比现在指的是感兴趣变量减少了30%。没错。现在，F图关注精神病，我认为也值得更详细地提及。随着人们获得更多白天光照，精神病症状会大幅减少，这与夜间光照无关。

有一种众所周知的现象叫做ICU精神病，那就是人们因腿骨折或车祸而住院。也许他们以前因为完全无关的事情接受了彼得的手术。他们住在医院里。正如任何曾经作为病人或访客待在医院的人都知道的那样，医院的照明环境对健康绝对有害。非常糟糕。人们经常抱怨自助餐厅的食物不健康。这通常并不总是正确的。

并非总是如此，但医院的照明环境绝对不利于健康。尤其是在重症监护室。我认为霍普金斯医院的主要重症监护室，主要SICU没有窗户。

那些因脑损伤或中风等原因住院的人，即使我不是临床医生，我也会一直接到他们的电话。我应该为我的孩子、我的父母做什么？我总是说，让他们靠近窗户，并尽你所能控制他们的睡眠-觉醒周期。现在，通常会有护士在半夜来抽血和测量脉搏。这是有干扰的。有强光，不仅仅是蓝光。这是有干扰的。很吵。这是有干扰的。

ICU精神病是非精神病患者由于夜间光照，有时是缺乏白天阳光而开始出现精神病发作。我们可以有把握地说，因为当这些人回家时，即使他们最初导致他们住院的症状有时会恶化，他们的精神病也会消失，这与药物无关。所以

让我们直接一点。我们都有可能存在社会性时差，我们都有可能通过没有获得足够的日光照射和获得过多的夜间光照来扰乱这些情绪调节系统。如果我们想看看一些要点，然后彼得，谢谢你。你强调了其中一些。

我们可以再回到这个图二吗？有几件事真的脱颖而出。我感觉彼得会想更深入地挖掘数据。让我们来做吧。让我们来做吧。而且，我通常不会对这件事大惊小怪，除非它们非常紧密。有几件事确实很突出。再说一次，我喜欢这个图。我会用不同的方式标记它，以使其完全用户友好。但尽管如此，夜间光照的增加及其对抑郁症的影响是

让我在表达时非常技术化。抑郁症与光照的关系或相关性非常强。光照与自残行为的关系在

上四分位数。当你把那些夜间光照最多的人的25%拿出来时，与自残行为的关系很有趣，并且与其他75%完全脱钩。这很有趣。通过脱钩，你的意思是，在夜间光照较低的水平，你没有看到自残行为的增加。根本没有。然后一旦你达到第四个四分位数。这是一个很大的飞跃。就像自残风险增加了30%。

没错。是的。所以它完全是平的。第一、第二、第三四分位数没有区别。然后是第四个，大幅跃升。然后是反向关系。随着白天光照的增加，你看到自残行为的减少。有趣。基于夜间光照的创伤后应激障碍关系和基于白天光照的精神病关系。这些是我真正注意到的。我认为焦虑症在这里相对不那么令人印象深刻。

双相情感障碍似乎也不那么强烈。所以我认为这些是我真正注意到的重要方面。是的，我同意。广泛性焦虑症和显著程度有一些分散……

并不那么强劲。换句话说，获得大量的日光照射，理想情况下来自阳光，并不一定会降低你的焦虑水平。获得大量的夜间光照并不一定会增加夜间焦虑那么多，尽管夜间光照增加20%并非微不足道。但是，是的，精神病、重度抑郁症和自残行为，它们

它们脱颖而出。也许我们可以更深入地探讨一下重度抑郁症。基本上，当你从夜间光照的第二个四分位数到第三个四分位数时，更多的夜间光照，你基本上是从没有显著增加到几乎增加20%。然后当你达到第四个四分位数时，所以夜间光照最多，重度抑郁症症状增加了约25%。这可不是闹着玩的。

我认为我们这里没有数据，但如果我们要考察重度抑郁症的标准选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗，人们对此争论非常激烈。但

光是一种非常有效的刺激物，光的时间安排至关重要，因为反之亦然。当你达到白天光照的第四个四分位数时，重度抑郁症会减少约20%。是的。我喜欢这项研究的一点是，它使误差条很容易在数据上看到。为什么这很有趣？好吧，人们认为样本量越大越好。

我们经常通过功效分析的角度来谈论这一点。所以我们需要多少受试者才能得出达到这个水平的结论？这是真的。但我认为人们不经常讨论的是相反的情况，即如果你过度增强了一项研究会怎样？换句话说，如果功效分析说要达到90%的功效水平，你需要1000名受试者，而你说，很好，我们将招募10000名受试者。

好吧，你的能力显然足够了，但你可能能力过强，人们可能会说，为什么这会是一件坏事？这可能是一件坏事，因为它意味着你很可能会在实际上可能并不重要的方面达到统计学意义。所以这项研究的一个特点是，快速简便地判断它可能没有能力过强的方法是，你具有不同长度的误差条。

这告诉我，再说一次，这不像正式的统计分析。这就像一种粗略的统计分析。例如，如果你看一下上四分位数的自残行为，你实际上有相当大的误差条。事实上，所有自残行为

都有稍微大一点的误差条。然而，当你查看例如抑郁症时，即使误差条的大小并不完全相同，它们也更紧密。事实上，当你查看抑郁症与白天光照之间的关系时，误差条非常非常小。所以这让我相信这里存在差异，这矛盾的是你有点想看到的，因为它告诉我这不仅仅是完成的。我认为你说有8000名受试者参与了这项研究。

8.6万。8.6万。对不起。是的。你意识到这并不是说，哦，这应该用十分之一或一半来做。我们正在捕捉到具有统计学意义但临床意义不大的信号。感谢你的观点。我没有注意这一点。我的意思是，我注意到了误差条，但我不知道这一点。所以谢谢你。我也在学习。我想对于正在收听的人来说，我们可以让他们了解误差条的范围。对于自残行为，它们高达20%。

平均值的20%左右。对于重度抑郁症，看起来更像是——如果那样的话，是的。如果那样的话，可能更像是5。是的，我明白你的意思。所以当你获得非常大的样本量时，你将有一些异常值，你可以通过拥有如此多的数据点来掩盖这些异常值。因为这些误差条直接告诉你你是否具有统计学意义。所以这种类型的图表真的很好，你可以在……

我的论文中将有一个图表，你会看到相同的分析。他们总是在数据点上绘制95%的置信区间。如果95%的置信区间没有接触到统一线，在这种情况下是1.0的优势比或x轴，那么你就知道它在他们定义的置信区间内具有统计学意义，这几乎可以肯定为95%。有时他们会将其收紧到99。所以这就是为什么你可以直接查看这些并说，哦，看，

在抑郁症中，第二个四分位数没有达到统计学意义，因为误差条接触到这条线，就像自残行为的第二个和第三个四分位数一样。但是当你查看第四个四分位数时，你可以看到误差条的下端根本不在统一线附近。所以我们不必查找p值就知道它小于0.05或0.1，无论他们如何

定义它。当你看到这些能力过强的研究时，这真的很神奇，在流行病学中更容易进行，其中p值最终会变得非常小。他们可以将他们的p值降低到任何低值，因为样本量可以是无限的，但你可以看到它只是误差条刚刚超过统一线，但它非常非常紧密。有趣。

我希望人们从这项研究中得到的一点是，想象一下，你是一个昼夜节律情绪系统非常敏感的人。这意味着你需要较少的日间光照就能感觉良好或感觉不那么糟糕，但也意味着你可能只需要很少的夜间光照就会对你的情绪系统产生负面影响。

事实上，他们在讨论中提出了这一点作为有趣的论点。再说一次，我喜欢这项研究的地方在于他们区分了白天和夜间的曝光量。事实证明，许多用于治疗双相情感障碍的药物之所以有效，可能部分原因在于它们降低了光敏昼夜节律装置的敏感性。

这很有趣，对吧？如果你考虑一下，好的，这些药物可以改善一些双相情感障碍的症状，可能部分原因是减少了夜间光照加剧双相情感障碍症状的程度。相反，有证据表明，服用某些抗抑郁药的人可能会抑制白天光照

对大脑情绪系统产生积极影响的能力。当然，我们不希望人们仅仅根据这一说法就停止服药。请不要这样做。与你的精神科医生谈谈。但如果我们肯定知道一件事，那就是如果你想要一个重要的结果和一篇论文作为科学家，服用一种药物，任何药物，并观察快速眼动睡眠量或昼夜节律周期，几乎任何药物都会改善或恶化昼夜节律。

如果我们开始考虑哪些药物可能会调整我们对光的整体敏感性，有时这可能是一件好事。你认为对光的敏感性降低了。那么，对于患有双相情感障碍的人来说，白天光照的多少对他们的整体情绪调节并不重要，但夜间光照的多少确实很重要。换句话说，我认为每晚八小时的黑暗应该被视为治疗双相情感障碍的一种方法，而不是唯一的治疗方法，但是

但也很清楚，我们都应该避免非常明亮、广泛的、非常明亮的夜间光照。我的意思是，如果有什么不同的话，我对这项研究的结论是，夜间的黑暗是第四个关键的光刺激。几件事，非常明亮的月光，非常明亮的烛光可能只有大约 3 到 50 勒克斯。当你在一个明亮的满月之夜外出时，

我鼓励人们下载这个免费的应用程序。我与它没有任何关系，叫做“测光仪”。它可以让你很好地了解该环境中的勒克斯是多少。顺便说一句，很多人没有意识到这一点。他们认为你只需点击按钮，它就会告诉你勒克斯有多少。你按住它。这很有趣。你可以扫描房间周围，看看平均有多少勒克斯来自那个位置或外面。在一个非常明亮的月光之夜出去。今晚我们应该会有一个满月。是的，让我们去做吧。

但你不会超过 100 勒克斯。这太不可思议了。你正和你的配偶或朋友一起参加烛光晚餐，而且光线足够明亮，让你可以看到他们。把那个勒克斯计放在那里，不要太靠近火焰，50 到 200 勒克斯，也许 400 勒克斯。几个月前，我有一次有趣的麋鹿狩猎经历，当时是满月，这实际上使得狩猎不太好。但这是我第一次注意到

我的影子与月亮的关系。光线看起来是如此明亮。这是万圣节主题的。我们正在万圣节附近录制这个节目。想想它可能那么暗，这非常有趣。营火。

火光，你认为，好吧，聚集在营火旁，那么，好吧，你知道，在电力发展之前，每个人的昼夜节律肯定都被扰乱了很长时间。不。那些营火非常明亮，但与非常阴天相比，它们并不那么明亮。如果你不使用任何光线缓解技术，你的手机是什么？

距离很重要。在我们拿着它的距离？是的。因此，随着所有波长的增加，手机有一个很好的内在功能，你可以在晚上消除蓝色光线或类似的东西。但是，如果你将其调到最大光强度，可能大约是 500 到 1000 勒克斯。但是，请记住，它是累加的。所以它是随着时间的推移。所以勒克斯是衡量单位，我认为它与坎德拉有关。它是光量

显示，我认为它就像一米远，并且距离会平方和衰减。我们可以查一下。这些是转换为勒克斯的旧式测量单位。但请记住，如果你在晚上

看着你的手机或平板电脑 800 勒克斯或 500 勒克斯，你这样做两个小时，那么你正在累积相当多的光子。这是真的。我想对生物学公平，说任何不同的话都是不诚实的。我们一直在敲打人们不要在晚上用光线改变他们的昼夜节律，但我们知道一天中的中午和午夜是昼夜节律的死区。你不能在一天中的中午和午夜很好地改变你的昼夜节律，但你可以为你的身体和大脑提供唤醒信号。

日出和日落才是关键。这就是为什么我说有四件事。看日出或日出。你不需要看到地平线。日落，白天明亮的光线，尽量减少夜间的光照。你不需要漆黑一片。事实上，漆黑一片可能会增加受伤的频率。你知道，我半夜起床去洗手间大概一次。我认为这是正常的。我回去睡觉了。

如果漆黑一片，我可能会受伤。所以只要调暗一点。有些人使用红灯。我们的共同朋友。是的。瑞克·鲁宾是。我们可以讲一个关于瑞克的有趣故事吗？是的，当然。当然。你知道这个故事，但以防瑞克在听，他会欣赏这个。瑞克去年夏天住在这里。他住在我们的客房里，第一天晚上之后他下来了，他说这是不可接受的。你知道我在说什么吗？不可接受的住宿条件。他做了什么？

他拆除了房间里所有现有的照明，并用红灯泡代替了它们，我后来在这里住宿时使用了这些灯泡，然后在我离开时偷走了它们。十几岁的我，我拿走了它们。我拿走了它们。这就是为什么德里克住在这里时，莱恩或任何其他住在这里的人，孔蒂或任何其他人没有这些灯泡。我拿走了它们。我喜欢它们。太搞笑了。吉尔就像，你知道，瑞克把客房里的所有灯都换成了红色的。不，我不知道，但我不惊讶。

是的，在他的地方，他大多没有照明或红光照明。所以在白天，他只是依靠环境光，然后在晚上使用红光或烛光。这很好。人们听到红灯，他们认为他们必须购买这些昂贵的红光装置。我们说的不是这个。你可以直接购买红色派对灯或只是一个红色灯泡。

有些人说，我可以只使用红色薄膜吗？我可以把一件 T 恤放在灯上吗？我担心人们把 T 恤放在灯上，因为存在火灾隐患。但说实话，我晚上会调暗家里的灯光。当我旅行时，有时我会带一个从瑞克·鲁宾那里偷来的红灯。瑞克·鲁宾的藏品。这里有一些我改变了我的想法的地方。我过去是一个比较强硬的人。

晚上没有蓝光的人。就我的手机而言，在电脑上使用 Flux，无论是什么，晚上都是红光。我怀疑这在某种程度上很重要，但我认为更重要的是这些东西可能带来的刺激。我意识到，至少在我身上，这意味着它可能也适用于其他人，至少是一些其他人，那就是

我在手机上做什么比我的手机有多亮更重要。换句话说，如果我的手机上有世界上最好的蓝光过滤器，但我却在无休止地滚动浏览社交媒体，并且在电子邮件中被点燃，这比我的手机亮度最大，而我却在观看 F1 赛车的 YouTube 视频并四处驾驶玩乐要糟糕得多。这是一种完全不同的体验。所以上下文很重要。我认为出于这个原因，我希望人们能够注意整体情况，在某种同样危险的因素带来的巨大压力下睡觉，这与我们正在讨论的内容不同。但我希望人们能够在一切的背景下思考这个问题。这是一个非常重要的观点。一件事情

我要说的是，如果你要熬夜到你的正常就寝时间之后，如果你要让很多光线进入你的眼睛，我希望这将是为了娱乐的原因和你喜欢的原因。你绝对应该出去玩几个晚上。如果你要熬夜学习，这肯定会帮助你获得永久性的成绩，对吧？我当然会熬夜学习和撰写资助申请多年。

由于去医院旅行或你在新闻中听到了一些让你兴奋的事情，或者你只是根本睡不着，不可避免地会熬夜。这些事情会发生。所以我认为目标应该是尽量减少夜间的光照，我认为

你刚才说的尤其正确，因为我们不知道。例如，人们谈论社交媒体的负面影响。是因为人们每天都在看这个小盒子这么多个小时吗？是因为他们没有做所有的事情吗？是因为他们所看的东西本身吗？所有这些事情都会相互影响，而且非常重要。我们根据斯坦福睡眠实验室的研究知道。

如果你半夜醒来，看看现在几点钟，这可能会严重扰乱你再次入睡的能力以及你第二天的感觉。这是一种安慰剂效应，但它对第二天你有多疲倦的影响非常强大。

他们做过这样的实验，他们会在半夜叫醒人们，然后他们会说现在是凌晨 4 点，凌晨 2 点，凌晨 6 点。人们白天感知到的能量水平在某种程度上与他们认为自己睡了多少觉有关。同样，这是一个担忧，对睡眠追踪器的潜在担忧。

艾莉·克鲁姆林在我们的播客中谈到过这个问题。如果人们看到睡眠评分很低，他们通常会比看到睡眠评分很高时感觉更糟。当然，生理很重要。你不能自欺欺人地说你睡得很香，仅仅是因为睡眠评分。但我更担心虚假信息。如果这是一个假阴性，我们不想对此赋予效价。看到一个糟糕的睡眠评分，然后决定你将度过糟糕的一天。你知道，我认为糟糕的睡眠评分表明你可能需要更好地调整一些事情。

获得一个很好的睡眠评分表明你可能正在做许多正确的事情，并开始将这些事情视为平均值。你同意吗？是的，完全同意。我认为这与 CGM 没有什么不同。我认为 CGM 是一个提供洞察力的惊人工具，你可以在相对较短的时间内了解这些洞察力。

30 天，也许对于生活非常复杂的人来说最多 90 天。你知道你需要了解输入如何影响输出。此后，如果你选择使用它，它就是一个行为工具。换句话说，你正在使用它来建立霍桑效应。我认为睡眠追踪器在很大程度上也是如此。大多数人在第一次遇到这些东西时都有这种深刻的学习感。

而且，你已经听过一百遍了。哦，我的上帝，我不敢相信酒精对我的睡眠的影响。或者卡路里追踪器。没错。就像我认为莱恩·诺顿的应用程序 Carbon 一样，我与它没有任何经济关系。我使用它。它教会了我，哇，就像我在一天中的某些时间以某种形式消耗了大量的卡路里。这其中有很多好的学习内容。但正是积极的追踪帮助你管理它。同样，我认为是行动

知道你将查看该分数会使其游戏化，这有助于人们做正确的事情。哦，你知道吗？我今晚不会喝酒，或者我不会在睡前吃零食，因为我现在已经被训练成看到这会如何影响分数。也就是说，我认为恢复分数等

在预测表现方面非常糟糕。我认为有一个原因是严肃的运动员永远不会使用这样的东西。他们倾向于依赖更可靠的预测行为的方法，例如心率，也许是心率变异性，但早晨的静息心率可能比其他任何东西都更具预测性。然后在锻炼中，例如心率、心率恢复、乳酸阈值等。所以是的，我同意。我认为我们必须，我说这话作为一个

通常被认为是世界上最支持设备的人。人们会惊讶于我使用这些东西的频率是多么少。我的意思是，我做了一些追踪，不像你那么多。我喜欢那些在第一次和每次使用时都能根据我们的自然生物学工作的东西，基于几个标准，有一个已建立的机制，

它已经在精神健康障碍以及健康个体中的促进健康方面进行了探讨，它在健康和让我们说古代健康方面非常有意义，当你在谈论白天获得大量阳光时，很多人说，当然，出去玩，不要在晚上获得太多光线，当然，这只是俗称的“老式”建议

人们现在 90% 的时间都在室内度过。他们的白天环境太暗了。他们的夜间环境太亮了。人造光的这种误导性方面，当你看到一个明亮的灯泡时，你认为我正在获得很多光子，这是问题的一部分。事实上，当你处于阴天，并且……

你知道，你认为太阳“没有”出来。好吧，它被云层遮挡了，但想想你在没有手电筒的情况下能够多好地导航那个环境，而晚上你需要手电筒。我们在这种白天和黑夜的巨大差异下进化。

光子的可用性，无论你是否能“看到”太阳。很明显，我们大脑和身体中调节情绪的所有机制都受到这些东西的强烈调节。所以我已经特别注意减少我获得的夜间光线，但我对打开灯开关去洗手间的担心不如以前那么多了。我过去常常认为，哦，我就像在压制我所有的褪黑素。这太糟糕了。

我知道我无法改变我的昼夜节律。我知道那光线，是的，虽然很亮，但如果很短，我不会太担心。与明亮的光线相比，使用昏暗的光线是否更好？当然。但我不会在酒店浴室里感到压力。我不会四处遮挡我的眼睛。顺便说一句，人们有时会问我，直接看手机与将手机倾斜开来有什么不同？好吧，绝对不同。我的意思是，想想照在你面前地上的手电筒。

很少有光子进入你的眼睛，而直接照射到你的眼睛。想想来自太阳的环境光线到处都是，而你正看着太阳的总方向。当然，早上向东，下午向西。

光线的指向性很重要。所以我并不是说你需要像看着碗边一样偷看你的手机。但是我的朋友萨默·哈塔尔，他是美国国立精神卫生研究院时间生物学部门的负责人，我们过去在会议上一起住。我们停止了，因为他打鼾很厉害。有几次我考虑在半夜把他闷死，因为他已经在闷死自己了。现在我们只是……

我们不再住在同一个房间了。我们不再是博士后了。但我发现他在半夜看手机，他会把它倾斜开来，就像他为那些只是在听的人拿着一个盘子一样，有点像看着屏幕。我说，你在做什么？这太荒谬了。我尽量不让那么多光线进入我的眼睛。这有点极端，但我认为它说明了这一点，那就是你在晚上获得多少直接光照很重要，你获得多少直接阳光照射很重要。

尤其是在清晨、傍晚和白天。这真的很重要。现在，提醒我一下，安德鲁，阳光的波长是多少？太好了。所以阳光将包括所有可见光谱，对吧？它从多少纳米到多少纳米？好吧，让我们回答那里的两个问题。这个腕式传感器检测到 470 纳米到 650 纳米的光线。所以这将是……

蓝色和紫外线。紫外线有点高频。是的，这有点像蓝色到橙色。是的，蓝色到橙色。这就是它所测量的。所以红光将更像 680。是的。

远红光达到 7、7、20 和更高。蓝光将落在低四位数的某个地方。紫外线下降到高三位数和更低。所以这些光谱。所以在白天，你知道，中午的光线，你得到的是看起来像白光的东西。你会看到天空是蓝色的，太阳是明亮的白光。它在你的眼中甚至不是黄色的。当然，不要盯着它看，尤其是在中午。

你正在获得所有可见光谱，所以你正在获得从紫外线到红光的所有东西。它只是以相同的强度进入。那么，这是否是这项研究的一个潜在局限性，因为它没有一个传感器可以捕捉到全光谱的光线？

可能，我们不认为人类能够感知紫外线。就像我们无法感知紫外线一样。例如，土拨鼠的眼睛里就有紫外线传感器。事实证明，你知道他们为什么使用这个吗？这太疯狂了。你知道土拨鼠坐在它们的臀部上时，它们实际上是在互相发出信号。它们在腹部摩擦尿液，它会反射紫外线。

《纽约时报》出于某种原因，一直在刊登一系列关于各种蝎子和单孔目动物（如鸭嘴兽）在夜间自然发生的荧光现象的文章。没有人真正知道这些动物所有这些奇怪波长的光发射的原因。

但是，你知道，我们看到的颜色是蓝色、紫色和红色。我们不是蝮蛇。我们看不到远红光，但我们可以看到低于 470 纳米的颜色，也可以看到高于 650 纳米的颜色。是否有技术原因导致这些传感器具有如此窄的频带？难道他们不可能使用腕式传感器吗？

这项研究始于 2013 年。当时的科技可能远不如现在先进。再说一次，我希望有人能设计一副眼镜，它可以测量你一天中获得的光子数量。我不太喜欢放大所有东西，所以我希望框架只是换个颜色。

在整个早晨，你外出阴天，你戴着这些眼镜。顺便说一句，戴眼镜或隐形眼镜看阳光以设定你的昼夜节律是可以的。人们总是说，为什么这样可以而窗户不行？好吧，矫正镜片实际上是将光线聚焦到你的视网膜上。窗户和挡风玻璃会散射和过滤光线。太阳镜过滤了多少？太多了。我们可以肯定地说太多了，可能导致总勒克斯数减少十倍。

落在你的视网膜上。但是，当然，太阳镜对于驾驶到阳光下很重要。有些人眼睛非常敏感。我不能坐在下午有明亮反光桌子的咖啡馆里。我只是不停地眯着眼睛。我做不到。我的父亲，他的眼睛颜色较深，他是南美血统，他可以很好地坐在那里。我的母亲，她的眼睛像我一样浅，我们就像，哦，这真的很艰难。我们只是度过了一段糟糕的时光。

人们对光的敏感度不同。所以我在这里还有一个宏观问题，它无法回答，因为没有随机化，我们无法知道。

但这是一个关于这些观察中存在多少反向因果关系的问题。因此，这些观察再次证明了非常紧密的相关性，非常强的关联性，尤其是在我们强调的五个领域。但我们看到的部分内容可能是

是反向因果关系，由治疗（你已经暗示过）和疾病本身引起。你想为人们解释反向因果关系吗？也许你可以提到，对于那些错过的人来说，霍桑效应是什么？霍桑效应是以在一家工厂中观察到的现象命名的效应，他们实际上是在用光线研究工人的生产力。它指的是这样一个想法，即人们在被观察时会改变他们的行为。

所以如果我说，我真的很想知道安德鲁·胡伯曼的一天是什么样的，我将跟随他一天。

他那天表现出的行为不太可能与我不在那里时完全一样。这就是为什么你可能永远不会看到安德鲁·胡伯曼的一天。除非我旅行，否则它相当有剧本。是早晨的阳光、水合作用和一些有氧运动或力量训练，然后是大量的时间阅读论文。这将是世界上最无聊的视频，因为我大部分时间都在阅读和划线。

但这就是游戏化为什么有益的原因，对吧？这就是 CGM 为什么有益的原因，因为它有点像有人在看着你，你将根据它来修改你的饮食，或者为什么追踪实际上可以成为减少输入的有效方法，因为有一种被监控的感觉，尤其是在有人真正监控它的时候。换句话说，你可以建立一个责任伙伴，你的健康教练或其他人实际上可以看到数据。所以

这就是它是什么。现在，至于反向因果关系，当你查看变量时，让我们选择一个与之无关的常见变量。因此，存在一种关联，即更多的饮食苏打水消费与更高的肥胖率相关。这有点矛盾。这是真的吗？是的。是的，这在许多系列中都得到了证明。饮食苏打水的消费量越大，肥胖的患病率就越高。

这已被一些人推测为表明非营养性甜味剂（如阿斯巴甜或三氯蔗糖等）实际上是导致肥胖的原因的一部分。

虽然你可能可以就这些东西对肠道微生物组的影响提出一些论点，也许有一种方法，而且正在发生这种情况，但同样有可能，甚至可能更有可能的是，那里存在反向因果关系。一个肥胖的人因此会考虑他们吃了多少东西，或者想，嘿，有什么简单的方法可以减少卡路里？与其喝可乐，不如喝健怡可乐怎么样？

因此，你认为因果关系意味着饮料会导致肥胖，这可能是错误的，肥胖会导致饮料的选择。所以这里的问题是，我们看到的多少影响是正在研究的疾病的结果？

白天和黑夜光照中断的多少是抑郁症的结果？它正在失调睡眠。也许他们白天睡得更多，晚上醒得更多，因为抑郁症。再说一次，你不知道这一点。这就是流行病学永远不会让我们

是的。

是的。彼得说的是，你知道，如果你了解这些人的基因组，你将能够很好地定位，甚至可以将敏感性基因与参与重度抑郁症、双相情感障碍的通路基因联系起来。说到这个问题的反向因果关系，我的意思是，我认为很容易想象，经历躁狂发作的人会一次性持续两周，可悲的是，

获得大量的夜间光照。现在，夜间黑暗暴露作为治疗双相情感障碍的一种方法，人们开始谈论这个问题。因此，即使是那些清醒的人，也要确保他们至少在晚上进行蓝光阻挡，减少他们的在线活动。但患有严重躁狂发作的人很难调节自己的行为，当然。这不是非此即彼。就像，我不希望听众对这个问题产生误解。

它必须是非此即彼。它实际上很多时候这些事情是相互影响的。回到苏打水例子，我实际上认为两者都有。我实际上认为存在一个非常清晰的身体习惯决定饮料选择，但我开始认为，对于易感个体来说，非营养性甜味剂会改变肠道菌群，而这会改变新陈代谢。仅仅是饥饿怎么样？

我记得莱恩告诉我，我已经看过至少一项研究，水可能比饮食苏打水对我们更好，但对于某些人来说，饮食苏打水是减少卡路里摄入的好工具。我还认识一些人（不是我），他们喝饮食苏打水。我偶尔会喝饮食苏打水，主要是甜菊糖苏打水。但我在这里指的是除了我以外喝饮食苏打水的人，而且是

它似乎能刺激他们的食欲。甜味的感觉会引起饥饿，而不吃或不喝任何甜味的东西似乎不会。这是我想知道它是否会影响为什么有些人喜欢间歇性禁食的原因之一，因为对某些人来说，我想知道甜味的感觉是否会

即使只是闻到我们知道的食物的气味也能刺激食欲。所以你可以想象一下甜味在嘴里的感觉，即使那里没有卡路里。我认为它不一定会让人低血糖，但也许它会让人觉得甜味意味着食物。例如，多年来，每当我身在纽约时，我都喜欢可口可乐和披萨的组合。

理想情况下是两片披萨。现在，每当我喝无糖可乐时，虽然并不经常，但我喜欢无糖可乐，尤其是加一点柠檬的，我只是会想到一片奶酪、蘑菇或意大利辣香肠披萨。就像我想要它一样。我更渴望它。所以我认为那里存在一种配对关联。根据耶鲁大学Dana Small的实验室的研究，这种配对关联存在于

蔗糖素的甜味和胰岛素反应之间。他们实际上不得不停止对儿童的研究，因为他们正在变得患有糖尿病前期。

不幸的是，这意味着这项研究从未发表。你在这档播客中和Dana谈过吗？我真的很想让她来我的播客。不，几个月前我们写了一份关于这个主题的高级通讯。它一定有，我不知道，10到20,000字关于所有与糖替代品相关的事情。好的，我会读的。所以是的，对这个话题感兴趣的人，我会把他们推荐给我们关于糖替代品的高级通讯。我认为这是我们九月份的版本。

简而言之，数据有点嘈杂，但在一些研究中确实有一些甜味剂会导致你描述的现象，即头端胰岛素反应。我从对这项研究的深入了解中（这是团队的艰巨努力），比我开始时更加困惑，但我

比我开始时对人工甜味剂更加谨慎，原因并非我没有发现任何证据表明这些东西会导致癌症。

所以这是人们担心的主要内容。哦，我保留了原因。你必须摄入大约10克或类似的疯狂数量。我更加确信，从长期的安全角度来看，就癌症和诸如此类的灾难性后果而言，这不是问题。但我对这些东西可能会真正扰乱你的大脑化学和肠道化学，这可能与你的新陈代谢有关，变得更加谨慎。因此——

我的结论是买家自负，只使用少量。顺便说一句，对我来说仍然是合理的一种，也是我唯一使用的一种，而且我经常谈到它，那就是木糖醇。木糖醇用于咀嚼，所以用于口香糖，以及阿洛酮糖作为添加剂。你说更安全吗？是的。基本上只有这两个我会食用。如果我在飞机上或其他地方，我会偶尔喝一杯无糖可乐。几年前通过的一项法律规定，你不能把自己的液体……

带到机场和飞机上，就像几年前多么伟大的计划，让大家在机场购买价格过高的液体，我的意思是世界上还有更重要的问题，但这一个真的让我很生气，但我喝的东西里加了一点甜菊糖，偶尔喝无糖可乐，我通常避免使用三氯蔗糖，我不喜欢它的味道，罗汉果太甜了，但也许我们将来会做一个关于这个的播客，好的，我认为我们可以结束这篇论文，但是

但是告诉我你怎么看待这一点。你比我更了解这些东西。但是如果

如果你不得不陈述你的判断，如果是100比0，你会说光线在100%上是造成我们看到的这些影响的原因。如果是0比100，你会说，不，行为是100%造成光照的原因。同样，你无法知道，但你的直觉告诉你什么？好的，这是我的直觉，然后是我对自身偏见的认识，因为，你知道，

我从98年在伯克利攻读研究生时就开始研究这些起源于眼睛的昼夜节律通路。这些细胞，这些黑视蛋白内在敏感的视网膜神经节细胞是在2000年代初期由一个名叫Iggy Provencio、Dave Burson、Sam Ratar、Sachin Panta等人发现的。这显然是生物学领域最重要的发现之一。所以我对这些系统非常兴奋。但是如果我把这个放在一边，所以

偏见披露已完成。我认为65%到75%

的影响可能是直接由光线引起的。正如你提到的，不可能将它们区分开来，但为了反驳我自己，你可以想象一下，抑郁症患者躺在室内，窗帘拉上了。他们前一天晚上睡不好，这会让你对光线敏感，这并不令人愉快。就像早上第一件事就是强光照射你的眼睛很糟糕，尤其是如果你睡不好的话。

然后他们，你知道，在一个昏暗的，他们认为是明亮的环境中冲咖啡。然后他们看着他们的手机，世界的情况很糟糕，他们内心的状态也很糟糕。也许他们正在处理疼痛或受伤或其他什么。他们出门的可能性很低。当他们出门时，他们会慢吞吞地走，而不是，

所以我能理解为什么行为会真正限制光照量。然后晚上就来了。他们一整天都很累，这是抑郁症的常见症状。你睡着了，然后凌晨两三点，他们醒了。当你醒着的时候，你会在凌晨两三点做什么？坐在黑暗中吗？不，你会上网。你会听你可能有的东西。我不是推荐这个，但为了试图入睡而喝一杯酒。我的意思是，这就是模式。改变这种模式是我现在很多公共卫生工作的内容，并试图让人们进入更自然的昼夜节律，但是是的，不可能将它们区分开来。我们确实知道这一点，而且这非常严重，我们知道在几乎所有情况下，几乎所有精神病学报告中，自杀在自杀前的几周，尤其是在几天内，那个人的昼夜节律看起来几乎与他们的正常模式相反，而且

这对于非双相障碍患者也是如此。昼夜节律紊乱和精神健康紊乱是密不可分的。

相反，积极的情绪和情感以及昼夜节律行为似乎非常相关。我的意思是，我认为很清楚，如果你想成为一个早起的人，在一天的早期让光线照射你的眼睛，让你的身体活动起来。你建立了你适应了这些节奏，这样你就会开始期待早上的锻炼。你开始期待早晨的阳光。只是一个科学点。我们知道，当你早上看到明亮的阳光或只是照亮你周围环境的阳光时，正如你所说，你甚至不必看到太阳本身。

早晨皮质醇激增的幅度会增加50%，这是一件好事，因为早晨皮质醇激增的幅度与晚上皮质醇激增的幅度成反比，而高水平的晚上皮质醇与半夜醒来有关。

等等。所以，你知道，我对这些机制非常看好。我也喜欢它们与我们的进化史如此紧密地交织在一起，你知道，我们与单细胞生物共享。这太疯狂了。但当然，那里会有双向性。而且不可能看出一个东西从哪里开始，另一个东西从哪里结束。

这是我的看法，安德鲁。首先，我实际上，比你权威性低得多，同意你的评估，甚至可能更乐观一些，甚至可能将其定为80-20。在这里，我将给你我的解释，这些解释更多地源于我的经验。

与流行病学本身的细致争论，因为我生活中的大部分世界仍然必须依赖流行病学数据。那么你如何理解它呢？事实是，大部分数据都很糟糕。

我倾向于一直关注奥斯丁·布拉德福德·希尔标准。对于那些不知道的人来说，他是一位统计学家，他基本上提出了一套标准。我相信有八个，我真不敢相信我不记得每一个。我当然以前记得。

但是，在你的相关性中满足的标准越多，你找到因果关系的可能性就越大。所以当我想到你这里的数据，这篇论文中的数据时，我会告诉你什么让这些相关性似乎在所提出的方向上具有因果关系。看看剂量效应。

所以剂量效应很重要。这是在四分位数中完成的。这是一件非常优雅的事情。如果他们只是把它作为开或关，那就更难了。高，低。没错。但事实上，他们用四分位数来做，这让你可以看到图二中的每一个例子，我相信没有例外。我接下来要说的话只有一个例外。对不起，在上帝知道有多少个例子中只有两个。它们都是单调递增和递减的。换句话说，剂量效应总是存在的。

另一件事是生物学上的合理性。你今天已经详细地谈到了这一点。所以换句话说，有时你必须看看流行病学，并问，是否有生物学解释？这里有。你增加了另一个，即进化保守性到生物学上的合理性。然后你可以谈论动物模型或人类的短期实验，这些实验通常支持这些发现。

所以这些只是导致我相信是的，这里存在反向因果关系，但这并不是全部解释，而且更多的解释可能是所提出的方向的几个布拉德福德·希尔标准。归根结底，讨论的目的何在？讨论的目的是，如果你没有偏见，

在任何这些精神疾病的影响下，除了你目前正在进行的治疗之外，你还能做什么？对我来说，结论是，

遵循这些光照行为。这是一个相对较低的提升。当你考虑一些事情时，就像我在这里要求人们每周做两小时的二区和VO2最大值锻炼以及所有其他事情一样。我认为所有这些事情对精神健康和身体健康都同样重要。但这在我看来，在低要求的范围内，即使只有30%的因果关系，70%的反向因果关系，我也会接受这些。

我仍然会这样规定。是的，而且是在阳台上喝咖啡。人们经常会说，你如何与孩子一起做这件事？孩子们也应该这样做。这意味着摘下你的太阳镜。这意味着出去几分钟。事实上，它是累加的，这些光子计数机制，它们是累加的。这篇论文也说，我应该早点说明这一点，如果你错过了你白天的光照时间，

获得你晚上的黑暗时间。它们是独立且累加的。我的意思是，这真的是一件事情，但当然，理想情况下你两者都得到，但我欣赏你对它的看法。感谢你在解析流行病学方面的专业知识。我看的这类研究较少，但我向你学习。这就是我喜欢做这些期刊俱乐部的原因之一，我学习。沿着这些思路，告诉我们你选择的论文。我真的很想了解更多。

好吧，我想选择一篇作为论文很有趣的论文。我认为这篇论文很有趣，因为它是一类药物的里程碑式研究。但就像你选择了一篇我认为具有更广泛的总体重要性的论文一样，我选择这篇论文的原因是，它来自《新英格兰医学杂志》，它大约有13年的历史。

因为它是一种我认为是我们在癌症治疗中见过的最相关的药物的里程碑式研究。即使这些药物的净效应只使死亡率降低了大约8%到10%，这并不是一个很大的数量。

正是它们做到这一点的方式让我对未来充满希望，即使是通过其他方式。所以在我们进入论文之前，我将退一步，再次说明一下背景和背景。所以

人类免疫系统是一件了不起的事情。当你试图想象人体系统中最令人惊奇的部分是什么时，这很难。也许这是我的偏见，因为就像你把时间花在光系统和光感系统上一样，我把时间花在了免疫学领域。但对我来说，我们的免疫系统是如何进化的，这真是太了不起了。他们有一个非常艰巨的任务，那就是如何调整它们来

检测任何有害的外国病原体，而不知道先验地是什么。所以换句话说，你如何调整一个系统，使其具有如此强的侵略性，以至于它可以在数十亿年后的未来根除任何病毒或细菌，而不知道它将是什么？

但与此同时，它必须对自身如此宽容，以至于它不会转过身来攻击自身。这真是太了不起了。当然，我们总是可以想到例外。有一些叫做自身免疫性疾病的东西。所以很明显，系统失败了，免疫系统转过身来攻击自身。如果你看到一个患有白癜风的人，我的背上有一点白癜风，几个斑点。很明显，免疫系统正在攻击某些东西并破坏一些色素。

我不知道白癜风是自身免疫性疾病。是的。当然，还有更多严重的自身免疫性疾病。你知道，患有狼疮的人或免疫系统可能会攻击肾脏。免疫系统可能会攻击任何自身免疫性疾病都可能是致命的。但幸运的是，它们非常罕见。而且在大多数情况下，这个免疫系统运作得非常好。

那么它是如何工作的呢？为什么癌症似乎几乎总是能逃避它呢？这是个问题。让我们首先谈谈它是如何工作的。然后当我告诉你它是如何工作的时候，你会说，这听起来太棒了。很明显，它应该能够摧毁癌症。我将通过只谈论一个系统来简化它，那就是T细胞如何识别和被激活，T细胞如何识别抗原。所以

我们有被称为抗原的东西。所以抗原是一种抗体生成肽。所以它几乎总是一种蛋白质。它们可以是碳水化合物，但它们几乎总是蛋白质。它们是非常非常小的肽。就像我们说的，只有九个氨基酸，也许最多20个氨基酸。所以非常小的肽。

但令人惊奇的是，在如此短的肽中，身体能够识别出那是安德鲁还是不是安德鲁。

我们用千道尔顿来谈论蛋白质。我们用构成你体内每种蛋白质的数千个氨基酸来谈论蛋白质。然而，如果它采样一种蛋白质，并发现，嘿，这个小小的9、10、15肽氨基酸不是你的一部分，我知道它很糟糕，因此，我将对其产生免疫反应。

所以我们有被称为抗原呈递细胞的东西。你有一些细胞四处采样肽，它们会在这些被称为MHC I类受体的物质上，将肽带到表面并将其提供给T细胞。有两种类型。有MHC I类和MHC II类。这是主要组织相容性复合体。没错。

我们这样称呼它们是因为它们被发现的背景，即器官排斥。

所以毫不奇怪，当你需要将肾脏移植到另一个人身上时，如果该肾脏被认为是异物，它就不会持续很长时间。器官移植的早期充满了立即排斥反应。立即排斥是ABO不相容性，但下一层不相容性是MHC不相容性，这会导致几周内器官消失，而不是几小时内。

所以你有这两类MHC。你有I类和II类。I类是我们所说的内源性。所以这基本上是当蛋白质或抗原来自细胞内部时发生的情况。所以让我们考虑一下流感。所以如果你得了流感，流感病毒会感染你喉部的呼吸道上皮。而这种病毒，正如你……

听众们可能还记得我们谈论COVID的日子，病毒无法自行复制。它们所做的是劫持宿主的复制机制，并利用它插入它们的RNA或DNA进行复制。在这个过程中，蛋白质正在被制造。好吧，这些蛋白质是病毒的蛋白质，而不是我们的蛋白质。所以其中一些肽被发射到这些MHC I类“手套”上。基本上，手套会来到表面，并且

一个T细胞来了。在MHC I类的情况下，它是一个CD8 T细胞。这些被称为杀伤性T细胞，对吧？所以这个细胞来了，它的T细胞受体，T细胞受体与带有抗原的MHC I类受体相遇。如果那是锁，它就会意识到那是我的目标。

它开始复制和增殖并瞄准那些。这会产生免疫反应。顺便说一句，这就是你给某人接种疫苗的方式。你基本上是在预先构建那个东西。那么这属于适应性免疫反应还是先天性免疫反应呢？所以这是适应性的。先天性只是B细胞侧的纯抗体反应。为了这次讨论的目的，我不会深入探讨这个问题。

另一个例子是MHC II类，这也是适应性系统或先天性系统的一部分，这更像我们所说的外源性形式。所以这些通常来自细胞外部的肽。所以我们将更多地关注MHC I类，因为这是来自细胞内部的肽。

好的。所以记住，如果来自细胞内部的异体蛋白质被呈递到细胞外部，T细胞会识别它，并且它们会产生异体反应。顺便说一句，这就是为什么我们基本上可以战胜任何病毒。如果你考虑一下我们周围有多少病毒，事实上我们几乎从未死于病毒感染，这是免疫系统运作良好的一个了不起的成就。不断地对抗这些病毒。不断地。顺便说一句，

我们并没有真正有效的抗病毒药物。不像抗生素。我们有大量的抗生素。我们在对抗病毒方面比对抗细菌要好得多。我一直想知道这个问题。成年后我们每天抵御病毒的能力在多大程度上依赖于我们在发育过程中接触过这种病毒？当我今天四处走动时，我可能会接触到10万种不同的病毒。

你会说我以前已经对其中一半产生了抗体，因为我在我生命中的某个早期阶段接触过它们吗？很难量化。而其他的我正在产生抗体。就像我昨晚在飞机上。有人在咳嗽。所以我躲起来了。我前段时间得了COVID。所以我并不太担心。而且我今天感觉很好。但我只是假设……

是的。

是的，我认为这是部分原因。我还认为这是部分原因，我们的身体可以在不产生太多免疫反应的情况下摧毁它们。因此，你的免疫系统正在工作，但它并没有产生你没有感觉到的全身性炎症反应。那么它也是在我的鼻上皮中的物理捕获吗？是的，你有巨大的屏障，对吧？所以皮肤，你鼻子里的毛发，所有这些东西都是……

巨大的屏障，但假设仍然有很多病毒进入，至少是呼吸道病毒，这是另一件需要记住的事情，对吧？有一些病毒在空气中漂浮毫无用处。

大多数人真正害怕的病毒，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、艾滋病毒，如果它们坐在桌子上或漂浮在空气中，它们对你没有任何威胁。它们必须通过屏障传播。但同样，你将击败其中一些病毒而不会产生巨大的反应。然后其中一些，为什么流感，所谓的流感，是一种如此糟糕的病毒，而普通的感冒会

让你瘫痪一天。这是你正在感受到的免疫反应。对病毒的免疫反应越大，你感受到的就越多。你感觉到你的免疫系统变得疯狂。正在激增的细胞因子，为了获得越来越多的免疫细胞而发生的第三空间，你的体温飙升，因为你的身体基本上试图煮熟病毒，所有这些都是你的身体。疲劳。是的。是的。你被耗尽了，所有这些都在发生。所以

我将提到的最后一点是关于自身免疫的闭环。我们是如何学会不攻击自己的？这是一种在婴儿期发生的胸腺选择。

所以我和你都有一个毫无用处的、小小的胸腺，它几乎是看不见的。你知道，当我们过去给人们做手术时，在健康的成年人中，除了胸腺肿瘤外，胸腺几乎是看不见的。在一个孩子身上，胸腺相当大。胸腺的目的是教育T细胞，并基本上向T细胞展示什么是自身。任何没有立即识别它的T细胞都会被杀死。

这是一个非常巧妙的系统，我们基本上教你从小就识别自身。如果你不能做到这一点，你就会被淘汰。然后胸腺此后会退化，因为它已经完成了它的目的。好的。现在让我们谈谈癌症。那么我们对癌症了解多少呢？所以我们知道，同样，癌症是一种遗传性疾病，因为每种癌症都有基因突变。

大多数这些突变是体细胞突变，这意味着大多数这些突变是在我们生命过程中发生的突变。它们不是种系突变。种系是指卵子和精子，对吧？所以是所有其他细胞。我喜欢你指出癌症可能是遗传性的，但不一定是遗传的。人们听到遗传性就认为是遗传的。遗传性在某种程度上总是遗传性的，但遗传性并不总是遗传的。

是的。所以有一些癌症源于遗传突变。林奇综合征就是一个例子。遗传性多发性息肉病就是一个例子。

你有一个基因通过种系传递，这个基因像所有基因一样编码蛋白质。要么你有一个基因太多，要么你有一个基因太少。所以它要么是一个促进癌症的基因，你拥有太多这样的基因，要么是一个阻止癌症的基因，你拥有太少的基因，或者是一个功能失调的版本。

所以BRCA就是一个例子。BRCA是遗传性的。BRCA编码蛋白质。女性和男性，但主要是我们认为拥有BRCA突变的女性，在某些情况下几乎可以保证乳腺癌，这是因为一个有缺陷的拷贝。所以就像他们没有得到保护他们免受乳腺癌侵害所需的蛋白质一样。

那么我们知道什么呢？好吧，我们知道，这可能是我学到的最了不起的事情之一，而且每次它仍然让我震惊。好吧，实际上，在我说到这一点之前，我想再说明一点。好的，所以癌症，我们的细胞变成癌细胞，但它们显然是被劫持了，因为它们有这些突变。由于这些突变，它们制造出允许癌细胞表现不同的蛋白质。

癌细胞与非癌细胞在两个非常关键的方面表现不同。第一种方式是它们不响应细胞周期信号。所以……

如果你割伤了你的皮肤，它会愈合。但它怎么知道要恰好愈合，而不是继续生长、生长、生长、生长、生长呢？好吧，它知道这一点，因为有细胞周期信号告诉它何时生长，何时停止。信不信由你，这是一个极端的例子。如果你捐给我你一半的肝脏，我知道你会的。绝对的。我会给你超过我一半的肝脏。如果这意味着我们可以继续做这些期刊俱乐部，对吧？是的，是的，是的。几个月内。

你会再生一个完整的肝脏。这难道不令人惊奇吗？太疯狂了。就像蝾螈一样。你切断蝾螈的肢体，请不要做这个实验，因为其他人已经在做了。它会重新长出来。而且它知道要长多少。

当细胞完美运作时，它知道要生长多少。好吧，癌症失去了这种能力。这是癌症的标志之一。它只是不断生长。顺便说一句，它并没有长得更快。这是一个误称。人们认为癌细胞比非癌细胞长得快。没有真正的证据表明情况就是这样。它们只是不停止生长。癌症的第二个特性是离开起源部位，去其他地方居住的能力。这就是转移。这就是转移成分。所以如果

所以如果你考虑一下，一个永不停止复制并且能够离开、移动并居住的细胞显然与细胞本身不同。

因此，如果我有一个结肠上皮细胞，也就是构成我结肠内壁的细胞，它显然拥有一套蛋白质。但如果这个细胞突然开始生长，生长，生长，不停地生长，不停止，不理会信号，然后不知何故进入肝脏，继续生长，生长，生长，它一定会有不同的蛋白质。那么问题就变成了，癌症为什么会存在？

我们的免疫系统为什么没有找到一种方法来沉默它并根除它，就像它对付遇到的几乎所有病毒一样？对我来说，这是生物学中最有趣的问题之一。它实际上归结于癌症的狡猾程度，不幸的是，它的进化狡猾程度。它基本上做了很多事情来欺骗免疫系统。

因此，它有自己的分泌因子来抑制免疫系统。由于其性质，它在一个环境中生长。因此，长期以来人们对癌症的一个理解是，它具有很强的糖酵解作用。

当某种物质具有很强的糖酵解作用时，它会不断地将葡萄糖转化为丙酮酸，再转化为乳酸。有很多原因可以解释这一点。我认为不止一个。这给了它什么好处？它是否赋予了迁移潜力？不。所以这非常有趣。这就是我刚才描述的影响，称为瓦氏效应。

当瓦尔堡提出这一点时，上帝可能是在 20 世纪 20 年代，第一次世界大战之前，第二次世界大战之前，他提出了这一点。他认为癌细胞的线粒体有缺陷。因此，他提出癌细胞线粒体不起作用。因此，它们必须进行糖酵解。它们无法进行有氧代谢。我们现在知道情况并非如此。

所以我们现在知道，瓦尔堡效应或瓦尔堡效应（如果我正确地称呼他的名字），几乎可以肯定与线粒体缺陷无关。其他人提出了几种机制。我认为可能不止一件事情正在发生。因此，2009 年发表的一篇论文，一篇由马特·范德海登、克雷格·汤普森和卢·坎特利撰写的非常有影响力的论文提出，癌细胞进行瓦尔堡效应的原因是

它们不是为了优化能量，而是为了优化细胞构建块。如果你进行质量平衡，它完全说得通。分裂细胞比能量更需要构建块。糖酵解虽然在产生 ATP 方面效率非常低，但在产生用于制造更多细胞的底物方面效率要高得多。

但另一种提出的机制正是这一点。由于乳酸的存在，糖酵解会降低周围的 pH 值。乳酸会吸引氢离子，pH 值下降。你猜猜这对免疫系统有什么影响？

损害免疫系统。因此，这也是一种躲避免疫系统的方法。就像 pH 值伪装一样，利用 pH 值来掩盖免疫系统原本会看到的信号。是的。然后，当你再加上这一点时，它知道如何分泌 IL-10、TGF-β 等其他抑制免疫系统的分泌因子，

基本上，它已经找到了一种方法来隐藏自己，使其不被免疫系统发现。你描述的方式，癌症听起来像病毒。是的。它听起来很像病毒。这让我不禁要问，有没有传染性癌症的例子？我记得看过一些关于这些生活在澳大利亚塔斯马尼亚岛上的小动物的研究，塔斯马尼亚恶魔，它们会互相抓挠和打架，就像塔斯马尼亚恶魔一样。它们实际上非常可爱。它们会长出癌症和肿瘤在脸上。是的。

这就像一种字面上的物理互动，可以将癌症从一种动物传播到另一种动物。因此，与其说是导致癌症的病毒，不如说是这样。从这个意义上说，你可以争辩说，是的，存在传染性癌症。好吧，HPV。当然。是的，HPV、乙型肝炎、丙型肝炎。但甚至还有由病毒引起的皮肤癌等癌症。

但我不知道这是否与你所说的完全相同。你所说的这一点很重要。我们不想深入研究 HPV 的兔子洞，但正确的是，这增加了患宫颈癌的可能性。现在有一种针对 HPV 的疫苗，对吧？当我们在大学的时候，我们都知道，没有疫苗。但是癌症直接从一个生物体传播到另一个生物体，这种情况比较罕见。

是的。所以刚才我说过，关于癌症和我们的免疫系统，有一件非常令人难以置信的事情让我大吃一惊，那就是至少 80% 的实体器官肿瘤，我们主要讨论实体器官肿瘤，因为那是

肿瘤学领域几乎没有取得进展。如果你回顾 50 年的历史，肿瘤学在哪些方面取得了巨大进展？它在血液肿瘤、白血病和某些淋巴瘤方面取得了巨大进展。事实上，有两种淋巴瘤的进展非常显著。一种是霍奇金淋巴瘤，另一种是在免疫疗法方面，是一种 B 细胞淋巴瘤，这种 B 细胞展示或呈现称为 CD19 受体的物质。

因此，在具有 CD19 的 B 细胞淋巴瘤中，有一种非常独特的免疫疗法，我们今天不讨论，称为 CAR-T 疗法，它已经消除了这些细胞，然后是白血病

也做得不错。但在实体器官肿瘤方面，过去 50 年只有两次真正的突破。一种是对某种睾丸癌的治疗。它实际上只是一种已被发现非常有效的化疗鸡尾酒。另一种是这种非常罕见的胃癌，称为胃肠道间质瘤，它恰好是由激酶通路中的一个突变引起的。现在有一种药物可以靶向它，而且它有效。

这真是太神奇了。治愈这种癌症。治愈了。我谈论的是那些几乎杀死所有其他人的癌症。当你排列起来，癌症死亡的主要原因是什么？让我们从顶部开始。是肺癌。然后是女性的乳腺癌和男性的前列腺癌。

是结直肠癌。是胰腺癌。这是五大癌症。美国超过 50% 的癌症死亡是由这五种癌症造成的。这些是我们所说的实体上皮肿瘤。你可以逐一列举，大多数人想到的大多数癌症都是这些癌症。好吧，事情是这样的。至少 80% 以上的这些癌症具有宿主免疫系统识别的抗原。我会再说一遍，因为它太深刻了。

至少 80% 的这些癌症实际上会产生抗原，这意味着细胞中的一个小肽会被呈递给 T 细胞，并且它是可识别的。现在的问题是，为什么这还不够？

诱导缓解。简短的答案是，能够发挥作用的 T 细胞数量不足，或者它们被充分抑制而无法发挥作用，这让我想到这篇论文的重点。

身体抑制免疫系统的一种方式，我们应该提醒自己这是一件重要的事情，对吧？是所谓的检查点抑制剂。好的。回到我之前谈到的那个想法。你有一个抗原呈递细胞。它带出一个带有肽的 MHC 受体。

并且有一个 T 细胞正在到来。我实际上带来了一张图，我将链接到这张图。我不想把这件事弄得太复杂，但我真的认为这张图有助于理解这些药物是如何起作用的。因此，带有肽的 MHC 受体就坐在那里，它与 T 细胞上的 T 细胞受体结合。但是 T 细胞上还有另一个受体，一个 CTLA-4 受体。

它与我现在不想费心命名的受体结合。名称并不重要。但是抗原呈递细胞上还有另一个受体与之结合。这就像反应中的制动器。因此，位于 T 细胞上的 CTLA-4 与抗原呈递细胞上的另一个 CD 受体结合，并表示，抑制反应。这样做的原因是……

我们想控制我们的免疫系统。这基本上是一种询问免疫系统的方法，因为请记住，当免疫系统看到该抗原时，它会变得疯狂。它想要开始复制和杀死。这是一个 CD8 T 细胞。它是一个靶向杀伤 T 细胞。检查点说，让我们仔细检查一下。让我们确定一下。让我们抑制反应。

因此，出现了一个思想实验，那就是如果我们阻断 CTLA-4 会怎样？如果我们阻断检查点会怎样？我们能否稍微释放一下免疫系统？我会这样说，在提出这个想法的时候，它似乎有点牵强。由于免疫系统的复杂性，仅仅阻断检查点就会产生任何影响，这似乎有点牵强。

还值得注意的是，在此之前，一种免疫疗法发现了一些疗效，它尝试的是完全相反的策略。它不是阻断抑制剂，而是向火焰中投入更多助燃剂，即给予称为白细胞介素-2 的物质。所以白细胞介素-2 是……

换句话说，是 T 细胞的糖果和燃料。所以想法是，如果我们有先天识别癌症抗原的 T 细胞，我们能否只给予高剂量的白细胞介素-2 并让它们进行增殖和反应？答案是肯定的，但仅限于两种癌症，黑色素瘤和肾癌，而且只有大约 10% 的人群会对这些物质产生反应。

现在，看，这是 10% 的人，他们将在六个月内死亡，因为这些是毁灭性的癌症。一旦它们扩散，就没有任何疗效的治疗方法。事实上，我认为当时转移性黑色素瘤的中位生存期可能只有四个月。所以这是一个非常严峻的死刑判决。但现在的想法是，采用完全相反的方法怎么样？与其试图向 T 细胞投入更多火焰，不如我们将其制动器放下怎么样？

与其加油，不如我们少踩刹车。有一些第一阶段的研究证明了疗效，第二阶段。我今天要谈论的论文是比较这些药物的第一个版本的第三阶段研究。因此，我们今天要谈论的药物是一种名为伊匹单抗的抗 CTLA-4 药物。不久之后，又出现了一种药物，它是一种抗 PD-1 药物。

因此，PD-1 成为 T 细胞上的另一个检查点。顺便说一句，我认为 2018 年或 2019 年的医学或生理学诺贝尔奖实际上颁发给了发现 CTLA-4 和 PD-1 的两位科学家。所以我相信这是免疫疗法唯一的医学诺贝尔奖。这是一件非常重要的事情。

因此，这项研究试图将抗 CTLA-4 的效果与安慰剂进行比较。在这种情况下，安慰剂不是真正的安慰剂。它是一种名为 GP100 的肽疫苗。

为了提出这个问题，在转移性黑色素瘤患者中，对中位生存期和总生存期会有什么影响？让我们稍微谈谈这篇论文。所以，关于这一点，有趣的是，我过去经常阅读这些论文，安德鲁。这些曾经是我的主要论文。阅读这些就像我的爱好一样。我现在不怎么读了。所以，我花了多长时间才想起我过去记得的东西，这真是太神奇了。

但是你确实必须回顾一下方法，并弄清楚参与者是谁？资格标准是什么？他们为什么这样做？当然，这一切都回到了我身边，但这花了一点时间。首先，所有这些患者都通过了所有标准疗法。因此，对于这些患者来说，没有其他选择。

这些患者要么患有非常晚期的三期黑色素瘤，这意味着它是局部区域性黑色素瘤，但无法切除。例如，癌症完全吞噬了，比如说原发部位是脸颊，并且已经完全长到所有周围的软组织中。它没有扩散到任何地方，但是它……

颈部所有淋巴结。我见过这样的病人，这完全是毁容的。他们已经接受了标准化疗，但没有任何效果，而且病情还在发展。然后它主要由四期癌症患者组成。现在，黑色素瘤有一个非常奇怪的分期系统。

因此，在癌症中，我们通常谈论的是所谓的 TNM 分期系统。这是癌症分期的标准方法。T 指的是肿瘤大小，N 指的是淋巴结状态，M 指的是是否存在转移。对于大多数癌症来说，这是一个非常简单的系统。

T 通常是 1、2，有时高达 3 和 4。N 通常是 0、1 或 2。M 是 0 或 1。要么没有转移，要么有转移。例如，在结直肠癌中，

T 分期决定它进入结肠壁的深度。N 是它是否转移了？我认为在结肠中，我对这一点有点生疏。我认为结肠有 N01 或 2，具体取决于有多少淋巴结。然后是 M0，它是否传播到其他地方，例如肝脏、肺部等，或者没有？

黑色素瘤有点复杂。它有 M0，表示没有转移，但它也有 M1A、M1B、M1C 和 M1D。在每一个中，它都有高和低乳酸脱氢酶或 LDH 的阈值。它既是基于影像学的分期，也是生化分期。这样做的原因是 LDH 水平除了 M 分期外，还是生存的强有力预后指标。

较高的 LDH 水平往往反映出较高的酸度，我们已经讨论过为什么这会有问题，往往反映出生长速度较快的肿瘤、较高的周转率、较高的代谢活性。

M1A，让我看看我是否能记住这一点。M1A 是已经转移到周围软组织或身体任何部位软组织的癌症。你可能会想，好吧，这有点疯狂。就像，这是怎么回事？这真的很奇怪。你可能有一个患者，他们的身体一部分出现了黑色素瘤，然后他们在皮肤的其他部位出现转移。

M1B，我总是把 B 和 C 混淆。我认为 B 是肺。所以 M1B 是肺。M1C 是任何内脏器官，例如肝脏等。M1D 是 CNS。

随着这些数字的增加，随着这些字母的增加，预后越来越差。因此，当我查看这样的论文时，我总是首先查看的一件事是告诉我患者群体的情况。患者的构成如何？在表 1 中，所以在这样的临床论文中，表 1 总是、总是、总是基线特征。

哦，我还应该提到一件事，安德鲁。这是以 3 比 1 比 1 的比例进行随机分组的。所以，再次以最简单的形式，这项研究将有两个组。我们将只设置一个治疗组和一个安慰剂组。但在这一组中，你将有三个组，其中一个组是安慰剂组。安慰剂组只接受 GP100，这是一种癌症疫苗。顺便说一句，这是一种癌症疫苗……

从未显示出任何疗效。因此，这是一种癌症疫苗，它已经与白细胞介素-2 直接结合使用，并作为切除肿瘤、无肿瘤患者的辅助药物进行过测试，然后给予疫苗作为辅助药物，看看这是否会对结果产生影响，但没有。所以它是一种已知的安慰剂。所以你有了那一组，然后你有了抗 CTLA-4 组，然后你有了抗 CTLA-4 加 GP100 组，

理由是什么？对于 3 比 1 比 1 的比例，它基本上提高了统计功效。这项研究的总人数略低于 700 人。他们将 400 人安排在抗 CTLA-4 加 GP100 组，然后在其他两个组中安排 130 多人。所以你总是能够进行这两种比较，对吧？

通过这样做，你可以检查的是，在这种情况下 GP100 是否有任何作用，这以前从未做过。所以，再次强调一下，GP100 是黑色素瘤表达的一种已知蛋白质。所有这些人都进行了单体型分析，以确保他们的免疫系统能够识别它。问题是，给予人们抗 CTLA-4，即在有或没有 GP100 的情况下解除其免疫系统的制动器，是否会产生影响？

通过这个过程，你可以看到它大约以 60% 比 40% 的比例偏向男性和女性。他们谈到了所谓的 ECOG 性能状态。这指的是患者的健康状况。因此，ECOG 0 表示没有任何限制，当你真正考虑某些事情时，这真是太神奇了。我认为这说明了这种疾病的破坏性有多大。这些患者都只剩下六个月到一年的生命。

然而，看看这个，58% 到 60% 的患者此时此刻的生活质量没有任何限制。如果没有治愈，这种情况将发生巨大变化。然后 ECOG1 有一些限制。你可以看到 ECOG1 加 ECOG0 基本上占人口的 98%。

你可以看到那里的分期。所以，再次强调一下，这些患者中只有极少数属于 M0 类别。M0 是那些患有 3 期疾病且病情严重到无法切除的患者。大约 1%。但大多数患者都是 M1A、M1B、M1C。所以这些都是患有非常严重癌症的患者。你还可以看到，大约 10% 到 15% 的这些患者也患有 CNS 转移。

再次强调，预后最差中的最差。然后你可以看到大约 40% 的患者的 LDH 水平高于临界值。

所有这一切都是为了说明，我们谈论的是一组极有可能无法生存一年以上的患者。这些患者中许多人极不可能生存一年以上。因此，基本上，超过 70% 的这些患者患有内脏转移。三分之一的人 LDH 水平高，超过 10% 的人患有脑转移。他们也都已经通过了标准疗法。

放疗化疗。是的。黑色素瘤的化疗可能是一种有毒的化疗，它实际上并没有什么作用。

那么，在这种研究中使用在临床试验中失败的治疗方法作为安慰剂是司空见惯的吗？是的，这很有趣。你显然指的是 GP100。我认为当时的考虑是，好吧，它在其他治疗中没有效果，例如与 IL-2 结合使用或作为辅助药物。

但以前从未与检查点抑制剂一起使用过，这是这种药物的技术术语。我认为还有一些人认为招募患者会更容易。我认为他们没有说明这一点，但这通常是事实。如果他们知道即使在安慰剂组中，他们仍然会得到一种活性药物，那么招募患者就会更容易。明白了。我认为总是有可能将失败的药物与新药结合使用会有效。因此，你增加了新发现的可能性。当然。再次强调，如果你回到 3 比 1 比 1 的随机分组，实际上只有五分之一或 20% 的参与者会只接受 GP100。换句话说，你基本上是在告诉人们，当他们参加这项研究时，有 80% 的机会你会得到抗 CTLA-4。对。

这比你典型的研究要好得多，在典型的研究中，你只有 50% 的可能性获得感兴趣的药物。对。而那些真的死于癌症的人，他们不想成为对照组。对。

这项研究的主要结果实际上在研究中发生了变化。现在，他们必须获得允许才能这样做。因此，最初的主要终点是最佳总缓解率。所以我必须解释如何测量缓解率。这有点复杂。

请记住，根据定义，所有这些患者的癌症都是可测量的、可见的，无论是通过身体表面可见，但更可能是通过 MRI 或 CT 扫描可见。因此，所有这些患者都必须在入组后 12 周内进行全身扫描。再次强调，我应该在这里指出另一件事，我知道你明白，但这总是值得提醒人们的。当进行这样的研究时，它通常需要数年时间。

因此，并非所有 700 名患者都是同一天入组，并在同一天完成观察。不，不，不。这花了很长时间。这发生在数十个中心。我不记得这仅仅是在全球范围内还是在全世界范围内进行的。它可能是在全世界范围内进行的。因此，每个中心都需要遵守非常严格的方案。你有一个中央组织在运行这个。所以你有一家制药公司。我认为这是百时美施贵宝公司生产这种药物。他们提供这种药物。

然后你有一个 CRO，一个临床研究组织，它基本上负责管理试验。该试验正在世界各地或全国各地的癌症中心进行。我认为入组始于 2008 年。不，不。我认为它在 2008 年完成。它可能始于大约 2004 年或 2005 年。

因此，你必须围绕这一点制定明确的方案。因此，完全缓解更容易理解。完全缓解是指所有东西都完全消失。

这在癌症治疗中非常罕见。因此，相反，我们寻找的是部分缓解。部分缓解，并且确实有不同的方法来定义它。有不同的标准，但这是定义部分缓解最常见的方法。部分缓解是指直径至少减少 50%，因为请记住，在癌症中，

这种类型的影像学检查，你观察的是二维与三维。因此，如果你观察肺部病变，它这么大，你知道，如果它长两厘米，它必须至少缩小到一厘米的直径。因此，每个病变的直径至少减少 50%，没有新的病变出现，也没有病变生长。

所以这是一个非常严格的标准，对吧？再次强调，CR 表示所有东西都消失了。PR 表示直径至少减少 50%，顺便说一句，当你考虑长度和体积的线性与三次方关系时，这在肿瘤体积方面是更大的减少，每个病变都没有新的病变出现，无论多小，也没有病变生长。

所以这是 PR。所以你基本上没有反应，进展，我们一起谈论这些，然后是部分缓解和完全缓解。因此，最初，这项研究的作者，其主要终点将是最佳总缓解率。那么达到 PR 的患者比例是多少？达到 CR 的比例是多少？在结果通常如此糟糕的这类论文中，这很常见。

我不记得研究何时结束，但在研究的某个阶段，对主要终点进行了修改，改为总生存期。顺便说一句，这往往是每个人最关心的指标。

除了对白细胞介素-2、高剂量白细胞介素-2 有反应的人之外，转移性黑色素瘤的总生存期为零，这将使总生存率提高到 8% 到 10% 之间，非常非常低。这些患者中许多人已经服用过高剂量白细胞介素-2 并已经进展，

让我回忆一下这些患者的百分比。大约四分之一的这些患者已经服用过高剂量白细胞介素-2，根据定义，他们参与这项研究的事实意味着他们已经通过了该阶段。这种治疗失败了。

再次重申这些患者的病情。现在让我们看看图 1。所以，再次强调一下，我会描述它，因为我意识到很多人只是在听我们说话。所有这些都将在视频中提供，然后我们将链接到论文。因此，图 1 是一个可能对查看过的人非常熟悉的图表

任何处理生存期的数据。它被称为卡普兰-梅耶尔生存曲线。对于该曲线的 x 轴是时间，这里的时间以月为单位显示。

Y 轴是总生存期，顶部是 100%，底部是 0%。它有三个图或三条曲线叠加在一起，分别代表三个组。再次强调，对照组，即 GP100 组，单独的抗 CTLA-4 组，以及抗 CTLA-4 加 GTP 组。

GP100。卡普兰-梅耶尔曲线的一个特征是，根据定义，它们必须以单调递减的方式下降，因为它是累积总生存期。这仅仅意味着它不能下降然后上升。没有人起死回生。因此，一旦一个人死亡，他们就会从研究中剔除，曲线下降，下降，下降。你可以看到他们突出显示，而且我认为当他们添加一些单调的元素时，实际上会使图表更难阅读

上面的标记。但当你真正观察到这一点时，你会清楚地看到安慰剂组、GP100组和其他两个治疗组的曲线之间存在明显的区别。现在，你会注意到在最后，两个治疗组似乎有点分离。我稍后会谈到这一点。

所以当我看到这些，安德鲁，我总是首先关注的是，我无法抗拒。我必须看看图表的右侧，因为它真正告诉我什么？这个故事告诉我的是真正的整体生存率。

我想弄清楚发生了什么。所以在GP100组，也就是安慰剂组，令人惊讶的是，仍然有一人在44个月后还活着。太神奇了。我的意思是，既令人清醒又令人惊讶的是，有一个人活到了44个月。

接下来我问自己，嗯，一半的人活了多久？这叫做中位生存期。为此，你向上走到Y轴，从50处画一条小线，然后把它向下移。

这太低了。是的。事实上，表格会告诉我们确切的数值，因为我认为很难用肉眼观察这些东西。所以让我们来看一下，总会有一个表格来伴随这些东西，让我们调出那个表格。我把这篇论文散布在很多东西上。那是不良事件。我们的生存表在哪里？整体生存率的两个亚组分析。

如果我把这些东西订在一起可能会更好，因为它会更容易。好吧，这总是权衡取舍。由于这是一期期刊俱乐部节目，我会说订书机有帮助，但它也阻止了人们将东西分开，在页边空白处写字。我喜欢这些小夹子。是的。

与迷你夹子也没有任何财务关系。必须声明这一点，因为如果你不说出来，人们就会说，哦，你一定在这些迷你夹子中有所参与。我喜欢这些小夹子。事实上，我是一个书呆子。我的口袋或臀部总是带着一个派洛特V5、V7。然后我的口袋总是装满了这些小夹子。但话说回来，我有一个朋友是音乐家。他总是带着吉他拨片。

就书呆子的职业危害而言，这些迷你夹子是——我也很喜欢迷你夹子。是的。我今天没有带。好的。谢谢。是的。表二。让我们在查看Kaplan-Meier曲线的同时查看表二，因为现在这让我们可以看到一些事情。顺便说一句，还记得我说过治疗组中还有一个人还活着吗？好吧，你可以看出——

他不是完全的应答者。他或她不是完全的应答者，因为在表二中对治疗的评估中，它说最佳总体反应，它说完全应答者为零。所以安慰剂组中没有完全应答者。有两个部分应答者。

同样，部分应答者是指一些病灶变小了，一些变大了。稳定性疾病，并没有真正改变太多。而进展性疾病显然是超出了。当你提到部分反应时，比如病灶变小了，他们是不是只是追踪这些皮肤病灶的周长，然后说，好吧，它变大了，变小了，就像形态学一样？是的，是的，天哪。

就好像，我的意思是，这在某种程度上感觉很粗糙，但在现代医学方面，哦，你的病灶从大约三毫米长到六毫米。然后你实际上是在这些皮肤上的小斑点周围画小边界。是的，你正在上面放一把小卷尺。现在，同样，大多数这些都发生在放射科套房，因为这些患者的大多数疾病都在体内。记住，超过70%的患者有内脏转移。所以肝脏、软组织、肺、大脑，所有的一切。

事实上，如果你包括肺、肝、脑和内脏，几乎所有患者都是如此。所以这大部分是查看CT扫描或大脑的MRI。好的，所以这是首先出现的事情。中位反应率应该在这里很突出地显示出来。所以我正在查看这个，中位反应在哪里？也许它在不同的表格中显示。

不是疾病控制率，而是进展时间。我记得大约是10个月，但这可能只是在文本中。是的，在这里。我以为这会在表格中，但它在论文的715页上。它只是报告了它。所以对不起，我说错了。10个月是针对抗CTLA-4加GP100。

和6.4个月是单独的GP100。那是对照组。然后是单独的NTCTLA-4为10.1。再说一次，我一直都在这样做。我一直在回到论文中，就像，这有道理吗？是的，你说的对，你说中位生存期大约是8。结果实际上是6点多，因为它有一个小凹陷。并且

它在另外两个上延伸到10多一点。所以这里的最终结论是，再次用英语表达出来，因为它非常深刻，对照组中50%的患者在6个月内死亡。两个治疗组中50%的患者在10个月内死亡。所以在癌症术语中，这意味着这些药物将中位生存期延长了4个月。

现在，这是一个重要的概念。当我们考虑过去50年来癌症治疗是如何变化时，转移性癌症的中位生存期普遍增加了。所以今天患有转移性结直肠癌的人，或者今天患有转移性乳腺癌的女性，或者患有转移性肺癌的人

这些人今天将因这些疾病而活得更长，这主要归功于治疗。这不是早期检测前导时间偏差问题。这是治疗使人们活得更长。这是故事的重要组成部分。但这只是故事的一半，坦率地说，我认为更重要的故事是整体生存率在做什么？如果你回到那些癌症……

答案是零。实体上皮肿瘤的整体生存率没有变化。1970年是0%，今天也是0%。每个人都会死。每个人都会死于转移性实体器官肿瘤。我给你举了一些利基例子。睾丸癌现在是一个例外。胃肠道间质瘤将是一个例外。我没有包括白血病和淋巴瘤，现在那里有例外。

并非试图过于乐观，但如果我查看图一中的图表，并查看图表的尾部。没错。对于那些只是在听的人，我看到的是，安慰剂组的人，除了那一个人，都死了。他们在44个月时基本上都死了。但是当我查看真正的治疗组中每个人死亡所需的时间时，看起来是53、54个月左右。他们没有死。这就是重点。他们坚持住了，对吧？因为，你知道，我失去的两个

科学顾问中的两个，三个中的两个，另一个是自杀。我们之前讨论过这个。但另外两个是不同的癌症，顺便说一句，两者都有BRCA2突变。你知道，额外的

与你的孩子或配偶在一起的8到10个月，或者引用“整理你的事务”是一件大事。我的意思是，这仍然令人沮丧，因为没有人长期生存，但你知道，额外的10个月，只要在那段时间里不痛苦，完全不痛苦。我的意思是，那是额外的10个月的生活。

有趣的是，观察期停止了，一些患者仍在继续。你强调的是我想说的重点，那就是整体生存率是最重要的指标，也是最高的标准，这一点毋庸置疑。当然，这绝对不是任何制药公司想要为癌症药物谈论的标准。

但为什么不呢？它们都不起作用。他们只想谈论治愈。他们不想谈论中位生存期。他们只想谈论延长中位生存期。并且有很多人在这个平台上。我不需要进入它，但我们会说，看，今天的肿瘤学是一个真正的骗局，其中将中位生存期延长4周的药物

正在以每种治疗50,000美元到100,000美元的价格投放市场。这在肿瘤学中并不罕见。有一种药物被批准用于治疗胰腺癌。我相信它将中位生存期延长了9天。

而且要价40,000美元。它被宣传为意义重大。这是中位生存期统计学上显著的改善。人们对制药行业非常怀疑是可以理解的。我认为需要更细致的看法。显然，我认为制药业并非一无是处，但我确实理解为什么当这些类型的产品以某种方式获得监管批准时，人们会对制药业失去信心。保险是否涵盖这些类型的药物？可以。它

事实上，它经常这样做。当然，这取决于FDA的批准和适应症，但很多时候它们确实如此。是的，这些事情有社会成本，但也有患者成本。所以很多时候保险并不能完全覆盖它，患者必须承担成本差额。

最重要的是，你刚才提到了这一点，那就是如果你的生活质量因此治疗而受到严重影响怎么办？是的，从统计学上讲，你将多活九天或三周，但以你最后剩余几天的健康为代价呢？顺便说一句，

你可能会在你的缺席中让你的亲人背负巨额债务。所以这是一个非常复杂的话题。还有一个尊严的因素。我的意思是，我见过人们在临死时，你知道，在某些时候他们变成了他们以前自我的一个如此微不足道的版本，以至于他们不想以这种方式被人看到。是的。

所以这种药物令人兴奋的是，这篇论文并没有显示出来。我选择这篇论文的原因，安德鲁，是因为它是第一个获得批准的。

随后出现了一种抗PD1药物。这种药物叫做Keytruda。这种药物的效果更好，在中位生存期和整体生存期方面都有更高的反应率。但这是具有里程碑意义的论文。我在这里也有一些偏见，我稍后会解释原因，但我认为它只是谈论了非常有趣的生物学。

让我们谈谈这篇论文中让我印象深刻的几件事。首先让我印象深刻的是，作者没有评论它，除非他们评论了而我没有注意到，那就是看看图二。

所以图二是亚组分析，你展示的图表与你之前展示的图表类似。你显示了反应率或各组之间反应的变化，然后你将误差线放在上面。这就是我们讨论如何，好吧，它是95%的置信区间，所以它没有接触到统一线。所以这些通常被称为龙卷风图。

你会注意到，在顶部，它比较了抗CTLA-4与GP100与GP100。在底部，你正在查看抗CTLA-4与GP100。所以乍一看，你可以看到GP100什么也没做。这是比较A和B的第一个结论。

我发现最有趣的是查看女性的亚组分析。请注意，在女性中，虽然存在降低风险的趋势，而这是降低整体死亡率的风险。所以再说一次，我只想重申一下，这项试验的主要结果已更改为整体生存率，顺便说一句，我认为这是更好的结果。对于所有患者来说，当你比较……

抗CTLA-4加安慰剂与安慰剂时，整体死亡率降低了31%。

这就是你在Kaplan-Meier曲线的尾端看到的数学解释。活得更久。活得更久。听起来差别很大。听起来差别很大。有时确实差别很大。好吧，对于那些人来说确实如此，因为你实际上是在看安慰剂组中基本上0%的人存活，而治疗组中20%的人在56个月后仍然活着。但是看，这意味着80%的人已经死了。

但是请注意，对不起，当你只查看亚组B中的抗CTLA-4加GP100时，危险比甚至显示出更多的压缩。死亡风险降低了36%。但是请注意，女性没有达到显著性。所以在第一组中，他们几乎没有达到。

你可以看到这一点，因为置信区间从0.55到0.92。请注意，误差线几乎接触到该线。在第二个中，它根本没有达到显著性。所以我实际上在之后做了一些阅读。我说，嘿，这是一项异常值研究吗？结果并非如此。大约一半的抗CTLA-4研究确实发现该药物对女性的效果不如男性。

我发现这很有趣。现在，我找不到任何很好的解释，但最合理的解释分为两类。首先，如果你是男性或女性，对药物的免疫反应可能存在差异。

第二个取决于剂量。我应该在一开始就说明这一点，但当然，这些药物不像药丸那样，每个人都服用50毫克。它们都是根据体重进行剂量的。所以这项研究的剂量，我相信，是每公斤3毫克。因为大多数男性比女性重，所以男性比女性服用更高的剂量。

体重、体表面积和免疫系统，这些东西并不完全呈线性关系。我有点想知道这种差异是否仅仅是由男性平均服用比女性更高的剂量来解释的。最后我想谈谈表三。

所以表三，在任何论文中都是一个重要的表格，那就是不良结果是什么？药物的不良反应是什么？我花了一些时间研究这个，我承认，我绝对不想得癌症，只要我能避免。但这张表让我怀疑我是否也只想避免癌症治疗，鉴于……

提供的寿命延长。我的意思是，这些不良事件非常不舒服。为了说明一下，你总是要记住，有多少这些不良事件只是因为他们的疾病正在进展而发生在人们身上。所以我总是想首先查看的是所有三组中的总不良事件。

顺便说一句，三级和四级是真正的毒性。四级毒性是危及生命的毒性。三级是相当严重的毒性。一级和二级，这并不严重。轻微的皮疹，涂一些皮质类固醇，它就消失了。好的。所以在治疗加GP100组中，98.4%的人报告了一些事件。所以除了1.6%的人之外。

在单独的抗CTLA-4组中，它是96.7%，所以只有3.1%的人没有。但在安慰剂组中，它是97%。所以重要的是要记住，每个人都会有一些不良反应。好的，那么如果你说，好吧，让我们只限制最严重的事件？好吧，让我们只谈谈四级毒性。安慰剂组中有6.1%的人，抗CTLA-4组中有8.4%，联合组中有6.8%

所以四级毒性的差异并不大。这意味着发生的任何不良事件可能与治疗无关。它可能与治疗无关。如果你考虑一下，这是一个非常可怕、悲伤、令人沮丧的想法，你正在查看超过80%的人在非常非常短的研究过程中死亡的人的不良反应。

因此，很难区分一个人仅仅是因为这个过程而产生的影响或副作用，以及他们来自实际治疗的副作用。

但是，如果有一个区域存在真正明显的差异，那就是在自身免疫类别中。因此，如果你查看任何免疫相关事件，你会发现，在抗CTLA-4加GP100组中，这两个治疗组中大约都是60%，而安慰剂组是30%。

如果你查看三级和四级毒性，抗CTLA-4组中是10%，单独的抗CTLA-4组中是15%，治疗组中只有3%。所以这是一个真正的区别。但这很有道理，服用这种药物的人……

加安慰剂或只是药物会产生自身免疫问题，因为这是一种免疫疗法。它是一种免疫调节剂。事实上，它在做什么？它正在解除免疫系统的制动器。但话说回来，他们列出的东西，瘙痒，那是皮肤刺激吗？是的，皮肤刺激。我不是医生，但我知道任何“-itis”都是炎症。不幸的是，“-oma”可能是癌症或细胞复制。看看胃肠道差异和白癜风。

所以3.7%、2.3%、0.8%。胃肠道问题是你将看到的最常见的问题。这些是真正的大问题。当然，还有腹泻和腹泻。哦，是的。比如有旅行者腹泻。有前一天晚上吃了过辣的大餐导致的腹泻。然后还有除了来回跑厕所之外什么也做不了的腹泻。这么说吧，这里的结肠炎是腹泻如此严重以至于这些患者需要IVF。

静脉输液。现在，你在这里看不到的是有多少患者实际上需要皮质类固醇来逆转自身免疫。

所以很多时候，在这些研究或这些药物中会发生的情况是，自身免疫变得如此严重，以至于你必须停止服用药物并服用皮质类固醇。做完全相反的事情。你现在需要关闭免疫系统。所以你刚刚用药物解除了它的制动器，现在你需要用皮质类固醇关闭它。当我还在做研究员的时候，我写了一篇关于……

早期抗CTLA-4中自身免疫与反应率相关的论文。这是在第二阶段工作期间。所以NCI非常早地采用了参与这些试验。并且观察到，或者至少假设，这就是论文基本上写的内容，那就是，自身免疫与反应之间是否存在任何相关性？结果答案是肯定的。有

剂量之间自身免疫没有差异。所以我们写的论文是两种给药方案。所以它基本上是全剂量，每公斤3毫克，与低剂量，每公斤1毫克。这是一个第二阶段试验。这是你的两个分支。它们之间自身免疫没有差异，但与自身免疫相关的反应率之间存在很大差异。

换句话说，自身免疫预测了反应。现在，我认为随着时间的推移，这些研究人员，管理这些治疗的医生越来越擅长更早地发现这些问题，因为这些自身免疫疾病实际上可能是毁灭性的。所以从非常个人的角度来看，当Keytruda问世时

我想大约是在2000年、2013年、2014年左右。同样，它是用于治疗转移性黑色素瘤。我想回来解释为什么黑色素瘤在免疫疗法疾病中受到如此多的关注。我会说明这一点。但无论如何，我的一个朋友得了胰腺癌，他得了那种不好的胰腺癌。所以这是胰腺腺癌。

这是一种无法生存的癌症。此外，他的是不可切除的。你能解释一下这对人们来说意味着什么吗？大约20%患有胰腺癌的人在技术上……

以一种你仍然可以切除胰腺头的方式患病。对，惠普尔手术。惠普尔手术。现在，悲剧的是，大多数这些患者仍然会复发。我的理解是，胰腺癌从胰腺的前部到后部发展，惠普尔手术是切除前部和前部的。那是惠普尔手术。所以如果癌症已经发展到足够远

尾部进入胰腺后部，那么基本上就没有什么可以切除了。我们可以在没有任何胰腺的情况下生存任何时间吗？哦，是的，绝对可以。那么为什么他们不干脆切除整个胰腺呢？哦，这就是我的观点。它已经微转移了。手术程序不再是瓶颈了。过去是。所以在约翰霍普金斯医院，这是这项技术率先开展的医院之一，惠普尔手术的30天死亡率是，我不知道，80%。哇。原因是……

弄清楚如何将胰腺缝合到肠道。所以胰腺是一个非常糟糕的手术器官，因为它的酶旨在消化任何东西和所有东西。所以想象一下，你现在必须将胰腺切成两半，切除胰腺头和十二指肠，然后以某种方式将打开的一半生胰腺缝合到空肠的末端。

并且不让它自行消化。约翰霍普金斯医院的某个人解决了这个问题？不，第一个实际上是由A.O.惠普尔完成的。但是是的，在约翰霍普金斯医院，他们弄清楚了如何放置引流管，手术技术，如何分两层进行，使用哪种类型的缝合线。所有这些细微之处都在一些地方得到了解决，但我认为约翰霍普金斯医院比任何其他地方都多。并且有……

医生喜欢在非人类灵长类动物身上尝试这个，还是总是只在患者身上进行？好吧，现在，这么说吧，即使是25年前在约翰霍普金斯医院这样的主要中心，该手术的死亡率也低于1%。所以有一些胜利。好吧，是的，但这是我的观点。那不再是瓶颈了。

安全地切除胰腺，尽管这很复杂和具有挑战性，如果你需要惠普尔手术，你只想让那些日夜都做这个手术的人来做。你不想让周末战士来做。这不是人们生死攸关的原因。他们死是因为癌症又回来了。在你做手术时，它已经扩散到肝脏了。你只是还没意识到而已。

所以无论你切除了整个胰腺、胰腺头还是胰腺尾，肿瘤的位置只能在一定程度上预测生存率，因为它基本上是症状出现时间的窗口。所以尾部胰腺癌的死亡率往往更高，尽管它们在手术上更容易切除，因为当你出现尾部胰腺癌症状时，它

这是一个很大的癌症。我本来打算稍后问这个问题，但我现在就问吧。鉴于免疫系统与这些癌症之间的联系，人们是否想到，比如说，40岁或50岁以上的人可以

他们还没有被诊断出任何癌症，会定期刺激他们的免疫系统来清除可能出现的任何早期癌症，你知道，服用药物来增强免疫系统，甚至达到你开始出现轻微腹泻、也许一些皮疹的地步。

然后停药，基本上是为了对抗每年三周内开始在皮肤或肝脏中发生的任何小的细胞生长。我的意思是，为什么不呢？是的，这是一个有趣的问题。

我从未从这个角度想过它。我想问题是，我们能做些什么来保持我们免疫系统的健康，直到我们变老？保持正常的昼夜节律。有证据表明这一点。当然。不，有证据表明，如果它能促进睡眠，任何能促进更好休息的东西都会促进免疫健康。因为如果你问宏观问题，那就是，为什么癌症的患病率会随着年龄的增长而急剧增加？

某些疾病，患病率随着年龄的增长而增加的原因非常明显。是的，比如年龄相关性黄斑变性。当然。或者心血管疾病是最明显的，因为它是一个曲线下面积暴露问题。脂蛋白的暴露越多，内皮受损越多，积累斑块的可能性就越大。再说一次，为什么10岁的孩子不会心脏病发作而80岁的孩子会心脏病发作，这完全说得通。但是当你……

承认这一点，好吧，嘿，任何人都积累了基因突变。我们总是被包围着，并受到改变我们自身基因组的东西的轰击。这仅仅是一个随机过程，你活得越久，发生的这些突变就越多，直到在某个时刻其中一个获胜？

我认为这必须是其中很大一部分。但我认为另一部分，显然我不是唯一这么认为的人，那就是我们的免疫系统随着年龄的增长越来越弱。随着年龄的增长，人们更容易感染。我认为这同样在我们对癌症的易感性中起作用。所以，是的，我认为问题是如何调节免疫力？

随着年龄的增长。对我来说，雷帕霉素最有趣的事情之一是，如果以正确的方式服用，它似乎可以增强细胞免疫力，这再次可能是一件非常重要的事情。同样，至少在短期人体实验中，对疫苗接种的反应是增强疫苗反应。问题是，这是否会转化为癌症？没有人知道。

这可能是雷帕霉素治疗的动物寿命更长、患癌更少的原因之一吗？不知道。你知道，它也可能是在一个根本的层面上靶向营养感应。我讲这个故事的重点是，也许我会稍微回顾一下。为什么是黑色素瘤？

所以在免疫疗法的早期，也就是30、40年前，我们并不真正了解这一点。但我们现在知道的是，大多数癌症可能大约有40个突变。这只是一个大概的数字。40、50个突变是癌症的标准配置。但黑色素瘤恰好是那些具有更多突变的癌症之一。

癌症的突变越多，它产生被识别为非自身抗原的可能性就越大。这就是为什么在免疫疗法的早期，唯一有效的药物是针对转移性黑色素瘤和肾癌的IL-2，因为肾癌也恰好是那些由于不明原因而

产生数百个突变的癌症。因此，早期检查点抑制剂的研究也同样在转移性黑色素瘤中进行也就不足为奇了，在那里你基本上有更多的射门机会。再说一次，如果我要解除我的免疫系统的制动器，我最好在一个我的T细胞有更多机会找到可以攻击的目标的环境中这样做。那是2013年、2014年，我的一个朋友患有林奇综合征，

这是少数几种会导致癌症风险大大增加的遗传性或种系突变之一。他大约40岁时已经患过结肠癌，并已康复。那是三期癌症，但他已经康复了。五年后，他又患上了胰腺癌。当他去看外科医生时，他们说，我们无能为力。

太先进了。从这个角度来看，这就是死刑。那是六个月的生存期。大约在那个时候，《新英格兰医学杂志》上发表了一项研究，谈到了林奇综合征患者有很多突变。

所以我们与他的医生讨论了让他参加Keytruda试验的可能性。我认为斯坦福大学正在进行一项试验。其想法是，你想针对具有大量突变的人使用检查点抑制剂。即使我们通常在胰腺癌中看不到这种情况，但由于它是基于此，所以它是一种独特的变体。果然，他接受了错配修复基因的检测。他参加了试验。

令人惊讶的是，他的癌症不仅完全消退了，而且他今天仍然活着，十年后没有癌症，而且治疗效果非常好，激活了他的免疫系统，他的免疫系统完全摧毁了他的胰腺。所以他现在实际上已经进行了基于免疫系统的胰腺切除术。所以他现在实际上患有1型糖尿病。

他没有胰腺。什么？检查胰岛素来处理这个问题或植入。不，不。他必须像1型糖尿病患者一样使用胰岛素。他不得不选择活着并患有1型糖尿病。是的，当然。没有可比性。但这只是一个有趣的例子，说明这种治疗方法是多么有效。你可以完全释放一个人的免疫系统，你就可以根除癌症和其他细胞。

它周围。有很多器官我们可以没有。有些器官是不能没有的。你不能没有你的心脏、肺、肝脏、肾脏。但是许多杀死人的东西都来自器官，乳房。你可以没有所有的乳房组织，前列腺。你可以没有所有的前列腺组织。我的意思是，没有人会选择没有这些。对。但我的意思是，如果你患有转移性癌症，并且你……

一颗可以选择性地靶向组织的子弹，你会接受它。而现在，我们唯一可以针对的组织是CD19 B细胞。这就是那些CAR T细胞。所以现在，这些不是组织特异性治疗，而是突变特异性治疗。关于这篇论文，我最后要说的一点是，我发现它很有趣，我一直在寻找它，我很惊讶他们根本没有评论自身免疫与反应之间是否存在任何相关性。

所以他们显然在表三中承认了自身免疫，但我希望看到一项统计分析，说，嘿，反应率与自身免疫之间是否存在任何相关性？但他们没有对此发表评论。所以我们想知道目前的情况是什么。我想总而言之，我认为这篇论文之所以有趣，是因为我仍然相信免疫疗法是有问题的。

可能是我们治疗癌症最重要的一线希望。

虽然我认为我们仍然只是触及了它的表面，但总的来说，患有转移性实体器官肿瘤患者的总体生存率比50年前提高了约8%。我认为几乎所有这些都来自某种形式的免疫疗法，这是很有希望的。我认为圣杯，也就是下一步，如果你回到我们开始讨论的地方，

是想出方法来设计T细胞，使其成为更好的抗原识别器。有很多方法可以做到这一点。一种是直接设计它们。另一种是寻找已经迁移到肿瘤中的T细胞。这些被称为肿瘤浸润淋巴细胞或TIL。

并扩大这些细胞，并将它们设计得更好、更年轻。是否有可能设计我们自己的T细胞使其对pH值更敏感？

变异耐受性，这意味着通过改变pH值来掩盖局部区域，我们能否提取一些T细胞？我一直在考虑接种疫苗的事情，比如在我们30岁的时候，作为我们标准检查的一部分，提取一些T细胞，在pH值略低于正常的环境中培养一些T细胞，然后重新引入体内。毕竟它们是T细胞。换句话说，给他们一点机会进化和

他们可以茁壮成长的条件，或者只是将它们保存在冰箱里，以备不时之需。是的。所以有趣的是，我不知道如果你只是让他们在较低的pH值下感到舒适，就足够了，因为癌症仍然在做很多其他事情，例如使用其他分泌因子。似乎到目前为止，最有效的方法归结为

扩大识别抗原的T细胞数量，并确保你能够获得足够大的数量，而不会使它们衰老太多。所以在某种意义上，它已经成为T细胞的寿命问题。思考这个问题的方法是，你想要一支军队士兵，他们足够聪明地识别坏人，这需要时间，但又足够年轻去杀死他们。

而现在，这两个极端似乎都没有帮助。当你找到肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞时，它们非常聪明。他们已经证明他们可以做任何事情。他们可以避开癌症，但他们太老了，什么也做不了。当你把它们拿出来，试图将它们扩大三倍，这通常是你需要做的，将它们扩大一千倍，它们就什么也做不了。那么如何完全避免黑色素瘤呢？我的意思是，显然避免晒伤是

不知何故，我被说成是反对防晒霜的，这绝对不是真的。我说有些防晒霜含有内分泌干扰物，我们将做一个关于防晒霜的完整节目。也许我们可以做一些关于它们的期刊俱乐部。我实际上也在计划一些关于这方面的事情。我想深入研究一下。一些皮肤科医生联系了我，一些非常熟练的皮肤科医生联系我说，确实有些防晒霜非常危险，但当然黑色素瘤非常危险。没有人会质疑防晒霜的物理屏障。

每个人都同意这不太可能导致内分泌紊乱。因此，物理屏障是无可争议的。但是除了限制阳光照射皮肤外，黑色素瘤的其他一些风险是什么？我的意思是，我认为这是最大的一个。我不认为吸烟会增加黑色素瘤的风险。如果有的，那也会非常小。有遗传病例。因此，在家族史方面需要非常谨慎。顺便说一句，还有一些非常奇怪的遗传因素。

将黑色素瘤与其他癌症（例如胰腺癌）联系起来的疾病。因此，每当我了解某人的家族史，并且我听说有人患有黑色素瘤，有人患有胰腺癌时，我们会查看一些基因检测，看看这个人是否特别敏感。

来自遗传倾向。顺便说一句，我认为对于黑色素瘤，虽然并没有完全达成一致，但我认为它与日晒的关系不大，而与晒伤的关系更大。再说一次，我相信有人在听这个，会对此做出更细致的回应。但是，我一直在阳光下晒太阳，制造一些维生素D，与我被晒伤并遭受严重的紫外线损伤之间存在根本的区别。

在人生中的某个时间点也可能有一些说法。我当然看到了一些表明早期反复晒伤会增加风险的东西。所以我认为这并不是一个有争议的观点，因为谁想被晒伤呢，对吧？所以这就像无论需要做什么来避免晒伤，无论是

注意紫外线指数是多少，穿合适的衣服，涂合适的防晒霜。我还发现整个反防晒霜的观点有点奇怪。好吧，反防晒霜的观点很奇怪。我试图为关于某些防晒霜确实含有像

氧苯酮和真正内分泌的东西，你把它们喷在孩子身上。是的。但你只要看看普通的，你知道的，老式的矿物防晒霜。是的。据我们所知，我们敢不敢把种子油的争论带到这个话题中来。一些真正反对种子油的人也声称种子油会增加防晒霜的风险。彼得和我都在笑，因为我们很快就会与一些反对种子油和不太反对种子油的人进行辩论。

所以这是即将到来的。这将是一场有趣的辩论。我们将穿着衬衫进行所有这些活动。彼得，我真的很感谢你带我们了解这篇论文。我从未看过一篇关于癌症的论文，当然也没有像这样的一篇。我学到了很多东西，这是一个非常有趣的话题。

显然是因为让癌症患者活得更长、生活得更好非常重要，也因为与免疫系统的相互作用。所以我们学习了一些非常重要的免疫学知识。是的。这很棒。我现在对相信早晚接触光线实际上有益的信念更有信心了。正如我所说，我认为这里有一些

这里有一些因果关系，我认为不应该忽视它。好吧，这是我们的第二个期刊俱乐部。我期待着我们的第三个。下次你将先来。我们将继续轮流。我们也更换了场地，但我们都穿了正确的衬衫。我希望人们正在学习，不仅学习信息，而且学习如何分析和思考论文。我当然从你那里学到了很多东西，彼得。非常感谢你。是的。谢谢，安德鲁。这很棒。

感谢收听本周的《驱动》节目。对我来说，在不依赖付费广告的情况下提供所有这些内容非常重要。为此，我们的工作完全由我们的会员支持。作为回报，我们提供独家会员专属内容和福利，这些内容和福利超出了免费提供的范围。因此，如果您想将您在这个领域的知识提升到一个新的水平，我们的目标是确保会员获得的回报远远超过订阅价格。

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