#303 - A breakthrough in Alzheimer’s disease: the promising potential of klotho for brain health, cognitive decline, and as a therapeutic tool for Alzheimer's disease | Dena Dubal, M.D., Ph.D.
02:05:08 Share

大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是主持人彼得·阿提亚。本播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供最好的健康和保健内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队。

对我来说，提供所有这些内容而不依赖付费广告极其重要。为此，我们的工作完全由我们的会员支持。作为回报，我们为会员提供独家内容和福利，这些内容和福利远远超出免费提供的范围。

如果您想将您对这个领域的了解提升到一个新的水平，我们的目标是确保会员获得的回报远远超过订阅价格。如果您想了解更多关于我们高级会员福利的信息，请访问peteratiamd.com/subscribe。

本周我的嘉宾是迪娜·杜巴尔博士。迪娜是一位医生、科学家，加州大学旧金山分校神经学教授，并担任大卫·库尔特老年病和神经退行性疾病捐赠教席。她也是西蒙斯基金会和巴卡尔衰老研究学院的研究员。她的工作因其在帮助人们活得更长更好方面的巨大潜力而得到认可。

她领导着一个专注于长寿机制和大脑复原力的实验室，该实验室整合了遗传和分子方法来研究衰老、阿尔茨海默病和帕金森病。在我与迪娜的谈话中，我们关注的是一种叫做“Klotho”的东西。如果您听过我在这个播客和其他播客上的谈话，您可能听说过我提到过Klotho，无论是蛋白质还是编码蛋白质的基因。

我对Klotho的兴趣始于几年前，当时我了解到一些关于人类遗传数据中Klotho与阿尔茨海默病预防之间关系的信息，尤其是在携带A4基因的人群中。

当然，这让我越来越深入地研究Klotho，如果您想讨论这个话题，所有道路都通向迪娜。因此，我们从Klotho的概述开始我们的讨论。什么是Klotho？它是如何形成的？它如何在我们体内循环，它有什么作用？

我们讨论了调节体内Klotho，特别是大脑中Klotho的机制。我们还讨论了影响Klotho水平的因素，例如压力和运动，以及它们在多大程度上影响Klotho水平。从那里，我们研究了正在进行的研究，这些研究探讨了Klotho与各种认知功能的关系，以及它在不同物种和不同年龄段的大脑健康中的作用。以及了解Klotho治疗如何帮助治疗神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病。

我们结束这次讨论时，谈到了Klotho对器官健康的更广泛影响，以及它未来在阿尔茨海默病治疗中可能具有的潜力。

在开始这个播客之前，我想提一下利益冲突，那就是我是Jocasta公司的一名投资者。Jocasta公司正在努力将Klotho蛋白用于阿尔茨海默病的人体临床试验。所以，事不宜迟，请欣赏我和迪娜·杜巴尔的谈话。

迪娜，非常感谢你今天加入我。这是一个我一年半到两年来一直非常感兴趣的话题。显然，没有比你更适合讨论这个话题的人了。我还怀疑，鉴于其潜在的影响和意义，以及我们即将讨论的阿尔茨海默病，人们对这个话题的了解还不够。但在我们开始之前，让我们让大家了解一下你的背景。

背景。告诉我一些关于你的临床工作、研究工作、你在博士期间做了什么以及它如何在你的任期内延续下去的信息。当然。再次感谢你的邀请。我很高兴今天能加入你。作为介绍，我是一名神经科医生，也是一名神经科学家，我领导着一个深入参与Klotho研究的团队。

我当时在想，我对衰老的兴趣究竟始于何时？这段旅程是怎样的？我想起了我在加州大学伯克利分校读本科的时候，那时我是一个19岁的年轻人，对衰老有着奇怪的兴趣，有点痴迷于衰老。我和伯克利的医学人类学家劳伦斯·科恩一起研究了在不同文化中体验痴呆症的意义，

在印度和美国是什么样的？与此同时，我还上了一门关于衰老生理学的课。我清楚地记得在Dwinelle Hall上的课，我坐在座位边缘，学习细胞衰老。我记得当时想，

这太神奇了。衰老每天都在发生在我们身上，但我们对它知之甚少。我们对大脑衰老本身知之甚少。作为一名本科生，我决心要更多地了解大脑衰老，并可能为此做些什么。这让我在肯塔基大学攻读医学博士学位。我的

我在菲利斯·怀斯那里接受过训练，她是一位研究大脑衰老的神经内分泌学家，她拥有令人惊叹的博士学位，我学到了很多东西，爱上了科学的发现过程。快进到后来，我在加州大学旧金山分校接受了神经科医生的训练。

我现在就在那里。那是20年前，2003年。我在病房里。这是常规的病人查房日。加州大学旧金山分校神经科的前主任斯蒂芬·豪泽转向我，他说，迪娜，当你回到实验室时，

做一些重大而重要的事情，而不是渐进的或平庸的事情，因为它们会花费你相同的时间。这真的让我醍醐灌顶。它成了我的座右铭。在完成阿尔茨海默病临床和基础科学研究后，我有机会组建一个团队，真正开始我自己的科学发现。我们专注于Klotho，这是我们今天要讨论的话题，希腊命运女神，她纺织着生命的线。

然而，研究Klotho的想法是为了了解帮助我们活得更长的因素是否也能帮助我们活得更好，这种长寿因素是否真的能帮助大脑，能否帮助它避免阿尔茨海默病。这就是我们开始的地方。所以让我们回到Klotho第一次进入你的视野的时候。是的。好吧，我刚开始我的初级教员生涯，

并且在思考，我们将专注于什么？我们将有什么机会做一些重大而重要的事情？

我对几十年来出现的一些工作非常感兴趣，这些工作表明衰老本身是可塑的。这项工作首先是在线虫身上进行的，辛西娅·肯扬证明，调整线虫的基因可以显著延长寿命。我真的很想知道这是否会对大脑产生影响。

Klotho已经成为一种长寿因子，这是一个机会来了解Klotho是否能对大脑做些什么，在我们开始的时候，人们对Klotho知之甚少，当我们开始的时候，人们对Klotho知之甚少，一位同事观察到，猴脑白质中的Klotho水平下降，我们稍后会谈到的Klotho的一个变体与中风风险降低有关

而发现Klotho的人注意到，没有Klotho的小鼠行动缓慢，认知能力也略微迟钝。但我是在正确的时间出现在正确的地方，有机会真正深入研究。从一个对大脑知之甚少的东西开始是有风险的，但这也许是一个做一些重大而重要事情的机会。所以，

让我们谈谈Klotho的发现。那么，它是通过缺乏Klotho的小鼠发现的吗？它是故意敲除的吗？发现过程是怎样的？我的意思是，与辛西娅的工作形成对比，显然，她敲除了一个基因，我认为，如果我没有记错的话，它与IGF基因中的一个类似，对吗？是的，DAF-16。那么Klotho是如何被发现的呢？它是在1997年。

日本科学家黑尾诚偶然发现了它。这是一个偶然性的故事。他当时正在研究高血压，他设计了一种小鼠来插入一个基因，我相信这是一个钠质子通道。

所以他设计了小鼠，他插入了这个基因，然后他注意到，在这些小鼠的几行中，也许只是一行小鼠中，存在着早衰表型。所以这些小鼠活到大约三个月而不是大约30个月。

它们发育正常，但在大约两周大的时候，它们变得早衰了。它们看起来像是在迅速衰老，患有骨质疏松症、动脉粥样硬化症、肺气肿。它们看起来很老，行动也很缓慢。所以他回去了。

到那只老鼠那里，他绘制出了发生了什么。他通过插入他的钠质子泵意外地导致了突变。所以他回去了，他绘制出了被破坏的东西，那就是Klotho。这是第一次发现Klotho。他以希腊命运女神的名字命名它，她是宙斯的女儿。

Klotho，希腊命运女神是C-L-O-T-H-O。他以K-L-O-T-H-O命名它，以纪念他的发现。他的名字是Kuroo，K-U-R-O-O。而长寿因子并不是一种如果被破坏就会导致早衰的东西。所以对他来说，回去看看如果他过度表达它会发生什么非常重要。

然后他设计了小鼠来过度表达Klotho，而这些小鼠的寿命延长了30%。所以这是一个长寿因子。这种破坏导致了早衰，而过度表达则延长了寿命。

这是一个如此美丽的故事。对于人们来说，尤其是一些可能没有做过或没有做过科学研究的人来说，这是一个伟大的故事，因为它说明了好奇心和偶然性的作用。看，有些人可能甚至不会回去做他所做的实验来理解最终证明是最相关的事情。我相信，无论他当时用钠质子泵交换器做什么，看起来都很有趣。

而他观察到的实际上是一种失望，因为它毁了他的一行小鼠。但显然，从长远来看，它导致了更相关的发现。他开创了这个领域。他遵循科学。他开创了这个领域。他研究了科学中的错误，科学中的“哎呀”。而我们现在，也许正处于一种新疗法的风口浪尖。是的。

是的，完全正确。那么，让我们谈谈这个基因的作用。这个基因有多大？这个基因在其他物种中保存得有多好？并告诉我们一些关于它编码的蛋白质的信息。是什么调节它？Klotho本身是一种相当大的蛋白质。

它的重量约为一千个氨基酸，也许是130千道尔顿，如果你在蛋白质印迹上观察它的话。它编码的是专家们所说的I型跨膜蛋白，这意味着它的N端将位于细胞外空间。它穿过细胞膜一次，它的C端位于细胞内。

现在，位于细胞外的部分有两个重复结构域，KL1和KL2。

这些结构域与在哺乳动物、蠕虫和果蝇生物学中发现的蛋白质具有高度同源性。因此，在整个物种中都存在Klotho的同源物，并且在哺乳动物中相当保守。所以Klotho是一种大型蛋白质。它是一种跨膜蛋白。然后发生的事情是Klotho有几种形式。它主要在肾脏中产生，也在大脑的脉络丛中产生。

但它是在肾脏细胞中产生的，然后被运输到细胞膜中，然后酶会穿过。

碱基、原子10、原子17，它们会剪掉Klotho的细胞外部分，并将其释放到血液中，或者在大脑的情况下，将其释放到脑脊液中。这种形式的Klotho被称为Klotho的可溶性形式或分泌形式。我称之为Klotho的激素形式，Klotho激素，因为它在一个位点释放，然后可以在多个器官的不同位点发挥作用。

这就是它的制造方式。这些是主要形式。那么，被剪掉的那部分N端有多大，它现在基本上像激素一样起作用？它是蛋白质本身的大部分。位于细胞内并穿过细胞膜的部分非常小。所以实际上，蛋白质的大部分是激素本身。

如果我们进行血液检测并测量一个人的Klotho水平，我们可以观察到相同年龄的人、不同年龄的人之间有什么差异？我们认为哪些因素可能会影响表达？蛋白质的表达和产生是否成为可溶性因子的唯一决定因素？换句话说，

在切割效率方面是否存在差异？或者是否存在其他导致蛋白质在周围组织中消耗或降解的因素？首先从整个生命周期中Klotho的水平开始。首先，Klotho在我们体内循环，它在小鼠体内循环。

当我们开始在小鼠身上进行研究时，我真的很想确保这与人类的情况相关。它与人类的情况非常相关。所以我们有循环的Klotho水平。我们在脐带血中的Klotho水平大约是我们现在的六倍。然后在我们的整个生命周期中，Klotho水平下降。在我们从40岁开始，在衰老过程中，它们可能会减少一半。所以我们出生时Klotho水平很高，然后在我们的生命周期中下降。它们也具有昼夜节律

或昼夜节律，也就是说，当我们醒来时，我们的Klotho水平很高。到下午4点、下午3点，当人们想喝一杯咖啡时，Klotho水平真的开始下降了。然后它们在午夜左右达到最低点。它可能下降40%左右。所以Klotho有一个昼夜节律。它在整个生命周期中都会发生变化。

对不起，迪娜，只是为了确保我理解这一点。是什么解释了每日变化？是某种“消耗”，还是它被如此快速地更新，并且Klotho的供应随着一天的时间而减少？答案是未知的。是什么调节每日水平？它是如何降解的？表达是否在增加？小鼠的半衰期很短。

在小鼠中，它可能是7到10分钟，但在人类中，好吧，我想在猴子中，它要长得多。至少有一天或更长时间。因此，不太可能生产实际上是在增加和减少，因为当它被制造出来时，它的半衰期在非人类灵长类动物（如我们）中会更长。所以我推测，虽然我不知道，彼得，它可能是

被储存在器官中或被降解，或者我不确定。我看到过几份关于这种昼夜变化的报告，真正的原因尚不清楚，但众所周知，例如，在衰老过程中，我们看到的这种长期下降和缓慢下降。Fabrizio Ambrosio的实验室观察到，

随着衰老，Klotho启动子周围会发生高甲基化，从而阻止其转录和本质上是转录和翻译。所以如果我们想保持我们的Klotho水平，这是一个值得思考的有趣的事情，我们如何才能干扰这种随着衰老而发生的甲基化？这很有趣。所以那里更多的甲基化导致启动子的抑制

很多时候你会看到相反的情况。是甲基化的丢失关闭了启动子，对吗？我不确定。一般来说，或者至少对于Klotho来说，甲基化确实会关闭事物。关闭，好的。我可能错了，但我认为Klotho的情况确实如此。

并且人们认为这是导致Klotho产量减少的主要机制吗？是启动子甲基化的增加？到目前为止，这就是已知的情况。还有其他可能性，例如，器官可能产生的Klotho更少。随着衰老，肾脏的Klotho产生效率可能降低。这是可能的。

我认为Ambrosio的实验室真的发现了一些东西。他们在软骨细胞和衰老的软骨细胞中证明了这一点，但这确实是第一个关于为什么Klotho可能减少的分子证据。现在还有其他一些事情，彼得，会减少Klotho。哦，

一个很大的因素是慢性压力。我们与加州大学旧金山分校的Alyssa Epple和Eric Prather进行了一项研究，研究对象是具有神经发育典型或非典型儿童的母亲。患有高压力水平的母亲，她们的孩子患有自闭症谱系障碍，其Klotho水平要低得多，端粒也更短。

她们的压力水平，压力增加，Klotho水平下降。你是否在这些人中证明了与她们的年龄相比，启动子的甲基化程度更高？它看起来是否基本上像她们在启动子水平上更老？

我认为这将是如此整洁的研究。我们还没有这样做，但这将是一项非常整洁的研究。换句话说，我们还不知道慢性压力调节Klotho减少的机制。加州大学旧金山分校的Ryan Brown、Eric Prather以及Alyssa Epple和我一起研究了这些女性中Klotho水平和端粒长度之间是否存在关系。

在这些女性中，端粒越短，Klotho水平越低，两者之间存在非常直接的关系，并且具有非常紧密的相关性。因此，这些衰老的不同标志之间可能存在某种趋同，它们之间可能存在某种相互调节的关系，或者它们可能并行变化。很难说。但这里有一些真正的好消息，在考虑改变Klotho水平的事情时，

我们知道压力与Klotho水平降低有关。但最有效的增加Klotho水平的干预措施之一是运动。这已在多项研究和荟萃分析中得到证实。它已经在大约12项研究中完成，但

数据表明，在人们所说的慢性运动12周后，Klotho水平会增加约30%。在小鼠的初步数据研究中，在45分钟的跑步机跑步后，Klotho水平甚至可能急剧增加一倍。

增加Klotho水平的方式尚不清楚，但它开始被认为是一种运动因子，即在运动后在体内产生和释放的物质。在你看来，这与我们想到的其他类似事物相比如何，例如BDNF，我当然在播客中详细讨论过这个问题，如果你真的客观地看待所有关于痴呆症的可改变行为，你

通常情况下，运动绝对排在首位，其幅度甚至比脂质管理、葡萄糖管理和高血压更强大，所有这些本身都非常强大。但运动似乎有一些更强大的作用。它可能间接地调节了这三者中的至少两者。

但当然，人们指出还有其他事情正在发生，BDNF经常被讨论。你认为这种作用的一部分可能是Klotho吗？你认为Klotho的作用甚至可能更强大吗？我最近在索尔克研究所的阿尔茨海默病会议上被问到了同样的问题。

我并不知道答案，但我认为这是一个非常重要的问题。Klotho和BDNF之间是否存在关系？Klotho是否会增加大脑中BDNF的水平？我不知道。BDNF对大脑有非常显著的影响。也许，迪娜，只是告诉大家一些关于BDNF的信息。有时我会忘记，也许并非所有今天收听我们节目的听众都听过这些年来所有的其他内容。

所以也许只是给人们一些关于BDNF的入门知识。因此，BDNF是大脑源性神经营养因子，它已被证明在大脑中与甚至驱动，但积极的大脑健康有关。间歇性禁食会增加大脑中的BDNF，运动会增加BDNF。如果你给大脑提供BDNF，神经元的功能会更好。它

它是一种真正好的大脑营养因子。它确实让人想起Klotho和Klotho的作用。事实上，间歇性禁食同时增加了小鼠大脑中的Klotho和BDNF。

小鼠需要禁食多久才能获得这种效果？这项工作是在SOC完成的。小鼠禁食24小时。所以这并不是我们可以转化为人类的东西，因为这，我的意思是，小鼠的24小时是……

那是死亡距离的一半。所以这是……这很有趣。但这是一个真正的问题。这是从老鼠数据推断出来的一个真正的问题，对吧？即使是小鼠12小时的禁食也是一项巨大的卡路里剥夺壮举。24小时是惊人的。我们没有办法将其转化为人类，但它可能是几周的顺序，对吧？

所以我只是想确保人们不会听到这个消息后认为，嘿，我只需要不吃早餐，我就能获得与45分钟锻炼相同的BDNF或Klotho量。我猜这两者甚至不在同一个邮政编码中。我认为不同。所以当我想到小鼠时间和小鼠寿命时，

所以它们活到两到三年。但我相信它们衰老得更快。它们的寿命更短。但我认为有可能的是，它们的24小时生活与我们的24小时生活相似。但48小时的禁食通常会杀死一只老鼠，对吧？我不记得关于这方面文献的多少了，但我现在比以前更少关注小鼠文献了。也许有听众……

可以写信纠正我，但我认为说48小时这么说吧，我记得的是，IRB会真正仔细审查试图让小鼠禁食36小时的研究人员，这是一件非常重要的事情，我们不做小鼠禁食研究

但我同意，总的来说，当从老鼠推断到人类时，我们必须小心。我确实认为，在认知和神经退行性疾病领域，研究小鼠和小鼠的大脑、它们的神经回路、海马体和前额叶皮层，可以告诉我们关于人类状况的基本信息。

特别是由于它们必须具有非常强大的导航策略和记忆力才能觅食，才能回到它们的巢穴。这些记忆回路非常非常基本，并且在非人类灵长类动物（包括我们）中得到了很好的保存。但话虽如此，我们确实在小鼠身上做了大部分工作。我们总是意识到

我们正在做一些对人类状况重要的事情吗？它与人类状况相关吗？它相关吗？谁在乎？这有什么意义吗？这些问题总是萦绕在我的心头，尤其是一名临床科学家。当然也存在局限性，但我认为也存在许多优势，尤其是在研究大脑中的记忆和神经回路方面。但我们并没有止步于此，并且

我们已经测试了，我还没有谈到我们在小鼠身上发现了什么，但我只想说，我们很早就发现Klotho增强了小鼠大脑的认知能力。在最近的一项研究中，我们与生物技术公司和耶鲁大学合作，发现Klotho实际上增强了认知能力。

老年猴子的学习、记忆和认知能力。在一个非常复杂的大脑中，遗传多样化、解剖多样化、功能复杂，在一个像我们这样的大脑中，Klotho的作用与我们在小鼠身上看到的作用非常相似。我有很多想回到这个话题上的内容，因为我当然看过所有这些数据，说实话，它们看起来非常积极。但让我们回到过去，并……

利用一些小鼠数据来让我们谈谈关于Klotho与大脑健康之间因果关系的更多见解。我们已经确定了一些事实。所以你回到1997年Klotho的发现，这是基于有效的敲除

我们看到这与长寿不相容。我们看到，当Klotho增强时，我相信你说它使寿命延长了约30%。同样，这在小鼠身上确实非常了不起。没有多少东西能使小鼠的寿命延长这么多。这与最严厉的卡路里限制、在某些情况下使用雷帕霉素相当。这是一个非常可重复和可靠的发现。

让我们谈谈关于大脑健康的一些细节，你谈论的不是疾病状态本身，而是在衰老的小鼠甚至中年小鼠中增强认知能力。

这就是我们开始的地方。我们从这样的假设开始：在这些过度表达Klotho、寿命更长的小鼠中，这些小鼠可能对阿尔茨海默病毒素具有抵抗力。这是我们的出发点。因此，我们将阿尔茨海默病模型与过度表达Klotho的模型回交，以创造患有阿尔茨海默病的小鼠，

然后有患有阿尔茨海默病的小鼠，以及大量的Klotho。然后我们有正常的小鼠和有大量Klotho的正常小鼠。所以有四个实验组。令我们完全惊讶的是，正常组……

我们不是在谈论患有阿尔茨海默病的小鼠，模拟阿尔茨海默病的小鼠，而是在正常组中，与正常水平相比，Klotho水平较高的那组显示出显著的差异，在多项认知任务和不同年龄段都显示出显著的统计学差异。那就是过度表达Klotho、寿命更长的小鼠比

所以你把它们放在迷宫里。它们可以更好地绘制房间地图，更快地逃脱，不是因为它们游泳速度更快，也不是因为它们看得更好，而是因为它们的记忆和学习效率更高，更好。这完全出乎意料。我记得那天，揭开数据的面纱，分析它。

这是难以想象的。迪恩，我只想补充一点。对不起，打断一下，但这太强大了。你刚才说这是具有统计学意义的，当然是的。而且我认为人们听到“具有统计学意义”这个词太频繁了。

我认为他们可能会将它与临床意义混淆，这是可以原谅的。但正如你所知，这两者并不一定相同。我几乎认为，在这种情况下，迪娜，说它是具有统计学意义的（确实如此），几乎低估了我认为差异的幅度。我有一个朋友喜欢指出：

生物学中真正强大的东西是你实际上不需要进行统计分析的东西。当差异如此之大，以至于你不需要拿出学生t检验并计算p值来确保你没有被愚弄时（顺便说一句，这非常重要，你应该每次都这样做），

当它实际上只是一个形式，因为答案在查看数据时是如此清晰，那就是真正的大发现时刻。我认为我可以肯定地说，情况就是这样，不是吗？你说得对。我们倾向于非常保守。我们不想犯错。但话虽如此，你完全正确。我的意思是，我现在可以想象图表了，并且

存在不重叠的数据点。我不需要运行受试者间的重复测量和方差分析来真正知道它是否具有统计学意义。这就是那种发现。所以这是一个很好的观点。有时实验会向你展示这些差异，但下次你做的时候，它们不会。有人……

运行水迷宫，喷了新的古龙水，老鼠感到压力很大。它们并不总是重复，也不总是可复制的。这是一个令人惊奇的案例，但它会复制吗？它会在不同的认知任务中成立吗？衰老小鼠会发生什么？所有这些问题都出现了，我们反复进行实验，数据在小鼠中保持稳定，

这种klotho过表达确实增强了它们在年轻小鼠、衰老小鼠、模拟阿尔茨海默病的小鼠以及现在正在同行评审中发表的一篇论文中模拟帕金森病的小鼠中的认知能力。

klotho的过表达增强了认知能力。这真是一个非凡的发现。我认为这可能是我职业生涯中最重要的发现之一。

我会更进一步。我觉得这是脑健康领域最重要的发现之一。从某种程度上说，为什么每个人都不知道这一点，对我来说有点神秘。这也是为什么我非常高兴能和你坐在一起，以及为什么我想和你坐在一起已经快六个月了的原因。我知道在我的日程安排和你之间，我们需要一点时间才能让我们安排上日程，但这可是件大事。

我还想重申你刚才说的话，我会把所有这些研究都链接起来，这样人们就可以自己查看数据了，但是可重复性加上效应的幅度，因此在不同研究、不同实验室、不同研究者之间持续存在的巨大差异，这表明这里正在发生一些事情。再说一次，不是要再次提到雷帕霉素，人们经常听到我谈论它，但是

人们说，你为什么对雷帕霉素的延缓衰老作用如此有信心？益处的幅度是巨大的，而且似乎与谁做研究无关。如果是在这个国家或这个地区进行的，或者用这种动物或那种动物进行的，它似乎总是有效。当然，这并不能保证它会在人类身上起作用。我第一个承认这一点。

但是，当它在几乎每次的每个模型系统中都能发挥作用时，我的感觉好多了。当它通过肉眼测试时，你不需要误差线和p值。所以让我们先谈谈，在我们转向灵长类动物并最终转向人类流行病学之前，让我们谈谈作用机制。

告诉我你认为这种可溶性klotho蛋白发生了什么。我认为它正在穿过血脑屏障，否则它不会产生这种作用。这很容易证明吗？这是一个曲折的故事，彼得。一个令人兴奋的故事，它引导我们发现了非常意想不到的发现。首先我想提到，当我们考虑不同的干预措施如何融合在

相同的生物学或与相同的生物学相关时，有趣的是，用雷帕霉素治疗的小鼠klotho水平升高。因此，雷帕霉素直接或间接地会增加klotho水平，只是想想生物学的融合。现在，klotho如何在年轻、衰老和患病的大脑中增强认知能力？这立即成为我的实验室和许多其他实验室的一个主要问题。

我们首先转向NMDA受体的组成部分。因此，NMDA受体在神经元之间的连接中非常关键。当它们被刺激时，它们会让钙进入神经元，并且它们基本上允许神经元增强以形成连接，形成功能性连接，并且真正地为

记忆的神经基础形成。因此，NMDA受体非常关键。NMDA受体有一个叫做gluN2b的组成部分。它是一个亚基。我在这里讲得很微观和分子，但这很重要，因为我记得有一种叫做Doogie Howser小鼠的小鼠，亲切地称为Doogie Howser小鼠。对。

我们在这里有点过时了，因为会有很多听众不知道Doogie Howser是谁，但总而言之，这是一只神童小鼠。是的。所以这是一只更聪明的小鼠。很少有模型系统可以让你真正地改变系统，让一只工程小鼠变得更聪明。很少有东西。所以这种胶粘剂过表达小鼠或Doogie Howser小鼠是

表现出与klotho过表达小鼠非常相似的表型。当我查看GluN2B过表达小鼠的行为数据时，在完全相同的测试中，它的表现非常好，就像klotho过表达小鼠一样。所以我只是想知道klotho是否通过GluN2B来增强认知能力。这是假设。在这种情况下，

假设，我们收集了支持该假设的数据。过表达klotho导致突触（脑细胞连接的区域）gluN2b增加，并导致更有效的连接和记忆形成，神经细胞水平的突触可塑性，这并没有什么大的惊喜。所以这个gluN2b非常重要。当我们用

多种药理抑制剂阻断gluN2b时，我们取消了klotho增强认知能力的能力。这是一个线索，但这是一个主要的难题。所以彼得，klotho在肾脏中表达。它也在大脑中表达，通过脉络丛分泌，脉络丛也产生大脑所处的大脑液。

但是klotho不会穿过血脑屏障。我们已经看过，其他人也通过放射自显影、免疫沉淀和蛋白质印迹看过。我们通过许多免疫组织化学方法观察过。我们通过许多不同的方法观察过，并且可以非常清楚地看到它不会进入大脑。然而，当我们给小鼠注射klotho时，

给猴子注射到它们的胳膊或腹部，无论我们给它们注射klotho，在4小时内都会增强认知能力。这种认知增强至少持续几周。那么，如果klotho实际上并没有进入大脑，为什么外周注射klotho会增强脑功能呢？这是我们和其他人一直在研究的一个主要问题。我们有一些线索。

这将我们带到了意想不到的地方。如果这是一个好主意，我很乐意谈论其中一个……我洗耳恭听。对我来说，这是……我的意思是，我还不想谈到这一点，但这是谈论这个问题的最佳时机。然后我认为我们应该退一步谈谈其他一些事情。但是，是的，对我来说，这是关键问题，迪娜。为什么当我们外周注射猴子时

使用klotho，它会在接下来的14到19天处于认知优越状态。而klotho并没有穿过血脑屏障。对我来说，这是关键问题。你说得对。我们一直在研究这个问题。

我认为我会退一步说，实际上令人惊奇的是，你外周给药，它具有中枢作用。它没有进入大脑。而且它是我们身体习惯的生理物质，我们已经观察到在出生和发育时它的水平很高。在目前观察到的生理水平上，它没有已知的副作用。

这非常了不起。那么它在做什么呢？我们假设。所以我会说我们还不知道。这对我们和其他人来说都是一个热切研究的领域。但我们在最近发表在《自然衰老》杂志上的一项研究中有一个线索。这就是我们所做的。我们从这样的前提开始，也许klotho是

在血液中做了一些事情，然后会向大脑发送信使。所以也许有这种klotho信使，当你外周给药时，它实际上会进入大脑。因此，我们做了一个非常简单的实验。我们给小鼠注射klotho，4小时后，在认知增强时，我们对它们血浆中的蛋白质进行了不可知论分析。

我们发现的东西有点难以想象。这难以想象，因为我们发现所有这些血小板因子都随着klotho注射而增加。彼得，我必须说实话，当我看到这个不可知论数据集时，我转向我的博士后，我说，我对此真的不感兴趣。

我对观察血小板不感兴趣。它们参与伤口愈合，它们的凝血因子。这很奇怪。我有一个博士后，Kena Park，她非常坚持，她说，让我试试。让我研究一下。我说，去做吧。我能看出你的热情。迪娜，问一个问题。与此同时，你是否进行了相同的组学治疗？

观察小鼠的脑脊液，看看是否有新的东西出现在脑脊液中，与血浆中的血小板因子平行？是的，我们做了。我们还没有发表这个，但是我们做了。在相同的小鼠中，我们取了它们的血和脑脊液。我们发现klotho增加了这些血小板因子。这完全是奇怪的。我

我不相信。我倾向于不相信数据。我需要反复看到事情。我需要看到功能性研究。我需要看到它很重要。我倾向于不相信数据，但事实就是这样。她以许多不同的方式重复了这些发现，但最终她做了一系列研究，证明了这种生物学是真实的，klotho实际上是真实的。

非常温和地激活血小板。然后，当血小板被激活时，让我们先退一步。什么是血小板？血小板是我们血液中的一种无核细胞，它含有生物活性化学物质、趋化因子的微小隔室。当血小板被刺激或激活时，它实际上会释放这些因子。

它以依赖于环境的方式这样做。因此，当有伤口或伤口时，血小板会大量激活，它们会释放各种有助于凝血和伤口愈合的因子。这就是它们传统上为人所知的。但事实证明，彼得，当我们运动时……

我们的血小板被激活，它们释放的因子会进入大脑。我的意思是，谁能想到血小板可以作为脑健康的信使，并且可以作为脑健康的信使占据中心地位呢？因此，当我们运动时，这是由塔拉·沃克领导的澳大利亚团队发现的，

当我们运动时，血小板会被激活，某些血小板因子（其中一种是血小板因子4）会被释放并到达大脑，实际上会导致神经发生或大脑中新神经元的产生。这是一个非常新的数据。考虑到这些数据，我也觉得，也许这种klotho或血小板的联系有一些东西。也许有一些东西。

所以Kena分离了血小板。她把klotho放在上面。它们释放了PF4，这种血小板因子4，与澳大利亚团队展示的相同。然后她将这种血小板因子4给予小鼠，年轻衰老的小鼠，

她像我们给予klotho一样，在腹部注射给它们。她发现这种血小板因子4增强了年轻小鼠和衰老小鼠的认知能力。它逆转了认知缺陷。这完全令人惊奇。事情变得越来越奇怪和离奇。所以我找到了我的同事和密友，加州大学旧金山分校的Saul Valeta。他是年轻血液和老年大脑科学家。所以他真的建立了一个……

非常好的实验和文献资料，表明如果你给老年小鼠年轻的血液，它会使它们的大脑恢复活力。所以索尔正在研究通过血液进行大脑恢复活力，我正在和他喝咖啡。我说，索尔，我们发现了一些非常有趣的东西。我必须告诉你。然后我继续告诉他关于PF4的事情。klotho刺激血小板。它

血小板释放PFO，PFO增强大脑。他说，他沉默了一秒钟。他说，迪娜，我们用年轻的血液发现了同样的事情。当我们给老年小鼠年轻的血液时，年轻的血液富含血小板因子4，而血小板因子4在衰老过程中会下降。然后我们给予血小板因子4，我们使

老年大脑恢复活力。如果你认为这是生物学的惊人融合，那么等到我告诉你塔拉·沃克在澳大利亚也用运动发现了同样的事情。这都是同时发生的，运动增加了PF4，当她给老年小鼠PF4时，它增强了它们的认知能力。所以我们所有现在是密友和同事的人，

klotho、年轻血液和运动正在

我们正在激活血小板，释放PF4。PF4正在增强大脑。顺便说一句，生物学真是太神奇了。我们每个人都有自己独特的方法和独特的方式来深入研究生物学。但是彼得，一个实际的问题是，我们要做什么？我们现在是竞争对手吗？还是我们要携手共进，一起完成出版过程？你会害我吗？我会害你吗？如何？

这将如何出现？我们所做的是，我认为，生物学中一个非常好的例子和模型，我们携手合作，我们说，让我们团结在一起。我们找到了编辑。我们经历了几年的修改和审查。但最终，所有三篇论文都在同一天发表在《自然》杂志系列期刊上。

这造成了巨大的影响。它也突出了生物学的融合，生物学可重复性。再说一次，这在我的有生之年不会再发生了，但这太神奇了，完全出乎意料的是血小板因子可以在这里发挥作用。

让我们再谈谈这个。所有这三件事都会增加血小板因子4。我们相信是血小板因子4直接作用于gluon-2b吗？如果是这样，你认为接下来会发生什么？

在底物和受体的水平上。这就是我们接下来对生物学和实验的研究方向。所以一个问题是，血小板细菌实际上会穿过血脑屏障吗？我们证明了它确实会。我们外周给药。我们立即观察大脑，发现它最终

靠近神经细胞甚至在神经细胞内。所以它正在穿过血脑屏障。然后下一个问题是它是否直接作用于大脑。我的一个实验室成员所做的是取海马切片。海马是大脑中真正执行学习和记忆的区域，并且是衰老和衰老疾病的目标。所以他取了海马

然后他把血小板因子4放在上面，实际上在几秒钟内就看到了，好吧，我不知道几秒钟，但相当快，也许几秒钟，也许几分钟，膜电位发生了变化

并且更多的钙被释放出来。我们认为这可能是gluN2B的作用。所以我们使用了gluN2B抑制剂，血小板因子IV不再增强突触或增强神经功能。所以我们知道血小板因子IV像klotho一样，通过gluN2B发挥作用。也许klotho通过血小板因子IV

来改变GluN2B。对不起，迪娜，是否做过同样的实验，来观察来自脉络丛的klotho，也就是说，当你直接将klotho倾倒到GluN2B上时，你会看到钙内流。当你阻断GluN2B时，你也会取消这种作用。所以你现在有两样东西，血小板因子4和klotho，它们可以独立地做同样的事情。这是一个正确的陈述吗？

我们还没有做过那个实验。我们在脑中进行了转基因过表达，并且我们外周使用了klotho。我们还没有将klotho本身倾倒到海马体上，看看是否会产生直接影响。其他研究小组专门在大脑中过表达klotho并观察到认知增强，但我还没有看到研究表明

看到klotho是否实际上直接影响gluon-2b。我们知道它间接影响gluon-2b。我们知道我们可以外周给药，它会通过gluon-2b增加突触可塑性，但我们不知道它是否也能直接做到这一点。根据其他人的研究，它可能可以。我们不知道。但这里还有另一件事实际上相当令人失望，但生物学就是生物学。我们

然后我们提出一个问题，klotho是否依赖PF4来增强认知能力？PF4是klotho介导的认知增强所必需的吗？为此，

我们培育了一群PFO敲除小鼠。它们根本没有PFO。然后我们给它们注射klotho或载体，始终是盲法的，始终是随机的，通过一系列认知测试，水迷宫、大Y迷宫，一个接一个的迷宫，因为你想看到同样的效果会重复出现。

我们发现，即使在没有血小板因子IV的情况下，klotho也能继续增强认知能力。迪娜，程度相同吗？程度相同。你可能会认为会有减少，但程度相同。这只是告诉我们不止一个因素。它必须是一个非常重要的途径，它是多余的。

因此，保守到生物学不可能让一件事情成为信使。当然，我编造了所有这些，但假设如果klotho如此重要，它不能局限于一个信使。如果它到达大门而无法通过，它必须有多个信使来传递信息，PF4是其中之一。但显然，这个实验表明至少还有另一个信使，对吧？对。那

这是解释和结论，因为PF4足以概括也介导的认知增强，但并非必要。所以当你回顾你做的第一个实验时，无偏见的，那只是蛋白质组学评估还是你观察了所有组学？

你最早对血清的采样有多广泛？你是否错过了其他东西，因为PF4是一个如此大的信号？也许还有一个小信号？

有很多信号。还有许多其他血小板因子。还有许多其他蛋白质。我们正在系统地研究这些。我们不仅研究蛋白质，还研究代谢物。我们还通过一种叫做TurboID的系统以细胞类型特异性的方式询问，该系统在蛋白质从肝脏、肾脏、心脏、淋巴细胞分泌时对其进行标记。它是

一种真正独特而优雅的基因操作，一旦蛋白质分泌出来，例如从肝脏分泌出来，它就会进行生物素标记。我们问当我们注射klotho时，

肝脏分泌到血浆中的物质是什么。因此，我们正在进行更高分辨率的研究，以了解klotho如何以细胞类型特异性的方式真正改变全身循环。然后询问来自肾脏、肝脏、淋巴细胞、心脏的这些因子中的哪一个因子是必要的和必需的

用于klotho介导的认知增强？最终的答案可能是你提到的，可能有很多因素具有认知增强的重叠功能。也许它们一起工作，也许它们独立工作，但你是对的。如果这是一个非常重要的生物学功能，它不应该仅仅依赖于一个因素。我认为这是一个非常重要的点，需要强调。

多告诉我一些关于这个分析方法的信息，这个体外分析方法，你基本上可以将PF4撒在上面，将klotho撒在glu N2B亚颗粒上，并观察到大量的钙内流。

在我看来，如果该分析方法是合理的，它也可以成为一个很好的筛选工具，而不是必须进行实验来查看你是否可以增强认知能力，至少在那里进行第一次筛选。现在，你冒着这样的风险，如果klotho通过次要机制发挥作用，你就会错过它。但至少作为第一次筛选，就klotho通过MDA发挥作用而言，

通过GluN2B，让我们筛选大量分子

寻找激活，然后以有偏见的方式在我们血清样本中搜索这些分子，并进行这种三角测量。我喜欢它。让我们去做吧。我们正在做。我们正在使用突触可塑性作为衡量标准，作为认知的底物。我们还在体外细胞水平上使用活细胞成像进行这项工作。

在那里，我们可以从大脑中，从小鼠大脑中分离神经元，然后它们在培养皿中生长得很好。它们相互连接，实际上可以存活数周。你可以进行活细胞成像，看看如果你使用klotho，我现在有一个研究生正在做这件事，Barbara Shariva，她正在将klotho和这些其他因素一起使用，

我们从组学中看到的神经元，看看神经突生长和神经元之间连接的物理连接是否增加。再说一次，这本身并不是认知，但它是认知的底物。它可能是它的远端生物标志物，但当你问这么多蛋白质的问题时，这是一种非常聪明的方法，

哪些很重要？这是一种筛选方法。因此，通过突触可塑性和神经突连接，通过神经元连接的生长。所有这些对于阿尔茨海默病小鼠模型都很有意义，其中主要缺陷是认知缺陷，似乎不成比例地集中在记忆上。但你提到在我把我们带入这个兔子洞之前，你也在观察

帕金森病小鼠模型中的阳性信号。

现在，你是在观察帕金森病可能伴随的轻度认知障碍，还是在观察运动障碍？你是否观察到与帕金森病相关的首要问题的改善？部分内容已发表。部分内容正在同行评审过程中，但这真的很令人兴奋。所以这些是实验。我们采取了小鼠……

过表达α-突触核蛋白，这是帕金森病中的致病因素。它会破坏突触，并在帕金森病中发挥因果作用，因为我们知道患有突变的人

并且导致α-突触核蛋白过表达会导致帕金森病。这有点像阿尔茨海默病患者中APP的等价物，你拥有这个，它不一定是疾病的主要驱动因素，但根据这些突变研究，它显然正在发挥因果作用。

没错。然后我提到的我们用于阿尔茨海默病或Mousheimer研究的小鼠是APP突变过表达者，只是为了回到这一点。所以我们采取了这些帕金森病模型小鼠，它们都有

运动缺陷，这意味着它们会穿过平衡木并跌倒。如果将它们放在旋转杆上，它们会失去协调性并跌倒。它们有运动困难。它们也存在认知困难，这不像阿尔茨海默病模型小鼠那样严重，但它们确实存在认知困难，以及它们绘制空间环境和在大脑中保持记忆的能力，以及工作记忆。所以它们有这些缺陷。

我们做了两件事。我们给它们注射klotho，令人惊奇的是，klotho治疗改善了它们的认知能力。它没有恢复正常，但如果我正确地考虑数据，它改善了大约70%的认知能力。所以几乎使它们的认知功能恢复正常。它对它们的运动功能没有任何作用。

因此，它们继续存在运动功能障碍，而klotho并没有帮助解决这个问题。这在全身和大脑中终生klotho转基因过表达的情况下也是如此，这挫败了帕金森毒性引起的认知缺陷，但它对运动问题没有任何作用。我已经与我的帕金森病同事讨论过这个问题。他们对潜在的

使用klotho治疗帕金森病非常感兴趣，因为他们告诉我，在我们的诊所里，迪娜，我们可以治疗震颤和僵硬，但是人们抱怨说

反复地，始终如一地抱怨认知缺陷，我们现在知道这是帕金森病的一部分，不仅是疾病后期，甚至也是疾病的一部分。这些缺陷特别是执行功能方面的问题，即专注、转移注意力等能力。

为了做出某些判断，快速思考，它是由前额叶皮层介导的，在我们观察人类研究时，这一区域变得很重要。所以底线是，在小鼠中，寿蛋白确实增强了认知能力，但对运动功能没有任何影响。

是否存在一种介于阿尔茨海默病模型和帕金森病模型之间的小鼠模型，更类似于路易体痴呆模型，它具有一些α-突触核蛋白病理，但也具有更显著的认知成分？彼得，有很多小鼠模型。我认为路易体的一个好小鼠模型可能是α-突触核蛋白，可能更多地在大脑干和

海马体和皮层中。我敢打赌有一个，但我还不清楚。但一个合理的假设是，它可能会减轻一些认知症状，但不一定减轻运动症状。

没错。这就是我们一直观察到的现象。我的一个朋友和同事有一个有趣的比喻，认为寿蛋白就像神经元的头盔一样，无论什么东西撞击细胞，无论是α-突触核蛋白、tau蛋白、淀粉样蛋白β、衰老压力，神经元都得到了保护。它对多种毒性保持了抵抗力。

寿蛋白的作用实际上在于认知本身，在于海马体和额叶皮层回路，这些神经元、神经胶质细胞和其他细胞类型确实免受多种毒性的侵害。如果我们想进行临床试验，我认为现在是时候将寿蛋白推向人类临床试验了。如果除了

乐卡奈单抗或度纳单抗等药物可以清除大脑中的淀粉样蛋白β之外，我们还有一种治疗阿尔茨海默病的鸡尾酒疗法，那岂不是太棒了？添加像寿蛋白这样的东西怎么样，它真的可以帮助

巩固细胞的功能，因为我们知道阿尔茨海默病是一种多蛋白病。并非只有一种蛋白质导致这种疾病。我们的治疗方法需要一些因素。我们需要能够抵抗多种蛋白质毒性的鸡尾酒疗法。所以我只是有这个

梦想，人们也许有一天能够从寿蛋白中受益，这种因素自然存在于我们的体内，有助于长寿，有助于其他器官系统，并增强大脑功能。正如我们从猴子研究中了解到的那样，至少持续几周时间，如果不是更长时间的话，

有一段时间的资金支持，但它具有长期作用。我们需要在神经元周围戴上头盔，以真正避免多种毒性。这就是寿蛋白。这就是寿蛋白的作用。这是纺织生命之线的希腊命运的新工作。它是为了保护我们的大脑。

是的，你不仅在对唱诗班布道，而且是对完全皈依者布道。显然，在我的其他活动中，这是我投入大量精力的事情。我想回到关于小鼠研究的另外几个问题，我认为这些问题将成为

当我们开始更多地谈论人类时，是否做过以下实验：你取一只基因易感阿尔茨海默病的小鼠，相当于你的APP小鼠或类似的小鼠，然后你取一个对照组，

也许只是为了我自己的知识，如果你取一只APP小鼠，在其生命的哪个阶段，在它开始出现临床疾病之前，它有多少个月大？所以可能有两个问题。它在什么时间点开始在大脑脊髓液中积累淀粉样蛋白？以及多少个月龄？然后它在什么年龄开始出现认知障碍？这两个数字大致是多少？这取决于小鼠模型。阿尔茨海默病有很多小鼠模型。

包括APP模型。我们一直使用的一种被称为J20模型。它表达人类APP，产生突变形式的淀粉样蛋白β。彼得，这是一个更具侵略性的模型，它会导致……

突触丢失，细胞之间的连接。它确实在三个月前就破坏了细胞之间的连接。然后它在大约三到四个月时开始产生认知缺陷。那是J10吗？J20模型。J20。好的。所以我的问题是，迪娜，是否做过实验

你从出生起就给这些小鼠服用高剂量的寿蛋白，它是否会延缓这种必然事件的发生？

我们知道，通过在大脑和全身的过度表达，这些小鼠，这些APP小鼠将拥有几乎正常的认知能力，但我们不知道它是否会延缓发病。其他人已经对人类群体进行了临床研究。我想确保我理解你刚才所说的。你是在说，如果你取J20，APP突变体，你也……

导致过度表达寿蛋白的突变。你是在说你在同一只小鼠身上做过这个实验吗？是的。告诉我这只小鼠的寿命。它是正常的吗？它的认知能力正常吗？它是否仍然会患上阿尔茨海默病？这只既有APP突变又通过大约三到四倍过度表达寿蛋白的小鼠

这只小鼠首先寿命会长得多，所以它延长了寿命。其次，它会……

使它的认知能力正常化。在其整个生命周期中？在其整个生命周期中。三个月、七个月、八个月，是的，它使它的认知能力正常化。这非常了不起。然后当你观察大脑时，彼得，当你观察淀粉样蛋白β和tau蛋白的水平时，它们与没有高水平寿蛋白的小鼠没有区别。

这令人难以置信。换句话说，它们的大脑仍然充满了阿尔茨海默病毒素，但它们能够真正阻止这些毒素的影响，因为它们表现出正常的认知能力。

如果你观察它们的神经突触，这项工作是与莱昂纳德·穆基和埃利泽·马斯利亚合作完成的，他现在在国立卫生研究院工作。当马斯利亚观察这些小鼠的神经突触时，他发现神经突触都得到了保存。

所以，就像这个比喻一样，寿蛋白确实为每个神经元提供了一个头盔，它确实使突触得以保存。但仍然存在大量的淀粉样蛋白和tau蛋白。这就是韧性。这些毒素存在。它们不会随着寿蛋白而消失，至少在小鼠中是这样。人类的情况可能有所不同。但寿蛋白提供了韧性，韧性

并阻止了阿尔茨海默病的毒性。好的。所以我要在你这里播下种子，我们稍后会再谈。但我之所以问这个问题，迪娜，是因为我相信在某个时候，寿蛋白将成为一种药物。我认为它将上市。我们绝对会给人们注射寿蛋白。

我们将要去的地方是，我们是否相信这是一种我们只希望在人们患有轻度认知障碍时才给予的药物，对听众来说，这是非常早期、非常早期、非常早期的阶段。或者我们是否相信我们将服用任何易感人群，甚至在出现明确的疾病风险之前就给他们服用寿蛋白？这就是我想讨论的，这有点像在棋盘上提前三到四步思考。现在让我们回到灵长类动物的讨论，因为

我们已经讨论了小鼠身上大量文献。再说一次，我认为对小鼠文献持谨慎态度是合理的。但同样，当你开始谈论这里文献的数量和广度时……

以及持续发现相同结果的研究人员数量，以及结果的幅度。同样，它通过了肉眼测试。你不需要整天做方差分析表来得到答案并从中得出结论。这看起来令人难以置信，但如果我们有一个更有说服力的模型就好了。所以让我们谈谈在我们进入人类之前，我们所能做的最好的事情，那就是观察灵长类动物。所以

让我们稍微谈谈灵长类动物的大脑和围绕寿蛋白的大脑文献。这是我非常希望得到关注的一个领域。

我不与猴子一起工作。我认为在猴子身上测试认知是一个非常、非常专业的领域。因此，我会带我们回到很久以前，也许是八年前，那时我真的很想知道，彼得，寿蛋白是否可以增强比小鼠大脑更复杂的大脑。

就像你说的那样，小鼠在科学发现中非常重要，但有很多例子表明，在小鼠身上有效并治愈了阿尔茨海默病的药物在人类身上却失败了。这就是死亡之谷。

在小鼠身上有效并不意味着在人类身上有效。并非所有情况都是如此。小鼠对基础科学发现和药物研发非常非常重要。但我不想在我的职业生涯中从事与人类无关的事情。这可能不是斯蒂芬·豪泽在我住院时向我提出的那样重要的事情。我当时正在向硅谷各地的生物技术和制药公司推销这种在灵长类动物身上进行的单次测试寿蛋白。

整个硅谷的生物技术和制药公司。人们对此感到好奇和热情，但有一位人士真正理解了这一点，那就是内德·戴维德，他创立了一家名为Unity Biotechnology的公司，致力于

对抗衰老。我们联手了。他们筹集资金，找到了耶鲁大学非常优秀的合作者，并真正实现了在类似我们的大脑中测试寿蛋白和认知增强作用的目标。当人们告诉我，如果它不起作用，它会扼杀你的研究项目时。

我会说，那就让它消亡吧。我不想在我的职业生涯中从事不重要的事情。如果做得好的话，不，不会。因此，生物技术公司、我和耶鲁大学之间的这种合作，其中投入了大量的思考和资金用于设计和执行。那么为什么是非人类灵长类动物呢？

恒河猴是令人难以置信的有机体。它们拥有非常复杂的大脑。它们的基因多样性比人类更高。这种基因多样性往往会胜过效应，往往会真正影响效应是否能够在基因多样性中存活下来。因此，拥有大量的基因多样性对于真正挑战和测试生物学非常重要。

小鼠是近交的。它们都具有相同的基因，仅此而已。因此，恒河猴的基因多样性非常高，高于人类。它们的功能复杂性与人类非常相似，甚至包括更多的神经回路、海马体和前额叶皮层。

它们还具有与我们非常相似的解剖复杂性。因此，通过在非人类灵长类动物中测试寿蛋白，其目的是跨越这个死亡之谷。如果它在灵长类动物身上有效，那么让我们转向人类。如果没有，让我们做些其他的事情。

迪娜，我想在这里暂停一下。我的意思是，我认为听众可以想象这个故事将走向何方，但这绝对是一个破釜沉舟的时刻。我想花一分钟多一点时间来探究这个问题。在你之前，你是一位非常成功的研究人员。我认为这不是一个显而易见的步骤，你不会走得这么远，因为让我们明确一点。

如果寿蛋白在灵长类动物身上惨败……

你的实验室有多少博士、博士后和学生？我们大约是一个小组，人数在7到11人之间波动。是的。显然，你可能拥有一台非常完善的机器来生成R1和各种各样的资助。如果所有这些都枯竭了，重新开始并不容易，对吧？好吧，这就是为什么它风险这么大的原因。有些人只是进行人体试验。你可以做生物标志物，但是

但这很冒险。如果做得不好，它确实很冒险。但它非常有信息量，即使结果是负面的。如果这是一个好的负面数据，而不是因为实验以草率的方式进行，这是一个好的负面数据，那么它确实告诉你一些东西。我们还有其他项目。

关于长寿。我们研究为什么女性比男性寿命更长。第二个X染色体与之有什么关系？还有其他长寿因素。因此，以严格的方式推进并推进这项工作非常重要。并且还要知道，结果可能会真正改变我们正在做的事情的方向。但是……

在我们生命中，我们会反思我们正在做什么，我们如何度过时间。这是与我们欣赏的人在一起吗？是在做有意义的事情吗？

这可能是非常哲学性的，但从一天到一天来看，我真的很想做一些我非常相信的事情，并且可能对改善人类健康状况具有意义。如果我们做了一个非常好的实验，结果是负面的，并且有充分的理由相信这不会继续下去，那么……

没关系。我们会为此感到悲伤，我们仍然会继续做其他事情。但我们没有终生时间致力于100个不同的科学项目。所以我们必须非常谨慎。我真的很、真的很想确保这是一件非常值得投入时间、精力、资源、热情、持续思考、培训和筹款的事情。我认为我之所以指出这一点，迪娜，是因为我想

公开赞扬你所做的事情，老实说，我认为大多数科学家都不愿意这样做。我甚至不敢猜测这个比例是多少，但我认为有很多科学家已经忘记了你刚才所说的内容，他们认为这项工作是做科学，但事实并非如此。这项工作是创造知识。这项工作是为了改善生活而创造知识。

而这些是截然不同的东西。它们是重叠的。前者是后者的一个过程，但在杂草丛中很容易忘记这一点。所以，我只是想指出这一点，我想说的是，我认为并非每个人都会得出与你相同的结论。因此，话虽如此，

让我们谈谈你和耶鲁大学的同事们是如何想到要问正确的问题，然后是如何设计一个实验来问正确的问题。首先，我只想说声谢谢。这说得很好。猴子的认知能力下降与人类非常相似。

它们随着年龄的增长会发生突触丢失，神经元之间的连接，就像人类一样。随着年龄的增长而受影响的回路与人类回路非常相似。因此，它们是海马体额叶回路、海马体和额叶。衰老会优先针对衰老。

工作记忆以及空间记忆和其他类型的记忆。但是这种工作记忆，将某些东西记在你的脑海里，你去冰箱，打开门，你心想，我为什么来这里？是什么将这种即时记忆保留在你的脑海里，这是衰老真正针对的东西。猴子也会经历与人类非常相似的认知能力下降。有一些方法可以测试猴子，以探究这些回路。

在这种情况下，使用了空间延迟任务。格雷厄姆·威廉姆斯和斯泰西·卡斯特纳进行了这些研究。寿蛋白实际上优先针对衰老侵蚀的那些回路。所以这是一个模型系统。它在基因上、解剖学上和功能上都很复杂。它经历的认知衰老与人类平行。

而且这些经验丰富、擅长进行这些测试的杰出科学家们已经开发出非常完善的测试方法。因此，这是一个真正优秀的设置，可以用来询问，寿蛋白能否增强这些衰老猴子的认知能力？所做的是一种叫做空间延迟反应测试的东西。

猴子面前放着一个有多个孔的箱子。有时孔很少，有时孔很多。当孔很多时，找到食物就更难了。食物被放在一个孔里，他们可以看到你放食物。然后屏幕落下。然后所有的孔都被盖住了。你无法看到食物在哪里。然后百叶窗打开，他们接受测试。

在哪里选择，因为它们是基于空间记忆和工作记忆来判断食物在哪里。同样，如果只有三个孔，就更容易一些。从三个中选择一个并正确选择更容易。当有九个孔时，记住食物在空间和工作记忆中的位置就更难了。我必须说，这项工作做得非常严格。这项研究很大程度上是盲法的。

而且它的进行方式不会干扰注射寿蛋白导致记忆压力，这样每个人都会得到一个基线。然后他们得到了一种载体，然后他们得到载体或寿蛋白。这是一个设计非常好的研究。对于正在收听的各位，载体是安慰剂，以便他们理解我们的意思。谢谢。因此，接受寿蛋白治疗的猴子，同样，很大程度上是盲法的，

表现优于接受载体治疗的猴子。对不起，迪娜，你们是如何决定剂量的？首先，当你显然做了所有的小鼠实验时，你可能根据动物的每公斤或每克体重多少毫克来确定剂量。你用什么来增加剂量？你只是假设每单位体重的剂量相同，还是做了其他调整？好吧，我们考虑了两件事。

一是我们真的想至少保持一种剂量在生理范围内。所以用身体一生中都接触过和见过的东西。因此，在一个剂量中，我们想达到大约四到五。是的。是的。你仍然低于他们出生时的水平。

对。非常有用的寿蛋白水平，一种恢复活力的剂量。然后其他剂量更高，旨在测试，你是否真的可以推动系统来改善认知能力，甚至超过该生理剂量所观察到的水平？顺便说一句，这种生理剂量，这种自然剂量是

是我们一直以来在小鼠身上使用的剂量。我应该说，我们也给小鼠服用过非常、非常大的剂量，远远超过它们曾经见过或使用过的剂量，它仍然增强了小鼠的认知能力。这将与猴子的情况不同。顺便说一句，当你给小鼠服用这种超生理剂量时，大概是10000倍，

倍以上，你是否遇到过任何问题？例如，小鼠是否会对这种蛋白质产生抗体？是否出现其他任何情况表明更多并不总是更好？

我们没有在小鼠身上看到信号，但话虽如此，我们并没有系统地研究每公斤100微克的剂量是否有所不同。我们没有观察到它们正常行为或基本血液检查方面的差异，但它有效。它没有更好地发挥作用。所以我想说，那些超低剂量与小鼠中的超高剂量一样好。

超低剂量意味着远低于正常水平的3倍。因此，如果我们只将6倍称为峰值生理剂量，那么小鼠中的最小有效剂量相对于此是多少？超过五倍少。非常、非常小的剂量仍然有效。我认为如果我们给小鼠服用每公斤10微克，我记得大约是0.5或1增强了认知能力。

82微克增强了认知能力。所以非常、非常低。

只是一点点更多，只是一点提升，增强了认知能力。我们的策略是在生理剂量范围内保持，并确保在猴子研究中也体现这一点。我的意思是，我确实考虑过这个问题，并咨询了将药物推向市场的人。汤姆·布恩就是其中之一，他在思考如何对猴子进行相关剂量方面给了我很多指导。

然后是更高剂量，比身体见过的剂量高得多，可能是高出10倍甚至更多，可能是高出20倍甚至更多。我们发现，低生理剂量，即寿蛋白的自然剂量，增强了猴子的认知能力。它在四小时内就做到了这一点。

然后认知能力保持得更好。他们的思考和记忆能力保持得更好，至少持续三周，14到21天。有些甚至测试到一个月。我看到28天。是的。然后在某个时候，研究不得不停止。这是一百万美元甚至更多。因此，但令人惊奇的是，一次

皮下注射，就像注射欧司朗一样，皮下注射的低生理剂量对认知增强具有即时作用，并且持续了很长时间。

现在，进行了几种不同的测试。一种是针对正常记忆负荷，另一种是针对高记忆负荷。高记忆负荷测试使用了许多不同的箱子，他们必须记住七个或八个孔中的哪一个

藏着食物。当有更多选择需要记住时，这只是更费力。他们在高记忆负荷测试中做得更好。低剂量。低剂量。因此，这种作用尤其明显。当任务变得更难时，它们尤其聪明。同样，为什么是这项任务？为什么是猴子？为什么

为什么是寿蛋白？这一切都结合在一起，因为寿蛋白作用于在猴子身上进行测试的这些回路，这些回路会随着年龄的增长和阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病而衰退。那么高剂量呢？对。所以高剂量不起作用。给猴子服用远超过它们一生中见过的寿蛋白的高剂量，并没有伤害它们。

它们并没有损害认知能力，但也没有帮助认知能力。认为过多的东西在体内做很多事情，也许是多条途径，这可能会造成不平衡，从而不支持认知功能，这也不是太牵强。同样，在我们测试的指标中，它并没有害处，但服用更多并没有帮助。这与小鼠的情况不同。对于小鼠来说，这可能是小鼠和更复杂的大脑（非人类灵长类动物）之间的一个巨大差异。在小鼠身上，我们看到了持续的认知增强。在猴子身上，我们真正了解到，在进行临床试验之前，

如果我们服用寿蛋白，可能应该考虑一个特定的治疗窗口，一个身体知道、身体习惯的窗口。所以，迪娜，你认为这种作用为什么持续这么久？当你考虑到……

寿蛋白的自然每小时变化时，当你考虑到运动等短暂效应时，你可能会看到运动后短时间内出现大幅度提升。但很难想象运动一小时的好处会在三周后持续存在。

就像皮下注射寿蛋白那样。那么你认为是什么原因造成的呢？我不知道答案，但我可以推测一下。首先，我要说这很了不起，不是吗？当我们想象治疗方法时，这尤其令人惊奇

也许这是一种可以每月或每三个月注射一次的恢复活力疗法，例如，作为一针。所以我认为它具有非常重要的治疗意义。从机制上讲，这意味着寿蛋白不仅具有急性效应，

在四小时内立即增强NMDA受体功能、突触可塑性和认知功能，而且它还具有组织效应。从长远来看，它正在做一些事情来帮助，例如，重塑突触

所以我认为，例如，GluN2B被运输到突触并促进更好的功能，这些突触组织效应正在发生，并且持续更长的时间。我认为寿蛋白这种组织效应的生物学机制还有待发现。

但它正在突触处发生。我强烈感觉到突触处正在发生组织性、结构性变化。尽管我很想深入探讨这一点，并讨论可能发生的构象变化，但我们必须将此留待下次讨论，因为我们接下来必须真正讨论的是我们对人类的看法？以及什么……

证据，因为我们确实有一些非常有趣的证据，即使没有一个实验，

到目前为止我们所讨论的一切也可能与我们感兴趣的物种相关。对小鼠和猕猴没有不敬，但没有多少人在听这个节目的人不会在想，好吧，关于动物的已经足够了。告诉我，这对我的母亲或父亲（他们处于痴呆症的早期阶段）会有影响吗？这对我有影响吗？因为我的危险因素，即使是20年后。所以告诉我一些关于与寿蛋白基因相关的特定SNP KLVS及其对这个故事的意义。

彼得，如果它没有改善人类健康状况的潜力，这一切都不重要。它只是不重要。这很有趣，但重要的是它是否相关，是否可能在人类身上起作用。在我们对人类进行普拉多测试之前，我不知道我们是否做过任何大事。因此，话虽如此，在早期，我认为是在2012年左右，当时这些

或2011年、2012年，当时这些第一批寿蛋白研究，我们正在小鼠身上进行这些研究，并发现了这些增强认知能力的作用。我去，再说一次，我是一名临床科学家。我总是把人类放在心上。我把我的病人放在心上。阿尔茨海默病，全世界有5000万人。到2050年，这将增加三倍。认知能力下降是我们最大的生物医学挑战。总是把人类放在心上。

我去找我的朋友和同事，加州大学旧金山分校记忆衰老中心的詹妮弗·横山。我告诉她，已经发现了一种寿蛋白的基因变异。我们可以更多地讨论这是什么。但是，因为她是一位遗传学家，她和记忆衰老中心的其他人，乔尔·克莱默、布鲁斯·米勒，已经建立了这个令人难以置信的个体和患者群体。

阿尔茨海默病、正常衰老、额颞叶痴呆，他们非常仔细地对他们进行表征，包括他们的基因、血液生物标志物等。所以我去了詹妮弗那里，我说，有没有办法知道这种寿蛋白的基因变异KLVS

是否与认知有任何关联，因为这意味着寿蛋白对大脑健康很重要。这意味着人类与大脑健康之间存在某种联系。那么你提到的KLVS是什么，它与什么相关？正如我们所讨论的，我们体内都有寿蛋白在血液和大脑周围循环。

但我们中的一些人，大约四分之一到五分之一的人，会携带一种编码Klotho的基因，这种基因代码会导致Klotho的产量更高。KLVS指的是导致蛋白质编码差异的两个单核苷酸多态性。

本身。同样，大约四分之一到五分之一的人会携带KLVS。其他人则不是携带者。而那些携带KLVS的人，他们的血液中会遗传性地含有更高水平的Klotho。

现在，有趣的是，只有那些携带一个KLVS拷贝的人（杂合子），很少有KLVS纯合子。而这些人最终在寿命和对不同疾病的易感性方面都存在多种劣势。因此，当我们谈论KLVS时，我们指的是特指携带一个等位基因的杂合性。

携带纯合子的一些健康后果是什么，纯合子的患病率是多少？这非常罕见。因此，如果杂合子的患病率是……

在人群中约为25%，那么纯合子的患病率就非常……可能约为1%到2%，因为它实际上会与APOE4类似，杂合子的患病率大致相同，约为四分之一，而纯合子的患病率约为五十分之一到百分之一百。是的，差不多就是这样。

它非常罕见，但确实存在。而这些人寿命较短，Klotho水平低得多，并且容易患上杂合子可以预防的任何疾病。纯合子有害，但杂合子为Klotho和自然实验提供了一个非常有趣的窗口。他们的Klotho水平高出多少？

嗯，我们做了这项研究。我和Jennifer从记忆与衰老中心采集了几百人的血清样本，并对那些只是拥有典型Klotho基因的非携带者与KLVS杂合子携带者进行了检测。杂合子携带者的状态使Klotho水平提高了约15%，也许是20%。而且

只是为了给你一些背景信息，如果你想知道，我是不是携带者？有些人是，有些人不是。我不想让人们忘记，到目前为止，运动是Klotho表达更强大的调节剂之一，运动平均会使Klotho增加30%。这比基因的影响要大得多。但尽管如此，

KLVS使Klotho水平提高了约15%。例如，如果一个平均值，假设一个非携带者血清中循环的Klotho为800皮克/毫升，那么一个KLVS携带者可能约为950皮克/毫升。这是我从我们的图表中记住的。有理由相信它会增加Klotho，因为这两个氨基酸的变化

转化为蛋白质本身中不同的氨基酸，会影响细胞中Klotho的分泌。这种变异可能改变Klotho水平是有生物学原因的。Dina，这个故事的另一个令人着迷的部分是，当你获取这些数据时

KLVS杂合子的患病率，并将其与APOE4交叉。现在，本播客的听众绝对不会对APOE4的基于人群的风险感到陌生。当然，我们总是想提醒人们，在个体层面，很难做出这样的陈述。但在基于人群的层面上，我们知道拥有一个

APOE3和一个APOE4至少会使风险加倍，甚至可能略高。而APOE4纯合子可能会使风险增加8到12倍。所以称之为对数级的风险增加。那么，告诉我，你在那些APOE4纯合子

和杂合子中发现了什么，他们碰巧也是杂合子，即携带KLVS单拷贝的有利变异。这真是非凡的数据。我想先回顾一下我们我认为在2014年与Jennifer一起发表的最初实验。

并且那些携带KLVS等位基因的人在认知测试中表现更好。这是正常的衰老。这不是阿尔茨海默病，但携带这种变异，携带KLVS

与更好的认知能力有关。我经常被问到，嗯，那些人聪明多少？我会谨慎对待聪明和快乐，我们不知道，但认知测试向我们表明，他们做得更好。他们做得更好，程度与APOE4携带者做得更差的程度相同。所以这是一种类似的

认知变化，其中KLVS有所改善，而APOE4有所下降。在此背景下，从那时起，许多群体和许多人都研究了他们人群中的KLVS。这种关联在大多数研究中都得到了保持，并非所有研究都如此，但在大多数研究中，KLVS与更好的认知能力之间存在关联，具有杂合性。

然后就出现了你问到的关于APOE4、阿尔茨海默病风险、Klotho和KLVS的问题。我们最初与实际上由威斯康星州的Ozeyamo Konkwo及其团队领导的研究小组合作进行了一项研究，该研究表明

在携带KLBS的APOE4个体中，他们在A-β沉积减少、认知问题减少方面，APOE4的影响较小。这是一项针对数百名阿尔茨海默病高危人群的小型研究，但这项研究很好。

但我会告诉你，我最兴奋的一项研究我们并没有参与。这项研究来自斯坦福大学，由Mikael Belloy领导。他是一个值得关注的人。他刚刚在华盛顿大学建立了一个实验室。他的高级PI Michael Grecius，他们擅长进行遗传群体研究。彼得，他们做了这项了不起的研究

22个不同的队列，包括正常的认知、轻度认知障碍（你前面提到的）和阿尔茨海默病。超过20,000人，一项非常大的荟萃分析。他们研究了KLVS携带者与APOE4之间是否存在关系。他们发现的底线是，如果一个人携带

KLVS，APOE4就不重要了。让我分解一下这在他们的实验中实际意味着什么。这意味着在那些携带APOE4的人中，如果他们也是KLVS的杂合子，

他们患阿尔茨海默病的风险降低了，这与正常人群非常接近。他们从轻度认知障碍到阿尔茨海默病的转化率降低了，他们的阿尔茨海默病生物标志物也降低了，无论是在脑脊液中还是在大脑中。他们的淀粉样蛋白β减少了。

这是一项非常引人注目的研究，再次是因为它具有统计分析的能力。它在许多、许多队列中都成立，而且涉及许多、许多人。KLVS通过这种基因关联基本上阻止并消除了APOE4的毒性。这真是非凡的。

双重E4，纯合子是否降低到完全正常的3-3风险？我的回忆，但我已经很久没有看过，有一个图表展示了所有这些，这是一个很好的总结。我的回忆，可能是错的，这就是为什么我要问，是3-4完全降低到3-3风险。

而四个四最终大幅下降，但它们仍然看起来更像三个四。我记错了吗？他们实际上并没有发表这些。他们排除了分析中的纯合子，并且

但是，这可能在某个补充材料中，但我实际上联系了Mikael，并问了他关于4-4的问题。我也有同样的问题。所以这只是通过口头交流。他指出，4-4也与KLBS杂合子的保护作用相关。因此，拥有一个APOE4的效果与拥有两个APOE4的效果在KLVS保护方面没有区别。它在APOE4等位基因的杂合子和纯合子中都有保护作用。同样，这只是通过口头交流。它可能在某个补充材料中。那么他们有没有发现什么负面的东西呢？所以回到这个机制，至少部分是通过血小板因子来传达的，

有没有什么可能是不必要的，例如，中风风险的增加？我的意思是，我知道实际上是相反的，但我只是想说，例如，血小板因子的增加是否可能导致DVT的增加或其他什么？我的意思是，当你的样本量像他们那样大的时候，你可能会发现一些与KLVS负相关的因素。我不知道……

增加，正如你所说，实际上是相反的。KLBS杂合子实际上与保护作用相关

预防中风风险、心血管风险。甚至代谢风险。代谢，是的，代谢性疾病。我搜索过可能存在负面影响的东西。我确实发现在癌症文献中，KLVS杂合子预后较差，表明BRCA1携带者预后较差

乳腺癌。有一些例子表明它没有帮助。其中一个是BRCA1阳性乳腺癌。

Dina，回到人类KLVS纯合子，我们知道它们会产生多少Klotho？如果杂合子产生15%到20%的Klotho，那么纯合子会产生多少Klotho？这是否能让我们了解在小鼠中未观察到的毒性，以及

甚至在灵长类动物中也没有观察到。因为在灵长类动物中，当你给予过多时，你不会得到益处，但你也不会受到伤害。在小鼠中，你实际上会得到越来越多的益处。随着生物体越来越复杂，治疗窗口似乎越来越窄。纯合子是否能让我们对此有所了解？在记忆与衰老中心的Jen的帮助下，我们可以获得纯合子血清。我们实际上观察了几个纯合子

与非携带者和杂合子相比。我们发现，它们的Klotho水平实际上低于正常水平。我们认为这与以下情况有关，我将更深入地探讨这个问题，因为我认为当我们考虑治疗方法时，这非常重要。

许多基因变异不会导致蛋白质序列本身发生变化。如果核苷酸变化位于内含子中，它就不会改变蛋白质的结构、功能或任何其他方面。但在KLVS中，有两个核苷酸变化，它们转化为Klotho蛋白两个位置的不同氨基酸。所以我们认为正在发生的事情

这是推测，但我们根据Arking在2002年进行的体外研究认为，在Klotho杂合子中，其中一个等位基因正在产生突变蛋白，我们认为野生型水平会因该突变蛋白而过度补偿。因为该变异的作用是破坏Klotho的分泌。

从细胞中。所以要明确一点，携带一个变异很可能会改变Klotho的结构和功能

但野生型等位基因可能会过度补偿，导致野生型Klotho的水平升高。首先，这令人难以置信，我不会想到这一点。我不敢相信我没有想到要问这样一个显而易见的问题，那就是，KLVS个体是否会产生相同的蛋白质？我认为他们会产生相同的蛋白质，只是产量更多。

但要明确的是，如果你检测这些个体，你会发现它们体内有两种蛋白质吗？一种蛋白质与野生型相似，这种蛋白质升高了15%到20%，而另一种蛋白质实际上是突变的蛋白质，或者是一种具有两种不同氨基酸的蛋白质，

这对于许多人来说听起来像是大事。完整的蛋白质中有1000个氨基酸。你改变了其中的两个。它能有多重要？不幸的是，在生物学中，它总是很重要的。问问镰状细胞贫血症患者。那么你看到的是什么？你看到两种不同的蛋白质，并且是野生型蛋白质被过度表达？

目前，这是一个假设，即野生型蛋白质实际上正在通过增加水平来补偿，过度补偿可能存在的突变蛋白。但实际上，我们已经对数千数千个个体进行了酶联免疫吸附试验（ELISA），但ELISA本身

无法区分KLBS蛋白和正常的野生型Klotho蛋白。它无法区分两者。因此，这个问题的答案是未知的。ELISA是一种过于粗略的工具，无法弄清楚这一点。如果我们更进一步，说Klotho纯合子中发生了什么，

它们从一个等位基因表达突变蛋白，破坏分泌，它们从另一个等位基因表达突变蛋白，破坏分泌。因此，它们没有野生型Klotho。它们的Klotho都是KLVS形式，而且非常低。

低多少，Dina？在我们的研究中，我试图想象一下图表。如果与非携带者相比，杂合子的增加是15%，那么与非携带者相比，纯合子的减少可能是

30%。为了让你了解数字，如果非携带者是800，那么KLVS纯合子携带者可能低于600，大约是这样。这就是为什么这很重要。它重要的原因有很多，但最近有一些非常大规模的研究，彼得。

一项是2022年发表的NHANES研究，我相信。这项研究向我们表明，通过ELISA测量的Klotho水平，Klotho水平与死亡率确实相关。我想确保我理解正确。所以在美国有超过10,000人。对每个人的Klotho血清进行了测量。平均年龄约为56岁。

如果平均Klotho水平约为800，那么根据他们的研究，低于他们定义的666皮克/毫升与五年内30%的死亡率相关。

这在另一项名为Enchianti的研究中得到了重复，该研究表明Klotho水平较低。同样，这并不是说水平降低了一半。这可能是水平降低了约30%，与五年内30%的死亡率相关。而这种死亡率主要发生在癌症和心血管疾病中。我认为水平会很重要。

当我们考虑人类衰老时，当我们考虑我们的机体健康、心脏健康、大脑健康、癌症健康时，至少目前通过关联来看，水平很重要。较低的水平确实与更多衰老疾病相关。这就像，我们甚至能触及到这个表面的皮毛吗？我的意思是，我们刚刚在这里坐了两个多小时，讨论了我们对Klotho和大脑健康的理解的局限性，然而

这项NHANES研究实际上研究的是完全不同的东西，即全因死亡率，并基本上说，如果你在50多岁，你的Klotho水平比你这个年龄的人预期的水平低30%，那么这与未来五年内全因死亡率增加30%相关。如果这被证明是因果关系，

而你说这种死亡的分布方式是心血管疾病和癌症。所以它甚至与痴呆症无关，当然痴呆症不会在50多岁时发作。

这表明Klotho的作用甚至不仅仅是保护大脑健康，如果它什么都不做，那仍然可以说是我们应该努力将其用于人体临床试验的最重要的事情。所以我知道你的专业领域不是肿瘤学或心血管医学，但我只是好奇你对这可能如何发生的想法。

我完全同意你的观点。我的专业是神经科医生和神经科学家，主要研究大脑。但话虽如此，增加Klotho的副作用可能远不止于帮助大脑健康。它显然与预防癌症、心血管疾病和肾脏疾病有很强的关联。而且

彼得，关于Klotho和器官健康的文献非常、非常、非常多，而且非常强大。在癌症领域，有很多临床前模型，同样是在大鼠和小鼠身上，表明给予Klotho，可溶性激素形式实际上可以阻止和

逆转小鼠的癌症，例如胰腺癌。然后也有人类关联研究，但Klotho的生物学机制远不止它在大脑中的作用。在肾脏疾病中，Klotho即将上市，也许肾脏专家会击败大脑专家。

如果Klotho上市，我认为无论如何人们都会受益。但在慢性肾脏病中，Klotho的分泌减少，血液中的Klotho也减少。肾脏专家，肾脏病专家正在将Klotho作为诊断生物标志物来了解肾脏何时开始衰竭。那里的想法是，现在测量的是肾小球滤过率，

尿素，这些指标的灵敏度不如他们希望的生物标志物那样高，无法检测到肾功能障碍。一旦肾脏开始出现问题，Klotho就会下降。一旦它开始出现问题。因此，人们非常热衷于将Klotho作为肾功能的生物标志物。我想说，再次，如果我们从更广泛的角度考虑Klotho，

也许有一天，也许很快，我们会检查我们的Klotho水平，就像我们检查血压和胆固醇一样，我们进行乳房检查，我们进行结肠镜检查。为什么不检查Klotho水平呢？每个人的水平都会不同。现在，我们如何解决它具有昼夜节律效应的问题？

这是你谈到EGFR标志物时想到的唯一一件事，因为我知道在我们的实践中，我们非常热衷于监测EGFR。我的意思是，我们观察胱抑素C，我们观察肌酐，我们正在对它们进行三角测量。至少在我们看来，这些并不太依赖一天中的时间。那么你认为Klotho的答案是你必须在早上醒来60分钟后进行检测，这是不可协商的吗？

永远不要让别人在下午两点检查你的Klotho水平。否则我们就无法解释它。你认为它会如何影响？我认为这将为我们提供最佳和更准确的Klotho水平。事实上，我提到我们已经对数千数千个人的血清和脑脊液进行了Klotho测量。我总是确保我们与之合作并收集样本的人

标本以早晨空腹的方式进行，这样个体或患者就没有进食，而且是在早晨的第一件事。你为什么知道进食会影响Klotho水平？我不知道。而且我不知道它是否真的经过了测试，但本着人们所做的事情的精神，例如。背景中混杂因素较少，非常一致和严格。但话虽如此，

一天中Klotho水平的下降并不剧烈。年龄导致的下降比一天中的时间导致的下降更重要。

我想说，年龄导致的下降是一致的下降，但一天中的时间确实很重要，因为它到午夜时可能会下降近40%。这与以下情况有关，我必须说，我已经查看了文献，Klotho的昼夜节律已在少数人身上得到证实，但数据看起来不错。直到下午它才真正有统计学上的差异，但它开始下降了。

我必须设计时间和日期。我想说，我们需要一种人们在早晨空腹进行的Klotho测试，就像他们对胆固醇一样，只需与胆固醇一起抽血即可。最重要的是，我们需要一个标准化的检测方法。是的，我正要问，是否有基于CLIA的检测方法？没有。

没有，我认为鉴于有多少人和多少样本，这即将到来。各机构和实验室之间尚未协调水平。因此，我们在实验室中所做的一切都符合我们的方法和标准。我们将所有内容都标准化，包括我自己的样本，但所有内容都是标准化的。但我的实验室的值可能与其他实验室的值略有不同。Justin Marchegiani博士

然后，当然，如果我在早上醒来检查我的水平，我的水平是800，单位是皮克/毫升吗？是的。是的。如果我在早上六点进行测试，我的水平是800皮克/毫升，然后从早上七点到九点，我在健身房。

之后我的水平很容易达到1200皮克/毫升。那么这如何影响我们对正在发生的事情的理解呢？我认为这是一个非常重要的问题。

我确实想强调的是，人体研究表明，几个月后，三个月后，慢性运动会使Klotho增加。有一项小鼠研究表明，剧烈运动可以使Klotho几乎翻倍。但我认为我们会感兴趣，我们想象一个不太遥远的未来。获得基线水平很重要。你住在哪里？所以要明确一点，你是在说你没有人体数据表明

剧烈运动会显著改变。我没有看到过。我没有看到过。我知道一个人可能愿意为你做这个实验。我们可以线下讨论。当然。好的。所以关于这个问题的最后一个问题，Dina，因为我知道在我们实践中这个问题经常出现。所以我希望你能为我们提供一个更好的解决方案。

我们确实喜欢测试我们的患者，特别是那些阿尔茨海默病高危患者。我们确实喜欢测试他们是否具有KLVS多态性。获得这些信息非常困难。

你们自己做这项工作吗？你们是外包的吗？你们是如何自己获得这些信息的？我的意思是，我意识到你们正在进行的许多研究都是基于数据库的，这些数据库已经完成了。但你是否知道任何商业上简便的方法可以让个人根据自己的意愿确定他们的KLVS状态？

我不知道这个问题的确切答案。我知道这些信息在23andMe上有所体现。即使我们使用Prometheus，我们似乎也无法从23andMe中获取它。是的，我们似乎无法做到。希望有听众会说，不，彼得，你错了。你只需要这样做，但我们还没有弄清楚。是的，我必须说，在我们这里，当我们与临床研究人员合作时，他们已经对他们的人群进行了完全基因分型。

对于CLOCO、APOE4和大多数其他具有多态性的基因。对所有这些个体进行了非常深入的测序和基因筛选，但我必须就此问题再与你联系。好的。好吧，Dina，这已经持续了，我的意思是，我认为冒着

夸张的风险，只是一场极其令人着迷的讨论。我很高兴能够与你讨论你的工作，然后通过扩展能够将此信息呈现在这么多人面前，因为我认为对于像阿尔茨海默病这样的疾病，如果我们说实话，

在所有我所说的死亡的四大骑士中，如果有一种疾病，一旦患者处于疾病的痛苦之中，我们就几乎无法为他们提供帮助，那么这就是令人悲伤的典型代表。不幸的是，今天，我不需要告诉你每天看到什么，但我认为观看这段视频的人们都明白，即使随着抗淀粉样蛋白疗法的出现，他们也几乎无法解决这个巨大的问题。

正是出于这个原因，我对这项研究感到非常兴奋，并为你的职业生涯鼓掌。我认为这仅仅是个开始。我们必须将其纳入人体临床试验。接下来是什么。

非常感谢你的邀请。和你交谈真的很、很有趣。阿尔茨海默病是我们最大的生物医学挑战之一。我们的整个世界都在老龄化。过去是美国、日本、瑞典，但现在是全世界。中国、印度、非洲，所有大陆都在老龄化。我们正在迅速老龄化。

同样，这是我们最大的生物医学问题之一。我们真的没有有效的疗法。我希望现在有多个目标，一些东西会上市，提供这种恢复力。除了抗淀粉样蛋白疗法之外，这是一种提供恢复力的鸡尾酒，可以减轻真正侵蚀我们记忆的痛苦。它

家庭、经济。这只是一个毁灭性的问题。我们很高兴参与其中，我们希望我们能够做一些重大而重要的事情，但这还有待观察。我还想说，我很幸运能够做我喜欢做的事情，真的，真的很喜欢做。我也很幸运能够拥有一个非常多样化的投资组合，由NIH、基金会和

过去由生物技术公司资助，也由慈善机构资助，我无法充分强调朋友和实验室的支持者们如何使真正有风险的科学成为可能，使我们能够跃跃欲试，提出重大问题，承担重大风险，看看会发生什么，无论输赢，都要看看当我们走这条路时会发生什么。我认为这是

科学进步如此重要的原因是做一些有风险的事情，承担风险。所以我非常感激能够做我现在正在做的事情。我很高兴你提到了这一点。我认为慈善事业可以在科学中产生巨大的影响，当慈善家以正确的态度参与进来时，这种态度是，我想资助一些在以下方面不对称的事情。

对于国立卫生研究院（NIH）来说，资助这项研究风险太大，对于行业来说，投资这项研究也风险太大，但它具有足够的生物学合理性和潜在的优势，如果成功，它将改变游戏规则。而且，现实情况是，我认为Klotho就是这类工作的典型代表。至少目前看来，它似乎真的取得了成效。因此，我和无数其他人对所取得的成就表示感谢。

Dina，非常感谢您今天抽出时间。真的，非常感谢。谢谢。太棒了。谢谢。感谢收听本周的《驱动》节目。对我来说，在不依赖付费广告的情况下提供所有这些内容极其重要。为此，我们的工作完全由我们的会员支持。作为回报，我们为会员提供独家内容和福利，这些内容和福利超出了免费提供的范围。

因此，如果您想将您对这个领域的了解提升到一个新的水平，我们的目标是确保会员获得的回报远远超过订阅价格。高级会员资格包括多项福利。首先，全面的播客节目笔记，详细介绍了我们在每一集中讨论的每一个主题、论文、人物和事物。而坊间传闻，没有人的节目笔记能与我们匹敌。

其次，每月举办“问我任何问题”（AMA）节目。这些节目包含对订阅者问题的详细解答，通常侧重于单个主题，旨在为会员特别感兴趣的主题提供大量清晰和详细的信息。当然，您还可以访问这些节目的节目笔记。

第三，提供我们的高级时事通讯，该通讯由我们敬业的研究分析师团队编写。这份时事通讯涵盖了与长寿相关的广泛主题，并提供了比我们免费的每周时事通讯更详细的信息。第四，访问我们的私人播客订阅源，该订阅源为您提供访问每个节目的权限，包括AMA节目，无需收听您现在和在常规播客订阅源中收听的开场白。

第五，Qualies，这是我们制作的另一档仅限会员收听的播客，它作为精彩片段集锦，精选了《驱动》节目以前剧集的最佳片段。这是一种不错的方法，可以追赶之前的剧集，而无需逐一收听。最后，还有一些其他福利会陆续添加。如果您想了解更多信息并访问这些仅限会员的福利，您可以访问peteratiamd.com/subscribe。

您也可以在YouTube、Instagram和Twitter上找到我，我的用户名都是PeterAttiaMD。您也可以在Apple Podcasts或您使用的任何播客播放器上给我们留下评论。本播客仅供一般信息用途，不构成医疗、护理或其他专业医疗服务的实践，包括提供医疗建议。不会形成医患关系。

使用本信息和与本播客链接的资料的风险由用户自行承担。本播客上的内容并非旨在替代专业的医疗建议、诊断或治疗。用户不应忽视或延误就其所患的任何医疗状况寻求医疗建议，并且他们应就任何此类状况寻求其医疗专业人员的帮助。

最后，我非常重视所有利益冲突。有关我的所有披露信息以及我投资或咨询的公司，请访问peteratiamd.com/about，我在那里保留一份所有披露信息的最新有效列表。