#310 - The relationship between testosterone and prostate cancer, testosterone replacement therapy, and tools for predicting cancer aggressiveness and guiding therapy | Ted Schaeffer, M.D., Ph.D.
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查看本集节目笔记 成为会员以接收独家内容 注册接收 Peter 的每周通讯 Ted Schaeffer 是一位国际知名的泌尿科医生，专门研究前列腺癌，也是《驱动》节目的常客。在本集中，Ted 对睾酮在引发和发展前列腺癌中的作用（或不起作用）提供了见解。他阐述了最近 TRAVERSE 试验的结果和局限性，探讨了睾酮与前列腺癌之间复杂的关系。Ted 深入探讨了前列腺癌的分子特性，解释了雄激素受体饱和理论以及睾酮对癌细胞生长的潜在影响。他还讨论了使用 Decipher 测试来预测癌症侵袭性和指导靶向治疗。此外，Ted 分享了他如何就睾酮替代疗法 (TRT) 向患者提供咨询，包括如何在低级别前列腺癌患者中安全地进行给药。此外，他还强调了前列腺癌疗法和生物标志物的进步，这些疗法和生物标志物有助于制定精确的治疗策略，同时最大限度地减少对广泛雄激素剥夺疗法的需求。我们讨论了： TRAVERSE 试验的背景：对外源性睾酮和前列腺癌风险的见解 [3:00]； 雄激素受体饱和理论：不同器官如何对不同水平的睾酮做出反应 [10:30]； 睾酮水平与前列腺癌侵袭性之间的关系：侵袭性前列腺肿瘤如何具有较低的雄激素受体活性并依赖于不同的生长机制 [16:15]； 使用 Decipher 评分评估前列腺癌侵袭性和指导个性化治疗策略 [23:45]； 睾酮替代疗法的考虑因素：Ted 如何为患者提供咨询，如何在低级别前列腺癌患者中安全地进行 TRT 给药，等等 [31:15]； 前列腺癌疗法和 PSA 作为生物标志物在精确治疗决策中的进步，最大限度地减少对广泛雄激素剥夺疗法的需求 [38:30]； 以及更多内容。 在 Twitter、Instagram、Facebook 和 YouTube 上与 Peter 联系</context> <raw_text>0 大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是你们的主人 Peter Attia。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供健康和保健方面的最佳内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队来实现这一目标。

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本周我的嘉宾是 Ted Schaefer 博士。Ted 曾于 2023 年 10 月的第 273 集和 2019 年 2 月的第 39 集做客我们的节目。我想让 Ted 回来谈论一个非常具体的话题，那就是睾酮和前列腺癌，因为自从我们上次交谈以来，最近发表了一项研究。

鉴于我们在实践中对这一主题的兴趣，以及通过我们的网站和社交媒体不断涌现的所有问题，我认为让 Ted 回来谈论这个话题会很棒。

在整个播客中，我们都提到了 Traverse 试验，并讨论了该试验直接显示的内容以及该研究中并非完全清楚的内容。这是我过去写过的一项研究，讨论过它的一些局限性。但实际上，我们今天讨论的重点是了解睾酮在引发和传播前列腺癌中的作用。即使这是一个我花了很多时间阅读和与专家讨论的话题，

我还是对 Ted 的一些见解感到非常惊讶。鉴于当今睾酮替代疗法的普遍性，对于任何曾经考虑过它的人或关心曾经考虑过它的人来说，这是一个重要的话题。不幸的是，关于睾酮与前列腺癌的关系，有很多错误的信息。但幸运的是，文献实际上提供了大量证据，说明睾酮如何安全使用以及何时不应使用。

Ted 是一位国际知名的泌尿科医生和前列腺癌肿瘤学家、作家和演讲者。他是 Feinberg 医学院泌尿科主任，也是西北纪念医院的首席泌尿科医生。他也是那里的项目主任。他还是泌尿科权威教科书之一《Patrick Walsh 博士的前列腺癌生存指南》的合著者。所以，事不宜迟，请欣赏这期与 Ted Schaefer 的特别节目。

Ted，很高兴能在这里和你坐下来。我们将做一些不同的事情，那就是我们将比平时进行更快速的讨论，并真正尝试专注于一个主题，一个你和我内部花了很多时间讨论的主题，但通过多次来回的电子邮件，我们决定这实际上会成为一个很棒的简短播客。在我们直接进入这个主题之前，让我们先向大家介绍一些背景信息。所以，一年前发表了一项名为 Traverse 的研究

试验，该试验旨在回答一个问题，即使用外源性睾酮是否会增加男性 ASCVD 的风险？

我已经写过关于这项试验的文章。我们不会详细介绍其 ASCVD 的主要结果。简短的答案是它并没有增加 ASCVD 的风险。从某种程度上说，这被认为是对这个问题的答案。外源性睾酮不会增加患心脏病的风险。但你我和我发现自己讨论的更多的是前列腺癌的问题。所以也许可以告诉大家从 Traverse 研究中我们了解到了什么以及没有了解到什么关于前列腺癌的信息。Traverse 研究真正关注的是

患有性腺功能减退症的男性，他们表现出某种程度的症状，然后想法是补充他们的睾酮，将其提高到性腺功能正常的水平。他们在 Traverse 中的增加幅度很小，为 140 纳克/毫升，这是一个很小的增加，记住五年后大约有 60% 以上的辍学率。因此，实际上很少有人能够维持他们最初在研究开始时计划进行的方案。

考虑到这一点，其想法是，用外源性睾酮补充某人的内源性睾酮是否会增加其患病的风险？

被诊断患上前列腺癌，这意味着这可以解决两个潜在的问题。一、外源性 T 会促进现有前列腺癌的进展；二、当您将患有低 T 状态的患者带入更高的睾酮状态时，外源性 T 会从头诱发癌症。

这就是他们进行这项研究的方式。现在，正如我们之前讨论的那样，关于谁参与了这项研究有很多细节。所以每个人都是性腺功能减退症患者。

Traverse 中两组个体的平均 PSA 约为 0.9。这是一个低风险人群，因为我们知道 PSA 是我们筛查前列腺癌的主要方法。一般来说，一个人的 PSA 越高，被诊断患上前列腺癌的风险就越高。所以这些是

平均年龄在 60 多岁的男性，平均睾酮水平低的男性，平均 PSA 水平低的男性。这是一个低风险群体，您将他们从性腺功能减退状态转变为几乎性腺功能正常的状态。该试验在预先指定的二次分析中的底线是，服用 T 替代疗法的男性与服用安慰剂的男性相比，诊断出前列腺癌的人数没有增加。

在 Traverse 中检测到的前列腺癌总数非常低。我认为是 23 例。在 5300 多名男性中，睾酮的数量非常低。因此，检测到的前列腺癌的总体发病率相当低。

在 Traverse 中患上前列腺癌的个体的特征是，平均 PSA 比中位数高。同样，进入时的中位数 PSA 约为 0.9。因此，被诊断患上前列腺癌的个体具有更高的中位数 PSA，并且在 Traverse 试验期间他们的 PSA 变化幅度大于那些没有患病或未被诊断患上前列腺癌的男性。

因此，这项研究告诉我们，在很多方面都是令人欣慰的。首先，PSA 水平低的男性被诊断患上前列腺癌的风险很低。其次，当您为男性补充药物时，您可以以大致相同的方式使用 PSA。

服用外源性睾酮。也就是说，您可以观察 PSA 的变化。Traverse 中大多数男性的 PSA 没有变化。在试验过程中，它的变化不到 0.5 个点。对于 PSA 上升的那些人来说，这些人有患病的风险，或者随后有更高的风险被确定为患有或携带前列腺癌。从我的角度来看，这些将是解释 Traverse 与前列腺癌风险相关的要点。

Ted，论文中有一张图显示了两组前列腺癌发病率差异的非统计学意义。即使如此，它也从未接近达到统计学意义，这很大程度上是因为样本量太小。因此，即使存在差异，也很难观察到。发病率曲线确实略有差异。

我认为这可能是我给你发的第一封电子邮件的内容，嘿，Ted，这是否可能确实增加了前列腺癌的发病率或识别率，但研究时间不够长而无法观察到？因此，它要么时间不够长，要么样本量不够大而无法观察到。如果这项研究进行了 10 年，或者如果它有 10 倍的患者数量，我们可能会看到差异。我们不知道答案。如果没有这样做，我们就无法知道答案。

但你对这种探究方式有什么看法？这是一个庞大的个体群体。我觉得可能只有非常有限的数据表明睾酮水平或睾酮补充剂与诱发或促发现有前列腺癌之间存在很强的相关性。因此，我个人认为，正如我们讨论的那样，将性腺功能减退状态下的个体补充到性腺功能正常状态不会增加他们诱发或传播现有前列腺癌的风险。这是基于 Traverse 试验，这是一个庞大的男性群体。但坦率地说，您将某人从可能低 T 的状态带入更性腺功能正常的状态。有一些非常有趣的研究可以帮助我们了解前列腺生长时会发生什么以及何时生长

前列腺的主要生长成分之一是雄激素，无论是睾酮还是二氢睾酮，二氢睾酮对雄激素受体的亲和力要高得多。这实际上会做两件事。它会导致生长和分化。癌细胞和非癌细胞对这些生长激素（雄激素或 DHT）的敏感性不同。良性前列腺细胞中雄激素受体的密度实际上要高得多。

因此，它们对睾酮补充剂的敏感性要高得多。考虑到这一点，大多数研究都观察到，在性腺功能正常的男性中补充睾酮往往会使他们的 BPH 或尿路症状恶化，这被认为是由于良性细胞对外源性 T 的敏感性高于前列腺癌的发展或进展。所以，

这就是 Traverse 以及过去二三十年来在泌尿科领域发表的一些较小但一致的研究。现在，我们开始谈论的另一个点是饱和理论。因此，雄激素受体与睾酮结合。它与二氢睾酮结合。当这种结合发生时，它会从细胞质移动到细胞核。

并与雄激素反应元件结合，最终产生雄激素依赖性基因和蛋白质。饱和理论背后的想法是，一旦您达到特定终末器官（例如前列腺、肌肉、中枢神经系统、毛囊）内的特定雄激素水平，

一旦达到一定水平，受体就会完全饱和，超过该水平的任何东西，您在受体与 DNA 结合方面的产出方面都会获得有限的回报。即，在一定水平上，给予额外的睾酮水平或在该器官内具有额外的 T 或 DHT 水平不会导致任何更糟或增强的作用

效果。因此，我们认为这是正确的。一系列研究表明，A、饱和理论和雄激素受体饱和阈值是存在的。您可以在前列腺内观察到这一点，并且雄激素受体饱和的水平因您评估的器官而异。例如，人们认为并且已经模拟出，

雄激素受体的饱和度，即前列腺内饱和 AR 的 T 水平可能约为 2 至 250 ng/mL 的血清水平，这实际上相当低。而肌肉中，可能需要更高的水平才能获得类固醇的合成代谢作用

在肌肉中促进肌肉生长和肌肉质量。毛囊可能更类似于前列腺，这就是为什么它们具有高密度的 5-α 还原酶，因此它们可以将 T 转换为 DHT。对中枢神经系统和认知功能等也有影响。因此，T 对各种终末器官的影响存在差异。

T 对这些终末器官的影响的这种差异可能与饱和理论有关，而饱和理论并非雄激素受体所独有。这是各种不同受体超家族中相当普遍的现象，但我们肯定认为它存在于 AR 中。并且可能再次强调了这样一个观点，即补充您的

血清睾酮水平达到更高水平会在终末器官产生积极的影响，也许在肌肉生长方面是积极的，但在其对前列腺生长以及引发和传播前列腺癌的影响方面却效果有限。

所以，Ted，让我确保我理解了这一点，这很有意义。但其中一些例子和数字让我难以置信。所以，如果你说对了，前列腺组织和毛囊的饱和度可能低至 250 纳克/分升睾酮。

正如你指出的那样，这非常低。这个水平可能大约是 18 岁以上男性人群的第 10 个百分位数，这表明 90% 的男性四处走动，即使不服用睾酮替代疗法，也已经达到了毛囊和

前列腺的饱和水平。你提到了，大概是对于肌肉的合成代谢需求，饱和水平会高得多。所以，首先，在我继续之前，让我停一下。我关于这些数字的理解正确吗？是的。思考这个问题的方法是在前列腺和毛囊中存在 5-α 还原酶。一旦睾酮进入前列腺上皮细胞，它就会立即转化为 DHT。

其效力大约是睾酮的 10 倍。因此，如果您真的想计算一下，实际上，如果您周围没有 DHT，那么您可能需要的前列腺最大饱和度饱和水平，您可以认为是 2500 纳克/毫升。但其想法是，通过大约 10 倍地将 T 转换为 DHT 来放大 T 的作用。

那么，这是否意味着，平均而言，如果一个男性正在服用外源性睾酮，假设他最初的血清睾酮浓度为 300 纳克/分升，这实际上仍然被认为是性腺功能减退症，并且他的血清睾酮浓度被补充到 800 纳克/分升，您是否不会期望他经历 BPH 轨迹生长或脱发或任何可能与

他将经历的睾酮和 DHT 增加有关的事情？是的。我的意思是，关于前列腺内 T 补充剂的大部分数据，您将看到更多

BPH 症状的上层沉淀。再说一次，我们谈到了差异。因此，在排尿症状方面可能会有轻微的增加，但这相当微妙。事实上，使用或对雄激素反应最强的基因之一是 PSA。大多数人，当您增加他们的睾酮时，这就是他们测量或估计饱和度在 200 到 250 之间的方式。Mo Kira 做了一项很好的研究。他是 DRIVE 的前嘉宾。他

他们估计大约在这个范围内，您实际上可以看到这一点，因为大多数您从例如 300 补充到 800 的人，您不会看到他们的 PSA 有很大的增加。因此，这就是前提，而如果某人的 PSA 为 300，他们可能肌肉质量非常有限，但您将其提高到 800，您会看到非常好的影响。那么，让我们现在谈谈回到前列腺癌，你我可能在你第一次出现在《驱动》节目时讨论过的一篇论文，那是在我们做住院医生的时候发表在《新英格兰医学杂志》上的论文。天哪，我真的认为这可能是 02 年或 03 年的事了。至少对我来说，我不是泌尿科医生，但我仍然是至少阅读《新英格兰医学杂志》的人，它在其暗示的内容方面非常引人注目，那就是一个人的睾酮越低，患高级别前列腺癌的风险就越大。所以，对于那些不记得那次讨论的人来说，你能让我们重新了解一下这一点吗？

以及那篇论文的发现，顺便说一句，根据我们正在讨论的内容，我认为这些发现开始变得有意义了。因此，人们一直关注的主要驱动因素，前列腺癌的依赖性燃料一直被认为是睾酮。在正常的腺细胞中，我们谈论这些不同的阈值。显然，当腺体发生突变并发展成前列腺癌时，一些线路会发生偏差，您可能会患上癌症。

现在，最初的研究基本上显示了前列腺癌的分级和侵袭性与睾酮和 PSA 值之间的相关性，结果表明较低的 PSA 与较高分级的前列腺肿瘤相关

这个概念一直让我着迷。我认为在我们进行第一次播客时，也就是大约在 2018 年左右，我一直在研究这个问题，再次研究这个确切的概念，并理解，如果高级别前列腺癌是一种与良性前列腺腺体不太相似的癌症，

它更不相像，它更改变了。导致其生长和变得具有侵袭性的因素有哪些？因此，我们确实进行了一项非常深入的研究，试图根据 PSA 值和分级来表征，而实际上是根据对雄激素受体与 ARE 和前列腺癌细胞的结合以及该结合在肿瘤内的输出的更全面的评估来表征。

因此，我们开发了一个特征雄激素受体活性特征，该特征基本上观察了前列腺癌内雄激素受体活性的终点。我们发现了类似的观察结果和类似的发现。也就是说，肿瘤越具有侵袭性，它对传统 AR 与其传统受体的结合的依赖性就越低，或其输出就越低。因此，这再次强调了我们第一次播客中谈到的那篇论文的观察结果。也就是说，更具侵袭性的癌症可能不太依赖于前列腺上皮细胞在其正常微环境中拥有的传统生长和分化因子。

这些肿瘤比 AR 高肿瘤更具侵袭性。这些肿瘤依赖于不同的生长机制来变得具有侵袭性，并且在它们在后期出现时，它们对我们可能使用的药物的敏感性也存在不同的弱点。所以，是的，最初的观察结果一直是我心中最关注的事情，我们已经在我们的实验室做了很多工作来试图理解为什么这些肿瘤

高级别肿瘤通常与较低的 PSA 值一起发现，以及原因是什么，然后是什么使它们看起来像现在这样并表现出它们的行为。所以 Ted，你提到了这些规范基因。我认为你说有九个基因构成了 ARA 评分？

有数百个基因在其内部具有规范的雄激素反应元件。我们基本上进行了一个排序，并出于一些微妙的原因确定了前 10 名。我们剔除了一个。但是有几个不同的，实际上有很多不同的，

抗原反应特征。您可以查看良性细胞的特征，可以查看早期癌症的特征，也可以查看晚期癌症的特征。良性细胞特征、局部前列腺癌特征、抗原反应特征甚至晚期疾病中存在这一组抗原反应基因的基本原理是一致的。如果您在这些不同阶段中的任何一个阶段查看它们，

同样的主题也是如此。也就是说，依赖并具有较少特征的肿瘤，其特征不太像 AR 高，它们更具侵袭性。对不起，Ted，只是为了确保我理解工具的某些方面。这是你在活检后或手术后进行的事情。

前列腺切除术，你正在观察患者的实际基因，并且你可能正在发现突变基因或发现已知具有给定基因组更高风险的 SNP？是的。分析基于 AFI 1.0 ST 芯片，该芯片基本上观察基因产物

大概在雄激素受体结合之后。哦，我明白了。所以你正在对组织进行分析以观察 mRNA 或……是的，就是这样。它是来自活检的 mRNA 分析，因此您可以实际上前期根据活检来表征肿瘤，或者您可以表征肿瘤……

已经通过手术切除，坦率地说，如果您真的想的话，您可以根据转移部位来表征肿瘤。它是一种基于 mRNA 的分析，观察基因表达，并且假设您实际上可以只观察肿瘤内雄激素受体基因的表达，我们也这样做了，并且您会看到类似的故事。

但正如您所知，当您只是说，好吧，我们将采用核激素受体并观察其 10 个靶标时，您将获得该特定信号的放大。因此，如果我们开发一个不仅仅是一个基因的模型，我们认为我们将拥有更广泛的案例或更广泛的表达来观察。在我们的例子中，它是九个基因。其他人已经构建了 250 个基因的模型。

600 个基因，我们都测试过它们。它们都显示相同的结果并告诉我们相同的故事。因此，它们告诉我们，在前列腺癌中，与分级无关，与分期无关，有些肿瘤的特征与高雄激素受体输出一致。我向患者解释的方式是，这些是您花园里的杂草。它们在地面上方非常大，但根部非常细小。

它们是分化的。它们很大，并且分化良好，但它们并不具有侵袭性。然后有些肿瘤，它们根本不像正常的腺体。它们具有反映非常低雄激素受体信号的特征。它们放大了其他信号通路，PTEN、MYC 等。这些信号

与在转移方面、进展方面以及对我们用于患有前列腺癌的个体的传统疗法的耐药性方面更具侵袭性的表型相关。

Ted，这些是基于 CLIA 批准的研究吗？我的意思是，如果一位患者正在看一位不是你或不是拥有这些 ARA 分析方法的医生之一的医生，并且他们进行了活检，那么他们是否可以进行这种类型的分析？

是的，他们可以。这是一个经 CLIA 批准的分析方法。这是我 10 多年前与一家名为 Decipher 的公司合作进行的，该公司现在归 Verisight 所有。因此，您可以进行 Decipher 分析。这是一种基于 mRNA 的分析方法，可以为您提供对前列腺癌侵袭性的单一评估。它被称为 Decipher 评分。

但除了进行这项分析（观察大约 20 或 22 个与前列腺癌侵袭性相关的基因）之外，我们还保留了 AFI 阵列上其他 40 多个、40,000 个不同点的所有数据。然后，这就是我们构建这个 ARA 特征的方式。因此，您可以实际通过您的医生获得我们所说的网格特征。在网格中，您可以实际观察

您个人肿瘤的 AR 活性。您可以模拟肿瘤是更基底样肿瘤还是更管腔样肿瘤。这些特征在局部前列腺癌中很重要，但我认为，如果癌症进展并恢复肿瘤的一些弱点，那么了解这些特征就更为重要。那么，让我们谈谈……

您如何将此信息与更标准的决策相结合。所以，让我们假设一位患者出现高 PSA 或 PSA 的显著变化，从而触发 MRI。并且假设该 MRI 显示的 RAD 评分与其他一些因素（如 PSA 或 PSA 密度）相结合，足以引起活检的怀疑。

因此，您进行活检，我们在之前的播客中讨论过 Gleason 评分是什么。并且假设该活检结果为 Gleason 3+3。所以这是一个观察和等待的情况，对吗？是的。ARA 的发现如何影响您在 Gleason 3+3 患者中的决策？

它是否会改变您想要进行监测的频率，或者是否存在其他指标会根据基因输出或这些基因的转录而发生变化？对于我们通常在监测中跟踪的低级别前列腺癌，有一些异常值在它们的分子特征方面更具侵袭性。但平均而言，

从转录组学分子分析水平来看，这些肿瘤实际上看起来是良性的。因此，在低级别肿瘤中，您很少会看到 Decipher 评分显示肿瘤具有侵袭性。大约 7% 的时间是如此。所以值得一看

如果您真的想了解，您是否有一个异常值肿瘤？现在，您可以使用我们在之前的播客中讨论过的正常监测策略来识别异常值吗？是的，您可以。因此，对于低级别肿瘤，了解分子表型对我个人来说不太重要。但是，随着肿瘤变得更具侵袭性，了解驱动这些肿瘤的分子特征我认为非常

非常重要。我们现在不能准确地说，如果您有一个低 AR 输出肿瘤，一个可能不太依赖雄激素来生长的肿瘤，我们目前还不能说这种肿瘤需要比高 AR 肿瘤更积极或不同类型的治疗，因为肿瘤变得更具侵袭性。但是

有一些基于辐射的试验正在使用 Decipher 评分来对肿瘤进行分子分析，然后实际上再次开始回答这个问题，例如，如果您是 ARA 低肿瘤并且您患有高级别前列腺癌并且您选择放疗，那么您可能不应该仅仅在放疗的同时进行标准雄激素抑制，但您可能应该用更先进的新型药物（如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达鲁胺）来加强这种治疗

我们从分析三期试验中获得的证据表明，如果您是低 ARA，您对这种基于双重双联疗法的治疗具有更高的敏感性

因此，人们可以推断，如果您是一位患有局部肿瘤且级别较高的患者，并且您将接受放疗，那么您将希望了解您的 ARA 评分，例如，因为这可能会告知您是否应该加强您的 ADT 或仅仅进行标准 ADT。现在，这些研究实际上正在进行中。它们已经完全招募完毕。NRG 是一个基于辐射的试验组，他们已经招募完毕

查看本集的节目笔记页面 成为会员以接收独家内容 注册接收 Peter 的每周通讯 Ted Schaeffer 是一位国际知名的泌尿科医生，专门研究前列腺癌，也是《驱动》节目的常客。在本集中，Ted 提供了睾酮在引发和发展前列腺癌中所扮演角色（或未扮演的角色）的见解。他阐述了最近 TRAVERSE 试验的结果和局限性，探讨了睾酮与前列腺癌之间复杂的关系。Ted 深入探讨了前列腺癌的分子性质，解释了雄激素受体饱和理论以及睾酮对癌细胞生长的潜在影响。他还讨论了使用 Decipher 测试来预测癌症侵袭性和指导靶向治疗。此外，Ted 分享了他如何就睾酮替代疗法 (TRT) 向患者提供咨询，包括如何在低级别前列腺癌患者中安全地进行施用。此外，他还强调了前列腺癌疗法和生物标志物的进步，这些疗法和生物标志物有助于制定精确的治疗策略，同时最大限度地减少对广泛雄激素剥夺疗法的需求。我们讨论了： TRAVERSE 试验的背景：对外源性睾酮和前列腺癌风险的见解 [3:00]；雄激素受体饱和理论：不同器官如何对不同水平的睾酮做出反应 [10:30]；睾酮水平与前列腺癌侵袭性之间的关系：侵袭性前列腺肿瘤如何具有较低的雄激素受体活性并依赖于不同的生长机制 [16:15]；使用 Decipher 评分评估前列腺癌侵袭性和指导个性化治疗策略 [23:45]；睾酮替代疗法的考虑因素：Ted 如何为患者提供咨询，如何在低级别前列腺癌患者中安全地进行 TRT 施用，等等 [31:15]；前列腺癌疗法和 PSA 作为生物标志物在精确治疗决策中的进步，最大限度地减少对广泛雄激素剥夺疗法的需求 [38:30]；以及更多内容。 在 Twitter、Instagram、Facebook 和 YouTube 上与 Peter 联系</context> <raw_text>0 对这些高危人群进行基因组学分析，然后基本上将他们分层到不同的治疗方法中。我们将在未来两年内了解这些研究的结果，了解这些结果将非常令人着迷。同样，前列腺癌中真正的精准医学理念已经出现，如何部署它以及如何部署它来改善患者的预后，实际上我们正处于理解这一问题的最前沿。所以还有很多事情要做。

我们只需要再等两年左右就能获得这些信息。

说在格里森评分为 3+4 的患者中，这是一种需要切除的癌症，而 ARA 评分较低，这样的患者是否应该或不应该接受雄激素剥夺疗法？对于这样的患者，你会说，与选择放疗和雄激素剥夺疗法相比，我们最好进行手术切除吗？是的，完全正确。很明显，放疗是生物学上可修饰的。

手术需要额外耐心。因此，你不会真正改变 ADT 和手术的任何操作。所以，在我看来，如果你能够治疗某人的局部前列腺癌，并使他们免受全身性激素治疗的痛苦，这对患者来说是一个巨大的胜利。因此，这正是你可以使用 ARA 评分或其他预测侵袭性的评分的另一种方法，

也就是说，嘿，如果这是一个低 ARA 肿瘤，让我们进行手术，因为我们可以通过手术成功地治疗他们，并避免接触完全雄激素抑制，众所周知，这对这些人来说是非常痛苦的。Ted，放疗是否会改变这种情况？换句话说，是否有任何情况下放疗会增加雄激素敏感性？

不会，但雄激素剥夺会增加放疗敏感性。因此，它被用来增强效果。雄激素抑制会诱导 DNA 损伤。因此，你已经通过预先诱导一些基线 DNA 损伤来使细胞更容易受到进一步损伤。然后，你再用放疗照射它们，效果是协同的。

Ted，让我们回到睾酮替代疗法上来。我们刚刚深入探讨了前列腺癌的分子性质，特别是那些最致命的癌症。现在让我们谈谈一个想要接受睾酮治疗的患者。他处于性腺功能减退状态，有症状，根据所有标准都应该从

TRT 中获益，哪些因素会让你在该患者的临床表现中犹豫不决，例如 PSA 水平、家族史、前列腺大小、BPH 的存在等等？你将如何特别针对癌症风险向该患者提供咨询？在无癌患者中，是否有任何情况下你会建议不要进行 TRT？我想不出任何情况下我会真的建议对有症状的患者不要进行 TRT，

你知道，除了可能发展或检测到前列腺癌外，低 T 还会对患者造成许多其他潜在的负面后果。所以对我来说，

如果你性腺功能减退，我想保持你的心血管健康。我想保持你的骨骼健康、肌肉质量和认知功能。所以我想让你恢复性腺功能正常。对于患有前列腺癌且低 T 的人来说，这实际上取决于他们的前列腺癌有多么侵袭性，这取决于我会如何建议他们。因此，对于处于监测中的低级别前列腺癌患者，我正在进行监测以优化他们的整体健康。所以……

我想让他们保持性腺功能正常状态。因此，如果他们在接受 T 替代治疗，并且被诊断出患有前列腺癌且级别较低，我会让他们继续接受 T 替代治疗。让我们在这里暂停一下，Ted。这是一个非凡的声明。我相信很多人没有听懂你刚才说的话，因为它确实与大多数医生的看法相悖。

你基本上是在说，如果我有一个服用 TRT 的人，他的睾酮水平保持在每分升 800 纳克，并且他已经服用外源性 T 两年了，但在某种情况下，无论是 PSA 升高，他都会进行检查，最终来到我的办公室。在 MRI 检查后，我们最终进行活检，发现他的格里森评分为 3+3。而你说你不会告诉这个人他必须停止服用睾酮。

我听到你说的是这个意思吗？

是的。没有证据表明外源性 T 替代治疗会导致某人的前列腺癌加速或扩散。没有证据表明这一点。而且，正如你所知，根据年龄的不同，30% 的人群的 T 值高于或等于 800。因此，它在正常分布范围内。我会鼓励某人高于这个水平吗？不会。但如果他们已经将剂量滴定到可以缓解他们的症状等等，我很乐意说，

与患者进行讨论，并说，好的，这就是你患有前列腺癌的方式。我认为我们可以监测和随访。而且，有很多我监测和随访其前列腺癌的人，他们的正常产生的 T 值超过 800。在我看来，这与任何其他处于该正常分布范围内的人没有什么不同。这是一件激进的事情。如果你仔细想想，它实际上并没有那么激进。

是的，当你这样解释时，如果你面前坐着两个人，其中一个人补充到 800 的水平，另一个人自然达到 800，他们都患有相同的格里森评分为 3+3 的癌症，你会监测他们两人。你不会对服用 TRT 的人说，好吧，我必须因此切除你的前列腺，或者让你停止服用 T。记住，所以……

在正常的前列腺中，睾酮是一种分化因子。它会将前列腺细胞分化成完全功能正常的良性上皮细胞。因此，从概念上讲，当我想到这一点时，好吧，让我们假设高 T 是补充的或内源性的，并且

这又回到了我们在开头讨论的内容。高 T 平均而言可能与分化程度更高的肿瘤有关。并非 100% 的时间都是如此，但这实际上是它在前列腺内发挥的生物学作用。它正在分化这些细胞。当然，它是一种癌症，因此它可能比良性细胞的基因组更不稳定等等，但这就是它的作用方式。

相反，如果你有一个肿瘤处于低 T 环境中，即我们在 NEGM 中讨论的原始出版物，

很久以前或其他轶事系列，在低 T 环境中发展的肿瘤，它们对雄激素的生长依赖性较低。它们通常使用其他生长途径来变得具有侵袭性。实际上，我认为它们更令人担忧，因为如果你真的进展了，你并不完全知道该如何攻击或治疗它。

所以，完整地说，低级别前列腺癌，一个人进来，他的 T 值为 600，一个人进来，你正在补充他的 T 值到 600。在我看来，你应该以相同的方式仔细地随访他们两人。

现在，当你的肿瘤是需要治疗的前列腺癌时，例如格里森评分为 7、437、448，更严重的情况，你该如何处理这些情况？这就是你真正开始出现差异的地方。如果有人倾向于放疗，这就是这些人需要接受治疗的地方，他们确实会接受积极的雄激素抑制。假设某人正在补充 600 或 800，

你正在服用它们，你正在再次将它们降至零。当你的 T 值降至零时，大多数男性都会出现严重的症状。这是你需要进行放疗以治疗高级别前列腺癌的放疗增敏的一部分。

对于那些男性，我确实会和他们谈谈，并说，听着，我认为我们应该为你做手术。为什么？我们可以维持你的睾酮。我们可能不会让你达到 800。我们可能会将你降低到，比如说，400。但这只是我感到舒适，正如我们与饱和理论讨论的那样。我们可能在任何这些水平上都完全饱和了。

我们可以通过手术治疗你。只要你的手术后病理结果良好，你就可以继续进行睾酮补充治疗，以便你可以维持你的全身健康，坦率地说。我认为越来越多的放射肿瘤学家不愿在接受放疗后六个月或两年 ADT 后重新开始外源性 T 治疗，因为，对于听众来说，当你进行放疗时，你并没有去除所有前列腺组织。

因此，如果你在放疗后前列腺中残留任何良性组织，你将会残留，并且你给予 T，你可能会导致该患者肿瘤复发的假阳性。因此，对于那些人来说，是的，放疗实际上可能更有害，因为你无法随后将某人的低 T 补充回正常范围，这

这当然不仅发生在我们谈论过的在诊断或治疗前性腺功能减退的男性身上，坦率地说，即使在两年激素抑制后，只有 50% 到 60% 的男性才能恢复正常的 T 水平。因此，你实际上是在诱导比之前更多的性腺功能减退。

鉴于今天的放疗比 20 年前好得多，我的意思是，在许多方面，放疗和手术治疗在 20 到 30 年里都得到了同步改进。两者发病率都下降了很多。两者的疗效都提高了很多。在你帮助患者时，对你来说更大的问题是

癌症非常适合两者之一。所以我们不是在谈论那些出现转移性疾病的患者，他们有非常明确的方向需要去。我们也不是在谈论那些处于监测模式的患者。我们谈论的是 3+4 的患者，他们可以走任何一条路，有时是 4+4。你的主要区别点更多的是雄激素剥夺疗法，而不是发病率剥夺吗？

手术和放疗的区别？换句话说，鉴于两者都取得了如此长足的进步，你是否觉得这些因素相互抵消了？我的意思是，它们肯定有了很大的改进。我认为你把整个情况都考虑进去了，但可以肯定的是，这是讨论中最重要的内容之一，因为我们可以使这个人免受睾酮水平的全身抑制，这会严重影响他们的感受。

所以对我来说，这是讨论的一个关键组成部分。我们还将排尿功能、性功能、预期寿命等等其他细微之处纳入等式中，但这绝对是我们心中最重要的内容。这就是为什么有三个正在进行的 NRG 试验真正关注雄激素抑制的强化和减弱。

在以某种方式用放疗治疗的高级别前列腺癌病例中，以减少可能接触雄激素抑制的男性数量。因为我们可能会发现，有些肿瘤看起来像 8 级，但实际上内部并不那么具有侵袭性，它们不需要像我们之前认为的那样长时间或积极地进行雄激素抑制。Ted，曾经做过辅助研究吗？我会退一步解释我为什么问这个问题。

乳腺癌的经验完全不同。因此，对于乳腺癌患者，即使女性患有完全适合手术切除的 ER 阳性乳腺癌，并且已经切除，也没有证据表明癌症已经扩散。她仍然会接受抗雌激素治疗的辅助方案。

正如接受抗雄激素治疗的男性会经历非常严重的副作用一样，接受抗雌激素治疗的女性也是如此。因此，她们骨质疏松症的风险大大增加。她们基本上会经历更年期。

对于许多这些女性来说，她们还很年轻，这可能会非常痛苦。现在，数据表明这种疗法确实降低了复发的发生率，尽管目前尚不清楚这是否转化为生存获益。所以这里有点争议，尽管在这个群体中，这似乎并不太有争议。我交谈过的多数肿瘤学家都非常坚持使用这种疗法。而且，他们可以指出临床试验证明癌症复发率降低了。

在前列腺癌中是否进行了这样的试验？是否有一天，根治性前列腺切除术后的男性仍然会接受雄激素剥夺疗法作为辅助疗法，以基本上看看这是否能预防复发？

我们在前列腺癌领域的一个巨大优势是，我们拥有这种极其灵敏的生物标志物，即 PSA。因此，PSA 最初被描述为一种测量你接受治疗后的疗效的方法。因此，乳腺癌没有这种生物标志物。这就是两者之间最大的区别。这就是人们开始尝试将乳腺癌和前列腺癌的结果作为平等的、苹果与苹果进行比较的时候。

这种类比相差甚远，因为平均五年时间，我不是乳腺癌专家，她们都在接受抑制治疗。我们不会在前列腺癌中这样做。因此，我们可以精确地测量它们是否复发。我们对辅助治疗更为保守，因为我们拥有这种极其灵敏的生物标志物，可以检测到是否存在复发，或者坦率地说，

100、200 个细胞。你会发现像这样低水平的东西。因此，我们有方法更积极地部署早期挽救疗法。是的。因此，与其采取这种“大炮”方法，不如做一个“狙击手”。没错。所以我们有这种优势，我认为这是前列腺癌领域的一大优势。是的。

所以，我认为这里的希望是，如果你正在收听这个节目，你是一位正在考虑的女性，你知道，上帝啊，如果我患上雌激素依赖性乳腺癌怎么办？就像……

希望我们能看到液体活检的加速发展，这将有利于再次将无细胞 DNA 作为监测复发的一种方法，以便乳腺癌可以效仿前列腺癌的策略，并进行更有针对性的治疗。然后，基本上你只需要对需要它的女性进行雄激素剥夺治疗，而不需要对可能不需要的 90% 的女性进行治疗。没错。这就是所有基于无细胞 DNA 的活检

生物标志物检测真正令人惊叹的地方，而且较新的检测对几乎所有癌症都非常有效，但对于前列腺癌，我们实际上并不需要过多地锦上添花，说实话，Ted

这太棒了。我知道这对我们来说是一种不同的形式，但我想要尝试一下。所以我认为没有比睾酮和雄激素受体在前列腺癌中的具体作用更尖锐的话题更适合做一个小型的驱动节目了。Ted，感谢你在病例之间抽出时间坐下来。是的。感谢你邀请我，Peter。感谢您收听本周的《驱动》节目。对我来说，在不依赖付费广告的情况下提供所有这些内容非常重要。

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