#337 - Insulin resistance masterclass: The full body impact of metabolic dysfunction and prevention, diagnosis, and treatment | Ralph DeFronzo, M.D.
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嘿，大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是你们的主人，彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供最好的健康和保健内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队来实现这一目标。

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本周我的嘉宾是拉尔夫·德弗朗佐博士。拉尔夫是一位杰出的糖尿病研究员和临床医生，以其在推进对2型糖尿病的理解和治疗方面具有开创性的工作而闻名。他因其对胰岛素抵抗概念的开创性贡献而被广泛认可，这改变了人们对2型糖尿病及其进展的理解。近40年前，他为将二甲双胍作为该疾病的标准疗法引入美国发挥了非常重要的作用。

以及SGLT2抑制剂的发现和开发，毫无疑问，你们之前多次听我讨论过这类药物。德弗朗佐博士在该领域拥有超过50年的研究经验，获得了许多享有盛誉的奖项，包括班廷奖和克劳德·伯纳德奖，这是可以授予糖尿病学家的最高荣誉。与拉尔夫的这一集实际上是对2型糖尿病的器官特异性方面、

药理学、诊断的深入学习，它源于他丰富的经验。现在，如果你几年前听过我和杰里·舒尔曼关于胰岛素抵抗的谈话，让我惊讶的是两者重叠的部分很少，这并不是因为信息不一致，而是因为我们能够深入探讨许多不同的主题。因此，与杰里·舒尔曼的讨论（我鼓励所有没有听过的人去听）确实集中在胰岛素抵抗的一个方面，即肌肉。我们在这里讨论的是所有其他器官。剧透警告，有七个器官受到这种情况的影响，因此，除了药理干预外，我们还将更详细地讨论这些器官。我必须说，在这个播客中学到的东西比大多数播客都多。这是

我不得不立即回去再听一遍的少数播客之一。我从这个播客中记下的笔记非常多，甚至为我们团队在实践中的内部会议提供了素材。简而言之，我从中吸取了很多东西，这些东西将直接影响我的病人。至于我们讨论的其他一些事情，我们深入探讨了胰岛素抵抗如何影响肝脏。我们确实谈到了肌肉，但我们更多地谈论了脂肪细胞，

我们谈到了他开发的稳态血糖钳夹技术，你们中的一些人可能听说过这是测量胰岛素抵抗的金标准。同样，我们讨论了药理学，不仅是SCLT2抑制剂，还有GLP-1激动剂、二甲双胍以及我们不经常讨论的另一类药物，坦率地说，对我来说，这是一个真正的启示。我还能说很多，但我认为，归根结底，你只需要听一听这个，也许听两遍。所以，事不宜迟，请欣赏我和拉尔夫·德弗朗佐博士的谈话。

拉尔夫，非常感谢你从圣安东尼奥来到，我想，是来到奥斯汀。我很高兴能和你坐下来谈谈，这可能是所有健康问题中最重要的问题之一。经常听我说话的人，熟悉我谈论的这四大杀手：心血管疾病和脑血管疾病、癌症、神经退行性疾病和痴呆症。然后，我谈到了第四个杀手，它在

在许多方面，是最模糊的，因为它不是出现在大多数死亡证明上的那个。但在许多方面，它是所有其他死亡原因的风险放大器。我称之为代谢疾病，范围从高胰岛素血症到胰岛素抵抗，再到脂肪肝疾病，一直到2型糖尿病。

鉴于我经常谈论这一点，我们似乎应该对这种基础代谢疾病进行一次彻底的讨论，而没有比你更合适的人来进行这场讨论了。所以，让我们从简单地告诉大家你在圣安东尼奥的UT大学做什么，以及为什么你在过去的40多年里，几乎50年里都在研究这个问题开始吧。是的，超过50年了。

事实上，我长期从事代谢疾病领域的研究。我认为我是连续资助时间最长的NIDDDK研究员，有53年。事实上，在我还是哈佛医学院的学生时，我就开始了这项工作。我有一位很棒的老师，凯希尔教授，他给我们讲授了中间代谢的所有课程，我决定这就是我想做的，

每个夏天我都和凯希尔教授一起工作。有时在生活中，你会遇到合适的人，合适的机遇，它会改变你所做的一切。基本上，我现在所做的，我直接为乔治做贡献。当我2008年发表班廷演讲时，人们通常会放一张他们母亲、父亲和孩子的照片。我爱我的父母和孩子，但我只展示了一张照片，那就是凯希尔教授，因为

他真的是引导我走到今天的人。那些特别敏锐的听众可能会记得，我提到过凯希尔的一些论文，但他做过的更有趣的研究之一（可能在你还是学生的时候他就做了）是为期40天的饥饿研究。现在，你可能还没有在哈佛，因为如果我没记错的话，这是在60年代中期，也许是66年、67年。

而且可能是志愿参加的一组医学生，如果不是医学生，就是本科生。他们进行了为期40天的只喝水的禁食。这项研究基本上只是跟踪了所有代谢物，发生了什么血糖水平，显然是胰岛素、β-羟基丁酸、乙酰乙酸。无论如何，这都是非常有趣的东西。在这项研究中最让我感兴趣的一件事是，即使在极度饥饿的情况下，大脑也从未放弃对葡萄糖的依赖。

所以，即使酮体在大约第7天到第10天开始作为主要燃料为大脑提供服务，即使在禁食三到四周后，如果我的记忆没错的话，葡萄糖仍然为大脑提供大约三分之一的能量。你的记忆力很好。大脑确实转向了酮代谢，令人难以置信的是，我没有进行40天的禁食，但我也是禁食5到7天的人之一。

如果你禁食三天，你可以得到50美元的报酬。我认为我是世界上最富有的人，来自这项研究。我可以向你保证，这项研究中的体格标本非常出色。参加40天禁食的学生得到了什么？我不知道，但我肯定他付给他们很多钱。太神奇了。为了做到这一点。有趣的是，你意识到

人体储存了如此多的能量。谁能想到你是一个瘦弱的人，你可以禁食40天。但真正的问题是，在某些时候，你开始分解肌肉。然后，如果你开始分解心肌，那么长时间禁食就会成为一个问题。但是你在脂肪中储存了大量的能量，你可以饿很久。肥胖的人很容易就能用体内储存的能量坚持三到四个月。

让我们谈谈什么是胰岛素抵抗。我们将讨论它的成因，但让我们先为人们定义一下这个经常被提及的术语。让我们从技术的角度解释一下它是什么。基本上，每次你吃饭，你的血糖水平上升时，你都会释放胰岛素。

胰岛素是人体所有生化过程的主要调节剂。胰岛素要做的一件事是与你的肌肉对话，并说，吸收葡萄糖并燃烧葡萄糖。我们需要知道的是，在正常人身上，当我输注胰岛素时，有多少葡萄糖被肌肉吸收。

然后我们可以看看超重的人，或者我们可以看看糖尿病患者。事实上，我开发了金标准技术，即胰岛素钳夹技术来观察这一点。所以我们可以带一个肥胖的人、一个糖尿病患者或一个正常人。我们提高胰岛素。然后我以肌肉为例，有多少葡萄糖被肌肉吸收、处理。然后我可以比较超重的人和瘦弱的人。

肥胖的人在肌肉葡萄糖摄取方面非常胰岛素抵抗。我可以看看糖尿病患者，他们甚至更胰岛素抵抗。但是胰岛素控制着许多过程。因此，胰岛素调节从脂肪细胞释放多少脂肪。不幸的是，在肥胖的人身上，胰岛素会将脂肪保留在脂肪细胞中。

但在肥胖的人身上，胰岛素的效果不太好。因此，即使你的胰岛素很高，你也会分解脂肪，而不是将脂肪保留在脂肪细胞中。因此，你必须观察胰岛素控制的每一个单独的过程。因此，对于这个过程，我们知道正常人应该如何反应。

这就是糖尿病患者的反应方式，糖尿病患者的胰岛素抵抗要严重得多。他们没有以某种方式做出反应，这是一个笼统的术语，因为胰岛素控制着很多事情。蛋白质代谢。胰岛素在帮助你构建蛋白质方面非常重要。所以我可以用胰岛素输注，我们已经使用碳标记的亮氨酸做了这项研究，我们可以定义胰岛素如何以不同的方式促进蛋白质代谢。

一个正常的健康人，然后我可以在一个肥胖的人身上进行同样的研究，我们知道肥胖的人对胰岛素的反应不如在聚集蛋白质代谢方面好。所以这是一个有点笼统的术语。这是否不仅转化为酶或细胞结构蛋白等结构蛋白，还转化为肌肉等宏观结构蛋白？绝对的。所以

我可以观察细胞内的特定酶。我可以观察细胞内被激活或关闭的某些基因，或者我可以观察肌肉作为整体的肌肉。因此，你可以用许多方法来定义胰岛素抵抗，但基本上，无论你观察的是哪个特定过程，你都在比较正常健康人的正常反应与糖尿病患者或肥胖个体的反应。

因此，胰岛素抵抗这个术语的一个挑战是，正如你所说，它是一个模糊的术语，而且是非特异性的，因为胰岛素的作用有很多。它对肝脏有作用。它对肌肉有作用。它对葡萄糖的反应有作用。它对氨基酸的反应有作用。它对脂肪的反应有作用，包括脂肪的释放、脂解，以及对氧化的反应。绝对的。我们将逐一讨论这些。

但让我们先从稳态血糖钳夹试验是如何进行的开始吧。让我们假设我是一个足够健康的人，可以用我作为替代。我来到你的诊所。我们要做什么？你如何进行这项测试？让我带你回到我当研究员的时候，因为那时我们并没有很好的胰岛素敏感性测量方法。所以人们会做的是，你做一个口服葡萄糖耐量试验，然后

胰岛素水平会上升。有些人会说，我会看看与葡萄糖升高相比，有多少胰岛素产生，这是β细胞功能的衡量标准。然后有人会把它反过来，说，看，我会看看每单位胰岛素的葡萄糖升高量是多少，这是胰岛素抵抗的衡量标准。

对我来说，这很明显，这太疯狂了。你不能取两个变量，然后根据你想要观察的方式，切换分母和分子。所以我认为，我们需要开发一些更具体的东西。需要明确的是，拉尔夫，我的意思是，

不幸的是，我们作为临床医生无法进行稳态血糖钳夹。我们仍在观察口服血糖耐量试验。我们仍在给人们口服葡萄糖，每30分钟采样一次葡萄糖和胰岛素，并试图推断我们所能推断的内容，我很想回来讨论解释，但请继续讨论局限性。我们实际上已经做了很多关于如何解释它的工作。

所以我们说，为什么我们不开发一种严肃的方法呢？所以我们开发了一种技术，我可以带100个人，我最初会将胰岛素作为主要剂量输注，然后只是钳夹胰岛素水平。所以我进行一个主要的持续胰岛素输注。我可以带100个人，所有100个人，我可以将你的胰岛素水平提高100微单位/毫升。我可以这样做两个小时。

现在我知道刺激，胰岛素刺激，无论你是瘦的，是肥胖的，还是糖尿病患者，无论我想要观察的特定过程是什么。所以也许我想看看胰岛素是如何关闭肝脏葡萄糖生成的。事实上，我们是第一个使用放射性同位素来追踪这一点的人。

并表明在正常人中，胰岛素会很快关闭肝脏的葡萄糖生成。但肥胖的人和糖尿病患者对胰岛素的抵抗力非常强。

然后我们说，我们想知道，看，现在每个人的胰岛素水平都一样了。这种胰岛素能多有效地刺激肌肉葡萄糖的摄取？同样，我们所展示的，这些实际上是第一个明确证明2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗的证据。在此之前，存在很多争议。

争议。里文博士是胰岛素抵抗之父，我喜欢认为我是里文博士的儿子。他是我非常崇拜的偶像。他确实是第一个暗示糖尿病患者存在胰岛素抵抗的人。通过胰岛素钳夹，我们非常明确地证明了这一点。我们也知道我们使用标记的甘油和游离脂肪酸，我们可以证明胰岛素关闭脂肪细胞脂质释放的能力明显受损。因此，三个主要器官，所有这些工作最初都是在我回到耶鲁大学时由我们完成的。让我们再次总结一下。我们在胰岛素敏感的人身上谈论这个，对吧，从一开始，胰岛素就会关闭肝脏的葡萄糖输出。绝对的。这再次在某种程度上是有道理的，如果你考虑一下途径。我们的

因为肌肉无法将葡萄糖送入循环，所以必须有东西来喂养大脑。如果胰岛素高，则表明葡萄糖已经足够高，所以让我们不要产生更多的葡萄糖毒性，让我们关闭它。第二件事是，它会吸收多余的葡萄糖，并将其放入我们储存能力最大的地方，即肌肉。所以第二点是，我们增加了肌肉对葡萄糖的吸收。

然后第三点，你说的是，它会关闭脂解。它会关闭甘油三酯或游离脂肪酸从脂肪组织的释放。这非常关键。当我们进行这些研究时，我们还会在肝静脉、股动脉和股静脉中放置导管。所以我们可以观察各个组织。我们所展示的是，当你输注胰岛素时，比如说80%或90%的葡萄糖将被肌肉吸收。

只有10%会被脂肪细胞吸收并储存。肝脏有多少？基本上没有。在稳态血糖条件下，我们也是第一个明确证明这一点的，胰岛素不会吸收肝脏中的葡萄糖。向人们解释一下稳态血糖条件是什么意思。稳态血糖是指你早上醒来时的空腹血糖。

当你在早上醒来时是80。现在你是稳态血糖。这意味着当我们进行研究时，我们保持你的空腹血糖为80。我们不允许血糖发生变化。我们唯一要做的是提高胰岛素。这意味着你正在服用葡萄糖。当然，如果我们不服用葡萄糖……

那么你的血糖就会下降，然后你会释放皮质醇，你会释放肾上腺素。我只是想确保人们理解这一点。我打算回到这一点。我希望你完成这一点。所以让我们确保回到测试，因为它非常违反直觉。所以我每只胳膊都有一个导管。我从街上走进来。我一直在禁食。我的血糖是80或90，无论它是多少毫克/分升。

你将不得不向我的每只胳膊输注胰岛素和葡萄糖。原因是，你刚才说，你将稳定地增加我的胰岛素，并将其提高到100 IU/……微营养素/毫升。每毫升。这是一个惊人的高胰岛素水平。不是很高。在你看来，饭后可能会有60。肥胖的人非常常见地达到100。当然，当然。对于一个健康的人来说，永远不会看到这么高的胰岛素水平。

如果你没有同时向他们输注葡萄糖，几分钟内就会杀死他们。希望不会。是的，但要说到重点，他们会变得非常低血糖，以至于他们会不复存在。应该很明显，如果你对胰岛素非常敏感……

我必须输注大量的葡萄糖。但另一方面，正如我所说，当我还是耶鲁大学的一个年轻人时，纽约有一位医生，阿尔特舒勒博士，他是第一个使用氚标记的葡萄糖来追踪代谢途径的人。我说：“这太令人震惊了。”所以我实际上去看望了阿尔特舒勒博士，并学习了他如何做到这一点。所以我们所做的所有胰岛素钳夹研究，我们是第一个在人体中使用氚标记的葡萄糖的人。

并表明胰岛素关闭肝脏释放葡萄糖的能力明显受损。抱歉打断一下，但为了确保人们能理解我们，你之所以想在那里使用氚标记的葡萄糖，并不是为了量化葡萄糖的总处置量。你可以通过质量平衡来做到这一点。你想确定葡萄糖的最终归宿。有多少变成了肝糖原，如果有的话？听起来答案是没有。

有多少变成了肌糖原？听起来你说大约是90%。有多少最终通过从头脂肪生成转化为脂肪细胞或游离脂肪酸？听起来在稳态血糖条件下大约是10%。对吗？是的，总的来说，这是正确的，除了肌肉。记住，一些葡萄糖将被氧化。

所以如果你观察葡萄糖一旦进入细胞，三分之一会通过糖酵解途径被氧化。马上？是的。而另外三分之二将被储存为糖原。我的意思是，你大概是在进行这项测试，而且这个人是久坐不动的。是的。

在休息时，肌肉的代谢活性如此之高吗？我想是的。是的。所以这真的很有趣。这是否意味着你在这些条件下增加了能量消耗？当然，在某种程度上是这样，但这不像你去锻炼，跑一两英里那样。所以我会说你正在启动一些循环，这些循环当然会增加能量消耗。你正在产生ATP。所以能量消耗确实有所增加。

但如果我真的想增加能量消耗，我会让你去慢跑五英里左右，因为运动才是真正增加能量消耗的东西。拉尔夫，为了了解数量，如果你在比如说像我这样大小、对胰岛素敏感的人身上进行这项测试，在保持胰岛素钳夹的同时，你在一小时内能将多少克葡萄糖送入人体？

所以我首先要以速率来表达，我们表达的方式，然后我会翻译一下。在基础条件下，你早上醒来，你的肝脏正在产生，你的组织正在吸收大约每公斤体重每分钟2毫克。肝脏正在产生，这是肝脏葡萄糖输出。这是肝脏葡萄糖输出，每公斤体重每分钟2毫克。多年前，我们是最先证明这一点的人，这是人类。

老鼠非常非常不同，完全不同。这就是为什么从老鼠身上推断到人类身上可能是一个问题。让我们花一秒钟来反思一下。听这个播客的人可能已经厌倦了我这么说，但我抱歉，我就是停不下来。肝脏总是让我惊叹不已。这是一个不可思议的器官。这是一个令人难以置信的器官。我再次回到这个想法。它是我们唯一没有体外支持的主要器官。如果你的心脏，如果你进入心源性休克，

我们觉得我们可以及时扭转局面。我们可以给你安装主动脉内球囊泵。我们可以给你安装IABP。我们可以给你安装左心室辅助装置，以支撑你，直到我们把你从那里救出来。如果你的肾脏被破坏了，我们可以暂时给你透析。即使你的大脑正在经历肿胀，我们也可以，你知道，给你服用足够的类固醇或减压你的头骨，给你时间恢复，否则让你活下去。

浏览所有主要器官。如果你的脾脏受损，就取出来。即使你失去了小肠，我们至少可以暂时用TPN或类似的东西让你活下去。肝脏的情况并非如此。你知道，在过去，他们实际上曾经使用猪肝灌注。我知道。但那是过去的事了。我们不再那样做了。而且

还有狒狒。它有狒狒，是的。所以肝脏能够滴定这个数量的事实是值得注意的。所以每公斤体重每分钟2毫克。所以你带一个体重100公斤的人，你每分钟向循环系统输注200毫克葡萄糖。然后你可以将它乘以你想要观察的分钟数。所以每五分钟一克。

每小时12克葡萄糖，肝脏正在排出。但是现在当我进行胰岛素钳夹时，根据我提高胰岛素的程度，多年来，我们已经做了剂量反应曲线，我可以回到这一点，因为你的脂肪对胰岛素非常敏感。如果我将胰岛素只提高10微赫兹/毫升，脂肪就会停止产生游离脂肪酸和甘油。你实际上完全抑制了脂解。

肝脏，你需要将胰岛素提高到大约50微单位/毫升才能真正关闭它。抱歉，脂肪你需要提高到多少？10，上升10。告诉我，这些人，当他们不健康地进来时，他们是什么，他们比正常速度快5到10倍？是的，他们是5到10倍。所以我将把他们从5到10提高到15或20，这将在很大程度上关闭脂解。事实上，所有这些工作都是我们多年前最初做的工作。

现在，在肝脏水平，你真的需要达到大约50微牛顿/毫升。所以也许在10，我会把你提高到50，这将在很大程度上关闭肝脏的葡萄糖生成。现在，这至关重要，因为你早上醒来，你的肝脏正在产生葡萄糖。

现在，如果你吃了一顿饭，葡萄糖会从胃肠道进入。你不能同时从肝脏获得葡萄糖。否则，你会变得非常高血糖。所以当你吃东西，胰岛素出来时，它真的需要关闭肝脏的葡萄糖生成。现在，取代肝脏的是来自食物的东西。但在你吸收了所有食物后，肝脏需要重新启动。因此，了解肝脏如何对胰岛素做出反应非常重要。

然后，如果我想看看肌肉中发生了什么，我们之所以达到100微单位/毫升，这是高于生理水平的，但仍在生理范围内。如果你真的想在一个正常的健康人身上完全刺激肌肉葡萄糖的摄取，你可能必须将血浆胰岛素提高到大约200微单位/毫升。在200时，会发生什么？

你实际上已经最大限度地提高了肌肉葡萄糖的摄取，实际上即使在胰岛素敏感的人身上也是如此是的，只是为了确保我理解你所说的。你是在说，如果你服用100单位胰岛素的胰岛素敏感个体与200单位胰岛素相比，你实际上会驱动更多的葡萄糖摄取，你还没有饱和

在100时GLUT4转运蛋白。从100到200，可能会有大约25%的额外摄取。哇。这些都是我们早期做的研究。所以当我们谈论胰岛素抵抗时，这就是为什么我说你需要知道你在谈论哪个组织和哪个代谢途径。如果你想谈论酶，你需要谈论具体的酶，因为胰岛素抵抗需要与

到您正在谈论的组织和您正在谈论的组织内的过程。因此，胰岛素抵抗是一个非常重要的概念，但你们都必须更具体地说明你们想要解决的方面。因此，脂肪细胞中可能存在胰岛素抵抗，肝脏中可能存在胰岛素抵抗，

肌肉中可能存在胰岛素抵抗。现在相当令人兴奋的是，大脑中也可能存在胰岛素抵抗。大脑中有很多胰岛素受体。杰西·罗斯，一位非常著名的糖尿病专家，也许在 50 或 60 年前，第一个描述了大脑中的胰岛素受体。而这现在正是一个开始展开的领域。它可能与神经退行性疾病、阿尔茨海默病有一定的关系。

有些人说阿尔茨海默病是 3 型糖尿病。我不确定。脑糖尿病。是的。因此，胰岛素抵抗是一个非常重要的概念。假设我们要谈论糖尿病。尽管我开发了一个“不祥八重奏”，在世界各地都被用于 2 型糖尿病的病理生理学，但如果我们真的想巩固它并说，两个大概念是什么？

胰岛素抵抗就在这里。另一方面，是β细胞功能受损。因此，如果您对胰岛素有抵抗力并且您的β细胞运作良好，它们知道如何解读胰岛素抵抗。它们会产生足够的胰岛素。你不会得糖尿病。高胰岛素血症会以其他方式损害你，但你不会得糖尿病。

但发生的情况是，如果您对胰岛素有抵抗力，特别是如果您有遗传倾向，如果您的β细胞必须持续分泌胰岛素，它们就会开始衰竭。对于有遗传倾向的人来说，胰岛素抵抗是一场灾难。它会引发糖尿病。在我看来，胰岛素抵抗与心血管疾病密切相关。

这就是为什么当您看到一位糖尿病患者时，他们中有 10%，您走进去，您患有糖尿病，我第一次见到您，10%，15% 的人已经患有临床上显著的心血管疾病。如果您仔细观察，几乎 100% 的人都患有。对不起，拉尔夫，您认为这是高胰岛素血症或未经治疗或治疗不佳的高血糖的结果吗？

以上所有。更重要的是，我们展示了什么，我们又是第一个展示这一点的人，而心脏病学家，他们是从血液动力学的角度来看待问题的。他们在观察血管。狭窄，是的。但是如果您观察胰岛素信号通路，胰岛素必须与其受体结合。然后有一个信号通路。我可以告诉你们其中的所有分子，但我不会。然后葡萄糖被转运到细胞中。

我们是第一批在人体中证明该通路不能正常工作的人。胰岛素会与受体结合。它会激活受体。但是下一个分子，IRS1，PI3 激酶，所有这些分子都没有被激活。因此葡萄糖不会进入细胞。这就是糖尿病。同样的通路会激活一氧化氮合酶，从而产生一氧化氮。

一氧化氮是人体中最有效的血管扩张剂。它是人体中最有效的抗动脉粥样硬化分子。因此，这种存在于肌肉中的缺陷，存在于心肌中，存在于骨骼肌中，所有这些都是我正在谈论的人体数据，而不是动物数据。当您在该胰岛素信号通路中出现缺陷时，这会导致糖尿病，并会促进心血管疾病。

这就是为什么您永远不能将心血管疾病与糖尿病分开的原因。现在，正如您正确指出的那样，我相信高水平的胰岛素也是动脉粥样硬化的。我不希望人们说，德弗朗佐博士说你不应该给需要胰岛素的人注射胰岛素。当然，如果人们需要胰岛素，就需要给他们注射胰岛素。但是我们的β细胞每天产生 35 个单位的胰岛素。

因此，多年前，当我还在耶鲁大学时，我们证明了这一点，如果您服用 1 型患者并且他们很瘦，他们只需要 35 或 40 个单位的胰岛素来控制血糖，假设您在正确的时间给予剂量。但是我们有很多服用 100 个单位胰岛素的人，包括 1 型和 2 型。所以是生理剂量的 3 倍。是的。我认为有证据支持这种高胰岛素血症是动脉粥样硬化的。

但现在我们有一个问题。血糖能保持高水平吗？是的，问题是你想快速死亡还是缓慢死亡？但我们有非常好的药物。是的，是的，是的。但是如果您只用胰岛素来做这件事，这是一个糟糕的权衡。如果您不接受治疗，您会因高血糖而很快死亡。

但是如果我们过量使用胰岛素来维持正常的血糖水平，我们会慢慢杀死你。这是一个困境。你必须治疗，但你也知道，当你给予这些大剂量的胰岛素时，可能会有一些副作用。拉尔夫，我认为这并不是医学界所必然重视的。绝对不是。当我与 2 型糖尿病患者交谈时，他们通常被告知的是，

我被告知要注射尽可能多的胰岛素来维持我的血糖水平在这个范围内。这意味着我可以想吃什么就吃什么。如果我吃了世界上所有的意大利面、面包和糖，都没关系，因为只要我用胰岛素来控制，我就没事。然后你发现，哇，你每天服用 150 个单位的胰岛素，各种形式的，速效的，长效的，等等。但我没有

但我实际上并没有意识到我们认为生理剂量是 35。我可能在某个时候知道过，但我后来忘记了，但这是一个很好的参考。因此，基本上，如果今天有患有 2 型糖尿病的人在听我们说话，

他们正在服用 75 个单位的胰岛素。其中一个要点应该是，我需要在我的营养和其他药理活动、加上运动、加上我控制下的所有事情上做些什么，才能将其降低到 35，达到生理水平？正如您已经暗示的那样，有一些事情，减肥，如果您能让人们做到这一点，运动。然后我们可以将药物与胰岛素结合使用，

胰岛素增敏剂或一些有助于您减肥的药物，这也会让您减少胰岛素剂量。我们在本研究中还展示了另一件事，欧洲糖尿病协会前任主席德尔普拉多博士，我们招募了健康苗条的儿童，年龄为 18 至 25 岁。

我们将他们送入临床研究中心三天。我们给他们注射了非常非常低剂量的胰岛素输液。我们将他们的空腹胰岛素从 8（正常人的水平）提高到 20（实际上相当低）。在 48 到 72 小时内，他们对胰岛素的抵抗力与 2 型糖尿病患者一样。

因此，高胰岛素血症会诱导胰岛素抵抗。等等。为什么会这样？因此，胰岛素的作用是下调胰岛素信号转导系统。因此，当胰岛素与其受体结合，然后激活 IRS1 和 PI3 激酶和 AKT 时，该系统会受到高胰岛素血症的下调。我告诉你们的这一切，都是发表过的。这些都是在人体中进行的研究。

这也在啮齿动物模型中得到了证实。这也是我们不希望人们出现高胰岛素血症的另一个原因。你必须再次向我解释一下，拉尔夫。这令人难以置信。我从未预测到这一点。所以让我再说一遍，因为我觉得我在写东西的时候错过了。你招募了空腹胰岛素为 8 的正常志愿者。是的。他们很瘦很健康。好的。而且……

只是给他们输注胰岛素，大概还有葡萄糖。哦，是的，当然。在临床研究中心，我们可以监测，保持葡萄糖完全恒定。我们不会让葡萄糖发生变化。这个人来了，胰岛素为 8，葡萄糖为 90。您进行血糖钳夹，只将胰岛素提高 1.5 倍。远低于您进食时的水平。没错。甚至不是餐后峰值，但现在它持续存在于 20%。

而且您显然必须补充葡萄糖。您必须输注葡萄糖以维持血糖。正确。您说四天吗？48 到 72 小时。这些人对胰岛素的抵抗力与 2 型糖尿病患者一样。好的。再次强调，非常非常违反直觉。因为如果我们的模型是胰岛素抵抗（这是导致 2 型糖尿病的标志性因素，与β细胞疲劳相结合）是由……

脂毒性，我们稍后会谈到它是一个重要的因素。是的，这些人没有任何我们与您的同事杰里·里文谈到的那种肌内细胞脂质作为诱发因素。这是胰岛素直接作用于下调胰岛素信号系统以及细胞内其他远端代谢的结果。那么，当您关闭钳夹时，假设我们运行了 72 小时，

我们已经使他们功能性地患上了糖尿病。关闭钳夹。多少小时或几天？我们没有那样做。你会预测什么？我会预测可能在 24 到 48 小时内，他们会恢复正常，因为我们这样做是急性进行的。现在，如果我们能够这样做几个月，那么我预计胰岛素抵抗会持续很长时间。

记住，当我们治疗 1 型糖尿病患者时，我们总是将胰岛素输送到外周。而您或我，当您摄入食物时，胰岛素会去哪里？它进入门静脉。因此，肝脏会看到高水平的胰岛素。很好。它说停止产生葡萄糖。但现在它去除了半数的胰岛素。那么有多少胰岛素进入外周？您分泌量的二分之一。为什么？因为

我们不希望外周的胰岛素过度胰岛素化外周，因为它会使肌肉组织对胰岛素非常有抵抗力。因此，胰腺将胰岛素分泌到门脉循环中，肝脏会看到胰岛素，很好，停止产生葡萄糖，但它也会吸收一半的胰岛素。因此，有足够的胰岛素来滋养肌肉，足以关闭产生游离脂肪酸的脂肪，但不足以使系统高胰岛素化。

在某种程度上，如果您是一位糖尿病患者并且您对胰岛素有抵抗力，或者您是一位肥胖者并且您对胰岛素有抵抗力并且您正在过度分泌胰岛素，那么它实际上是在与您对抗，因为它是一个使胰岛素抵抗加重的回响系统。因此，我们忘记的一件大事是胰岛素，我告诉过你们糖尿病有两个问题。一个是你不产生足够的胰岛素。另一个是你对胰岛素有抵抗力。你需要解决这两个问题。

我最近发表的论文，一篇发表在《柳叶刀糖尿病内分泌学》上的观点文章，是为了让人们回到，看，我们正在关注肥胖和减肥，我们应该这样做，但我们需要记住，我们仍然有胰岛素抵抗的遗传原因。回到 1950 年，

糖尿病的发病率为 2%。我甚至看到数据显示，直到 1970 年，这一比例为 1%。非常低。是的。但这些人都是瘦的，而且他们对胰岛素有抵抗力。因此，胰岛素抵抗存在遗传原因。拉尔夫，您认为更大的遗传影响是在胰岛素抵抗方面还是在β细胞疲劳方面？两者都有。好的。那么让我们分别解决。既然您从胰岛素抵抗开始，我们就从那里开始。

让我们谈谈我们对胰岛素抵抗遗传学的了解。这很容易，什么也没有。真的什么也没有。我开玩笑。假设 20 年前，我们参与了一项最大的遗传研究，称为 VEGAS 研究，即退伍军人管理局遗传流行病学研究。我们相信我们希望人们进行第一次 GWAS 研究，我们将定义所有负责的基因。

好吧，我们不太成功。即使您只选择那些瘦的 2 型糖尿病患者，并将他们与瘦的非糖尿病患者和肥胖的糖尿病患者进行比较，GWAS 也无法在这三个队列中识别出信号？我们识别出了一些，并记住它们的关联。当然。它们位于非编码区域。

TCF7LT2 基因，我们发现了它，但这在多年前圣安东尼奥的迈克尔·斯特恩博士就已经描述过了。因此，我们重复了迈克尔展示的内容，其他人也展示了这一点。因此，有很多关联。再说一次，如果您问我，我们真正确定了哪些基因在导致 2 型糖尿病方面非常重要，我会说非常非常少。我知道那里的遗传学家可能会讨厌这个，

他们会说我们可以组合一个遗传评分。但是当他们谈论遗传评分时，这并不是说他们已经因果地将基因与糖尿病联系起来。这是一个关联。这是一个关联。我们有完全不同的方法。如果您愿意，我可以告诉您我们正在做的事情，这可能会提供一些见解。然后人们开始考虑罕见疾病。

也许问题在于在一个家庭中，您有这种特殊的基因突变。另一个家庭有不同的基因突变。第三个家庭，不同的基因突变。然后当您进行 GWAS 研究时，您得到了这些单个基因的混合物。表型怎么样？这就是答案。我治疗过几例非常瘦的 2 型糖尿病患者。

包括一位患者，其通过 DEXA 测量的体脂约为 8%。对于听众来说，这非常非常瘦。非常瘦。因此，您选择一个体脂为 8% 的人，但他们却患有 2 型糖尿病。首先想到的是脂营养不良。

这是脂肪组织有问题的人吗？换句话说，他们无法将足够的过量营养素（即葡萄糖）吸收进入脂肪细胞，因此他们正在经历与储备不足相关的毒性。这可能是因果关系吗？我不是说我可以告诉你是什么导致了脂营养不良，但脂营养不良

是导致糖尿病的问题吗？答案很清楚，脂营养不良会导致糖尿病。我认为这是一个非常非常罕见和不寻常的原因，但已被充分证实。但您说这并不能解释 1% 的糖尿病患者？不，不。杰里·舒尔曼……

在这个领域做了一些漂亮的工作。因此，脂营养不良的人，因为他们的脂肪细胞无法吸收脂肪，它最终会进入您的心肌，导致心脏病。它最终会进入β细胞。它最终会进入您的肌肉中的β细胞。但这只占极小一部分。

因此，胰岛素抵抗的基本遗传病因，PPARγ基因已被关联。大约有七到八个基因。最近有一项研究，我认为是布朗在《自然遗传学》上发表的，他们已经确定了八个。同样，这里也有一些关联。

除了我认为 PPARγ 基因，这很清楚。这是一个因果关系。米奇·拉扎尔做过一些这项工作吗？他在这方面工作过。但同样……现在已经有很长一串人了。是的。已描述的基因数量。人们还说，也许有 20 个基因参与其中，每个基因都贡献了一小部分。这就是为什么这么困难的原因。好吧，所有这些假设都很难证明。而简单的事实是我们不了解遗传基础。

部分原因是因为在我看来，糖尿病是一种非常糟糕的表型。糖尿病是一种非常异质的疾病。因此，当我们谈论糖尿病时，如果那是您的表型，那么很难定义与糖尿病相关的基因，这对我来说并不奇怪。

所以我将要告诉你们的是，我不想为此承担功劳。因此，我部门的一位成员，卢克·诺顿博士与密歇根州的史蒂夫·帕克合作，我参与其中是因为我正在进行胰岛素钳夹研究。我们将肌肉胰岛素抵抗作为表型。这是一个非常非常具体的表型。

这不是糖尿病。“不祥八重奏”，我的病理生理学，有八个问题，好吗？这是肌肉胰岛素抵抗。我现在要进行胰岛素钳夹。

然后，在进行胰岛素钳夹之前，我会进行肌肉活检。在进行胰岛素钳夹之后，我会进行肌肉活检。会发生什么？在胰岛素钳夹期间，我知道您对胰岛素的敏感性或抵抗力有多强。我有世界上最明确的表型。没有人得到这种表型。现在我看到了什么？大量的染色质打开。这是表观遗传成分。

在基础状态下，您永远不会看到的染色质区域中的基因。这就是为什么我们现在认为这是一个假设，为什么所有这些 GWAS 研究都难以识别与糖尿病相关的基因。现在我们开始看到糖尿病患者和非糖尿病患者，我们开始看到一些我们现在认为是因果关系的关联

我们可以将它与钳夹的胰岛素抵抗联系起来。让我们在那里暂停一下，拉尔夫。我想确保每个人都理解你在说什么。你说，看，

拥有一个没有被完美、完美清晰地定义的疾病的挑战之一，其中该疾病的每个类别成员看起来都完全相同，这个词是异质性。让我们举一个疾病非常异质的例子。镰状细胞性贫血。正确。从病理生理学的角度来看，每个患有镰状细胞性贫血的人都是相同的。正确。你猜怎么着？有一个单一的突变定义了这种疾病。

因为您有一个单一的基因来定义这种疾病，一个基因突变产生一个碱基对的变化，改变一个氨基酸，改变血红蛋白分子的特性，并且每个人看起来都一样。但你说，彼得，这完全不同。

对于 2 型糖尿病，有些人很瘦，有些人很胖，有些人肌肉中存在大量胰岛素抵抗，有些人似乎没有太多，但都在肝脏中。我想确保我们定义了八重奏，“不祥八重奏”。但如果是这样的话，你为什么期望找到一个简单的遗传答案呢？根据定义，这将是一团糟。绝对的。因此，如果您没有一个非常明确的表型，那就很难。顺便说一句，这意味着……

任何将 2 型糖尿病患者视为单一实体的医生都将提供次优的护理。是的。我已经奋斗了 20 年，试图说服人们从一开始就需要联合治疗。最终，在 2022 年，美国糖尿病协会发表了一条评论。

并且首次建议您应该考虑从联合治疗开始。我们稍后可以讨论治疗。我们将详细讨论治疗方法。但是是的，您必须采取精准医学方法来治疗 2 型糖尿病，这首先要尝试确定您的患者属于哪种表型。在我们继续之前，我只想确保每个人都明白，这是卢克·诺顿和史蒂夫·帕克，他们是核心小组。

我参与其中。我了解这种疾病。我们正在进行胰岛素钳夹。我们给他们提供表型，他们正在进行单细胞研究。事实证明，肌肉内有 10 到 12 种不同类型的细胞。因此，我们倾向于认为肌肉，哦，肌细胞。这就是问题所在。但这可能是细胞也在相互交流，使问题更加复杂。

因此，我们正处于发展的早期阶段，但我们充满热情。我们真的没有发现这些基因。因此，我们认为表观遗传学很重要，这是表观遗传现象的一部分。我们将拭目以待，但我们对这些发现非常兴奋。让我们回到“不祥八重奏”。确保我和我们所有的听众都了解了这一点。

因此，在 2008 年美国糖尿病协会的班廷讲座上，班廷讲座的标题是“从三位一体到不祥八重奏”。

那么三位一体是什么？我于 1987 年获得了 ADA 的青年研究员奖，即礼来奖。因此，三位一体非常简单。β细胞，它衰竭了。肌肉中的胰岛素抵抗。当您摄入食物时，肌肉没有吸收葡萄糖，因为您对胰岛素有抵抗力。肝脏中的胰岛素抵抗。当您进食时，胰岛素没有关闭肝脏。这就是三位一体。

因此，从三位一体到不祥八重奏，我们需要增加五个参与者。那么新的五个参与者是谁呢？因此，名单上的第四个是脂肪细胞，一个非常值得的人。因此，脂肪细胞最初是您的朋友。您吃得过多，摄入过多的卡路里，您将它们储存在脂肪细胞中，这不会伤害您。但是如果您继续扩大这些脂肪细胞，

脂肪细胞对胰岛素的抗脂解作用变得非常非常有抵抗力。现在您开始将脂肪倾泻到血液中。我们已经证明这是乔的一个很大的兴趣点。非常违反直觉。违反直觉。不是说我们应该陷入目的论的东西。你有没有感觉为什么？是的。因此，多个早期步骤中的胰岛素信号系统

严重受损。当您在葡萄糖代谢途径中出现胰岛素抵抗时，会发生改变细胞代谢的变化。因此，您对胰岛素的抗脂解作用变得非常有抵抗力。因此，现在，如果您观察肥胖者或 2 型糖尿病患者，他们的血浆 FFA 水平非常非常高。这些 FFA 水平，这是脂毒性，我们有很长的研究历史，

高 FFA 水平会损害胰岛素分泌。高 FFA 水平会导致肌肉中的胰岛素抵抗。高 FFA 水平会导致肝脏中的胰岛素抵抗。高 FFA 水平会损害胰岛素信号转导系统。

事实上，我以前的一位研究员，现在又回到了我在 UT 的团队，贝尔福特博士，是这篇论文的第一作者，该论文表明，血浆 FFA 的生理性升高实际上会消除胰岛素信号转导系统，这是葡萄糖代谢的第一步。我一直认为我们看到 2 型糖尿病患者游离脂肪酸升高的原因

不是因为脂肪细胞正在进行更多的脂解作用，而是因为脂肪细胞本身对胰岛素有抵抗力，无法吸收脂肪。

因此，净效应相同，但我当时将因果关系的箭头画在了另一个方向。箭头更偏向另一边。脂肪正在倾泻脂肪。您可以证明脂解酶对胰岛素都有抵抗力。我们已经证明了这一点。其他人也证明了这一点。因此，这些升高的 FFA 水平是一场灾难。因此，脂肪细胞最初是您的朋友。是您的朋友，然后变成敌人。然后它变成坏人。

这就是第四个。第五个是胃肠道。当然，我相信当我们谈论治疗时，我会更多地谈论这一点，但是当您进食时，您会释放两种肠促胰岛素激素，GLP-1 和 GIP，即胰高血糖素样肽 1 和葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽。这两种肠促胰岛素激素，当您进食时，约占食物反应中释放的胰岛素的 70%。

那么，问题是什么？问题是您释放的 GLP-1 和 GIP 不够，还是您的β细胞对 GLP-1 和 GIP 不敏感？好吧，是后者。让我们再说一遍，拉尔夫。我想确保人们理解这一点。之所以重要，是因为现在听我们说话的每个人都非常熟悉西格列汀和曲格列汀等药物。但我希望人们了解为什么开发这些药物。当然，西格列汀可能已经是第三代了。因此，当我们回顾过去时，我们将了解为什么人们试图开发这些药物。但再说一遍。因此，您吃东西，GIP、GLP-1 增加。它们正常出现。是的。这不是问题。它们告诉β细胞，嘿，

产生更多胰岛素。β细胞失聪，没有听。它对 GLP-1 和 GIP 有抵抗力。他应该对他的输入做出反应，70% 应该来自该信号。将要产生的胰岛素的 70% 取决于 GLP-1 和 GIP。因此，您可以想象，在β细胞水平上，这在胰岛素分泌缺陷方面是一个巨大的问题。告诉我为什么……

为什么β细胞在机制上会对 GLP-1 和 GIP 失聪？我不知道我们是否知道答案。因此，这只是这个难题中另一个可怕的部分，所有事情都开始与患者对抗。因此，这当然是一个深入研究的领域。但它的临床对应物是您已经提到的药物，GLP-1 受体激动剂。

我在做的是，我给你服用药理剂量的GLP-1，克服β细胞水平的抵抗力。现在，我们还会谈到另一个组成部分，那就是糖毒性。这些研究是由丹麦的Jens Toltz及其团队进行的。他们招募了一些人，给他们输注GIP。我们说的是GIP。你对GIP没有反应。这些都是2型糖尿病患者。

然后他们用胰岛素进行强化治疗，降低他们的血糖。然后当他们再次使用GIP时，你会达到正常的胰岛素量。所以这是一个糖毒性效应。所以你问我机制。所以我们知道，至少对于GIP来说，糖毒性正在损害β细胞对GIP作出反应的能力。但未必是GLP-1。不，不。这并不能纠正GLP-1的问题。

所以即使就GLP-1而言，我已经使血糖正常化了，但仍然存在真正的抵抗力。所以这种肠促胰素轴，肠道，是一个非常重要的内分泌器官。这是不祥八重奏中的第五个。不祥八重奏中的第六个是α细胞。我认为它是低血压之父。

高血糖症，这是达拉斯的Roger Unger博士。他是最早证明糖尿病患者血糖素水平非常高的人之一。血糖素驱动——告诉人们血糖素的作用。是的，血糖素，它驱动肝脏葡萄糖生成。所以如果你的血糖太低，你的α细胞就会释放血糖素。所以α细胞可以感知血糖。所以如果你低血糖，这是一个重要的防御机制。你释放血糖素，

它刺激你的肝脏，葡萄糖生成增加。它将你的血糖恢复正常。但是糖尿病患者的血糖已经很高了。我们不希望血糖素水平高。所以矛盾的是，糖尿病患者的血糖素水平非常高。这些高血糖素水平是肝脏胰岛素抵抗的一个非常重要的促成因素，因为它们正在驱动肝脏产生葡萄糖。对不起，只是为了确保，

我很不好意思地说，我忘记了生物化学中的这个知识。它是在驱动肝脏从例如甘油、氨基酸或其他物质中产生葡萄糖吗？糖异生途径和糖原分解，急性地。所以如果我给你急性地服用血糖素，首先发生的事情是，你分解糖原。但是很快，你就会消耗掉肝脏中所有的糖原。所以现在长期来说，你是在进行糖异生。但是血糖素会刺激这两种途径。而且

它还会驱动肝脏葡萄糖输出吗？是的。或者它只是驱动葡萄糖的产生？不，不，不。绝对意义上。它会增加肝脏葡萄糖输出以及糖异生。是的。这就是你空腹高血糖的一个重要原因。所以当你早上醒来——是的，你的血糖是每分升110毫克。那是肝脏。部分原因是你的肝脏本身对胰岛素有抵抗力。

部分原因是肝脏现在正在响应血糖素并产生过量的葡萄糖，这两种途径都是通过糖异生和糖原分解实现的。尽管我认为主要贡献者是糖异生途径。现在，糖异生途径也被激活是因为

脂肪来自脂肪细胞。记住我告诉过你FFA很高。是的。甘油来自脂肪细胞。是的。我们讨论了Jerry做的一些工作。这是Jerry的工作，表明来自脂肪细胞的甘油是糖异生的一个重要驱动因素。然后肝脏脂肪酰基辅酶A水平上升，因为你所有的脂肪都在涌入，而且

这正在激活酶，丙酮酸羧化酶，它们正在驱动糖异生途径。所以代谢，实际的途径，我认为，已经被很好地研究清楚了。所以血糖素，α细胞，坏家伙。那么在这种状态下，α细胞是否会过量产生血糖素呢？是的，绝对会。绝对会。这确实是达拉斯的Roger Unger的分析。

再说一次，为什么它会过量产生？为什么它会做一些在当前情况下毫无意义的事情？在某种程度上，这也是胰岛素抵抗，因为高胰岛素血症会抑制血糖素。糖尿病患者的空腹胰岛素水平非常高。现在，是什么？感知效应是什么？

机制在内。这很反直觉。通常当事情出错时，它们会减弱，对吧？就像β细胞最终会疲劳是有道理的，因为这是对它厌倦的事情的一种减弱。α细胞的增强则不太直观。当你谈到肾脏（列表中的第七个）时，你会发现情况会变得更糟。好吧，让我们来看第七个。

好的，人们不知道我也持有肾脏病学执照。在过去，我接受过显微穿刺术的训练。我过去常常坐在显微镜旁。我以前会在前一天晚上把我的小吸管抽出来，把小吸管放在小管里，然后收集小管液。我感兴趣的是，这是我在宾夕法尼亚大学做肾脏研究员的时候，我对葡萄糖和磷酸盐的转运感兴趣。我发表了一系列实际上相当优雅的论文在JCI上，

研究葡萄糖以及什么调节葡萄糖和磷酸盐的转运。我知道有一种叫做荧光素的分子可以阻断肾脏中的葡萄糖转运。所以我使用了这种叫做荧光素的分子，它可以阻断葡萄糖转运蛋白。肾脏中有两种转运蛋白，SGLT2和SGLT1。SGLT2回收90%的葡萄糖。如果它完成它的工作，SGLT1会回收另外的10%。

然后在你的眼睛里，即使我们每天过滤180克葡萄糖，尿液中也不会出现葡萄糖。但我证明的是，荧光素，它阻断了SGLT2和SGLT1。它阻断了葡萄糖转运，也阻断了磷酸盐转运。我证明了葡萄糖和磷酸盐的转运是耦合的。

当我做这些研究的时候，即使我是一个肾脏病研究员，我之前也在巴尔的摩市医院的NIH做过我的内分泌研究。我对糖尿病很感兴趣，我说：“这将是一种治疗糖尿病的好方法。”在过去，我们是为了科学而做事情，我在JCI上发表了一系列四篇论文。

老实说，我甚至从未想过要申请专利。我有一个重要的另一半，有一天她对我说：“拉尔夫，你是我见过的最聪明的人之一。”我说：“是的，我知道。”她说：“你可能是我见过的最愚蠢的人。”我说：“为什么？”她说：“你可以为这种药物申请专利。”所以我实际上与百时美施贵宝公司和阿斯利康公司合作，最终导致了那个家伙的关闭，上市。

但我们证明了，这是人类活检。这是第一个SGLT2抑制剂。没错。是的。那个的品牌名称是什么？Forsega。Forsega。是的。卡格列净是下一个吗？恩格列净。是的。然后是卡格列净、依格列净。我们有很多。它们都非常好。基本上做同样的事情。但我们证明的是SGLT2转运蛋白在肾脏中被明显上调。让我们来了解一下这一点。这再次，这太反直觉了。我知道。好的。

好的，这没有任何意义。我只想让它回到正在收听的人那里，以便他们理解我们在这里谈论的内容。肾脏是这个巨大的过滤系统，另一个非凡的器官。对肾脏病学家没有冒犯的意思，不如肝脏那么非凡，但在……方面同样非凡——

我们血浆中漂浮的一切，顺便说一下，我们的肾脏，它们占据了我们心输出量的25%。巨大，是的。所以它很大。这个器官的重量占我们体重的2%，却占据了我们心输出量的25%。为什么？因为我们必须把循环系统中的一切都排出体外。然后肾脏必须选择性地带回正常的东西。这在我读医学院时就有人向我解释过，我仍然记得这是进化中的一个绝妙的技巧。进化。

进化永远不可能预测我们可能会遇到的所有有毒物质，因此教肾脏如何发现有毒物质并去除它们将是一项失败的任务。相反，最好是教肾脏什么是绝对必要的，然后丢弃所有其他东西。很简单的方法。是的。所以它是把抽屉里的所有东西都拿出来扔掉，只带回你需要的袜子和内衣。所以葡萄糖、钾、钠。

钠，你随便说吧，氯化物、磷酸盐，所有这些东西都会和其他的东西一起被扔掉，然后它就知道，我需要这么多葡萄糖，我需要这么多钠，我需要这么多钾，等等等等。所以SGLT2承担了这方面的大部分工作。它回收了90%的葡萄糖。现在，

所以这里有一个血糖非常高的糖尿病患者。对。所以我的意思是SGLT2，如果它有大脑，会说，哦，你的葡萄糖太多了。关掉。关掉它。我们干脆停止重吸收所有这些葡萄糖怎么样？但是你说它是相反的。我之前告诉过你，情况会更糟。它会增强SGLT2。所以作为一个医生，我希望肾脏将葡萄糖排到尿液中。是的。但是肾脏在做什么？它正在做相反的事情。它正在保留葡萄糖。

即使作为一个肾脏研究员，对我来说也很清楚，这是一个治疗糖尿病的如此简单的方法。事实上，它太简单了，没有人想过。我唯一做错的事情是我没有申请专利，我应该这么做的。我可能一辈子都不需要再写NIH的资助申请了。然后我们继续证明，事实上，这是糖毒性假说的第一个确凿证据。

所以我们最初在动物身上进行了所有这些研究，所有这些都发表在JCI上。Luciano Rossetti当时是我的研究员之一。实际上，Jerry Shulman也是这些论文的研究员。我们证明的是，你可以采用不同类型的糖尿病动物模型，你可以证明它们正在重吸收过量的葡萄糖。然后如果我用

用荧光素治疗，因为那是当时可用的药物，它们只是将葡萄糖排到尿液中。现在突然之间，它们的β细胞开始正常工作了。肌肉胰岛素敏感性得到了改善。当然，如果你是一只老鼠或一只大鼠，这是很好的。所以我们说，人类呢？所以最初的研究实际上是使用达格列净进行的。

我们证明，仅仅使用达格列净治疗14天，我们就显著降低了空腹和餐后血糖。我们将胰岛素敏感性提高了35%，并且使β细胞功能得到了重大改善。现在，这很美妙，SGLT2抑制剂只存在于肾脏中。它们不在你的肌肉中。它们不在你的β细胞中。

SGLT2抑制剂唯一的作用是让你将葡萄糖排出到尿液中。血浆中唯一变化的是葡萄糖下降了。现在胰岛素敏感性提高了，肌肉和β细胞功能也提高了。这是第一次，现在在人类身上，即使最初的研究是在动物身上进行的，第一次研究表明改善了

糖毒性的现实。有趣的是，当我们开始与BMS和阿斯利康公司合作开发这种药物时，该公司决定，我们应该让一些肾脏病学家来看看这个故事。他们说，听着，如果你听从DeFranco博士的话，这将是一场灾难。他们说，为什么？因为你将葡萄糖排到尿液中，它会使蛋白质糖基化，然后你会导致肾脏损伤。

他们实际上阻止了SGLT2抑制剂的开发。我们最终说服他们继续进行的方式是，有一种疾病叫做家族性肾性糖尿。从他们生命的第一天起，他们就排出大量的葡萄糖。他们的肾功能完全正常。在今天SGLT2抑制剂存在的情况下，可以差异化或额外分泌多少克葡萄糖？这取决于你的GFR水平。

但它可能是从40到60克到120克葡萄糖不等。越高的人梯度越高？是的，葡萄糖越高。越高，是的。是的，因为你过滤的葡萄糖越多，那么在肾脏水平上被阻断的葡萄糖就越多。这些药物非常好。现在，我实际上，在开发这些药物时，正如我所说，我也是一名肾脏病学家。

根据Barry Brenner的假设，我预测这些药物会根据Brenner的假设拯救你的肾脏。事实证明这一切都是正确的。这些药物对肾脏有好处。我从未想过这些药物会拯救你的心脏。我想回到这一点，因为我正在记下我想回到的其他事情。所以我想回到，这样你就可以听到我现在说的话，我们记住，我想

我想回到联合抑制剂，SGLT2，SGLT1抑制剂。我认为这是一种新药。索格列净。是的，它两者兼而有之。我们只是简单地谈谈这个。然后我还想回到SGLT2的更广泛的延缓衰老特性，正如小鼠的ITP以及人类的心脏保护研究中所记录的那样。但在我们这样做之前——我们需要完成不祥八重奏。没错。让我们回到第八个。大脑。所以大脑以某种间接的方式发挥作用。

所以你每天吃早餐，午餐。我实际上一天只吃一顿。但在某个时候你会吃一顿饭。在用餐期间的某个时间，你会说，好吧，我饿了，我不吃了。你为什么这么想？为什么会发生这种情况？好吧，因为有一些激素被释放或抑制，告诉你，好吧，你饱了，不要再吃了。好吧，其中一个非常重要的就是GLP-1。同样的事情正在增加胰岛素分泌。你的大脑对GLP-1产生了很强的抵抗力。当你吃东西时，淀粉样蛋白会出来。

它与胰岛素以1:1的比例释放。你的大脑对淀粉样蛋白产生了抵抗力。你的大脑对瘦素产生了抵抗力。所以有很多这些厌食分子，你的大脑对它们产生了抵抗力。这些分子，这是我另一个感兴趣的领域。这些，它们在大脑的快乐区域起作用。所以在壳核、前额叶皮层，

它们告诉你不要再吃了。不幸的是，这是一个很大的未知数，大脑中发生了什么，神经回路显然是扭曲的。神经回路不仅扭曲了，我和德州大学的Peter Fox博士感兴趣的一件大事是，如果你观察这些区域的灰质，在调节食欲方面至关重要的区域，灰质区域会萎缩，好吗？

在这些区域，如果你进行胰岛素钳夹，大脑对你的眼睛中的胰岛素不敏感。在肥胖人群中，大脑中这些区域的葡萄糖摄取量异常增加。

令人难以置信的发现。谁能想到？对不起。你说这些是我大脑和你大脑中实际上默认不敏感胰岛素的几个区域。是的。不吸收葡萄糖。正确。如果我进行胰岛素钳夹。那么它们的燃料来源是什么？乳酸？好吧，响应胰岛素，它们不会吸收更多的葡萄糖。哦，好的。对不起。明白了。因为记住，这是来自Cahill的研究。

只要你的血糖约为50，你的大脑就很快乐。所以这实际上是在人类的进化过程中。这太棒了，因为在过去，你可能不吃东西。你可能会屠杀这些野兽之一。是的，你几天不吃东西。你几天不吃东西。所以你的血糖会下降。所以如果你的正常空腹血糖是80，如果它下降到40，你没事，因为你的大脑在40时饱和。如果你低于40，你就有麻烦了。所以你这里有一个很大的缓冲区。

但是现在如果我输注胰岛素，你的血糖是80，你的大脑不会吸收更多的葡萄糖。它在某种程度上是“胰岛素不敏感”的。当然，如果你服用轻度认知障碍患者，有一些实验实际上表明，在这些人中，胰岛素输注可以暂时改善葡萄糖摄取，但这可能是因为他们在疾病状态下葡萄糖摄取不足。是的，这已经被假设了。这也表明存在脑胰岛素抵抗。

我认为这是一个有趣的概念，可能在这种神经认知功能障碍中发挥一定作用。阿尔茨海默病，这是一个正在发展的完全不同的故事。但是现在回到不祥八重奏，如果你吃得太多，会发生什么？你会增重。当你增重时，你会变得胰岛素抵抗，严重胰岛素抵抗。这就是脂毒性。我们已经双向进行了研究。我可以放一个静脉注射器，我可以输注……

游离脂肪酸乳剂。我可以在两到四个小时内证明，我在肌肉、肝脏中诱导了严重的胰岛素抵抗，并且显著损害了β细胞功能。

然后我们在美国没有这种药物，但在欧洲有这种药物，我有一个IND可以使用它。它被称为Cipamox。它抑制脂肪分解。它就像SGLT2抑制剂。唯一要做的事情就是阻断肾脏中的葡萄糖重吸收。Cipamox，它唯一的作用就是阻断脂肪分解。它会降低你的FFA水平。我们已经做过这个了。它会导致任何有意义的后果吗？

临床上的脂肪增加，还是如此细微以至于你没有注意到？超过12天，脂肪没有变化，肌肉的胰岛素敏感性有了很大的提高。为什么它没有在美国获得批准？我不知道在欧洲开发它的公司是否曾经尝试在美国获得批准。我认为它在降低甘油三酯方面效果适中。我们有非诺贝特，效果更好得多。

所以这可能是原因。但甘油三酯和FFA不是一回事。不，但这就是它在欧洲获得批准的原因。但是如果你降低FFA，那是甘油三酯合成的前体。所以它对降低甘油三酯有作用。但关键是，如果你降低FFA，我们做了12天，我们在肥胖人群和糖尿病患者中都做了。你显著提高了肌肉的胰岛素敏感性。

如果使用MRI，你可以测量肌肉脂肪会急剧下降，并与胰岛素敏感性的提高相关。我们还测量了ATP的生成，因为这个问题是线粒体功能障碍。如果你是一个糖尿病患者，这是明确的。争议在于，线粒体功能障碍是导致胰岛素抵抗还是胰岛素抵抗导致线粒体功能障碍？

所以在我们进行的这项研究中，当我们降低FFA并降低肌肉脂质含量时，我们看到ATP生成（线粒体ATP生成）提高了约50%。所以至少这表明部分线粒体功能障碍是脂毒性和胰岛素抵抗的次要结果。但这仍然是一个有争议的话题。

显然，这是线粒体功能障碍。如果你能改善它，那就会改善胰岛素敏感性。有什么比有氧运动训练更能改善线粒体功能的吗？

我无法让人们使用的药物，这是一个现象。通过激活PPARγ，它做了很多好事。它所做的重要事情之一是，它对改善线粒体功能障碍有巨大影响。它有直接的作用。它通过PPARγ直接发挥作用。它还直接与线粒体丙酮酸载体结合。

这会影响线粒体链的通量。人们今天为什么不使用这种药物？巨大的误解。我想我们会谈谈治疗。我们会再谈到它。作为我的三重疗法方案的一部分，我使用GLP-1受体激动剂。我使用吡格列酮，我使用SGLT2抑制剂。

还有一种很好的药物，那就是二甲双胍。你可能会问，为什么二甲双胍在我的好药清单上排名第四，因为我于1995年独自一人将二甲双胍带到美国？没有其他内分泌学家参与其中。1995年，二甲双胍是一种革命性的药物。为什么？我们有胰岛素和磺酰脲类药物。所以现在我们有一种真正有效的药物。它仍然是一种非常好的药物。当然，它非常便宜。在德克萨斯州，它每月5美元，但我们有更好的药物。吡格列酮会导致体重增加。现在，问题来了。这将变得非常明显。我们谈谈这些悖论。

体重增加越多，A1c下降越多。体重增加越多，胰岛素敏感性提高越多。它是不是特指脂肪增加？不。我稍后会再谈到这一点。它是脂肪体重增加，我也相信是肌肉体重增加。体重增加越多，β细胞功能改善越多。体重增加越多，血压下降越多。体重增加越多，甘油三酯下降越多。体重增加越多，HDL胆固醇升高越多。听起来像是一种可怕的药物。

所以这是另一个悖论。我们知道，如果你吃得太多而增重，那是一场灾难。但是对于吡格列酮来说，体重增加越多，一切都会变得更好。吡格列酮的作用是它会改变体内脂肪的分布。在我看来，它是治疗NASH的最佳药物。没有药物能打败吡格列酮。制药公司，如果你不得不对抗吡格列酮，所有这些NASH药物，我不相信你能打败吡格列酮。吡格列酮的品牌名称是什么？Actos。

正如我所说，存在这种悖论。那么你为什么增重呢？吡格列酮，它会重新分配体内的脂肪。它会把它从肌肉中取出，放到皮下组织中。把它从肝脏中取出，放到皮下组织中。把它从你的β细胞中取出，放到皮下组织中。这不会让你增重。下丘脑中PPARγ受体的密度最高。所以当我激活下丘脑中的这些PPARγ受体时，你会吃东西，好吗？它会让你感到饥饿。

这与重新分配体内的脂肪无关，只是它们在关联上是平行的。

所以你会看到体重增加，人们会说，“哦，那很糟糕。”但真正起作用的是这种循环和脂肪的移动。吡格列酮的另一个负面影响是它会导致体液潴留。所以人们将体液潴留与心力衰竭联系起来。现在，你为什么会出现体液潴留？再说一次，人们不明白。

吡格列酮，唯一，唯一一种真正胰岛素增敏剂是吡格列酮。二甲双胍不是真正的胰岛素增敏剂。这是一个完全的误解。吡格列酮，我告诉你的那种胰岛素信号缺陷，

吡格列酮可以纠正这种缺陷。这太不可思议了。我们对此略微一带而过。我们将免除人们的细节，但这可能值得提醒人们。胰岛素与细胞外的胰岛素受体结合。这是一个激酶受体，对吗？有三个酪氨酸分子，它们必须被磷酸化。这些研究是由波士顿的Ron Kahn和其他人进行的。你使其中一个酪氨酸发生突变，

会变得有点胰岛素抵抗。你使其中两个发生突变，你会变得中等程度的胰岛素抵抗。你使其中三个发生突变，你会变得严重胰岛素抵抗。胰岛素与受体结合。好的。这在糖尿病患者中正常发生。我们证明那里没有问题。然后是IRS-1，胰岛素受体底物一——它在细胞内，上升。是的。它与胰岛素受体相互作用，并在

在相同的三个酪氨酸分子上被磷酸化。然后你激活PI3激酶，AKT。我们可以在这里添加更多分子，但这是胰岛素信号通路。这是你可以在糖尿病患者中显示的最早缺陷的通路。如果我记得没错的话，这不是杰里认为肌细胞内脂质被创造的地方吗

在该途径中制造缺陷，肌细胞内脂质的积累？因此，杰里非常优雅地证明了存在某些脂质，DGAT，这是一种特定的DGAT。有几种类型的DGAT分子，这使事情变得混乱。因此，他证明了DGAT中的一种特异性激活了这些非典型PKC分子，并且该丝氨酸磷酸化了胰岛素受体。当你

丝氨酸磷酸化该途径中的分子时，它会使它们失活，好吗？因此，他在周围肌肉和肝脏中都进行了非常优雅的研究，表明这在胰岛素抵抗中起着非常非常重要的作用。这是脂毒性的一部分。我不认为这是遗传基础。

遗传病因。你变胖了，你开始到处堆积脂肪。这非常重要，至关重要。那是他发表班廷演讲的时候，我可以说我很高兴能为他撰写班廷演讲的提名信。他非常值得。他在这个领域做了非凡的工作。但那是他的班廷演讲。你是对的，非常非常重要的胰岛素抵抗机制。而且

因此，鉴于这是一条通往胰岛素抵抗的非常重要且非常常见的途径，让我们回到PPARγ，PPARγ是该途径的一部分。它是IRS1、PPARγ、PI3K、GLUT4的一部分，将葡萄糖带入细胞。换句话说，如果人们不想陷入困境，这是完全可以理解的，胰岛素会击中受体，该受体启动级联反应，

最终导致一个小管，就像一个小吸管进入细胞表面，允许葡萄糖在其梯度中自由流动。记住，同样的途径也会激活一氧化氮合酶。没错。产生一氧化氮。这就是为什么我们在胰岛素抵抗患者中看到，即使血糖得到控制，心血管疾病仍然很高。非常重要。是的，非常重要的一点。所以回到阿卡波糖。所以，

它有什么作用？它激活了该信号通路。你产生一氧化氮。现在你血管舒张了。这就是血压下降的原因。当你血管舒张时，作为一名肾脏病学家，我非常清楚地理解这一点。任何时候肾脏灌注不足，你都会保留盐和水。你会变得水肿。因此，人们将水肿中的体液潴留与心力衰竭联系起来。

因此，我们在2017年《糖尿病护理》杂志上发表了确定的研究结果。人们就是不阅读。因此，我们选择了患有糖尿病的人，并用吡格列酮治疗他们。然后使用核磁共振，非常非常复杂的技术，我们证明吡格列酮显着改善了心肌血流。现在，这些数字会让你大吃一惊。

“使用PET和氟脱氧葡萄糖测定的心肌胰岛素敏感性提高了75%。你的心脏，我们之前已经证明过，严重地胰岛素抵抗。我几乎使你心脏的胰岛素敏感性恢复正常。现在，由于我们正在用氚标记的葡萄糖进行胰岛素钳夹。”你可以追踪它。“骨骼肌胰岛素敏感性提高了74%。”是一样的。“完全一样。

如果你看一下射血分数，它上升了5%到10%，而不是下降，而是上升了。如果你看一下舒张功能障碍的每一个指标，E/A、E/E'、LV、峰值充盈压等，心脏病学专家都明白这一点。关键是，无论你是在看收缩功能还是舒张功能，它都得到了改善。它可能是对药物理解不够细致的受害者。

现在，批评者会反驳说，好吧，拉尔夫，但我们不是有更好的药物吗？我的意思是……没有药物可以纠正胰岛素抵抗。二甲双胍不是胰岛素增敏剂。人们一直在回到这一点。我在1995年将二甲双胍带到美国。我知道这一点。我做了所有作用机制的研究。

我们展示的是胰岛素钳夹。该药物绝对不会改善胰岛素敏感性。所以让我们谈谈二甲双胍。每个人都想了解二甲双胍是否具有抗衰老作用，但让我们提醒大家，二甲双胍抑制电子传递链的复合物一。这是既定事实吗？是的。我认为这仍然是有争议的。在大剂量下，当然，是的。以及服用二甲双胍时看到的剂量，

我认为有点模棱两可。二甲双胍在糖尿病中的疗效是通过降低肝脏葡萄糖输出吗？这是100%正确的。好的，它降低肝脏葡萄糖输出的机制是什么？抑制线粒体链和抑制糖异生。好吧，它肯定抑制糖异生。二甲双胍通过有机阳离子转运蛋白进入细胞。有机阳离子转运蛋白不存在于肌肉中。

它不可能是肌肉中的胰岛素增敏剂。

你要求药物做一些不可能的事情。它能进入肌肉线粒体吗？不，它根本无法进入肌肉。为什么人们服用二甲双胍时乳酸会升高？肝脏水平。它干扰了有氧代谢。有一个障碍。这非常重要。我一直错误地认为，所以我很高兴被纠正。我喜欢被证明是错的。我一直认为我们看到的原因是

空腹乳酸升高，即使健康人在服用

二甲双胍是因为抑制了骨骼肌中的ECT。不，不。你说，彼得，这是不可能的。它不可能进入骨骼肌吗？绝对没有一个二甲双胍分子进入过任何地方的骨骼肌。再告诉我为什么？转运蛋白是什么？有机阳离子转运蛋白。这是二甲双胍进入细胞的转运蛋白。它不存在于骨骼肌中。

它不存在于心肌中。因此，二甲双胍无法进入这些组织。这是一个巨大的、主要的误解。如果你的GFR非常低，这可能会发生，因为二甲双胍是由肾脏排泄的。如果二甲双胍水平升高，你可能会出现乳酸性酸中毒。这是一个非常非常罕见的并发症。没有理由你不应该使用二甲双胍。

我不是说二甲双胍不是一种好药。它是一种好药。我认为它不如我们讨论过的其他三种药物好。但是，是的，它在大剂量下会增加乳酸水平，所有作用都在肝脏上。导致所有问题的旧药也是胍类芬福明。但它有强大的作用。是的，芬福明更有效。是的。当你提到大剂量时，我的意思是每天两克二甲双胍吗？不，不，不。那是正常剂量吗？那是正常剂量。好的。

好的。因此，二甲双胍有以下优点。它是免费的。是的。它基本上是免费的。是的。它是免费的。绝对的。它在降低肝脏葡萄糖输出方面做得相当不错。是的。坦率地说，它没有任何肌毒性，任何毒性。胃肠道。是的。胃肠道，但你通常可以通过缓慢增加剂量来克服这一点。是的。看，这就是为什么有些人认为它是胰岛素增敏剂的原因。

15%到20%的人有明显的胃肠道副作用，他们会减肥。如果你看一下研究，平均而言，服用二甲双胍会减重约三公斤。当你减肥时，你可以改善胰岛素敏感性。所以我认为这就是一些旧文献混淆了一些人的原因，让他们认为二甲双胍是一种胰岛素增敏剂。但是当我们开发二甲双胍时，

我做了所有提交给FDA的工作。如果你看一下《新英格兰医学杂志》，1995年的文章，论文上只有两个名字，我和一位来自Leaf制药公司的博士肿瘤学女士。我们做了许多胰岛素钳夹实验。我们从未能用放射性同位素的黄金标准来证明二甲双胍改善了胰岛素敏感性。你认为

很多人，我觉得我一直在问你这个问题，有点老套了，但你有没有感觉到大多数人仍然在想我认为的事情？是的。二甲双胍进入肌肉。是的。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂。绝对的。它通过进入肌肉并抑制复合物一而成为胰岛素增敏剂。绝对的。人们已经做了PET研究。因此，你可以标记二甲双胍并给予它。然后你看到它都在肝脏中积累，在前三、四、五、十分钟内。

然后会发生什么，你开始看到它在肾脏中积累。为什么？因为那是它被排泄的地方。然后再等五到十分钟，你就会在膀胱里看到它。那是你唯一能看到二甲双胍的地方。你永远不会在肌肉中看到它。这更直观地证明了二甲双胍没有进入肌肉。它绝对不是胰岛素增敏剂。联合使用二甲双胍和其他三种药物有什么缺点吗？是的。

没有。经典的研究，我们将讨论，对我来说，这应该改变治疗糖尿病的整个方法，它被称为EDIC研究。

在EDIC研究中，我们从一开始就使用了三联疗法。我的班廷演讲的重点是，不祥的八重奏，如果你有八个问题，我相信还会有更多的问题被发现，如果你想，我可以再给你举几个例子。但如果你有八个问题，你为什么认为一种药物就能纠正八个问题呢？这在我们有生之年是不会发生的。

所以重点是你需要联合用药。我们说，我们将使用当时我们认为最好的药物。所以我们从二甲双胍、艾塞那肽（一种老式的GLP-1）开始。这不是核心药物。这是利拉鲁肽之前的药物。是的，正是如此。因为那是当时可用的药物。那种药没用，不是吗？不，它是一种好药。当然，它不是司美格鲁肽或替格鲁肽。

但你必须从某个地方开始，对吧？是的。让我们承认它是该药物第一代原始版本。如果没有它，我们可能不会有司美格鲁肽或替格鲁肽。是的。它有点老了。在吡格列酮中，那就是三联疗法。然后我们说，每位糖尿病患者，这项研究中有315人，他们正在进行胰岛素钳夹、高血糖钳夹、肌肉活检。世界上没有人可以做这项研究。315人，随访六年。

所以我们说，这就是我们认为合适的治疗方法。然后我们说，我们将使用ADA的方法。ADA的方法是你从二甲双胍开始。即使没有明确说明，当你失败时，接下来使用的药物是磺酰脲类药物。然后添加的第三种药物是胰岛素。

我们说治疗的目标是A1C为6.5，好吗？如果你的A1C超过6.5，

无论是在我们的三联疗法上还是在ADA所说的逐步治疗失败的方法上。ADA说，开始服用二甲双胍，你失败了，你添加磺酰脲类药物，你失败了，你添加胰岛素，你滴定胰岛素，基础胰岛素高达60单位。我们说，60单位实际上是，我们将限制它。是的，你已经达到了生理剂量的两倍。是的。现在你必须分开服用胰岛素。你必须添加速效胰岛素。我认为这是相当合理的。六年后，

29%采用ADA方法的人失败了。他们的A1C高于6.5。六年后，采用我们的方法，70%的人的A1C低于6.5。为什么？胰岛素钳夹。我们的治疗方法有很大的改善。这是一项饮食研究。三年数据已发表，六年数据我们正在撰写。ADA方法的胰岛素敏感性提高了多少？零。但是

β细胞功能。你几乎拥有正常的β细胞。拉尔夫，你看到的EDIC研究结果和你推广的ADA方法之间为什么存在脱节？你必须问ADA。他们的答案是什么？如果我是一个病人，或者我是一个治疗这些病人的医生，我说，伙计们，我很困惑。我正在查看文献。我看到了这一点。我正在查看你的……顺便说一句，

我在AHA和心血管指南中也看到了这一点，所以我并没有特别指出你，但这仅仅是医学发展速度如此缓慢的问题吗？这是其中一部分。另外，请记住，要对315人进行16年的随访，并做我们所做的一切，这是

明确的。为什么没有政治压力？因为胰岛素的成本非常高。你的方法将更便宜。他们最终在2022年说，这是州政府的说法，ADA的方法不是基于病理生理学的。我认为自己既是科学家又是临床医生。作为一名优秀的临床医生，我已经照顾了数十万名患者，并发表了850篇论文。我做临床研究。我在人身上工作。

当我进行胰岛素钳夹研究并看到胰岛素敏感性得到改善时，我进行高血糖钳夹，并且在315人中看到你的基础功能

我不需要5000人。我无法在5000人身上进行这项研究。没有人可以做这项研究。但是我们使用的工具非常强大。看，如果我使你的胰岛素敏感性恢复正常，并且我给你一个正常的β细胞，你的A1C低于6.5，那么，这是315人中的一半。你为什么不认为这是最好的治疗方法呢？现在另一方面，我有这个二甲双胍SU胰岛素。

71%的人失败了，胰岛素敏感性没有改善，基础功能也没有改善。你为什么认为这是一个如此好的方案？除此之外，我没有做这项研究。这是一项伟大的研究，G-R-A-D-E。它是由美国国立卫生研究院赞助的。

GRADE研究表明，我必须说，这是第三项研究表明我将要告诉你的内容。罗伯特·特纳博士的英国前瞻性糖尿病研究在1990年就显示了这一点。斯蒂芬·凯恩在2005年的ADOPT研究中也显示了这一点。现在我们有了2020年的GRADE研究。我称之为15年的启示。我们看到了什么不起作用，1990年。哦，斯蒂芬·凯恩又做到了。哦，它在2005年不起作用。现在是2020年。

NIH做到了。你知道吗？所有这些都显示了相同的结果。这是一个顺序方法。你必须在二甲双胍上失败才能进入这项研究。好的，所以你在二甲双胍上失败了，然后你进入研究，然后我们进行单药治疗。他们想知道添加到二甲双胍的最佳下一种药物是什么。我可以添加磺酰脲类药物。A1C在第一年下降，然后直接上升。告诉大家磺酰脲类药物是如何起作用的。磺酰脲类药物是老式的药物。它们与β细胞上的磺酰脲受体结合，并释放胰岛素。

它们在第一年是好药。然后它们会耗尽胰腺。好吧，它们停止工作了。是的。我的意思是，基本上，它们没有解决病理生理学，只是把问题推迟了。我喜欢这种说法。另一种药物，DPP-4抑制剂。告诉人们它们是如何起作用的。因此，DPP-4抑制剂会内源性地增加你的GLP-1和GIP水平。它使你的胃肠细胞，K细胞和L细胞，

分泌GLP-1和GIP，使它们产生更多的GLP-1和GIP。但它增加的GLP-1和GIP不足以真正给你一记重拳。我给你注射，人们在那里，蒙加罗或司美格鲁肽，那就是重拳。当我给你DPP-4抑制剂时，它们确实会稍微增加GLP-1和GIP，但不足以给你带来持久的效果。所以第一年，A1C下降，A1C上升。

第三种药物，这让我非常惊讶。这是利拉鲁肽。这是早期GLP-1受体激动剂之一。我认为这将是最有效的。它失败了。它在第一年有效，然后失败了。然后第四种药物是胰岛素。医生们只是没有充分滴定胰岛素。所以A1C下降，然后他们失败了。所以五年后，所有这四种添加到二甲双胍的方案都失败了。三联疗法。没错。

艾塞那肽，一种老式的GLP-1。吡格列酮，人们不欣赏它，唯一真正的胰岛素增敏剂。和二甲双胍，六年后，70%的人的A1C低于7。让我们回顾一下。二甲双胍是免费的。第一代……艾塞那肽，基本上是免费的。现在基本上是免费的。吡格列酮每月5美元。

好的，我们有三种有效的免费药物。正确。现在有趣的是，当你谈到今天的更有效的联合疗法时，这三种药物中的两种非常昂贵。是的。SGLT2抑制剂非常昂贵，现代的第三代、第四代，很快我们将有第五代GLP-1，它们非常昂贵。每月1000美元。现在，它们是好药吗？当然。我想问题是，你是否需要服用这些药物？

如果你的旧版联合疗法……我们的旧版疗法非常有效。问题是你无法让人们使用吡格列酮。原因是患者对他们潴留水分感到沮丧吗？不，体重增加。他们通常会增加多少体重？多少公斤？取决于剂量。我不使用45毫克的剂量。所以在年底，在15毫克和30毫克的剂量下，他们可能会增加两到两公斤半，好吗？但他们的A1C得到了控制。是的。

如果你服用吡格列酮加上现代的GLP-1，你不会抵消体重增加吗？哦，你会减掉GLP-1受体减掉的所有体重。所以如果患者愿意走现代GLP-1的道路，这不会完全消除吗？绝对的。它还会消除水肿。相信我，他们的A1Cs已经降到了正常范围。让我先告诉你关于吡格列酮和主动研究的第一件事。我会回来

所以在主动研究中，这是很久以前做的。你必须证明心血管安全性。5238人才能进入这项研究，你必须有心肌梗死、中风或其他不好的情况，一半的人服用吡格列酮，一半的人服用安慰剂，好吗？主要不良心血管事件（MACE）终点，即非致命性心肌梗死、非致命性中风、心血管死亡率，你必须证明其益处才能获得FDA的批准。MACE终点是阳性的。而且

所以当我与心脏病学家交谈时，我喜欢说，吡格列酮中预测你不会死亡的一件事是什么？

他们不知道。你知道预测你不会死亡的一件事是什么吗？体重增加。所以我开玩笑地说，看，你可以有点胖但活着，或者你可以瘦弱而死亡。你会选择哪一个？我认为我会选择有点胖。但现在甚至不需要进行这种比较。你甚至不需要用现代的GLP-1激动剂来做出这种权衡。我们已经做了这个，并且已经发表了这个。如果你把我双手绑在背后，说，拉尔夫，你只能选择一种药物。我

我会选择一种较新的GLP-1。它们是不可思议的药物。但那不是我要做的。即使对于瘦弱的糖尿病患者也是如此？它们的情况有点不同，但答案基本上是肯定的。让我稍微缩小一下范围。如果我必须选择两种药物，我会选择吡格列酮和一种较新的药物。当然，如果你有任何肾脏或心脏疾病，我会选择SGLT2抑制剂。但我会说，尽管这项研究永远不会进行，

如果你是一位新诊断的糖尿病患者，并且没有任何心脏症状，你为什么认为SGLT2抑制剂在新诊断的糖尿病患者中没有发挥它在已经患有心脏病的人群中所发挥的所有有益作用呢？所以如果你有心脏问题，我让你服用SGLT2抑制剂，你患心肌梗死、中风的可能性较小，等等。它正在做一些好事。

在我看来，当我让刚诊断出来的患者服用SGLT2抑制剂时，它正在做完全相同的好事，但没有人会做这项研究。这是不可能的。我将招募一千人，你可能需要招募两万人新诊断的患者，然后一万人服用SGLT2，一万人服用安慰剂。我将对他们进行20年的随访，看看谁会心脏病发作。不

没有人会做这项研究，因为他们会服用各种药物。是的，这永远不会发生。但我也不认为它需要像那样发生——我同意你的观点。例如，我们看到PCSK9抑制剂降低了已接受二级预防的人群中的MACE。是的。服用已经患有MACE的人，让他们服用PCSK9抑制剂，二级预防降低了MACE。

好吧，当然，现在每个人都在将这些用于一级预防。这实际上就是你所说的。当然。我们已经知道SGLT2对二级预防有效。它可能永远不会获得一级预防的批准，但它可能证明其用途是合理的。我完全同意你的观点。所以为了确保我理解你所说的，拉尔夫。

如果你只得到一种药物，并且你对价格不敏感，那就是GLP-1激动剂。是的。如果你可以添加第二种药物，你将添加吡格列酮。是的。如果你得到第三种药物，特别是如果你关心你的心脏，那就是SGLT-2。是的。SGLT-2。令人惊奇的是，二甲双胍甚至没有进入你的前三名。但它是第四名。所以这是我的问题。鉴于二甲双胍是免费的，我们是否应该在我们服用GLP-1的同时添加它？对此我没有异议。是的。是的。

而且我们还必须意识到，这些较新的GLP-1。如此有效。但它们每月1000美元。是的。我想问你关于这个问题。所以再次向听众说明，对吧？司美格鲁肽是第三代，替格鲁肽是第四代，瑞特鲁肽即将问世，假设三期试验按计划进行。卡格西玛是诺华的新药。是的。让我们回到瑞特鲁肽，GLP-1，GIP。和胰高血糖素。胰高血糖素。你能在八重奏的背景下解释一下吗？

胰高血糖素正在上升的地方。是的，我认为可以。这没有得到证实。所以记住我告诉你胰岛素会降低胰高血糖素。

所以如果我给你一个GLP-1受体激动剂，我释放胰岛素，让你充分胰岛素化，任何可能与胰高血糖素相关的负面影响都将被消除。因此，胰高血糖素驱动肝脏葡萄糖产生的作用将被胰岛素分泌作用完全减弱。这是GLP-1让我困扰的另一件事。这些是世界上减肥最好的药物。

这些是世界上拯救你的β细胞最好的药物。我告诉你，当你吃一顿饭时，分泌的胰岛素中有70%来自GLP-1和GIP。人们已经停止谈论这种对β细胞的影响了。我告诉你，如果你想看看2型糖尿病，大问题，β细胞衰竭，胰岛素抵抗。这些GLP-1正在拯救你的β细胞。我们已经忘记了。我们已经如此迷恋减肥。我不想低估这一点，因为

体重减轻和脂毒性是一个巨大的问题，导致胰岛素抵抗。但是人们已经忘记了这些药物对β细胞有多么强大。所以当我给你这种药物，它们作用于β细胞并释放胰岛素时，胰高血糖素所做的任何负面事情都将被完全否定。现在，你可能会看到胰高血糖素做的一些好事，我们以前无法欣赏到。那么好事是什么呢？

有些人认为增加产热会增加能量消耗。我不相信。有一些动物数据。我不相信这在人类身上会发生。我相信它对中枢神经系统有抑制食欲的作用。我认为，这还有待证实。我很确定现在彭宁顿研究所和奥兰多可能也在进行一些研究，他们在那里有这些可以……一个TRI。是的，是的。

所以我认为我们会得到关于能量消耗的答案。是的，如果他们看到非自主能量消耗的临床意义上的增加，我会感到惊讶。我同意你的看法。我认为这都是食欲的问题。还有一个问题很有趣。如果你看看所有这些大型GLP-1研究，心血管方面，心血管事件的减少幅度是多少？几乎都是20%。

老药，艾塞那肽等，利拉鲁肽。新药，20%。即使新药的减肥效果要大得多。我怀疑就心血管益处而言，存在一个上限，一旦你减掉了一定量的体重，并且你已经获得了一定量的脂毒性以及这些药物正在发挥的所有好处，

你就不会超过这个上限，即使你减掉的体重更多。而且，如果你看看A1C，是的，蒙加罗确实比司美格鲁肽更能降低A1C，但它们都非常有效。利司鲁肽的效果好一点，卡格西玛的效果也更好一点，但它们并没有好很多。所以我认为A1C的下降幅度也会有一定的上限。你下降了2.5%。

百分比下降，你需要下降三吗？所以你的意思是，如果一个人的糖化血红蛋白A1C为9.5%，这个人没有及时就医。我会给你一个明确的答案，但我先让你问问题。如果他们只从9.5%下降到7%，你满意吗？如果他们只下降了2.5%，你不会试图让他们下降到6%吗？我会的，我们做过这项研究。

老药，对吧？这就是所谓的卡塔尔研究。所以外面有这样一个概念。再说一次，推动我的动力是科学。如果你了解病理生理学，并且存在异常，你纠正了异常，情况就会好转。所以在卡塔尔研究中，研究中有大约220人，要进入卡塔尔研究，你必须在二甲双胍和磺酰脲类药物上控制不佳。所以你必须在这方面失败了。

平均A1C约为10。大约三分之一的人有症状，这意味着他们有多尿、多饮，体重减轻。所以目前的理念是，对于这些人，你会让他们服用混合分次胰岛素方案，你会消除血糖毒性和脂毒性，并将他们的A1C降至6.5。然后现在你可以让他们重新服用口服药物或其他药物。

现在他们会产生反应，因为你消除了血糖毒性和脂毒性。我们说，这可能是对的，也可能不对。所以我们说，一半的起始A1C高于10的人将采用混合分次胰岛素方案，包括一种长效胰岛素和一种速效胰岛素。另一半将服用老药艾塞那肽和吡格列酮，一种人们不喜欢使用的药物。

三年后，混合分次胰岛素方案组的A1c为7.1%。我们在胰岛素方面做得很好。为什么我们不能降得更低？因为我们遇到了低血糖的麻烦。

用艾塞那肽和吡格列酮治疗组的A1C为6.1。然后我们说，好吧，让我们做一个亚组分析。所以大约三分之一的人，我们只看看那些有症状的人。起始A1C为12.2。三年后，他们的A1C为6.1。从12？12.2有症状。用哪种组合？艾塞那肽和吡格列酮。甚至没有二甲双胍？

他们在这项研究中服用二甲双胍和磺酰脲类药物失败了。所以我们说，看，如果你有能纠正胰岛素抵抗的药物，那就是吡格列酮。这对我来说几乎难以想象。我可以把所有的论文都发给你。所有这些都已发表。我希望每一个家庭医学住院医师，每一个曾经照顾过糖尿病患者的人都在收听。我也希望如此。因为你基本上是在说我们可以服用这两种药物

老药，廉价的药物，把一个患有最严重的2型糖尿病的人从死亡边缘拉回来。我的意思是，糖化血红蛋白A1C为12？非常糟糕。你正在敲打死亡之门。你会失明。你的脚趾会被截肢。你将永远不会再次勃起。你会很快死于心血管疾病、肾脏疾病或阿尔茨海默病。

我告诉你的这些数字，都是来自论文的，这是一个大型研究，超过200人。几年后，服用两种老药，廉价的药物，你就恢复正常了。是的。是什么让这些研究如此可靠？我们有非常复杂的病理生理学测量方法。

没有人能做到我们做的事情。所以唯一的问题是，这些患者将不得不增加几公斤体重。但当然，如果你愿意现在多花一点钱，把他们从第一代换成第三代或第四代GLP-1激动剂和GIP，那么突然之间你就能改善这种情况，并且获得所有好处。这变成了……

一个无关紧要的问题。把成本放在一边。我想知道如果你添加二甲双胍，你几乎可以抵消一点体重增加，因为你可能会得到一点胃肠道改善，你会减掉两到三公斤的体重。当你把这些药物与吡格列酮一起服用时，这些药物非常有效。我的意思是，你减掉的体重几乎一样多。它们在让你减肥方面非常有效。哪项研究？这就是所谓的卡塔尔研究。它是在卡塔尔进行的。卡塔尔，这个国家。

这个国家。我需要感谢穆罕默德·阿卜杜加尼博士，他一直是我的同事，参与了所有这些研究。穆罕默德在我们糖尿病科的德克萨斯大学任教。我们至少可以假设海湾国家正在关注此事吗？A，这项研究是在卡塔尔进行的。B，海湾国家不成比例地受到2型糖尿病的破坏。是的。它至少在那里受到关注吗？是的。我可以告诉你，我们有一个大型项目

也在那里进行，以及在科威特。我们实际上与科威特人签署了一项正式的合作协议。所以在达斯曼糖尿病研究所，我们已经培训了他们。我的人在那里，培训他们如何进行这些胰岛素钳夹和复杂的代谢研究，他们照顾病人。所以这是我们正在做的另一件非常令人兴奋的事情。再说一次，它正在寻找导致糖尿病的基因。所以

所以你吃了一顿饭，好吧，你吃了一顿饭，你的血糖升高了。这会分泌胰岛素。这顿饭里含有氨基酸。这会分泌胰岛素。GLP-1升高，这会分泌胰岛素。所以现在当你吃一顿饭时，已经有三种刺激了。

现在你正在寻找一个基因或一组基因，当你有三种刺激时，这些基因可能与β细胞衰竭有关。现在，这将非常令人困惑。所以我们说，也许我们应该做的是进行三步血糖钳夹。所以我们给你三步血糖，我们可以得到β细胞对葡萄糖的敏感性。从斜率来看，我给你一点血糖升高，再升高一点血糖，再升高一点血糖。我

我看看有多少C肽升高。曲线的斜率就是β细胞对葡萄糖的敏感性。然后M值是它与轴线相交的地方？然后我可以得到葡萄糖。但这只是我现在要关注β细胞，因为高血糖钳夹只是为了β细胞功能。然后在那之后，现在我要给你输注GLP-1，我要看看会产生多少胰岛素。然后在那之后，我要给你输注不平衡的氨基酸，我要看看会产生多少胰岛素。

所以你可以依次测量不同的……三种不同的刺激。现在我们看到的是不同的基因座。有些与葡萄糖缺陷有关。有些与氨基酸缺陷有关。所以再一次，你越能完善表型，你就越有可能识别出β细胞水平存在的缺陷。

让我们回到卡塔尔研究一会儿。这项研究有多少人参与？大约220人。大型研究。当你进行所有这些胰岛素钳夹研究和这些类型的测量时，这并不容易。这什么时候发表的？让我看看。我认为一年半的数据可能大约在2018年。三年数据，我认为是2021年、2022年，诸如此类。我可以把所有参考文献都发给你。是的。我们会将所有这些链接到我们的节目说明中，供大家参考。简直太棒了。

让我问你一个问题。如果你服用2型糖尿病或胰岛素抵抗患者，你大概收集24小时的尿液C肽是总胰岛素分泌的最佳替代物吗？不，它是一个指标。如果你能量化一个人的胰岛素曲线下面积，然后你给他们服用GLP-1激动剂，总胰岛素是上升还是下降？这取决于这里发生的竞争因素。

我并不是想含糊其辞，因为我告诉你的实际上是真的。这就是发生的事情。这种药物会排出胰岛素，C肽会升高。现在血糖会下降。然后你需要的胰岛素就少了。然后你需要的就更少了。所以根据这种关系，当你从绝对值来看，C肽和胰岛素水平实际上可能更低。但是现在当你表达出多少C肽会随着血糖的升高而升高时，

大幅增加。所以你总是有东西可以与之比较，那就是葡萄糖的增量。任何时候你观察有多少胰岛素排出，或者C肽，这是一个令人困惑的因素，我稍后会提到，你总是必须将其与葡萄糖面积联系起来。当你这样做时，β细胞功能会大幅增加。另一件你必须非常小心的事情是，你需要测量C肽，而不是胰岛素。我们已经证明，这是一个补偿机制。也许只是告诉大家……

我提到了C肽，好像每个人都知道它是什么一样。这是一个错误。告诉人们C肽是什么，以及它与胰岛素的关系是什么。是的。所以当你摄入食物时，有一种前体物质同时含有C肽和胰岛素原。所以你会分离出C肽，你会分离出胰岛素。它们都以一比一的摩尔比排出。

问题是排出的一半胰岛素被肝脏吸收了。所以你永远不会在循环血液中看到它。C肽不会被肝脏吸收。所以所有排出的东西，你都能在循环中看到。所以当我们想知道分泌了多少胰岛素时，我们实际上并没有测量胰岛素。我们测量C肽。

那是真正的衡量标准。现在，另一个混杂因素是，我们已经证明了这一点，现在已经被许多其他人复制了，那就是当你患上胰岛素抵抗性糖尿病时，你的β细胞分泌的胰岛素不足。这是主要的缺陷之一。你怎么补偿？你不会破坏分泌的胰岛素。所以胰岛素的降解变得明显受损。

所以你的胰岛素水平可能很高，要么是因为你分泌了过多的胰岛素，要么是因为你没有破坏胰岛素。所以测量胰岛素水平并不是衡量β细胞功能的好方法。如果你想知道胰岛素分泌情况，请测量C肽，并根据血糖升高来表达。它变得有点复杂，因为你的β细胞也能识别你的胰岛素抵抗程度。

所以它知道，看，如果你有这种胰岛素抵抗，我需要分泌更多的胰岛素。如果你对胰岛素非常敏感，就像你是一个具有正常葡萄糖耐量能力的瘦人，你不想分泌太多胰岛素，否则你会出现低血糖。你的β细胞是如何识别这一点的？好吧，这有点争议。我可以告诉你我对它的看法。但在任何情况下，测量β细胞功能不仅仅是测量胰岛素。那可能是不好的。测量C肽更好。根据葡萄糖升高来测量C肽更好。而且

然后以某种方式，如果你能将所有这些都表达为胰岛素抵抗，这被称为处置指数，这是斯蒂芬·卡恩博士与丹尼尔·波特多年前共同开发的。正如我所说，仅仅是观察胰岛素或试图进行OGTT并得出结论，你知道β细胞是如何工作的。

这不太好。这就是为什么我说在卡塔尔研究中，在EDIC研究中，我们正在进行如此复杂的胰岛素敏感性和β细胞功能测量。你做了350人。这就像进行一项涉及5000人的大型心血管研究一样。在我看来，病理生理学总是会告诉你真相。如果你知道问题是什么，并且你纠正了问题，A1C就会好转。美国糖尿病协会（ADA）并不强调病理生理学。

病理生理学。你邀请了杰里·舒尔曼。我相信杰里会告诉你，他和我的想法非常相似。你了解导致疾病的原因，然后你提出一种治疗方法来使其发挥作用。你对GLP-1s当前一代的长期安全性或除经济性以外的其他任何方面有任何担忧吗？再次，与利拉鲁肽和司美格鲁肽相比，这是一个巨大的飞跃。而且

我已经在播客的其他地方简要讨论了这些药物有多少正在研发中。哦，是的。似乎没有尽头。我们将回顾司美格鲁肽，并说，天哪，那东西太普通了。这就是将会发生的事情。给我们一个悲观的情况。我们应该担心什么？我们至少应该注意什么？我认为目前总的来说，我认为这些药物相当安全。

主要问题是你必须慢慢来，因为胃肠道毒性。争议在哪里？这正是我自己参与的事情。当你减掉20%或30%的体重时，你会减少肌肉量。我现在刚向一家参与这一领域的制药公司就此发表了演讲。我不会说出这家制药公司的名字，但我一开始就说，看，

这是一项有真实数据的研究。这是一项胃旁路手术研究，即Roux-en-Y旁路手术。这些人减掉了，我认为是33%的体重。

他们的瘦体重也下降了很多。其中一个问题是人们测量瘦体重，这不是肌肉量的真实衡量标准。事实上，它可能是一个非常糟糕的衡量标准。你应该测量肌肉量。但是让我们假设瘦体重在很大程度上反映了，这是一个合理的假设，肌肉量。所以肌肉量下降了。为什么这么糟糕？下降了多少？因为如果总体重下降了33%，但35%，

但四分之三的质量是脂肪，只有四分之一是瘦肉，我们会认为这是可以接受的。这就是争议所在，因为没有人真正测量过肌肉量。我们正在做。我们将会有一个明确的答案。你用核磁共振成像（MRI）来做吗？核磁共振成像。这是金标准。但我当时说，看，在这项研究中，他们测量了绝对力量。你可以测量握力或腿部力量。绝对力量下降了。

一点，也许25%。在他们减肥期间，这些患者有锻炼吗？不，不，不。不，不，不。不。然后他们说，让我们根据体重减轻来表达力量。按体重，是的。增加了50%。按附肢计算，增加了50%。然后他们说，他们能走多远？他们从走200码到走两英里。

然后说，其中一件事是，在一定时间内，你能从椅子上站起来多少次？它增加了三到四倍。他们测量了你的最大摄氧量。是的，当然，这在很大程度上也取决于体重。是的，一切都变好了。但是从绝对值来看，最大摄氧量是否改善了？不一定。是的。总摄氧量，而不是每公斤标准化。不，一切都变好了。好吧。顺便说一句，这与直觉相悖。通常情况下，当你减肥时，最大摄氧量（以升/分钟为单位）不会提高，因为你的代谢组织减少了。但是——

在这里，无论出于何种原因，也许所有压迫你肺部的脂肪，所以你无法进行氧合，心外膜脂肪不允许你的心脏收缩，心脏中的脂肪导致心肌脂毒性，我相信这是真实的。所有这些都在积极变化。所以再一次，这是一个平衡。

当然，他们不喜欢这个。为什么他们对这些结果不满意？好吧，因为现在所有公司都在寻找开发能够保持肌肉量或增加肌肉量药物。但我基本上是在说，看，这是瘦体重。我们必须说它反映了肌肉量。一切都变好了。病人感觉更好。他们能走得更好。他们感觉更强壮，等等，等等。你为什么这么担心肌肉量？我看到所有这些愁眉苦脸的人，因为他们都在开发抑制肌肉生长抑制素的药物或伊文汀

然后下一张幻灯片出现并说反驳。这是一件好事。所以现在如果你减掉了所有这些体重，并且改善了胰岛素敏感性和肌肉，并且改善了心脏，并且有心血管益处，并且纠正了所有心血管危险因素的改善，

现在，即使你减少了肌肉量，如果你改善了胰岛素敏感性，即使你减少了肌肉量，看到肌肉胰岛素敏感性的改善也可能会有巨大的好处。他们确实对这些药物，这些肌肉生长抑制素抑制剂有一些担忧。

实际上可能会对心脏产生一些负面影响。我的建议实际上是，你可能会发现心肌功能有很大的改善。肌肉生长抑制素抑制剂的研发进展如何？第二阶段。当然，我认为我们之前在播客中讨论过肌肉生长抑制素。当你抑制肌肉生长抑制素时，你会增加横纹肌的表达，其中心肌是横纹肌。它通过伊文汀2A和2B系统发挥作用。

你认为这比鬼笔环肽途径更有希望吗？鬼笔环肽……是的，我认为是的。增加鬼笔环肽会抑制肌肉生长抑制素，但这是一种更直接的方法。这是一种更直接的方法。你可以通过grubab对肌肉生长抑制素使用抗体，或者你可以干扰信号受体本身。我们认为这在完全发育成熟的成年人中仍然有效。我的意思是，这在发育过程中显然是有效的。

我们在动物实验中看到了这一点。它有多有效？许多动物实验都是一种漫画式的东西。它是敲除，对吧？他们进行肌肉生长抑制素敲除，他们看起来像健美运动员。但是如果你取一只两岁的成熟鸡或老鼠，并给它注射肌肉生长抑制素抗体，反应有多强烈？更重要的是，人类呢？我们不知道答案。所以第二阶段的研究，显然第一阶段的毒性通过了。是的。

这些药物似乎没有任何不良反应，否则它们就不会通过第二阶段。实际上有一些相当大型的第二阶段研究。适应症是什么？是肌少症吗？我不知道。美国食品药品监督管理局（FDA），如果你患有肌少症……

如果你想开发一种药物，美国食品药品监督管理局（FDA）已经制定了必须满足某些标准的标准。我不是这方面的专家。我无法告诉你这些标准到底是什么，但它们已经相当完善了。现在，对于这些人，我将回到你之前问我关于瘦人的问题，我稍后会回到这个问题，因为这确实是一个问题。假设我让你服用GLP-1受体激动剂，你减掉了25%的体重，我让你服用肌肉生长抑制素抑制剂，

这阻止了肌肉流失。没有增加，只是阻止了。但这将是荒谬的。我的意思是，如果你取一个体重200磅、体脂率为30%的人，他们身上有60磅的脂肪组织。如果你减掉了他们25%的体重，你将他们的体重降至150磅，但我告诉你，我们可能会阻止任何毁容

瘦体重的恶化，这意味着他们在150磅的框架上只有10磅的脂肪量。我做了一个假设。好的。这太了不起了。对。所以假设这种情况发生了。将会……

美国食品药品监督管理局（FDA）的标准，我会给你批准这种药物。我认为美国食品药品监督管理局（FDA）会要求你以某种方式改善功能。我的猜测是，功能必须通过绝对力量来确定，而不是相对力量。我不知道这个问题的答案。因为我认为这些药物的方式与这种情况无关。

它更多的是在肌少症成年人中。这是瘦弱的人，特别是老年人。没错。没错。这是患有肌少症且跌倒风险极高的老年人。对于这些人，我认为美国食品药品监督管理局（FDA）不会仅仅满足于增加瘦体重，除非伴随着力量。现在，

我认为这里使用的一些测试很愚蠢。我认为六分钟步行测试应该被折叠起来，丢弃，扔进垃圾桶，永远不要再讨论了。这是一个如此愚蠢的测试。他们一直这样做。我知道他们这样做，这只会让我想要尖叫。我们需要比六分钟步行测试更严格的测试。我们需要一个实际上更像亚最大测试的测试。所以如果我们正在测试心肺健康或某种峰值

有氧健康，我们必须做的不仅仅是步行。如果我们正在测试力量，我更喜欢握力、腿部伸展、卧推。同样，这些可以使用机器完成。它们可以非常安全地完成。但我们真的需要测试力量。你看，你提出了非常重要和关键的问题，因为有很多公司正在继续开发增加肌肉量的药物。

但对我来说，好吧，增加肌肉量，这意味着什么？需要对此进行一些功能性转化。可能还有其他超过力量的功能性益处。例如，葡萄糖处置可能是一种功能性益处。胰岛素敏感性，这是我列出的首要因素。消除胰岛素抵抗。我认为美国食品药品监督管理局（FDA）不会为此给他们记功。是的，但我认为，再次，这更难区分，因为有更多移动部件，他们可能会争辩说有更容易的方法来提高胰岛素敏感性和葡萄糖处置。

但思考这个问题的一种方法是回到如果你以老式的方式去做会怎样？如果你去健身房举重会怎样？这已经做过了？是的，它会提高胰岛素敏感性和功能性力量。所以问题是我们能否复制它？药理学上，这实际上正是我结束与这些人的讨论的方式，我向他们展示了阻力训练所做的，

如果你能展示阻力训练对肌肉量增加的影响，那么你就会有所收获。但你需要适当地设计研究。正如我所说，正如你所说，我不知道美国食品药品监督管理局（FDA）将使用什么标准来判断这些事情。他们确实有一套肌少症标准，但这与我们正在讨论的群体大相径庭。但这回到了你之前问我关于瘦弱的人的问题。80岁瘦弱的人呢？

这药对那个人合适吗？我不知道。

也许不合适。但是现在假设你有一个健康的80岁的人，家里的每个人都活到105岁，他们患有糖尿病。好吧，他们有患高血糖毒性作用的风险。治疗这个人是否合理？我们知道它对β细胞有强大的作用。我会说这是相当合理的，但我认为你需要监测他们的体重和其他特征的变化。这是一个更大的问题。儿童肥胖。

当你四岁的时候就肥胖了。当你成年后，你仍然会肥胖。你的预期寿命会大大缩短。更大。你的生活质量也会大大降低。现在让它变得更好。

青少年，这些患有糖尿病的年轻孩子，他们对任何药物都没有反应。18岁以下2型糖尿病的患病率是多少？它正在上升，但我认为大约在4%或5%左右，类似这样。20个青少年中就有1个患有2型糖尿病？我对圣安东尼奥有偏见，因为我们的诊所里患有2型糖尿病的人更多。

你可能会说，在圣安东尼奥，20个青少年中可能就有1个——这将非常高。是的。天哪，这太惊人了。当然还有糖尿病前期。我会告诉你我们做过的关于糖尿病前期研究的情况。我们知道这些研究已经存在。这些孩子和这项大型由美国国立卫生研究院资助的研究，他们对二甲双胍、磺酰脲类药物没有反应。他们对任何药物的反应都不太好。即使是GLP-1激动剂？

第一项研究刚刚发表。他们的反应更好。这是一项利拉鲁肽研究。他们没有任何两种药物。仅仅从临床角度来看，如果你在诊所里，并且正在使用你能用到的最好的药物。你麻烦大了。为什么？因为你无法控制它们。为什么？它们非常胰岛素抵抗，比成年人更甚。这些都是发表过的研究。

这真的是一种选择性偏差吗？对于一个16岁的青少年来说，要发展成2型糖尿病，潜在的遗传和病理学是如此严重，以至于目前的药物是问题所在，而不是当你服用目前的药物并将其应用于年轻人时，它们不起作用？所有三种，因为我还要加一种。遗传倾向。所以西班牙裔人群，这是一个巨大的问题。

肥胖，所有这些孩子都很胖。所以在这个年龄组中，你没有瘦型糖尿病表型？不，这些人没有。然后药物效果不太好。所以这三件事。现在出现的是RISE研究。随着这些孩子的后续跟踪，他们开始出现肾脏疾病。我听说有几个人在20多岁时就患上了心肌梗塞。他们非常难以

控制。你怎么认为？我的意思是，是的，我们将争辩说这些孩子是，这是由于他们的饮食造成的，但在环境中是什么东西对这些孩子如此致肥胖？我稍后会回到这个问题，但我现在想提出这个问题。假设你16岁，你不用二甲双胍和磺酰脲类药物，你的A1C是9。你可以让某人服用蒙加罗，他们将不得不终生服用这种药物。

因为一旦你停止服用药物，这就是我治疗病人的方式。当然，我不能让A1C保持在9。如果你服用这种A1C为9的16岁青少年，并给他们服用蒙加罗，一年后他们会怎么样？

我认为如果他们买得起药并且坚持服用，这三个很大的如果，如果医生知道该怎么做，我知道该怎么做。如果病人愿意与你合作，如果你不这样做，他们每次都会失败。如果他们买得起，如果你能满足这三个F，我们从研究中知道这个人会得到很好的控制。

如果他们的A1C为9，有多少有保险的病人将获得蒙加罗的保险？我无法回答这个问题。CMS是否覆盖它？医疗补助是否覆盖它？是的，如果你患有糖尿病。我认为蒙加罗的覆盖范围非常好，如果你患有糖尿病。如果你患有肥胖症，但没有糖尿病，那就是一个完全不同的问题。你应该治疗这些年轻的孩子吗？肥胖是一种疾病。他们有很多问题。你应该让这些年轻的孩子服用这些新药吗？

并且知道我所做的只是把你从食物成瘾变成药物成瘾。我没有做其他任何事情。这几乎就像酒精成瘾。有一些药物，我可以给你一些可以帮助你的东西，但它们往往会复发。食物成瘾，我让你服用药物，你减肥。你停止服用药物，你又增重了。这是一个巨大的公共卫生问题。这几乎超出了我的能力，因为这里涉及到财务问题。

我们是否有能力治疗美国42%的肥胖人口？或者在42%的人群中，我们能否找到哪些人是胰岛素抵抗的？哪些人患有代谢综合征，我们知道他们有风险，我们可以治疗他们？我猜想，这42%的人中绝大多数，我们可以治疗所有这些人吗？此外，他们会坚持服用药物吗？我们平均知道数据在说什么。我让你服用药物。我们不知道所有原因，但是

但在一年内，一半的人停止服用药物。是的，这可能是成本和副作用的结合。是的，我的病人经常告诉我，

我喜欢吃东西，但我不能再吃了。有些人只是告诉我他们只想吃东西。所以我又要变胖了。所以我就要吃了。有些是胃肠道副作用，有些是成本。每月1000美元对人们来说是一大笔钱。是的，当然，这引出了一个问题，下一代减肥药是否会成为真正的解偶联剂，你基本上可以想吃多少就吃多少，它们会产生如此多的线粒体解偶联和

生热作用，你真的会看到这种非自愿能量消耗的增加，当然，也不会出现胃肠道副作用。但在我们继续讨论下一个问题之前，我只是想把它带回到这个问题上，每个人都想理解这个问题，那就是在过去的30年中发生了什么变化导致了这场流行病？每个人都有自己最喜欢的宠物理论来解释是什么。

是糖，是碳水化合物，是塑料，是电子游戏，是互联网，是其他什么东西。也许暗示是很多很多东西。你对正在发生的事情的最佳解释是什么？我会说以上所有。加工食品、高热量食物、缺乏运动至关重要。但我认为，这些是，我认为，刺激因素已经做了一些事情，改变了大脑的神经回路。

所以，是的，有一个刺激，因为现在你已经过度订阅了这些刺激，这现在在大脑中启动了一个过程，这将是一个自我实现的过程。这是我非常感兴趣的事情，我和健康科学中心的彼得·福克斯博士。但如果你阅读文献，我们也对此发表过文章，在大脑控制食物摄入的区域，我不是在谈论下丘脑，它调节你的阴道

基础能量摄入，你需要做什么，保持你的BMI为25，做你白天做的事情。但是什么让你的BMI达到35？这都与大脑中的享乐区域有关，即壳核、杏仁核、前额叶皮层等。然后当你进行结构性MRI时，你可以看到大脑中这些区域的灰质萎缩了。如果你现在绘制神经回路图，彼得·福克斯……

参与其中，你可以看到大脑中神经回路的明显破坏，使用功能性MRI。我们特别感兴趣的是确定这种功能障碍发生在哪里。我们有一些想法，我不会详细介绍，但我们如何才能对大脑进行某种重新编程。与之相协调的是，

这些不是我的数据，但这些是在文献中发表的数据。我认为我之前提到过这一点。如果你进行胰岛素钳夹，好吧，我告诉你，在你的眼睛里，你的大脑不会通过吸收葡萄糖来反应。但在肥胖的人中，实际上几乎与你有多肥胖成正比，在大脑的这些区域，享乐区域，标记性增加，它被称为氟脱氧葡萄糖，这是我们在这些区域使用的宠物同位素示踪剂。

这与肌肉胰岛素抵抗呈负相关。他们的肌肉胰岛素抵抗越强，大脑中FDG葡萄糖摄取就越多。现在，这非常有趣，因为它说明，存在某种联系，我们相信大脑正在与肌肉对话，或者肌肉正在与大脑对话，并且不知何故，大脑在胰岛素抵抗的发展中起着非常重要的作用。

而且很大程度上，这种紊乱的神经回路与食物摄入有关，现在让你吃得过多。当你吃得过多时，然后所有我们知道的事情，我们研究过的事情，其他人研究过的事情，都与脂毒性有关，你将脂肪放入肌肉中，你就会出现胰岛素抵抗。你把脂肪放在肝脏里，你就会……

非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎。人们完全忽略了，你把脂肪放在肾脏里，你就会得肾病。心脏里的脂肪。是的。所以你从80年代后期就在圣安东尼奥了。你是什么时候真正开始注意到这是一个问题，至少在你的社区？几乎是瞬间的。即使在孩子身上？即使在孩子身上。我们不能责怪电子游戏。我们不能责怪社交媒体，因为这在80年代后期并没有发生。我在耶鲁大学从未见过胖孩子。我从75年到88年都在那里任教，

我开始回想。现在，我会说纽黑文不是一个大型西班牙裔社区，但它更多的是非裔美国人。但我记不起见过12岁的2型糖尿病儿童。当我来到这里时，我非常清楚地记得，他们说，哦，呸。

你疯了。你不会看到患有2型糖尿病的孩子。相信我，我看到了。你的圣安东尼奥同事在什么时候开始注意到西班牙裔儿童中的这种情况？我不知道我能否告诉你他们告诉我确切的时间，除了他们知道这一点。好的，那么非西班牙裔儿童呢？如果西班牙裔儿童在遗传上易患这种疾病，

那么问题就变成了，你是什么时候开始在非裔美国儿童和白人儿童中看到这种情况的？所以我们这里没有大量的非裔美国人。但在费城，有一位女士，西尔瓦·阿斯拉维安，她看到了同样的情况。我认为她看到的是相当数量的非裔美国人。所以我认为，在某些基因富集的少数民族中，这些是易患这种疾病的人群。

你认为这主要是一个能量平衡问题，因此这主要是一个食物环境问题吗？不，我认为两者都是。我告诉过你，我会回到我们做过的基因研究。很久以前，一位意大利人，乔瓦尼·古利，在这里圣安东尼奥和我一起工作。我们想知道，你能在将要发展成2型糖尿病的人身上看到的最早的缺陷是什么。所以我们说，好吧，在西班牙裔社区，看到父母患有糖尿病是很常见的。

在这些家庭中看到很多孩子是很常见的。所以我们说，为什么我们不去看看孩子们呢？让我们看看是否可以定义，因为他们有很高的风险。如果你父母都患有糖尿病，如果你出生在那个家庭，你可能会有70%、80%的几率患上糖尿病。找到孩子们很容易。问题是我们找不到瘦弱的孩子。

所以我们花了一段时间，因为如果你肥胖，那么你就会有脂毒性。我们终于找到了他们。我相信这是一篇JCI论文。所以我们做了一个胰岛素钳夹。他们和他们的父母一样有抵抗力。他们的葡萄糖耐量正常。为什么？因为他们的胰岛素水平非常高。然后我们做肌肉活检。胰岛素信号通路中的相同缺陷

他们有多少酪氨酸激酶缺陷？它从IRS1开始。胰岛素与受体结合是可以的，就像他们的父母一样。在IRS1水平上激活胰岛素信号通路的的能力，它已经很成熟了。

成熟的。特别是哪种酶？它从IRS1水平开始。从第一个开始。是的。哦，所以不仅仅是一种酶？不，是IRS1。你不能酪氨酸磷酸化它。你无法激活PI3激酶。哦，我明白了。好的。所以它从IRS1开始。是的。是的。然后另一件事，我和杰里都以某种不同的方式做过这件事。我说的是杰里·舒尔曼。他通过观察磷酸衍生物使用核磁共振

尽管我相信主要缺陷在于信号通路，但葡萄糖转运和磷酸化明显受损。他的工作表明，主要缺陷在于葡萄糖转运的水平。我们开发了一种新的三重示踪剂技术，使用三种注入肱动脉的同位素。我们认为主要缺陷在于己糖激酶和磷酸化葡萄糖的水平。

我们有点同意不同意，因为我们无法进行这项研究。我们必须在进行三重示踪剂技术的同时进行MRI研究。除了胰岛素信号缺陷外，葡萄糖转运和磷酸化也存在严重缺陷。

让我们确保人们理解这一点，我们现在正在讨论一些生物化学知识。当葡萄糖通过GLUT4转运蛋白被动地进入细胞时。它使细胞中的葡萄糖游离。是的。然后代谢它。是的。第一步是己糖激酶，它从ATP上取下磷酸基团，并将其放在第六位，如果我没有记错的话。它是一种特殊的己糖激酶。它是己糖激酶2。因为肌肉和肝脏中有一种不同的己糖激酶，对吗？这是正确的。

所以，杰里会说主要缺陷在于GLUT4，即转运蛋白。我会说，是的，它严重受损。提醒我杰里认为GLUT4转运蛋白有什么问题？它不能正常工作。

我认为它工作得很好。只是由于IRS-1没有得到工作的信号。这就是争议所在。我们是第一个在肌肉中显示这种缺陷的人。事实上，我认为我们是唯一在人体肌肉中显示这种缺陷的人。它已经在老鼠等身上得到证实。我认为老鼠和老鼠的代谢是如此不同。这些都是人的数据。所以你是在说，仅仅存在IRS-1问题就足够了。

也有可能，即使IRS 1功能合理，如果GLUT4没有升高，那就是问题所在。并且有证据支持这一点。然后也有可能，即使所有这些事情都起作用，如果你没有让己糖激酶磷酸化葡萄糖，你就会备份整个系统。我可以向你展示丙酮酸脱氢酶和糖原合酶中存在主要缺陷。这又回到了。我有一个关于胰岛素抵抗的可怕八重奏。这就是为什么人们不明白。看，有

有八种器官问题。我可以向你展示肌肉中存在八个问题。你为什么认为一种药物会纠正所有这些问题？我们需要作用于β细胞的药物。我们需要胰岛素增敏剂。我们可能需要不同类型的胰岛素增敏药物。我们需要逆转脂毒性的药物。我们是否会拥有一种能够纠正所有这些问题的单一神奇药物？可能不会，直到我们发现遗传基础。记住，我说过糖尿病……

是一种异质性疾病。在《糖尿病代谢评论》中，我会说30年前，我写了一篇综述文章，说我可以使肌肉中的缺陷并复制糖尿病。我可以使肝脏中的缺陷并复制糖尿病。我可以使脂肪细胞中的缺陷并复制糖尿病。我可以使β细胞中的缺陷并复制糖尿病。我回去读了那篇文章，

我说，我可以使在大脑中开始的缺陷并复制糖尿病。所以我们看到某人的A1C为8或9。我们一直在讨论的所有这些缺陷，它们已经存在了。所以你使脂肪细胞中的缺陷，它们看起来可能很瘦。有一种综合征叫做阿尔茨海默氏综合征。有一个具体的缺陷。这是白色脂肪细胞。这是，菲尔·谢勒会因为我说这个而喜欢我。他是达拉斯脂肪细胞代谢方面的顶级专家。

它是阿尔斯特罗姆综合征，白色脂肪组织中的葡萄糖转运蛋白存在特异性缺陷。你知道会发生什么吗？你会患上糖尿病。你知道会发生什么吗？你会增重。你知道会发生什么吗？你会患上非酒精性脂肪性肝炎。所以这是一个缺陷，我30年前说过。我只是假设并说非酒精性脂肪性肝炎。

这是一个综合征。不仅如此，现在他们在这篇论文中对这些人进行了定义，然后他们转向动物模型，他们敲除了导致缺陷的基因，并在正常的鼠模型中复制了糖尿病。拉尔夫，我想最后回到人们可以做的事情上来，以帮助了解他们是否有风险，无论是否瘦弱。我们在开始时谈到了它，但没有详细介绍，那就是OGTT，口服葡萄糖耐量试验。现在，再次，

我们没有人有特权能够使用血糖钳夹，无论是作为临床医生还是作为经验丰富的病人。所以我们必须依靠其他东西。我们必须依靠体脂。我们必须依靠甘油三酯。我们必须依靠糖化血红蛋白A1C，尽管我认为这是一个特别无用的指标。并非完全无用。在个体层面，我发现它非常无用。我认为在人群层面，它很棒。在增量中，它很棒。但是，

糖化血红蛋白A1C与实际葡萄糖水平之间的相关性相当弱。但让我们谈谈OGTT，因为这不是一项经常进行的测试。我相信它应该进行。我很想让你引导我们完成以下内容的解释。我将给你一些场景。所以案例一。

我是在边走边编的。你有一个人的起始值，所有这些人都会从正常值开始。他们的葡萄糖值为90，胰岛素值为6。30分钟后，这是在服用75克口服葡萄糖后，胰岛素升高

90。我很紧张。是的。葡萄糖升高到130。60分钟后，葡萄糖下降到100。胰岛素下降到60。我们将在两小时后再检查一次。此时葡萄糖为60，胰岛素为20。作为糖尿病前期状态，这是一个非常胰岛素抵抗的人。

两小时后，低血糖反映了β细胞早期胰岛素分泌。这是一种糖尿病前期状态。完全同意你的观点。我们一直看到这种情况。顺便说一句，这是一个糖化血红蛋白A1c完全正常的人。这是一个总是被认为完全正常的人。他们严重胰岛素抵抗。β细胞做得很好。你的糖化血红蛋白A1c是正常的，你的胰岛素是6，即使医生正在检查胰岛素。

但正如你指出的那样，让你感到意外的事情不是他们的葡萄糖。90到130到100太棒了。90是30秒时胰岛素有多高。当然，他们超标了，这就是为什么他们会变得低血糖。是的。众所周知。是的。让我们再看一个。这个人也从90和6开始。30分钟后，他们达到180。

胰岛素达到30。60分钟后，他们达到200。胰岛素为40。他们是糖尿病患者。但需要明确的是，这些几乎都是真实的案例。这是一个糖化血红蛋白A1C为5.6的人。明白了。我们已经发表了这个。预测谁会患上糖尿病的最佳指标是一小时葡萄糖大于155。这是来自圣安东尼奥心脏研究的前瞻性数据，也来自波特尼亚研究，这些人的后续跟踪

我们是第一个发表这个结果的人，哦，我会说七、八、九、十年前。我会说，至少有15到20项研究复制了我们10年前展示的结果。我可以发送给你所有参考文献。所以如果一小时葡萄糖超过155……你麻烦大了。这是一个很好的2型糖尿病预测指标，无论其他所有指标如何。是的。如果你也恰好是胰岛素不足的，这会增加预测价值。但只需选择155，而无需知道胰岛素。

这是预测你是否会患上糖尿病的一个巨大指标。这是来自圣安东尼奥心脏研究的数据，也来自波特尼亚研究和我们的拉斯维加斯研究的数据。好的。

下一个案例，我甚至不会给你数字。我只是描述一下。这是一个胰岛素发作延迟的人。换句话说，他们从90开始是正常的。30分钟的胰岛素不足。这也是一个预测指标。是的。那么这个人身上发生了什么，30分钟的胰岛素不起作用，葡萄糖升高。是的。然后在一小时和90分钟后，胰腺启动并开始处理葡萄糖。这个人身上发生了什么？这是一个主要的β细胞缺陷。

你能在易患糖尿病的人身上检测到的最早的事情之一是第一阶段胰岛素分泌的丧失。现在，严格来说，第一阶段胰岛素分泌只能用我们开发的高血糖钳夹来测量。所以当我将葡萄糖从例如90急性升高到200时，在前10分钟内，会产生大量的胰岛素。那是自噬。

它通常在将要发展成2型糖尿病的人身上丢失。在OGTT期间，它的对应物是30分钟时的胰岛素水平。所以当你摄入葡萄糖时，葡萄糖的升高当然更温和。当我将你的葡萄糖从90急性升高到200时，葡萄糖的大量升高会产生第一阶段。

但在前30分钟内胰岛素反应低是另一个预测谁会遇到麻烦的指标。我们在我们的实践中使用以下数字作为我们认为我们想要看到的东西。你认为我们过于激进了吗？在零时刻，我们希望看到你低于90，低于6。

在30分钟时，我们希望看到你低于140，低于40。在60分钟时，我们希望看到你低于130。90分钟时，我们希望看到你低于110，低于20。你认为我们太苛刻了吗？是的，你可能过于激进了。但可以肯定的是，如果他们达到这些数字，你可能就安全了。好的。拉尔夫，我不知道今天的时间去哪儿了，但它确实过去了。

这是一次引人入胜的讨论。我可以整天谈论这些事情。这很有趣，因为收听本播客的听众，如果他们听过大约三年前与杰里·舒尔曼的播客，将会感到高兴，因为重叠部分几乎为零。我的意思是，关于像这样丰富的主题，令人惊奇的是，你可以与两位世界顶级专家交谈，并进行两次完全不同的对话。

与杰里的谈话非常关注胰岛素抵抗的病理生理学。在这里，我们更多地关注2型糖尿病的实际器官特异性方面。我们对它的药理学进行了大师班讲解，然后我认为

把它带回到诊断方法上，如果你和我们诊所里没有钳夹的人一起工作。所以也许将来，我们可以和杰里和我一起做一个。我100%同意，几年后我们回来，做一个双版本的这个，这将是梦幻般的。我报名。好的。拉尔夫，非常感谢你，不仅感谢你为此做出的贡献，也感谢你对这个领域的贡献。好的。我很感激。这太棒了。

感谢收听本周的《驱动》播客。如果你想更深入地了解本集内容，请访问peterottmd.com/shownotes。

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