Targeted mRNA therapy tackles deadly pregnancy condition in mice
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欢迎回到《自然播客》。这一次，我们将讨论一种潜在的子痫前期治疗方法和一种定制细胞开关的工程设计。我是Emily Bates，我是Nick Pettichow。

研究人员已经开发出一种治疗子痫前期（一种危及生命的妊娠并发症）的方法，他们通过向胎盘输送mRNA来做到这一点。子痫前期约占全球孕产妇死亡人数的15%和胎儿死亡人数的25%。

高血压或高血压和胎盘血流减少都是明显的迹象，但目前的干预措施只能真正控制症状，而不是治疗根本原因。现在，这项新工作背后的团队希望改变这种情况。我和两位作者Kelsey Swingle和Mike Mitchell进行了交谈，讨论了他们的mRNA递送技术是如何工作的。

Kelsey首先解释了当人们患有子痫前期时可用的当前选择。我认为这是目前子痫前期和许多其他妊娠障碍面临的最大挑战之一。临床上没有很多，或者实际上根本没有治疗方法来解决根本问题，而根本问题在于胎盘。当你在临床上被诊断出患有子痫前期时，你

实际上，临床医生只是试图控制你的症状。因此，他们正在控制你的高血压。他们试图防止癫痫发作。他们试图尽可能延长妊娠期，以确保婴儿的存活能力。因此，实际上，这是症状管理，而不是解决潜在的疾病病理。不幸的是，对于子痫前期，大多数情况下母亲必须提前引产，因为没有治愈方法。

挑战在于，如果子痫前期非常严重，你必须在怀孕早期引产，

那么它甚至可能不是一种选择，这对于治疗子痫前期来说是一个非常大的挑战。因此，子痫前期显然需要相当紧急的干预。在你的例子中，你正在研究脂质纳米颗粒（LNP）中的mRNA分子，它最终会进入细胞并使它们产生某些蛋白质。对。

那么，在你的例子中，这里的想法是什么？这种mRNA技术如何用于治疗子痫前期？这个项目实际上在我的实验室是如何开始的呢？我们通过电子邮件收到了孕妇的提问。

随着COVID-19疫苗的推出，他们问我们这些疫苗在怀孕期间是否安全。当然，我不是临床医生。我无法提供建议。但我们确实知道这些疫苗是安全的。但鉴于我的实验室是一个药物递送实验室，我们确实提出了一个问题，当这些疫苗被注射时，脂质纳米颗粒会去哪里，mRNA会去哪里？

Kelsey领导了这些基础研究，她开始将这些脂质纳米颗粒注射到怀孕小鼠的血流中，以观察它们会去哪里。我们发现，它们都没有进入胎儿体内，而是在胎盘组织中。

许多这些颗粒聚集并向胎盘中的细胞递送mRNA，即滋养层细胞、构成血细胞的内皮细胞以及一些免疫细胞。我会让Kelsey继续讲解，但这让我们提出了一个问题，我们可以设计一种专门进入胎盘的脂质纳米颗粒吗？如果可以，我们能否将其用于治疗？

正如Mike所说，一旦我们确定颗粒正在积聚在胎盘中，它们正在递送mRNA，我们就必须问，好吧，我们如何调整这种已用于COVID疫苗的用于子痫前期的技术？这就是选择正确的mRNA或正确的治疗货物的时候。在这种情况下，我们正在递送VEGF mRNA或血管内皮生长因子mRNA，以试图诱导

减少血管舒张或促进胎盘中健康的血液流动环境。所以你知道一些脂质纳米颗粒会进入胎盘，但大多数实际上会进入肝脏。那么，你是如何调整它们以确保大多数实际上进入胎盘并在那里递送mRNA的呢？

你说得对。绝对正确。大多数LMP，当你静脉注射它们时，往往会积聚在肝脏中。这就是为什么迄今为止许多LMP的应用都是针对肝脏或以肝脏为中心的疾病。在这里，我们实际上使用了一种高通量筛选方法来筛选大量的LMP库，因为我们

真的不知道什么会起作用，什么不会起作用。因此，我们制作了一个大约100个LMP的大型库，并能够在体内测试它们，并确定哪些能够实现更多地递送到胎盘，而更少地递送到肝脏。当你提到体内时，这些是在小鼠身上进行的实验，对吗？是的，绝对正确。因此，通过查看这种高通量筛选，你发现了更好的胎盘脂质纳米颗粒。

它们能够到达那里吗？我们确实发现了一种能够实现非常好的mRNA递送到胎盘的颗粒。因此，我们将我们的颗粒与一些在该领域用于递送mRNA的相当典型的颗粒进行了基准测试。我们的颗粒能够实现比这些行业标准颗粒高出一个数量级的mRNA递送到胎盘，这非常令人兴奋。

我要补充的是，当我们考虑这些脂质纳米颗粒时，它们并非一刀切，你不能使用一种类型的LNP来进行一系列的应用。你真的需要根据纳米颗粒所看到的生物微环境来调整它。

我们注意到关于这些颗粒的有趣之处是，它们周围形成了所谓的蛋白质冠，这与其他类型的脂质纳米颗粒相比非常独特。正是化学物质决定了这一点。颗粒的化学性质将决定最终与之相互作用的蛋白质类型。Kelsey在她的论文中表明，这似乎在递送到胎盘中起着关键作用。

那么，胎盘中是否存在特别吸引脂质纳米颗粒的蛋白质呢？实际上是血液中的蛋白质，对吗？当我们施用这些脂质纳米颗粒时，几乎瞬间你的血液中的蛋白质就会被吸引到纳米颗粒上。哪种确切的蛋白质被吸引到你的纳米颗粒上，这决定了颗粒会去哪里。因此，在这里，我们发现的促进这种递送到胎盘的蛋白质。它是一种糖蛋白，称为β-2-糖蛋白-1。因此，它使这项工作的未来应用能够潜在地尝试真正合理地设计进一步的纳米颗粒制剂，这些制剂甚至更擅长基于这种蛋白质冠形成的想法将mRNA递送到胎盘。因此，脂质纳米颗粒正在到达

胎盘。我想关键问题是，这在多大程度上帮助治疗了子痫前期？我们做了两种不同的子痫前期小鼠模型。在这两种模型中，你都在小鼠妊娠期大约第7天诱导子痫前期，因为小鼠怀孕大约19到20天左右。因此，我们在妊娠早期诱导子痫前期。然后我们在妊娠中期大约第11天施用我们的治疗药物。并且

使用将VEGF mRNA递送到胎盘的胎盘颗粒，我们发现我们能够几乎立即降低高血压，并且血压在妊娠结束前一直保持降低。这是一个非常令人兴奋的结果。我认为这表明

也许我们正在重塑胎盘中的脉管系统，以看到真正持续的治疗效果。我要补充的是，在论文中，你真的可以看到差异。如果你看看健康的小鼠，

来自母亲的胎儿，它很大，很健康。如果你看看患有子痫前期的母亲的胎儿，这些胎儿的大小要小得多。由于营养和氧气运输不良，它们看起来几乎枯萎了。但只需一剂mRNA脂质纳米颗粒即可使脉管系统正常化，

来自母亲的胎儿看起来几乎完全相同。

与没有子痫前期的正常小鼠一样。因此，结果非常惊人。现在，据我了解，小鼠和人类的胎盘非常不同。那么，如果这要成为一种人类疗法，你是否预计会有进一步的调整？当然，小鼠胎盘和人类胎盘确实非常不同。差异很多时候在于不同物种胎盘的确切细胞组成。我认为Mike和我讨论了很多的是

哪些动物的胎盘最接近人类，豚鼠的胎盘实际上与人类非常接近，这很有趣。所以我认为这是我们将来感兴趣探索的事情。然后我认为当我们开始考虑将其转化为人类时，我们必须考虑的其他事情是

你知道，我们必须给怀孕的人类患者服用多少剂量，对吗？在小鼠中，它们只怀孕大约20天。因此，我们对VEGF LMP治疗药物的单次注射效果非常好。在人类中，我们不知道。因此，我们只需要测试具有更长妊娠期的更大的动物模型才能真正回答这个问题。那是来自美国宾夕法尼亚大学的Kelsey Swingle和Mike Mitchell，

有关该故事的更多信息，请查看旁白以获取一些链接。接下来，研究人员修改了关键的分子开关，以驱动定制的细胞行为。但现在，让我们来看Dan Fox带来的研究亮点。伊拉克东北部的挖掘工作揭示了有组织社会的证据，成堆的大量生产的碗。但它们的废弃表明最终拒绝了制造它们的制度。

美索不达米亚是世界上最古老的城市和国家的所在地，例如铜器时代乌鲁克文明。现在，一个研究团队正在挖掘一个与乌鲁克有着密切文化联系的遗址，他们发现了大量生产的带有斜角边缘的碗，这表明存在为大量人口提供食物的机构，可能是为了换取劳动力。

该团队发现了多个居住时期的证据，但没有发现可能导致该遗址废弃的暴力袭击或自然灾害的迹象。相反，似乎该地区的人口故意分散，城市化在该地区又消失了1500年。作者说，证据表明，国家级机构的形成并非不可避免的趋势。

在《古代》杂志上阅读完整的这项研究。金星可能在其整个历史上一直都是内外干燥的。

金星现在没有水，但它与太阳的距离允许液态水存在于其表面。一种理论是金星曾经拥有水汪汪的海洋，但这些海洋在行星历史早期就干涸了，留下了一个干燥、不宜居住的世界。为了检验这种情况，一个研究小组研究了金星大气中气体的成分。由此，他们可以确定该行星的内部情况。

他们的结果表明，金星内部含有相对较少的氢，因此含有较少的水。该团队还发现，从金星喷发的熔岩比地球上类似喷发的熔岩要干燥得多。他们得出结论，如果早期的金星曾经有过水，它可能以蒸汽的形式漂浮在一个炽热的表面之上，而不是适合生命存在的海洋。在《自然天文学》杂志上了解更多信息。

接下来，在《自然》杂志上发表论文的一个科学家团队发现了一种修改大型受体家族的新方法，允许他们使用单个平台驱动各种细胞行为。人体大约有30万亿个细胞。为了让这些细胞正常工作，无论是检测光线、抵抗病原体还是分泌激素，它们都需要能够感知周围发生的事情，以便能够以适当的方式做出反应。

至关重要的是一大类称为细胞表面受体的蛋白质，它们允许细胞外部环境中的物质驱动细胞内部的特定过程。合成生物学家长期以来一直对生产他们自己的细胞表面受体感兴趣，以此作为将细胞行为重新编程为他们自己目的的一种方式，包括新的治疗方法。现在，该团队认为他们已经为这个大家族中的大量受体做到了这一点——

G蛋白偶联受体或GPCR。记者Anand Jagatia与共同第一作者Nick Kalagropoulos谈论了这项工作。

并首先询问了他使用工程细胞表面受体可以做的事情。主要的例子是基于T细胞受体的合成受体。因此，它们在T细胞中表达，而T细胞是人体中主要的免疫细胞。通过创建合成受体，我们能够重新编程这些受体以识别肿瘤细胞上表达的肿瘤抗原，否则它们将无法识别这些抗原。因此，在治疗癌症方面取得了很大进展。

那么，你为什么决定特别设计这些受体，这些GPCR呢？实际上，最大的类别是这些G蛋白偶联受体。几乎生物学和生理学的任何方面都可能包含一些G蛋白偶联信号传导。它们实际上参与细胞内部完全不同的通路，而其他合成受体无法进入这些通路。因此，通过拥有能够利用GPCR的合成受体，

这些通路，它使我们能够真正打开我们可以做的输出类型和我们可以控制的不同类型的细胞行为。那么，利用这些GPCR的一些挑战是什么？你是如何克服这些挑战的呢？是的，主要挑战是这些其他类别中的合成受体，它们实际上在结构上更具模块化蛋白。因此，你可以切掉一块并替换它，它通常仍然具有相同的功能。

对于GPCR来说并非如此。因此，从结构上讲，它们要复杂得多。因此，挑战是如何真正实现这种可编程性，这种模块化门控呢？我们克服它的方法是，我们实际上并没有专门向受体添加模块化。我们添加了一个额外的组件，为我们提供了这种模块化。因此，如果我们可以将受体视为一种锁和钥匙机制，你需要感知……

不同的抗原或不同的信号作为钥匙，它适合这个锁，受体上的这个口袋。我们所做的实际上是融合了一个阻挡该口袋的组件，因此它无法被激活。然后，当它感知到感兴趣的东西时，我们可以通过去除该阻挡物，该抑制剂来控制激活。许多人都会听到这种锁和钥匙的概念，即蛋白质和细胞受体是如何工作的。但与其改变锁，

你基本上就像添加了一个保安，就像有人会在前面阻挡门口，然后允许东西进出。是的，完全正确。人们采取了其他方法来尝试设计锁本身。这是一项重大的工作，需要多年的时间和资源。这是一种蛮力的方法，然后只是重新设计它以识别一件新事物。但是要获得这种真正模块化的可编程方面，以前实际上是不可能的。

因此，这使我们能够拥有这种以前从未使用过的新的门控机制。这就是该平台的工作原理。它的效果如何？我的意思是，当您运行此平台时，您能够在论文中演示哪些内容？

事实证明它非常强大，我们对它的效果感到惊喜。我们能够获得不同类型的输出，包括转录表达，即基因和蛋白质的表达。例如，我们能够驱动效应分子的分泌，如细胞因子或治疗性抗体。当我们将其放入T细胞中时，我们能够驱动T细胞向抗原回溯迁移

当我们将其放入神经元中时，我们能够抑制神经元活动。同样，因为GPCR在许多不同的细胞类型中表达并执行许多不同的事情，所以我们确实拥有这种广泛的细胞行为，我们能够控制这些行为，我认为这非常令人兴奋。除了你现在可以访问细胞中的所有这些新通路之外，你还可以访问细胞中的哪些其他通路

这个平台还有什么其他优势吗？是的，许多其他合成受体的主要局限性是实际上需要表面抗原。因此，它们可以对其他细胞上表达的东西做出反应。但正如我们所知，

许多生物学，许多这种细胞间通讯是由可溶性因子驱动的。而这些对于大多数其他合成受体平台来说，实际上是无法访问、感知和响应的，但这种情况并非如此。因此，我们现在能够访问它们，这再次打开了我们可以应用此平台的更多生物学背景。好的，所以就人们想要应用它来驱动细胞行为而言，天空才是极限。是的，完全正确。我真的很高兴人们能够接受并应用它，因为

我们没有专业知识，无法将其应用到各个地方并做所有事情。因此，研究这些不同生物学领域的人们更了解他们想要感知什么以及他们想要驱动什么，他们真的可以接受并加以利用。你希望将来如何利用它？你希望改进哪些方面？这实际上是一个概念验证，证明它是有效的，我们可以做到。因此，肯定有改进的空间，例如降低复杂性，使其更容易使用

然后真正扩大使用更多GPCR的范围，以便能够应用于更多地方并驱动更多行为。那是Anand Jagatia与美国斯坦福大学的Nick Kalagopoulos的谈话。有关该故事的更多信息，请查看节目说明以获取一些链接。最后，节目中量子计算领域取得了新的进展。

谷歌的研究人员达到了纠错的关键阈值。加入我讨论这个问题的是《自然》杂志的物理记者Davide Castelvecchi，他一直在报道这个故事。Davide，你好吗？很好。感谢你的邀请，Nick。很高兴你来到节目中，Davide。现在我们正在谈论量子计算机。也许值得稍微回顾一下。这些量子计算机究竟是如何工作的？它与人们可能熟悉的更经典的计算机有何不同？

量子计算机将信息编码在量子比特中。

这与经典计算机的传统比特不同，传统比特可以是0或1，因为它们也可以同时是0和1的量子叠加。它们也可以是多个0和1的量子叠加，处于物理学家称之为纠缠的集体状态。现在，这些机器……

因为它们有如此多的可能的纠缠状态，一定数量的量子比特可以编码比相同数量的普通比特更多信息。不仅如此，它通常被描述为

多个状态的叠加意味着你可以并行运行计算。现在，纯粹主义者说情况并非完全如此，但它有一定的道理，这意味着某些计算最终会呈指数级加快

原则上，在量子计算机上比在经典计算机上快。因此，它们可能会开启许多应用。但量子计算机的一个真正难题是错误。因此，人们一直在努力进行纠错。原则上，这种纠错是如何工作的？所以，这个想法是在经典计算机中，

你可以复制信息，或者你可以根据内存中现有的比特进行计算，以确定是否发生了错误或出现了错误。在量子计算机中，这要困难得多，因为你不能简单地读出量子比特，否则你会破坏量子态。

你也不能复制量子比特或量子态而不会破坏它。在量子物理学中，你无法进行任何测量而不会实际改变你正在测量的事物的状态。因此，人们不得不提出更巧妙的纠错方法，这些方法相当于基本上以冗余的方式将一个比特的量子信息分散到多个量子比特上，但也要……

一种不是简单复制的方式，也是一种允许你检测是否发生了错误并纠正错误的方式。那么，谷歌团队的具体方法是什么呢？好吧，很多都依赖于仅仅提高量子比特的质量。通过这样做，你就会达到纠错开始发挥作用并真正开始产生影响的程度。

这不仅仅是一件事。这是谷歌研究人员在采访中强调的一点。你必须让一切变得更好。基本上，每一个步骤，每一个组件都必须提高质量。如果只有一件事，一个小的组件没有提高质量，那么整个事情

将无法工作。因此，这是一个费力的日常改进过程。他们强调的另一件事是，他们的量子计算实验室现在拥有自己的芯片制造设施，他们能够在制造新原型、测试它然后返回制造新原型之间来回切换。

这确实产生了影响。这只是在过去几年中发生的。所以这就像一系列质量改进，这使得使用额外的量子比特进行纠错的想法得以实现。正确。在你的故事中，标题是这对于量子计算来说是一个里程碑。为什么？

为什么这么说？这对社区意味着什么？在纸面上，当你将一个量子比特编码到例如一个小超导电路网络中时，就像在这种情况下一样，所以物理量子比特的网络代表一个量子信息单元，错误率会下降，但它本身下降得不够。

所以，这个想法是你想要让它更大，并将其分散到更多数量的量子比特上。在纸面上，在你增加这种量子比特网络的大小的每一个步骤中，错误率都应该下降。但这只是在纸面上。

这以前从未被证明过。所以谷歌和其他实验室之前能够证明的是这一步，即在一个步骤中显示一个小的改进。但他们并没有证明在量子比特大小的每一个连续增加中，错误率都会下降。在这种情况下，他们已经证明，在两个连续的步骤中，他们将错误率降低了一半或超过一半两次。因此，它导致了指数级的改进

因为原则上，通过推断，你可以不断地增加它。一旦你达到大约1000个量子比特的网络，那么你就会拥有一个极其具有弹性的系统，其错误率仅为每1000万个量子比特一次。

计算步骤。听起来很少，但正如你所说，这是一个1000个量子比特的网络，基本上代表单个量子比特的信息量。那么，这是否意味着这些量子计算机必须相对较大？是的。因此，目前的保守估计是需要1000个，尽管使用更新的

纠错方案，开销可能会下降到几百个。但是，是的，要拥有一个能够实现人们承诺的奇迹的有用计算机，你可能需要每单位信息1000个量子比特，然后你需要将1000个信息单元放在一起。因此，总的来说，你需要一百万个。

这意味着你还需要找到一种方法来连接它们，使它们交换信息或共享量子态。

这将是，目前这都是未来的事情。正如你所说，这是人们长期以来一直在努力做的事情。该领域的反应如何？许多人都非常兴奋，因为这篇《自然》论文的预印本已经在网上发布了几个月，该领域的物理学家已经熟悉了它。这当然有助于人们认为量子计算机即将

变得真实。是的，在这种情况下，量子计算的下一步是什么？它们在哪里变得真实？好吧，根据谷歌的说法，他们将能够达到……

在本十年末，他们能够在有用的任务（例如科学实验）中击败经典计算机的大小。但现在也出现了一些非常有趣的应用，正如我所说，这不是你无法在超级计算机上完成的事情，但也许在量子计算机上完成它更便宜或更容易。在短期内，我认为我们将看到越来越复杂的原理证明计算

使用多个量子比特，错误率非常低。谷歌现在所做的，这个演示只是降低了单个量子信息单元的错误率，基本上存储在那里作为内存。所以他们证明的是内存具有弹性，可以更长时间地保存信息。下一步将是让这种量子纠错

在实际的量子计算中发挥奇迹，在这些计算中，多个量子比特相互作用，并且将会有

可能很快。我相信这件事发生的时候，你还会回来谈论它。但我认为这次我们的时间就到这里了。非常感谢你的加入，达维德。非常感谢你邀请我。听众朋友们，更多相关内容，请查看节目说明，里面有达维德新闻文章的链接。本周节目时间就到这里了。一如既往，你可以在X上与我们保持联系，我们的账号是Nature Podcast，或者你可以发送邮件到[email protected]。我是艾米丽·贝茨。我是尼克·佩特里乔。感谢收听。伙计们，再见。

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