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Ayalew Tefferi
Ayalew Tefferi: 我在诊疗原发性血小板增多症患者时,首先会考虑高血小板计数是否为继发性现象,而非原发性骨髓疾病。超过80%的情况下,高血小板计数是继发于感染、自身免疫性疾病、炎症性疾病、缺铁性贫血、脾切除术、近期手术史或转移性癌症等疾病。因此,在诊断原发性血小板增多症之前,必须排除这些继发性原因。
原发性血小板增多症的正式诊断标准由国际共识分类系统定义,该系统将原发性血小板增多症与真性红细胞增多症和骨髓纤维化等疾病归类为骨髓增殖性肿瘤。诊断标准包括血小板计数至少为450,000/微升,骨髓形态学检查显示巨核细胞增生(主要是成熟形式),以及排除其他骨髓性肿瘤,如慢性髓性白血病或真性红细胞增多症。此外,建议进行基因突变筛查,以检测JAK2、CALR和MPL突变。然而,大约10%的患者可能没有这些突变,但仍然可能是原发性血小板增多症。
根据医生的经验,在排除其他疾病后,可能无需骨髓检查即可诊断原发性血小板增多症。如果医生对这些疾病非常了解,他们可以通过观察外周血涂片中的变化来怀疑其他疾病。原发性血小板增多症患者的外周血涂片通常表现平淡,仅显示大量血小板,而没有贫血、循环未成熟细胞或血清化学显示异常的乳酸脱氢酶(LDH)。这些患者通常无脾肿大,并且无症状。因此,医生可以做出初步诊断,而无需进行骨髓检查,因为骨髓检查不会改变治疗方案。
然而,专家认为,进行骨髓检查、染色体研究和所有基因研究以获得完整的基线信息可能并非坏事。由于这些患者预期寿命很长,因此在发生意外情况时,基线信息可以作为比较对象。
JAK2、CALR和MPL突变都是增益功能突变,可激活JAK-STAT通路,这是骨髓增殖性肿瘤中常见的激活通路。这些突变具有特异性,尽管并非100%,但它们无法区分不同的骨髓增殖性肿瘤。例如,所有真性红细胞增多症患者都应具有JAK2突变。如果患者没有JAK2突变,则不能诊断为真性红细胞增多症。另一方面,在原发性血小板增多症患者中,大约60%的患者具有JAK2突变,而其余40%的患者具有其他突变,包括CALR突变(约20%到25%)和MPL突变(约3%到5%)。这些突变在诊断上非常有用,并且自2005年被发现以来,已经促进了靶向这些突变的新药的研发。大约10%的患者没有任何这些突变,我们通常称这些患者为“三阴性”患者。这些患者的临床表现通常非常相似,但也有例外。例如,这些患者通常血小板计数可能高于通常水平,并且随着时间的推移,并发症发生率可能较低。“三阴性”原发性血小板增多症被认为是原发性血小板增多症中预后较好的一种类型,尽管所有类型都预后良好。但它们似乎血栓形成和转化为骨髓纤维化或白血病的风险较低。有人认为,这些患者可能并非真正的原发性血小板增多症,而是未知原因的继发性现象。但总的来说,这并不重要。患者的管理方式与“三阴性”患者相同,并且他们可能具有非常良好的预后。
大多数患者在诊断时是无症状的,这只是在进行全血细胞计数时偶然发现的。但并非所有患者都是无症状的。原发性血小板增多症的症状可分为危及生命症状(血栓形成和出血)和非危及生命症状(微血管症状)。微血管症状包括偏头痛、头晕、手指和脚趾疼痛、典型的类似心绞痛的胸部不适,以及大约10%的患者可能出现脾肿大。这些症状在约三分之一的患者中出现,通常并不预示着即将出现的更严重的并发症。然而,在诊断时或诊断后,约10%到20%的患者可能出现危及生命的症状(血栓形成和出血),这实际上是我们治疗原发性血小板增多症患者的真正原因。
我认为原发性血小板增多症实际上是一种内科疾病。这些检查并不困难,而且广泛可用。当内科医生检查原发性血小板增多症患者时,我认为他们是确定这是否真的是原发性疾病而非继发性疾病的最佳人选。一旦他们排除了继发性疾病的可能性,他们就可以简单地进行外周血突变筛查。无论是在外周血还是骨髓中检测,突变都是相同的。因此,他们可以进行JAK2、CALR和MPL突变筛查,如果确实是原发性血小板增多症,则在90%的情况下预期结果为阳性。但全科医生应考虑到,所有这些结果只能告诉您存在潜在的骨髓增殖性肿瘤,但不能特异性地诊断为原发性血小板增多症。当这些突变存在时,并不一定意味着是某种特定疾病。它只是意味着存在潜在的骨髓增殖性肿瘤,然后您需要考虑所有其他症状才能做出特异性诊断。
在我们的综述中,我们特别提到,血栓形成与脾脏静脉或脑静脉分布相关,这可能是骨髓增殖性疾病的指征。这些现象在骨髓增殖性肿瘤患者中非常有趣,但并不常见。例如,在原发性血小板增多症患者中,大腹腔静脉血栓形成的患病率或发生率可能约为5%,脑窦血栓形成的患病率则更低,低于2%。但当它们发生时,通常发生在更年轻的患者身上,女性患者比男性患者更常见。当这种情况发生时,它非常不寻常,因此必须考虑骨髓增殖性肿瘤,因为普通人群不太可能将其作为普通人群心血管风险的一部分。因此,它们很少见,但当它们发生时,它们会告诉您可能正在处理一种疾病,一种潜在的疾病,这种疾病会增加血栓形成的风险,特别是部位特异性血栓形成。这似乎与JAK2突变密切相关。
让我们考虑一下无症状患者,您已经为他们进行了突变检测,发现结果为阳性,您认为他们被诊断为原发性血小板增多症。我已经告诉过您,预后良好。到底有多好,他们发生血栓形成的风险有多大?原发性血小板增多症患者的预后,我通常将其分为两类:生存和血栓形成。生存预后非常好。50岁以下的患者预期寿命可超过30年。即使是老年患者,也可以预期长期生存,但显然,他们不会比预期寿命更长,即使没有这种疾病也是如此。因此,这是一个极好的预后,几乎接近正常的预期寿命。它不是正常的预期寿命的唯一原因是,随着时间的推移,存在转化为骨髓纤维化的残余风险,在诊断后的前20年中约为10%,急性白血病约为5%。这些都是非常罕见、不频繁发生的事件,但确实会发生。因此,它们会影响患有这种疾病的患者的寿命。
第二类风险是血栓形成。请注意,当我们说生存预后良好时,这意味着我们治疗原发性血小板增多症患者并不是为了延长他们的寿命,因为他们的寿命已经很长了,而且没有人证明采取任何措施可以进一步延长寿命或预防白血病或骨髓纤维化的并发症。因此,治疗原发性血小板增多症患者通常是为了降低另一种主要风险,即血栓形成。在这种情况下,血栓形成最重要的危险因素是血栓形成的发生或出现。因此,如果有人有血栓形成史,他们发生复发性血栓形成的风险最大。除此之外,还有一些其他促成血栓形成的因素,包括JAK2突变,这肯定与其他可能与原发性血小板增多症相关的突变相关。具有JAK2突变的患者血栓形成的风险更高。显然,老年人血栓形成的风险总是更高,即使是在普通人群中也是如此,无论这是否真的是由于疾病本身导致的风险更高。但总的来说,JAK2突变和既往血栓形成史是我们关注的两个因素。当您说老年人时,老年人显然是一个连续体。一般来说,您对年龄进行风险分层时考虑的是什么?在我的诊所里,当我看到我的病人时,我会观察他们的生物年龄。换句话说,我会观察他们的情况等等,以及他们的生活方式、锻炼计划等等。对于他们,我将年龄设定为70岁,我认为这是老年,这意味着我会采取针对老年人的干预措施。另一方面,有些人很虚弱。他们还有其他问题,如心血管疾病、糖尿病、高血压。在这些情况下,我通常将老年人定义为大约60岁。
那么您的治疗决定是什么,血栓形成的风险分层是如何发挥作用的呢?他们即使不进行任何治疗也能很好地生活。唯一让我担心的是血栓形成的风险。为此,正如我之前提到的,我会观察血栓形成史、JAK2突变的存在和年龄,并将这三者结合起来。如果患者年龄低于60岁,没有血栓形成史,也没有JAK2突变,我认为这些患者的风险非常低,通常这些患者每天服用一片阿司匹林即可。如果他们有JAK2突变,但仍然年轻,并且没有血栓形成史,那么我通常会让他们每天服用两次阿司匹林,因为现在有一些研究表明,阿司匹林作为一种治疗药物的特性最好得到利用。换句话说,24小时的持续活性最好通过每天服用两次药物而不是一次来实现。这对于普通人群也可能是正确的。但除此之外,如果他们年龄超过60岁,并且有JAK2突变或血栓形成史,那么这些患者我会更积极一些。换句话说,除了每天服用一片阿司匹林外,我还可能会给他们服用羟基脲或干扰素等细胞减少疗法,以尽量减少血栓形成的风险。数据并不十分可靠。对照研究在这个疾病中非常稀少。因此,大部分都是基于个人经验和回顾性研究。通常情况下,高危患者通常需要不仅服用阿司匹林,还需要额外服用细胞减少疗法。有些患者可能是无症状的,但血小板计数却极高,例如超过一百万。血小板计数本身是否会影响您的治疗决定?我很高兴您问这个问题,塞缪尔医生。我们称这些患者为“血小板百万富翁”。通常情况下,高危患者(即有血栓形成史的患者)已经在接受某种细胞减少疗法。因此,我们通常不会看到极度血小板增多症。但那些非高危和低危患者,年轻且无血栓形成史,特别是如果他们有CALR突变或“三阴性”突变状态,血小板计数可能超过100万。一般来说,大约20%的患者血小板计数超过100万。有些甚至可能超过200万。不到2%,也许。对于这些患者,我们反复看到的是,非常高的血小板计数并不一定表示血栓形成风险更高。事实上,如果有什么不同的话,它表示出血风险更高,而不是血栓形成风险更高。因此,我们通常不治疗血小板计数。我们治疗患者,我们会关注其他危险因素。但除此之外,如果您是“血小板百万富翁”,我唯一担心的就是出血。因此,我会确保我给您的阿司匹林治疗,首先,我不会让您每天服用两次阿司匹林。我只会让您每天服用一次阿司匹林。然后我会观察任何临床出血迹象,以便如果您有过度出血,我会停止服用阿司匹林。
年轻人可能会患上原发性血小板增多症,包括在生育年龄。原发性血小板增多症如何影响妊娠结局?好吧,我们必须记住,原发性血小板增多症实际上是一种年轻女性的疾病。原发性血小板增多症的中位年龄约为59岁,女性约占64%。如果您考虑一下,大约18%的原发性血小板增多症患者在40岁以下发病。其中,70%是女性。因此,这是一个需要解决的重要问题。原发性血小板增多症患者妊娠的问题,首先,大多数妊娠都成功,没有问题。因此,它不是妊娠的禁忌症。妊娠期存在第一孕期流产风险增加,约为20%到25%。幸运的是,已证明在妊娠前和整个妊娠期间每天服用一片阿司匹林可以帮助解决这个问题。它几乎将其降低到10%到15%。其他危险因素,如产妇并发症、死胎、早产,都非常罕见,包括一些产妇并发症,如先兆子痫、血栓形成、大出血。这些都比较少见。需要寻找它们,但它们通常很少见。因此,一般来说,当我遇到一位患有原发性血小板增多症的患者时,我会告诉患者,他们的血小板计数可能会在第二和第三孕期下降,这是原发性血小板增多症的生理现象,并且我想确保他们在妊娠前后服用阿司匹林。但除此之外,我会告诉他们,他们会没事的。现在,显然,如果他们一开始就属于高危人群,如果一位年轻女性有血栓形成史,那么他们将接受某种治疗。在那里,我想确保他们远离可能致畸的药物。因此,在这种情况下,我们通常使用干扰素类疗法,并避免使用羟基脲或阿那格雷利等治疗方法。
Deep Dive
The evaluation of a patient with a high platelet count begins with considering secondary causes, such as infections or autoimmune diseases. If these are ruled out, the physician must determine if a hematologic disorder is present, leading to the consideration of essential thrombocythemia.
- High platelet count (≥450,000/μL) is a major criterion for essential thrombocythemia diagnosis.
- Secondary causes of thrombocytosis (infections, autoimmune diseases, etc.) should be ruled out first.
- The International Consensus Classification System is used for diagnosis.
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