Time to rethink GP's advice on weightloss, and ticagrelor data doubts
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本周，我们将了解 FDA 批准抗血小板药物替格瑞洛的决定不仅存在争议，而且基于错误的数据，以及为什么应该重新考虑在初级保健中进行的关于减肥的常规讨论。

首先，替格瑞洛。去年 12 月，BMJ 发表了一项对 2009 年 PLATO 试验的调查，揭露了该研究数据分析和报告中的严重问题。该调查还表明，即使是 FDA 自己的审查员也不支持批准该药物。

我们的后续调查表明，这些数据问题延伸到阿斯利康向监管机构提交的初始申请中的其他关键支持证据。BMJ 调查部门的编辑之一 Peter Doshi 现在加入我讨论这个问题。Peter，欢迎。请告诉我们，这是你的调查，请告诉我们调查的内容以及主要信息。

嗯，我认为可能有许多收获，但我认为我会总结一下，那就是我在这里领导的对支持最初批准的这三项临床试验的调查，它们确实导致了结论或支持了这样的结论：FDA 收到的这些试验数据不可信。数据完整性问题太多了。

所有这些都详细记录在我们发表在 bmj.com 上的调查文章中，您可以免费访问。你刚才说得非常简短。你刚才说了一件大事。是的，我的意思是……

我撰写的文章确实包含许多强有力的指控，我们并非轻率地做出这些指控。你知道，它们是经过数月调查、检查和反复检查我们工作的结果。那么是什么让你得出这个结论的呢，Peter？这些试验的哪些因素引起了这些担忧？

因此，替格瑞洛是由阿斯利康生产的这种抗血小板药物，它于 2011 年上市。批准是基于这项名为 PLATO 的试验，这是阿斯利康在 43 个国家/地区进行的大规模 18,000 例患者的标志性试验，据报道显示与氯吡格雷相比，在心血管死亡率方面具有益处。

在我开始自己的调查之前，从一开始就有一些非常令人不安的迹象。首先，FDA 违背其首席科学审查员的建议批准了这种药物，该审查员称阿斯利康的申请是他见过的最糟糕的申请之一。

当时讨论的一个主要问题是，在美国，服用替格瑞洛的患者实际上比服用氯吡格雷（再次是标准护理药物）的患者情况更糟。因此，我的调查进一步探讨了这个问题，我发现有四个国家/地区的学习监控完全由合同研究组织（第三方）进行。

在其他国家/地区，监控是由阿斯利康进行的。但在监控完全由第三方公司（例如美国）进行的地方，替格瑞洛在这四个国家/地区的疗效都更差。好的，所以你提出的这两个问题让你对……

试验产生了一些担忧？哦，绝对的。我能够利用最近向 FDA 提交的信息自由请求，我们获得了阿斯利康提交给 FDA 的患者级数据。这些数据使我能够查看这个独立的中心终点仲裁委员会的工作

并且在这些数据中出现了一些相当出乎意料的模式和不平衡，这表明试验中可能存在盲法破坏。你我显然在几次场合讨论过这个问题。

这不是其他人没有谈论的问题，对吧，Peter？这些担忧过去曾被提出过。其中一个问题是，它们尚未得到充分解决。这是一个大问题。一位名叫 Victor Serebrani 的医生在过去十年里一直在努力……

证明这项试验不可靠，批准不可靠。我在我的调查中所做的一项非常核心的工作是调查他的指控，并亲自验证我是否同意他的说法，而我确实同意。

因此，我们所做的一部分工作是进行了信息自由请求，查看 FDA 实际收到的数据。我们很快就会听到他的声音，但你实际上描述了你最初关于 PLATO 试验的调查中发现的内容。你在后续调查中这次发现了什么？

我们刚刚发表的后续调查研究了两项血小板研究。这些是针对服用大量血液样本以不同时间点测量替格瑞洛与氯吡格雷后血小板聚集水平的患者进行的第二阶段研究。但我们发现这些试验存在许多问题。例如，两项研究的主要终点并未在期刊出版物中准确报告。

在一项试验中还进行了一项关键但未发表的数据调整，这种调整具有掩盖数据集实际上包含许多完全不可信的数据点这一事实的作用。这会影响研究结果，这是可以理解的。是的，绝对的。因此，调查的一个方面是……

你知道，我在关于血小板研究的原始调查和这项调查中所做的工作是获取原始记录并将它们与 FDA 收到的记录进行比较。而且，你知道，调查人员在提供血小板研究的任何数据方面根本不合作。但是，我们确实可以访问主要研究者试验现场使用的实际机器的一些记录。

我们能够看到并非所有这些记录都进入了 FDA 的数据库。好的。当然，我的意思是，对此的一种回应可能是，存在这些不规则之处，但该药物仍然有效或优于比较药物。但我认为这里的论点是，

事实上，这些不规则之处确实让人质疑服用这种特定药物是否真的有益。让我们听听你刚才提到的 Victor 的说法。Peter，你为本期 BMJ 对他进行了采访，他可以解释这一切是如何开始的。让我们来听听。

我认为我是一名血管药理学家。在以前的生活中，我是一名儿科肾脏病学家，我的博士学位是肾病综合征，这是一种与心肌梗塞非常相似的血管疾病，在使用抗血小板药物方面也是如此。当我 90 年代初来到美国时，

血小板研究发展得令人震惊，并且正在开发许多药物。因此，我对如何进行血小板测试的知识在我的职业生涯中变得非常有价值，不断上升。我成为了参与抗血小板药物开发的大型制药公司内部的大人物。

所以如果你可以回顾一下，让我们回到当时。你能告诉我们一些关于你最初是如何开始关注替格瑞洛的证据基础的吗？当我还是一个肥头大耳的制药公司男孩时，我给他们做讲座，他们付给我很多钱。我在赞助商、美国特拉华州威尔明顿的总部进行内部讨论，

问题很简单。Victor，我们应该怎么做才能证明这种药物绝对会非常出色？我查看了该方案并查看了第二阶段数据，这些数据根本没有令人印象深刻，分散的程序。我告诉他们，如果没有死亡率益处，这种药物将无法成功。句号。故事结束。砰，猜猜怎么了？他们得到了死亡率益处。

这让我立刻兴奋起来，因为我想，哇，这绝对太棒了，在我们开始深入研究数据之前。为什么正在用抗血小板药物治疗患者的医生应该阅读 BMJ 调查？抗血小板药物的益处非常非常小，并且在冠状动脉支架植入后非常非常早地发生。第一周，

事件发生的时间以及抗血小板药物应该防止反复发生心肌梗塞、中风或死亡的时间。由于没有支架植入，此类事件非常非常少见，

长期使用抗血小板药物几乎不会改变任何东西。因此，除了 plata 本身之外的任何更多试验都不会显示任何恶化或任何益处。这正是……

在替格瑞洛开发中发生的事情。因此，他们开始在中风、稳定性冠状动脉疾病、糖尿病中进行各种试验，以重复在 PLATA 中观察到的死亡率益处。他们从未获得任何接近 PLATA 中报告的内容。如果没有死亡率益处，

绝对没有理由使用这种药物。谢谢。你刚才听到的是 Peter Doshi 采访 Victor Cerabrowni。现在，我们还邀请了加利福尼亚大学旧金山分校的医学博士和教授、JAMA 内科医学前编辑 Rita Redberg 听取了这次采访。Rita，感谢你的加入。

你对这个替格瑞洛故事有什么看法，特别是关于死亡率益处方面的争论？当然。首先，很高兴来到这里，并祝贺 BMJ 进行这项调查。我认为这是一项非常重要的工作。正如 Peter 在他的文章中详细介绍的那样，替格瑞洛是一种重磅药物，为阿斯利康公司创造了数百万美元的收入，并广泛用于治疗急性冠状动脉综合征患者，这是一种非常常见的疾病，也是接受心脏支架和其他类型支架的患者双重抗血小板治疗的一部分。我的意思是，一如既往，对于任何药物来说，了解其安全性和有效性至关重要。这就是人们对 FDA 批准的期望。因此，提出的担忧

Peter 在他的两篇文章和调查中详细介绍了关于安全性和有效性以及 FDA 在没有数据支持的情况下做出的保证的问题，这是一个令人非常担忧的问题。

然后，出版物省略了关键部分、省略了关键数据（从这项调查来看似乎如此）、省略了关键的利益冲突，这使得担忧进一步扩大。该药物已在心脏病学专业协会指南中推荐，许多患者接受了这种药物。因此，这对文章提出了很大的担忧。

是的。Peter，你，我的意思是，你显然对此进行了调查，你与 Victor 一起，深入研究了整个故事的细节。你试图让相关部门对此进行调查。你目前处于什么阶段？

是的。所以，你知道，正如我所说，我发表的文章提出了非常强烈的指控，我们并非轻率地做出这些指控。因此，即使你已经检查过，你已经反复检查过你的所有工作，你也想确保我们可以。

真的能够坚持下去。因此，你必须，你知道，去找调查人员，因为总会有这种怀疑，也许还有其他方法可以解释我所看到的内容。因此，与那些被指控的当事人交谈非常关键，不仅仅是允许他们进行所谓的“答辩权”，而是，你知道，与他们进行公开对话并听取他们的说法。我认为最令人担忧的方面之一是

在我过去一年对这件事的工作中，有多少人基本上都在对这种情况视而不见。我一直在考虑所有各方，实际上我将他们分成几个类别。第一类是负责人，对吧？研究调查人员、主要终点仲裁委员会、赞助商、这三项研究的所有首席研究人员。

这三项试验，迄今为止他们从未回应我们。他们要么不回应，要么通过公共关系办公室正式拒绝采访。所以这是一层。负责人不想说话。

然后我们有监督机构，对吧？我认为在这些机构中，对我来说最令人震惊的是机构审查委员会的主席，这被称为独立伦理委员会。

在进行血小板研究的医院，主席甚至在我写信说我们对该医院进行的试验的数据完整性存在担忧后，也拒绝与我交谈。拒绝接受采访，没有回答我们提出的任何问题。对我来说，这简直令人难以置信。

然后我考虑到的第三类是期刊。你知道，期刊在这里扮演什么角色？这些期刊发表了这些试验。这些都是他们所在领域的主要期刊。你知道，对于 PLATO 研究，它是《新英格兰医学杂志》，对于发作、消退和反应研究，它是《循环》。在所有这些文章中，我们都发现了可验证的错误。例如，在我的最新调查中，文章中报告的主要终点具有统计学意义

但根据该公司的内部报告，这是一个不显著的结果。

在这两种情况下，这两家期刊都没有采取任何措施来纠正记录。没有表达担忧。新英格兰杂志确实表示，他们曾与作者联系过，但随后基本上表示，我们不会做任何事情，因为他们说这是一个“文献中正在积极讨论的话题”，这是进一步调查的最佳场所。

因此，没有表达担忧，文章也没有更正，我认为如果这是我们发表的试验，我们会这样做。好的。因此，让任何人与你接触，更不用说对这件事承担一些责任了，这非常困难。Rita，作为一位经验丰富的临床医生和编辑，你认为接下来需要发生什么？好吧，

当然，我认为拥有准确的记录很重要。正如 Peter 指出的那样，这种特定药物似乎即将失去专利并成为仿制药。

但我认为最初的 FDA 批准必须准确，并且基于准确的数据。文献中的内容必须准确，我们的指南必须基于准确的数据。更令人担忧的是，我们如何知道这是否也发生在其他药物身上，只是没有进行调查？它真的破坏了……

关于整个过程的完整性和保证的信息，因为其中很大一部分是在没有公众监督和调查的情况下进行的。我们依赖于完整性。我希望这是一个合理的假设，但这确实提出了需要回答的问题，以便我们改进系统并确保这种情况不会再次发生。然后再次，我认为上市后监测部分很重要，因为

数据的透明度很重要，以便试验中获得的数据必须与发送给 FDA 并向公众公开的数据相同，以便我们可以在所有这些方面进行改进，以便此类事情不会轻易再次发生。是的，我认为这是对的。而且我认为从记者的角度来看，

当然，正如 Peter 暗示的那样，如果我们现在发表的论文提出了这些担忧，我想有人会举一个我们没有这样做的例子。但我认为，期刊及其编辑团队有责任认真对待这些问题，并回到你最初的回应，Rita 是正确的，纠正记录。这从根本上来说就是这里最重要的。我同意。我认为期刊的主要任务是创建准确的科学记录。

Peter，最后，在美国还有谁可能对此感兴趣？

我认为那些受到这种药物影响的人，无论是直接服用该药的人、他们的家人，还是间接地作为纳税人，这个国家已经在这个药物上花费了数十亿美元，他们都应该感到担忧。在我看来，进一步的方法是打破僵局。调查人员负责此事，他们只是拒绝说话，这不能是故事的结尾。

正如你在社论中提到的那样，法院在这里拥有强大的杠杆作用，实际上拥有近乎独有的权力来解决这种情况。你绝对需要某种拥有传票权力的机构来

让人们讨论，让他们向我们展示他们的记录。这就是我认为绝对需要的。我看不到其他选择，患者也应该得到这样的待遇。好吧，在我看来，这将继续下去。Peter 和 Rita，非常感谢你们的加入。我很荣幸。谢谢，Cam。这些关于替格瑞洛的 BMJ 调查现在已上线，可在 bmj.com 上免费访问。

现在，本周 BMJ 上的一篇新的分析论文一定会引起医生和患者的注意。一群国际作者认为，在初级保健中提供的减肥建议实际上可能弊大于利。它无效，并可能加剧有害的耻辱感。

为了讨论这个引人入胜的问题，我邀请了 Juan Franco 加入我们，他是我们其中一本期刊《循证医学》的编辑。他也是德国的一名执业全科医生，同时也是 BMJ 的编辑之一。Juan，你是如何做到这一切的？听起来你不可能做到所有这些事情。你现在不必回答这个问题。还有来自哥本哈根大学全科医学中心的 Emma Graham。欢迎你们两位。

我可以先问你，Emma，只是告诉我们你的论文是什么，它试图传达什么信息？

谢谢。我们的主要重点是，现在人们普遍关注体重，尤其是在新的 GLP-1 受体激动剂和新的减肥药物出现的情况下。Juan 和我最初的想法是，由于 BMI 阈值的降低和体重过重的疾病推销，超重可能是过度诊断的常见嫌疑人。现在

超重在 ICD-11 中被认为是一种慢性病，而且大型身体也被医疗化，认为需要医疗干预。我们审查了指南，发现大多数这些指南都将生活方式建议作为其主要内容，而且证据并没有真正支持将其作为减肥的有效解决方案。

好的，让我们从你刚才说的一句话开始。我认为你暗示超重不一定是坏事。你是这个意思吗？那是正确的。让我更正我的说法。被定义为超重。因为我认为这是你们论点的关键，对吧？是的，这就是我们对这个话题感兴趣的起点。

也许我们正在过度医疗体重过高或体型较大的人，

这让我们开始思考，我们如何在实践中处理体重过高的问题？我们发现，证据表明，即使体型较大，你也可以保持健康，反之亦然。好的，Juan，这一切都与 BMI 相关。你能解释一下这是什么以及为什么你认为它在这种情况下被过度使用了吗？

因此，BMI 是身高和体重之间的关系，它是临床医生通常用来将一个人归类为正常体重、超重或肥胖的不同类别的替代指标之一。我们知道，BMI 作为一种衡量标准并不完美，因为健美运动员可能具有高 BMI 和非常低的脂肪量，并且不会肥胖。但是它

总的来说，它是脂肪量的替代指标。脂肪量是定义肥胖的因素。这就是为什么我们的论文说“超越 BMI”，因为 BMI 是临床医生通常用来与患者讨论治疗目标的常用指标。例如，在这种情况下，通过改变生活方式来减肥，这通常对患者和临床医生来说都非常令人沮丧。

嗯哼。所以你是说你测量某人的 BMI 或评估某人的 BMI，然后你看到他们超重或肥胖，你立即说，这是你现在的治疗途径或你现在的途径，但你认为不应总是如此。我的意思是，我可以理解它在某种边界情况下，但假设有人来找你，BMI 为 35、40，你当然

我承认存在患者偏好方面的问题，但作为那个人的医生，你肯定有责任就他们的体重给他们提供建议。是不是这样，Emma？我必须声明我不是医生。

但我认为我们在这里试图论证的是，新的证据表明，体重可能不像我们以前假设的那样是健康的重要指标。因此，以患者为中心的护理、循证护理应该关注比单纯体重更广泛的健康结果或更广泛的健康结果范围。

我们还应该承认提供生活方式干预或生活方式建议给这些患者的主要内容的削减。好的，我会回来问你关于生活方式干预的问题。你提到了这些证据基础。但让我向 Juan 提问，他向我保证他是一名医生。所以，Juan，如果你……

现在不要否认。如果你看到一位 BMI 非常高的患者，那么你肯定有责任向该患者提供关于其体重的建议。是的，我完全理解这一点。另一个免责声明是，在我们的分析中，我们并没有试图

责怪医生。我们正在尽我们所能，你知道，相反，我们试图与医生一起思考，从我们自己与患者进行那种对话的挫败感中，他们带着 37 的 BMI 来找我们，我们觉得他们很着急地说，是的，你需要减肥。是的，你需要减肥。而且，

如果我们能停下来一会儿，想想那个人的故事，他们来自哪里，体重对他们意味着什么？因为很有可能，如果你有一个 BMI 为 38 或 37 的人，他们一生都在听医生告诉他们减肥。

如果你不承认这一点，你不停下来思考一下，你需要开始问，体重对你意味着什么？人们可能会告诉你这个故事。你可能会遇到这样的患者，他们会说，是的，我想减肥，等等。你最终可能会决定通过生物手术减肥。但你可能还会遇到这样的患者，他们会说，看，我一生都尝试过各种方法。对我来说，现在的首要任务是……

我的皮肤有问题，我需要一种药膏。对我来说，我现在不想谈论体重。这也是可以的。所以我并不是试图忽视我们所认同的那一面。我们在论文中提到，在极端高体重的情况下，存在风险管理的情况，这不是我们论文的主要重点。但我们承认医生有这种感觉，停下来思考一下，来找我们的患者的故事是什么，对于以患者为中心的护理来说，这非常非常重要。

是的，我想你是在暗示，对于超重的人，他们的 BMI 不是特别高，但不在指定的正常范围内，它很高，但不在正常范围内，他们可能过着完全积极、充实的生活，而接受减肥建议正是他们不需要也不想要的事情。

是的，另外要补充一点，我们还在论文中提到，患者可能会带着减肥的愿望来就诊，但重要的是要讨论这对患者意味着什么。是的，它如何影响他们。是的，从某种意义上说，很多患者……

去看医生是因为他们感到极大的外部压力要减肥。这并不是他们的首要任务。但当他们去学校、去上班、去看眼科医生时，眼科医生会说，但你应该减肥。所以他们去看全科医生，说，哦，眼科医生告诉我应该减肥。但这并不是他们的首要任务。他们被告知要减肥。如果我们作为医生说，好的，

好的，眼科医生说你需要减肥。这对您来说重要吗？不，这对我来说不重要。好的，让我们进行一次关于体重的讨论，不要受眼科医生告诉你的话的影响。再说一次，我们并不是在责怪可怜的眼科医生，而只是说人们会收到很多信息，试图理解动机

并将其放在上下文中，而不仅仅是假设他们的体型是错误的，他们只需要融入其中。好的。Emma，我可以回到你几乎一开始就提出的观点，那就是你研究了生活方式干预，并且你发现……

支持这些的证据基础并不特别可靠。你能解释一下你的意思吗？是的。因此，当我们看到医生对体重过高的人的主要建议是生活方式干预时，我们研究了这背后的证据，发现对 RCT 的系统评价发现，平均而言，在……

进行生活方式干预的两年时间里，你可以减掉 1.8 公斤，这意味着这并没有什么临床意义，尤其如果你体重为 100 公斤，你只减掉了 2 公斤，这对你来说并没有什么区别

可能，但这可能会在内化污名化方面对你产生影响，可能会在心理上对你产生负面影响。我们还发现有证据表明，实际上也存在身体上的危害，即进行生活方式干预，这意味着增加体力活动和限制卡路里摄入，

可能会导致饮食失调、自残，甚至自杀意念。所以，既有因为无法减肥而责备自己的心理方面，也有因这种内化体重羞辱感而导致的身体伤害。

好的，那么我认为最终这意味着什么对BMI？因为这是医生非常熟悉的，所有医护人员都非常熟悉BMI的概念，但同样，病人也是，或者公众也是。我认为，有人在网上查找自己的BMI然后考虑他们可能需要做什么，这并非罕见。所以

您认为BMI作为一种衡量标准或指标意味着什么？是的，我认为普遍关注于达到特定体重、处于BMI的特定范围（这是一个不可靠的健康衡量指标），我认为这对人们如何看待自己或如何感知自己具有医疗化影响。而且，正如体重在社会中一样，

与智力或纪律观念相结合，体型较大的人往往被贴上懒惰的标签。这是一种认识论上的不公正，人们被认为知识水平较低。所以，我认为，仅仅关注BMI作为诊断标准会产生有害的医疗化影响。

好的，胡安，您对此有何看法？我完全同意。我完全同意。如果人们想讨论，这可以成为一个谈话的开始，因为病人知道这一点，如果他们使用自己的像闪光一样的东西，但正如艾玛提到的那样，我认为从那个单一数字中跳出来，并考虑影响人们生活的其他所有因素，年龄、心血管危险因素、他们的社会经济状况和合并症等等，

最终，他们的偏好是最重要的。好的。如果我问你们两位，你们不必给出相同的答案，你们想让人们从你们的论文中带走的一条信息是什么？我认为……

目前的指南错失了一个绝佳的机会，可以支持临床医生减少在肥胖症或体型较大的人的管理中对体重的污名化。他们还错失了支持医生和从业人员提供更好、更循证的护理和更富有同情心的护理的机会。

谢谢。胡安？我做不到比这更好。对不起。我做不到比这更好。我可以从你的脸上看出来。好的，谢谢你们两位今天加入我们。感谢您的时间。谢谢。非常感谢。这篇论文，《超越BMI：重新思考医生对减肥的建议》，也在bmj.com网站上在线提供。

本期节目到此结束。我们讨论的所有内容现在都在我们的网站bmj.com上。两周后，我们将再次讨论NHS的未来。在此之前，我还是卡梅伦·阿巴西。感谢收听。

您好，我是莎拉·爱德华兹，急诊医学杂志的社交媒体编辑。我是里克·博迪，副编辑，我们一起主持EMJ播客。我们每月都会对杂志最新一期中的论文进行初步调查，并涵盖急诊护理领域的令人兴奋的话题。因此，如果您在繁忙的急诊室、院前环境工作，或者您对急诊护理感兴趣，那么这将是了解最新进展的好方法。

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