#312 - A masterclass in lactate: Its critical role as metabolic fuel, implications for diseases, and therapeutic potential from cancer to brain health and beyond | George A. Brooks, Ph.D.
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嘿，大家好，欢迎收听《驱动》播客。我是你们的主人，彼得·阿提亚。这个播客、我的网站和我的每周通讯都专注于将长寿科学转化为每个人都能理解的内容。我们的目标是提供健康和保健方面最好的内容，为此我们组建了一个优秀的分析师团队来实现这一目标。

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本周我的嘉宾是乔治·布鲁克斯。乔治是加州大学伯克利分校整合生物学系教授，也是运动生理学实验室主任。您可能认得乔治的名字，因为它在与伊尼戈·桑马兰的几次采访中都出现过。我在《超越寿命》一书中也简要地写到了乔治，当时我提到了他在乳酸方面的研究。乔治是第一位在20世纪80年代提出乳酸穿梭理论的科学家，他认为乳酸实际上是一种燃料来源，而不是运动的不幸副产品。他的研究集中在对运动的代谢调整上，并探索了许多围绕运动生理学的主题，包括运动前后乳酸形成和清除的途径和控制。我和乔治的谈话深入探讨了乳酸的方方面面。内容有点技术性，但与我们通常探讨的深度相比，并没有特别过分。

但我鼓励您坚持下去，即使有时它在生物化学方面显得有点沉重。我们可能一开始会朝这个方向前进，但我保证这是一集非常引人入胜的节目。我们显然是从一些语义和定义开始的。我们澄清了乳酸和乳酸之间的区别。我们简要地谈到了历史上的讨论，回顾了迈耶霍夫的工作以及早期对乳酸及其在肌肉活动和疲劳中的作用的误解。谈论乔治的工作，它突出了

乳酸在能量过程中的重要作用，而不仅仅是像我刚才说的那样，仅仅是一种废物。我们谈到了单羧酸转运蛋白，我在这个播客中学到了很多东西，因为直到现在，我还不知道所谓的MCT也位于线粒体膜上。我们谈到了当今教育实践中的一些误解，包括我学到的东西，并且基本上发现了许多

至少对我来说，关于乳酸与其他疾病状态（如2型糖尿病、癌症以及最让我惊讶的脑损伤）之间的关系。我们在这里讨论的内容还有很多，但我认为我会留待说明，我从这个播客中获得了对我已知内容的更好理解，更重要的是，也许是对乳酸在治疗人类疾病方面的潜力有了新的理解，这些疾病范围从癌症到

到，正如我所说，创伤性脑损伤。因此，事不宜迟，请欣赏我和乔治·布鲁克斯的谈话。嘿，乔治，非常感谢你抽出时间今天和我坐下来谈谈。这件事已经酝酿很久了。正如你所知，你的同事兼犯罪伙伴伊尼戈·桑米兰多次做客这个播客。当然，你的名字也多次被提及。我在我的书中引用了你和你做的工作，

所以很高兴能和你坐下来谈谈乳酸，我认为在开始的时候可以肯定地说，这可能是一个被误解的分子。从这里开始是一个安全的陈述吗？是的，是的。谢谢你，彼得，邀请我来。这真的帮助了我，因为我的医生妻子的朋友们知道我的名字，但在读了你的书之后，他们说，那是乔治。所以这真的很好。

不是要刁难，但你确实提到了乳酸。是的，我正要这么说，我很高兴你提到了这一点，但我认为你会说，我们是否应该真正将其视为乳酸或乳酸？让我们让你一开始就纠正语义。我们可以说乳酸。人体不会产生乳酸。对。产生乳酸，然后有一个氢离子，如果乳酸附近有一个氢离子，它就是乳酸。这是一个历史性的错误。

一个100年的错误。乳酸不仅仅是一个无辜的旁观者。它是为肌肉提供动力的过程中参与者。事实上，所有细胞都是如此。所以让我们回到100年前，因为大约100年前，奥托·迈耶霍夫做了一个开创性的发现。你能告诉我们一些关于那是什么以及它是如何启动了一系列理解，将我们带到今天的情况吗？

20世纪初，人们试图将发酵技术中已知的东西与肌肉代谢研究中出现的东西结合起来。迈耶霍夫是一位伟大的人，一位伟大的研究者，他所做的一件事就是量化肌肉中糖原的含量以及它在降解时如何产生乳酸。

当时认为是乳酸。所以我们现在正在描绘迈耶霍夫及其同事使用的开创性实验装置的画面。

他们在一个没有氧气补充、没有灌注（即血流）的罐子里放了半只青蛙。这只青蛙的肌肉被促使收缩。它们收缩直到再也无法收缩。然后，迈耶霍夫可以定量地说，好吧，有X量的糖原，有X量的乳酸产生。所以这在发展这条途径方面确实起到了重要作用。

但是如果你看看这个，

这真的不是我们。这些肌肉天生只能收缩一两次。青蛙跳跃，逃脱或被吃掉。肌肉不能代表我们。但在这种情况下，他们刺激肌肉收缩。它刺激糖酵解产生ATP。最后，肌肉疲劳了。最后，有很多乳酸。而且还有很多酸。所以这就是我们如何将

乳酸或乳酸的产生与缺氧联系起来，因为这里没有氧气。所以它必须发生。这是一个既成事实。这导致了乳酸酸中毒、无氧阈值和氧债的概念。

但是如果你只看看这个简单的装置，你让半只青蛙收缩，这确实是我们理解人体如何使用碳水化合物的基础。所有教科书，大多数教科书，好吧，不是我的，都谈到糖酵解会产生丙酮酸，当没有氧气时，会产生乳酸。所以这是一个问题。这不仅会蔓延

到肌肉生理学，还会蔓延到肺部医学、心脏病学、营养学。现在我们知道很多当时不知道或无法知道的事情。现在，我想我会更直接地谈谈我们的新研究。

好吧，我想在进入正题之前先回到这一点，乔治，以确保每个人都能理解实验和解释。所以有些人看不到那张图片，但基本上你展示的是一个实验示意图。

所以让我们来解释一下那里发生了什么，并尝试理解解释。所以一部分青蛙的肌肉被放入一个无氧室。这是一个没有氧气的腔室，并且没有灌注。所以没有血液携带血红蛋白，携带氧气到肌肉。大概在腔室内的肌肉上放置了电极，电极为肌肉收缩提供了刺激。

然后问题变成了，是什么为收缩提供了燃料？好吧，显然是肌肉中的糖原。但是如果糖原或葡萄糖在没有氧气的情况下被用来为收缩提供燃料，那么它一定是在没有线粒体或排除线粒体的情况下发生的。所以他们测量的是……

糖原的消耗、乳酸的产生，大概他们可以测量溶液中的pH值。我假设pH值（酸度的量度）正在下降。这一切都正确吗？没错。所以对这一观察的解释是当时是什么？首先，这在量化糖酵解途径、前体和产物方面很重要。

你从一定量的先驱开始，最终得到一定量的产物。但从那时起，人们将乳酸的出现与缺氧联系起来。这是一个错误。那里没有氧气。这是一种应力-应变关系。肌肉承受压力以执行任务。它使用它所拥有的。它使用糖原。它产生乳酸。

而且还存在酸中毒。所以乳酸和乳酸、酸中毒和疲劳之间存在关联。所以整个事情都被捆绑在一起了。所以当我学习运动生理学时，所有这些都是一样的，疲劳、酸中毒、乳酸。所以乔治，在迈耶霍夫近100年前做的实验中，

在某个时刻，我假设青蛙的腿在刺激存在的情况下停止了收缩。人们认为这是由于糖原的消耗吗？还是人们认为酸中毒的程度变得如此显著，以至于酸中毒

以某种方式使肌肉的肌动蛋白和肌球蛋白丝瘫痪，并阻止进一步的收缩或放松。没错。当时，人们试图理解为什么肌肉会收缩。这就像一种简单的事情，比如，让我们喝茶。你想喝加奶油的茶还是加柠檬的茶？哦，我两者都想。

所以就在那时，你得到了这种凝结，酸中毒。肌肉收缩的一个想法是肌动蛋白实际上会凝结，然后它们必须解开。所以人们认为酸、乳酸的积累会导致疲劳。当你回顾那个实验时，我会跳来跳去，因为我还想谈一些历史，但是……

所以人们可以理解你今天根据你的全部工作来思考这个问题。根据你对整个工作的了解，你认为青蛙的肌肉在持续刺激的情况下停止收缩的原因是什么？

我认为发生的事情是在这种无氧环境中ATP和磷酸肌酸耗尽了。有趣的是，顺便说一句，在这种性质的实验中，pH值会下降多少？我认为他们没有报告pH值，但pH值可能会略低于7。明白了。对于那些不熟悉pH值的听众来说，

pH值，这个数字，我想，可以低至1，高至14。这实际上是pH值的范围，类似于这样的东西吗？没错。尽管从生理学角度来说，我的意思是，那是在化学实验室里。从生理学角度来说，在哺乳动物身上……

很难低于6的高位，高于7的高位。数字越高，碱性越强，数字越低，酸性越强。但你同意这一点吗，生理学往往存在于7中，7.4是完全中性的？我现在正在教生理学，7.38，7.4。

你是对的，很难将pH值降到7甚至略低于7。是的，我会告诉你一个有趣的小插曲，也许不是一个有趣的小插曲，不幸的是，但当我接受外科手术训练时，这是一个非常常见的故事。显然，当创伤病人被带到创伤室时，医护人员在途中提供的数据之一是pH值。

他们可以非常快速和轻松地测量血液pH值。这成为我们在ICU和手术室中对准备情况进行分类的一种方式。当枪伤受害者或刺伤受害者被送来时，即使他们还活着，如果他们的pH值为……

7或6.9，我们知道即使他们的心脏在报告给我们的那一刻仍在跳动，他们也很不可能存活。我能想到一个奇迹般的案例，一个家伙到达时pH值为6.9，他设法活了下来，这是一个令人惊奇的故事。但这很有趣，人体是如何真正调节酸碱平衡的，并且

所以让我们快进一点，乔治。如果我没记错的话，迈耶霍夫在1922年因这一观察结果获得了诺贝尔奖吗？是的，他和A.V.希尔一起获得了诺贝尔奖。A.V.希尔在生理学领域是一个非常著名的名字。我们有时称他为生理学之父或肌肉生理学之父或运动生理学之父。

所以A.V.希尔和奥托·迈耶霍夫分享了诺贝尔奖。好的。我不记得瓦尔堡何时做出了也以他名字命名的开创性观察，但我猜是在大约二十年后。可能是在20世纪40年代。大约是这样吗？

奥托·瓦尔堡实际上是迈耶霍夫在德国的教授。所以你指的是瓦尔堡效应，癌细胞。癌细胞会摄取糖、葡萄糖并产生乳酸。它们在完全有氧的条件下，在室温空气下进行，那里的氧气实际上比人体中的任何时候都要高。这些癌细胞只会分解碳水化合物，分解葡萄糖，最终会产生疾病。

这种乳酸和酸。所以我们不需要再深入研究了。但是如果你看看糖酵解途径，最后是丙酮酸、阴离子和质子、NADH，这种氧化还原载体。它给了我们乳酸、阴离子和NAD+。

所以糖酵解的最后一步不会产生酸。它实际上是一个碱化步骤。但在新陈代谢中，有很多东西会产生酸。

糖酵解途径中的一些中间体是酸。所以有乳酸和酸。所以你在ICU的观察结果是关注pH值，当然，这非常重要。这是必不可少的。有时人们也会测量乳酸。

例如，在败血症或其他类型的疾病中，人们会测量乳酸。但我认为你在pH值和乳酸之间做出了重要的区分。是的，我认为因为我们确实如此，如果我们认为败血症正在酝酿，我们会一直测量乳酸。但我认为，我们稍后会更详细地讨论这一点，我们使用乳酸作为我们更关心的东西的替代物，这实际上是pH平衡。正确？没错。

乔治，我想回到一些基本知识。我一开始有点疏忽了，因为我想直接跳进去。但现在我意识到，我不想想当然地认为我们的听众真的像你我一样熟悉新陈代谢，坦率地说，碳水化合物饮食的分解。

进入最终成为ATP的东西。我希望你能花一点时间解释一下。所以总的来说，如果我正在谈论这个话题，或者如果他们表达了兴趣，我会告诉病人以下内容。我说，看，食物是化学能量。你吃这些东西，它们里面有键，特别是碳氢化合物。

它们在碳-碳键和碳-氢键中储存了令人难以置信的丰富势能。这些是能量最丰富的键。新陈代谢是一个花哨的词，指的是获取储存在键中的化学能，再次强调，主要是碳和氢以及碳和碳之间的键，并将这种能量转化为电能。这种电能被用来

转化回化学能。所以你获取电子传递链中的电能，例如，然后你将其转化回化学能，形式为ATP。所以基本上，食物到ATP只是能量形式的变化，但显然能量在这个过程中是守恒的。这只是一个概括性的高级解释。

但我认为为了这次讨论的目的，我们应该深入一点并解释一下。我们现在甚至不需要讨论脂肪酸。我们以后可能会谈到它。但即使只是通过葡萄糖的视角，当然，我们会将其与糖原视为同义词。当细胞使用葡萄糖分子并且该细胞需要制造ATP时，它

你能详细地解释一下它是如何做到的，以及它可以走哪些不同的路径吗？这是一个很好的解释。我认为我接下来要说的话不会进一步提高这种理解。所以当葡萄糖被激活分解时，

我们也可以谈谈将葡萄糖带入细胞。这方面存在障碍。实际上，继续这样做吧，乔治，因为我知道乳酸会影响胰岛素。所以你为什么不这样做呢？你为什么不从将葡萄糖带入细胞开始，然后我们继续？是的，所以葡萄糖是一个分子，它在血液中的含量可能很高，但除非它遇到转运蛋白，否则它无法进入细胞。

一些转运蛋白是组成性的。它们存在于所有细胞中。大脑拥有第一个被发现的转运蛋白，然后是第二个、第三个和第四个。第四个很重要，因为第四个在我们的身体大部分部位、肌肉和脂肪细胞中都有表达。所以我们需要在细胞表面有这些葡萄糖转运蛋白。

根据各种信号，胰岛素是一个典型的信号。此外，肌肉收缩会将这些转运蛋白移动到细胞表面。现在葡萄糖可以进来了。所以当我向我的课堂教授糖酵解时，我使用教科书中的一个图，它从葡萄糖开始，我踩刹车说，不，我们需要在这里设置一个膜屏障。我们需要将葡萄糖带入细胞，然后它才能被代谢。通常一旦葡萄糖进入，

在细胞中，就会发生两件事。它可以作为糖原储存，但如果存在能量需求，它将进入糖酵解途径并被降解。其中涉及几个重要的调节步骤，即磷酸水平和氧化还原，但我只想说葡萄糖会分裂成两部分。

所以我们有一个六碳分子，它产生两个三碳分子。根据你是谁以及你如何驱动这条途径，最后一步要么是丙酮酸，要么是乳酸。我们最近发现，因为我们追踪葡萄糖以查看它产生了什么，糖酵解基本上会产生乳酸。

所以这是一个系列步骤。一个产物是下一步的反应物，并且六碳分子分裂成两个三碳分子，然后转化为乳酸。所以这个过程本身基本上是pH中性的。

让我们确保人们理解这一点。所以你所说的意思是，如果我理解正确的话，乔治，葡萄糖进入细胞。让我们假设我们不处于储存状态。我们处于利用状态。六碳环分裂成两个三碳半。现在，刚才你说你那里有两个潜在的命运。你可以制造丙酮酸，也可以制造乳酸。你说这两种选择……

是pH中性的。正确吗？好吧，实际上，如果你得到乳酸，它实际上是一个碱化步骤。但整个过程本身基本上是pH中性的。

对于我们对肌肉的讨论，我们现在已经嵌入到肌肉中了。这就是我的想法，我的想法，我的职业生涯，在这个领域有50年了。这一切都是肌肉，但当我们处理碳水化合物时，我们会了解会发生什么。是的，所以我们将分裂这个分子，正如你所描述的那样，它是潜在的碳能量。

所以思考新陈代谢的一种方法是能量流、碳能量、碳衍生能量的流动。在某个时刻，我们可以谈谈它与脂肪酸、也许是氨基酸代谢的整合，但在基本的生物学意义上，谈论能量高速公路。

它是碳基的，并且是还原的。所以，从化学角度来说，当它可以被氧化时，会释放出大量的能量，我们可以将其捕获为ATP。现在，实际上当我们在肌肉中进行糖酵解时，我需要说的是，当我们的肌肉在工作时，

大约80%的碳流来自先前储存的碳水化合物糖原。所以这是我们的碳水化合物能源。我们已经进行了许多实验，研究了碳水化合物氧化和运动以及葡萄糖的使用。

而且，身体实际上会保护它的葡萄糖库，因为某些细胞确实需要葡萄糖，比如我们的大脑。如果我们的肌肉开始活动，它们可能会吸收所有葡萄糖，让我们变得严重低血糖，我们会崩溃。所以实际上，只有活跃的肌肉才会吸收葡萄糖。

但这不会成为能量的主要部分。它是一个重要的部分，也许是20%，25%。大部分碳将来自先前储存的葡萄糖，我们称之为糖原。对于可能不太熟悉这一点的听众来说，身体总糖原或储存葡萄糖的大约80%存在于骨骼肌中，而其余20%到25%存在于肝脏中。

我思考的方式是，肝脏的主要责任是调节大脑的血液葡萄糖，而将所有这些储存的糖原储存在肌肉中，正如你所说，是为肌肉提供燃料的重要来源，这样肌肉就不必

为了更好地表达，从循环中窃取葡萄糖，否则这对于保持大脑快乐至关重要。但当然，我们肯定会讨论的一件非常重要的事情是乳酸在补充肝脏中的作用。

如果我没记错的话，这可能是另一个诺贝尔奖，可能是在40年代中期到后期，如果我的记忆正确的话，关于科里循环。是的，我认为是1947年。让我们谈谈这一点。我的意思是，我认为我们正在按照历史顺序前进，但这又是另一个重要的开创性事件。让我们谈谈当乳酸是史前时会发生什么。

在分解葡萄糖的代谢过程中产生。我想我还有另一个问题，乔治，只是为了听众，是什么决定了这种路径选择？让我们不要谈论癌细胞，例如，让我们只谈论需要ATP的正常肌肉细胞。它有葡萄糖。它将其分成两半。它有两个三碳单元。是什么

走向丙酮酸与乳酸？我们有一些取决于氧化还原的步骤，但我的同事们已经注意到的一件事是，他们做了很多肌肉活检，这不是ATP水平下降，因为整个系统都是为了维持ATP的稳态。但我们对NAD、NADH比率或氧化还原会发生变化，但我们对ADP（二磷酸腺苷）会发生变化。所以当我们有这个

ATP分子时，有三个磷酸盐，我们通过分裂一个磷酸盐来获得能量，它给了我们ADP。事实证明，这是激活这些处理葡萄糖酶的一个重要信号。我们知道，在很多方面，如果我们只取一个分离的线粒体，取一块肌肉，分离线粒体，我们想让它们启动并开始做一些事情，我们会添加ADP。

然后它们就开始工作了，它们开始磷酸化ADP并通过你描述的化学渗透过程制造ATP，即电能。所以，是的，肌肉线粒体网络就像一个大电池。它只是，我不知道我们是否会谈论线粒体的功能或它的排列方式。这是一个网络。它们不仅仅是小胶囊。整个网络，我称之为能量高速公路，

其他人称之为细胞能量电网。无论如何，这就是ATP的产生地点。为此，你需要这种化学能燃料，即丙酮酸或乳酸。人们认为是丙酮酸进入线粒体。这是真的。这是会发生的。但大部分化学能是以进入线粒体网状结构或网络的乳酸的形式出现的。

这是运行氧化磷酸化装置并产生ATP的燃料。乔治，我必须在这里阻止你，因为再次强调，正在收听节目的医生或学习过这方面知识的人会说，哇，等等。这是我们学到的所有东西中最大的偏离。

我只想重申这门学科的每本教科书都说了什么，以描绘为什么这次讨论如此有趣。所以教科书，每本教科书都这么说。当你

从葡萄糖中制造丙酮酸时。丙酮酸被转移到线粒体中，在那里我们进行克雷布斯循环，我们非常有效地产生大量ATP。唯一的副产品是二氧化碳和水。所以当我们正在进行

有氧呼吸。我们正在消耗氧气和丙酮酸，再次产生非常高效的大量ATP。排出二氧化碳和水，这就是我们呼出的东西。相反，当你服用葡萄糖并制造乳酸时，你会产生ATP，但数量非常少。

然后乳酸现在需要逃离细胞，进入循环系统，在那里它可以回到肝脏，通过科里循环再次转化为葡萄糖。但除非我错过了，我不知道，

在我医学院学习的几个月里，我不记得有任何关于乳酸直接从细胞质进入线粒体作为有氧呼吸下ATP产生的底物的讨论。

所以我可能只是错过了这一点，但大多数人更有可能相信我刚才说的吗？我们一百年来一直在错误地教授糖酵解。你可能在初中或高中就学过这个，医生和科学家都是聪明人。如果你在高中、大学和医学院都听到过它，那么这就是你认为它是什么。这是一个非常有害的假设。

因此，形成的乳酸进入线粒体，我们已经证明线粒体中存在乳酸进入的载体，我们称之为线粒体乳酸氧化复合物。我们有电子显微照片，有光学显微照片来显示这个过程是如何工作的，并且存在乳酸氧化的酶。但乳酸作为燃料很重要

正如你所描述的，乳酸穿梭的第一次阐述实际上是由采石场提出的。他们发现，用肾上腺素或其他物质使狗的肌肉收缩会释放丙酮酸和乳酸，这些物质会再循环到肝脏并变成葡萄糖。这是一种在运动期间供应血糖的方式。

因此，肌肉实际上不仅在为自身提供能量，还在通过这种乳酸穿梭或科里循环为邻近组织和大脑提供能量。这是一个速度依赖性还是需求依赖性过程？换句话说，如果ATP的需求率非常高，在这种情况下，身体是否优先将乳酸送回科里循环，送回肝脏以产生葡萄糖？

与如果身体有，引用，时间，它可以对每单位碳获得更多ATP进行长期投资，即将乳酸放入线粒体。因为同样，对此的传统观点是，当我们要求更多时，我们走乳酸途径

ATP的速度快于氧气供应给线粒体。这就是为什么它被称为这种厌氧途径。

如果我们有时间，如果ATP需求足够低，我们可以负担得起将氧气输送到线粒体，那么我们总是会优先选择氧化磷酸化途径。因此，在你谈到的发现中，我再次强调这有多么令人难以置信，是什么决定了这条路径？这是ADP与ATP的比率。这就是加速糖酵解的原因。

如果ADP与ATP的比率低，这告诉我们ATP正在快速消耗，这会将乳酸驱动到线粒体还是肝脏？是的。事实上，最近，不是我们，而是其他人已经证明乳酸会激活线粒体。

我们已经证明乳酸是一种优选燃料。告诉我这是什么意思。你所说的乳酸激活线粒体是什么意思？它激活线粒体中的乳酸脱氢酶，这使得碳流可以进入线粒体进行氧化。这是否意味着它还会放大其他底物？

因此，换句话说，如果你有一堆来自脂肪酸分解的乙酰辅酶A，它是否也会被刺激以加速通过线粒体？好点，相反，我们已经将葡萄糖与乳酸与脂肪酸进行了比较，所以就像在大脑和肌肉中一样，无论在哪里都优于葡萄糖，并且

乳酸的降解途径是产生这种乙酰辅酶A。这会抑制转运乙酰辅酶A或脂肪酸进入线粒体的酶。因此，乳酸基本上关闭了门，阻止了脂肪酸的代谢。因此，它会抑制，而Ineos和我已经证明了这一点，CPT1和2。

肉碱丙酮酸酯转运蛋白。这些是允许脂肪酸进入线粒体进行氧化的转运蛋白。因此，底物之间确实存在竞争，而乳酸会关闭脂肪酸代谢的大门。

我很难理解从目的论的角度来看为什么这有意义，这只是告诉我我错过了一些东西，因为我永远不会认为我的直觉应该比十亿年的进化更好。为什么我们想要关闭我们有无限供应的底物？再说一次，我们携带超过100,000千卡的脂肪酸每

为什么我们不想总是最大限度地利用这种底物，而以相对有限的糖原为代价，当然，糖原对于制造乳酸来说是必要的？好吧，这是战斗或逃跑机制的一部分。就我们的生存而言，我们要为老虎节省什么？脂肪？

好的，我明白了。好点。感谢你纠正我的愚蠢。所以你的意思是，彼得，如果你处于乳酸依赖状态，那就出问题了。你基本上处于交感神经状态，你没有慢慢燃烧脂肪的奢侈。没错。好的。脂肪非常重要。你可以在自然界看到这一点。我们战斗，我们狩猎，我们逃跑。

这实际上是糖原葡萄糖依赖性的。现在我们的能量储备已经耗尽。在恢复过程中，我们将使用这些脂肪。

这非常有趣，现在它实际上与我们稍后要讨论的内容更有意义，但我现在就播下种子，我们之前与inygo讨论过这个问题，但我知道我们还会再次讨论它，你看看你看看休息时患有2型糖尿病的个体的乳酸水平与世界级运动员休息时的乳酸水平，存在显著差异

具有讽刺意味的是，运动员非常低的静息乳酸水平意味着，在休息时，当交感神经驱动较低且需求较低时，他们能够氧化脂肪酸。然而，矛盾的是，患有2型糖尿病的个体

最有可能从脂肪酸氧化中受益的人现在可能因为乳酸水平升高而受到抑制。这可能是一个公平的评估吗？是的，这基本上会关闭脂肪代谢。但想想看。这是我以前的观点。那里的乳酸升高是因为缺乏处理，而不是生产。它之所以存在是因为无法处理。

我的新想法是，在糖尿病情况下，身体很难吸收葡萄糖。

因为这些胰岛素信号传导和GLUT4机制工作得不太好。所以不要将乳酸视为压力，而应视为压力。所以现在我们将绕过这种葡萄糖摄取的抑制。我们将实际提供优选的碳水化合物。我们不仅在糖尿病中看到这一点，在心肌梗死后的心脏中也看到这一点。乳酸是一种优选燃料。

我们发生心肌梗死是因为我们有缺血和阻塞。为什么心脏会更喜欢快速作用的燃料而不是慢速作用的燃料？因为它需要能量，因为它需要生存。

如何测量一摩尔乳酸与一摩尔葡萄糖与一摩尔脂肪酸产生ATP的动力学？允许你观察一种燃料优于其他燃料或一种燃料的动力学快于另一种燃料的工具是什么？

感谢你的提问。我们使用同位素示踪剂来做到这一点。当我们第一次用大鼠进行实验以给予碳-14标记的乳酸时，我们会进入组织并尝试测量它。一切都消失了。它已经被燃烧到大气中了。这意味着现在唯一能找到C-14碳的地方是在二氧化碳中，如果你有一个量热仪的话。

是的。我们已经与其他人合作或只是在我们自己进行了一些实验。我们开发了一种称为乳酸钳夹技术的技术。

它类似于葡萄糖钳夹技术，你们的一些医生听众会知道。在那里，你将葡萄糖提高到一定水平，然后你可以研究生产与处理。因此，我们将乳酸输注到4毫摩尔，其他人甚至将乳酸提高到更高。当我们这样做时，我们可以测量葡萄糖摄取的动脉静脉差异，并且它被抑制了。

在一项与加州大学洛杉矶分校的合作研究中，我们进行了一些PET扫描。这是一种花哨的说法，我们可以拍摄大脑中葡萄糖代谢的地方。这是用创伤性脑损伤患者进行的，你可以看到在这种患者中，葡萄糖进入左额叶的通路被阻塞了。第二天，我们将乳酸输注到4毫摩尔。它完全阻止了葡萄糖的摄取。PET扫描中没有葡萄糖摄取。我可以给你看图像。

我想我的问题是这个，乔治。所以，我的意思是，这清楚地表明乳酸优于葡萄糖。

但我认为关键问题是，大脑从乳酸作为优选燃料中获得的ATP比葡萄糖多吗，葡萄糖有一个低灌注区域？换句话说，通过提供优选燃料，你是否能够真正地将更多能量输送到受损的神经元？一位科学实验室的同事

瑞士的皮埃尔·马吉斯特雷蒂开发了他所谓的星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭，这确实激起了人们对星形胶质细胞代谢的许多兴趣。多年来，我教过，也许你也教过，你相信葡萄糖是大脑的唯一燃料。我们知道，至少β-羟基丁酸也是大脑的另一种燃料。它可能是，但如果葡萄糖或乳酸存在，则不会。

在受伤的大脑中，由于某种原因，也许糖酵解途径中的分裂酶存在阻塞，你知道受伤的大脑需要葡萄糖，但它只吸收了正常情况下的约50%。因此，大脑在受伤后处于代谢危机。全球都是如此。

因此，存在一些神经网络，它只是停止了糖酵解。传统上，医生会做的是给予葡萄糖，输注葡萄糖，而葡萄糖的摄取，好吧，代谢被阻断，因此葡萄糖不会进入并且不会做任何事情。或者给予胰岛素。是的，鼻内胰岛素是尝试驱动更多葡萄糖摄取的技巧之一。

大脑不表达GLUT4。所以这不会有什么作用。但现在我们有了，而不是六碳分子，我们有几个三碳分子，而乳酸转运蛋白在大脑中高度表达。我们知道，在正常情况下，发生的情况是葡萄糖进入，被星形胶质细胞吸收，转化为乳酸，

这些乳酸浸浴着神经元，而乳酸是神经元的燃料。顺便说一句，虽然我刚才说错了话，乔治。我本来可以发誓乔治·凯希尔在那些非常著名的禁食研究中证明了这一点，大约在20世纪60年代和70年代，即使在葡萄糖存在的情况下……

大脑仍在吸收大量的β-羟基丁酸。如果我没有记错的话，这些受试者禁食了很长时间。我的意思是，这些是40天的仅水禁食。因此，这些人的β-羟基丁酸水平为

4到5毫摩尔，实际上超过了葡萄糖浓度。此时，葡萄糖浓度在稳态下约为3毫摩尔。因此，对于那些不以欧洲术语思考的听众来说，3毫摩尔的葡萄糖意味着这些人带着55毫克/分升的血糖四处走动，但它实际上从未低于这个水平。所以这显然是相当低血糖的。这仍然是你通常四处走动时的60%。

葡萄糖满足了他们大脑需求的大约50%，而大约另外50%来自BHB。所以至少在这种情况下，大脑会分配燃料。当然，我不知道凯希尔是否正在测量它，所以我们只是不知道乳酸在那里做了什么。但这是一个有趣的观察结果，即大脑会在BHB和葡萄糖存在的情况下分配其燃料。

所以我同意你的观点，底物之间存在竞争。更多的葡萄糖，更少的脂肪酸。更多的脂肪酸，反之亦然。好的，酮体通过乳酸转运蛋白进入。因此，单羧酸转运蛋白允许酮体进入。这意味着BHB通过与将乳酸带入细胞相同的MCT转运蛋白进入细胞。是的。我们很早就做了这个，并且乳酸比β-羟基丁酸更受青睐。

因此，如果浓度相同，转运蛋白会移动乳酸而不是β-羟基丁酸。换句话说，如果我们可以做一个思想实验，或者实际上是一个文字实验，所以假设你可以钳夹一切。你可以让一个人四处走动……

4毫摩尔的葡萄糖，4毫摩尔的β-羟基丁酸，4毫摩尔的乳酸，并且你正在外周钳夹这些浓度。因此，你拥有大脑可以使用的三种燃料的相同浓度。

根据这种情况，你对神经元摄取的预测是什么？如果这是一个未受伤的人。是的。让我们从这一点开始。优先选择葡萄糖和乳酸。在未受伤的大脑中，这两种物质的量大致相等吗？大致上，可能吧。好的。

我们已经发表了关于它的文章。我们与加州大学洛杉矶分校神经外科合作。我们用二氘代葡萄糖和13C乳酸进行了这些实验。可能差不多。是的。现在让我们谈谈受伤的大脑。所以现在你有一个TBI患者，你正在做完全相同的事情。你正在输注相同浓度的葡萄糖、乳酸和BHB。你会怎么想？每个人都从临床上知道葡萄糖会被抑制。

其中有多少是由乳酸与BHB弥补的？是的，如果乳酸存在，它会抑制BHB。

因此，乳酸可能是受伤大脑中的主要燃料。是的。因此，这其中的含义，冒着陈述显而易见之事的风险，是我们应该全天候向脑损伤患者输注乳酸以治愈他们的大脑。我认为是这样。有多少人知道这一点，同意这一点？由于各种原因，我们失去了与加州大学洛杉矶分校神经外科的合作。

但他们正处于输注乳酸的第二阶段临床试验中。他们也不是唯一一个。瑞士有一个小组更倾向于向TBI患者提供高渗乳酸。他们似乎做得更好。但我们希望进行一项临床试验，多中心试验，以证明

在TBI状态下，使用乳酸是对葡萄糖的增强。但我不知道这些研究的现状，但在加州大学洛杉矶分校启动了第二阶段临床试验。

乔治，有人用FDG（FDG的等效物）标记乳酸吗，这样你就可以进行PET扫描并实际证明乳酸在大脑中的大量摄取，然后实际在受伤的大脑中进行该实验吗？因为我所想象的是，每个人都见过受伤的大脑的图像。

在标准FDG PET下，你可以在该区域看到低灌注。顺便说一句，这与阿尔茨海默病等疾病有关。这与痴呆症有关，在痴呆症中，我们看到葡萄糖的低灌注。但如果它还没有完成，看看乳酸的摄取量会很有趣，如果你可以将F18添加到乳酸上，我认为这是一项微不足道的任务。

我不确定这一点，但我们伯克利的同事汤姆·布丁格确实帮助开发了PET，帮助使核磁共振在临床上具有相关性。他用碳-11乳酸进行了实验。在PET扫描仪中，它会发出信号，就像氟脱氧葡萄糖一样。这样，你就可以看到乳酸被大脑吸收。我认为这些实验的困难在于碳-11的半衰期大约是几分钟，20分钟。

因此，第一个实验涉及在回旋加速器中有人制造碳-11乳酸，将其放入铅线旅行车中，将其开下来，通过色谱柱去除锶-82，然后将其输注到大脑中并对大脑进行成像。因此，使用碳-11进行该实验是可能的。但有什么理由不将F18添加到乳酸上呢？从化学上来说，这不可行吗？

我没有考虑过这个问题。这似乎将是一个非常有趣的实验，至少可以产生一个假设，即我们可以通过使用乳酸来填补能量差距，并简单地观察乳酸输注前后灌注的差异。我正在做笔记。

如果它还没有完成，我肯定错过了关于它的化学成分的一些显而易见的东西。布丁格会在进行葡萄糖或乳酸实验时这样做。他还将给予铷-82，这是流量的标志。因此，你将希望做你所描述的完全一样的事情。你将想知道相对于流量的摄取量。因此，如果某个区域的流量下降，那么你预计摄取量将小于

因此，在布丁格方法中，你需要同时进行两种同位素，这实际上非常棘手，难以在临床上进行。正如你所描述的，这确实可能是一个伟大的实验，但在临床中心使其发挥作用将是一个真正的技巧。那么在低灌注的啮齿动物研究中呢？我认为这将是一个更容易观察TBI模型的地方，在那里你可以询问乳酸是否可以挽救动物。

我们甚至可以在没有示踪剂的情况下做到这一点。没错。这就是我的观点。你可以通过这样做来绕过整个示踪剂组件。输注更高浓度的乳酸有什么问题吗？4毫摩尔是否足够，或者有什么理由不能放入6或8毫摩尔吗？我认为我们在瑞士的朋友已经将其提高到8毫摩尔。但是，你知道，你正在使用高渗乳酸。

因此，你可以静脉注射的东西，人们需要理解它不能太浓，以至于血液受到严重不良影响。当我们给患者输注乳酸林格氏液时，该溶液中乳酸的浓度是多少？它真的很低。是的，好的。他们所做的是他们做半摩尔乳酸钠。我们需要理解我们有半摩尔乳酸钠。

它是半摩尔钠和半摩尔乳酸。因此，渗透压是它的两倍。它是1000。这是你可以安全地静脉注射的上限。

不会引起静脉炎，不会引起红细胞收缩和变形。是的，有道理。但是4，你可以维持，你可以很容易地将一个人钳夹在4毫摩尔。是的，我认为，你知道，这个想法是每天做几个小时，而不是连续地。再次，因为我们必须确保肾脏没有受到影响，因为我们正在给予大量的钠。

啊，所以我打算问你这个问题。那么乳酸的输送方式是什么？换句话说，为了平衡溶液，还必须输送什么？乳酸和铁带负电荷。因此，为了将其放入血液中，你需要具有正电荷的东西。因此，我们血液中的主要阳离子是钠。

因此，使用的是乳酸钠。因此，在我们的研究中，我们可以钳夹到4毫摩尔，几乎不会提高血液中的钠水平。因此，我们认为这将是一种与患者一起工作合理的方法。但同样，你将要给予钠，因此你必须确保患者具有良好的肾功能。

现在我看到你在做笔记。很好。你不知道我在这里做了多少笔记，乔治。我测量到的最高乳酸水平是大约18毫摩尔，显然是在非常剧烈的运动之后。不出所料，任何测量过自身乳酸水平的人，任何超过10的人都会处于非常非常不舒服的状态。让我们回顾一下正在发生的事情以及我的不适来自哪里，因为

导致我不适的不是乳酸，对吗？不。乳酸在那里是为了调节。这是一种应力反应。它正在帮助保护你。但你可能患有严重的酸中毒。是的。我觉得我快要死了，因为我的pH值可能在7.05左右。是的，是的。我可以问你一个问题吗？在这些事件之后你是否曾经感到饥饿？

一点也不。事实上，如果你没有呕吐，通常你会呕吐。是的。所以乳酸实际上会穿过血脑屏障，在大脑的下丘脑中发挥作用以抑制你的食欲。因此，我们这些人，你知道，跑440码或400米的人，三个小时都不会感到饥饿。

直到乳酸水平清除，这是一个很好的理由。人们最近写过这篇文章。它抑制食欲。乳酸抑制胃饥饿素。它直接作用于中枢神经系统。因此，进行运动的一个好处，不像你做的那个，彼得，而是将乳酸提高到大约3或4毫摩尔，实际上会帮助让人们感到饱腹。

我知道有些人说，好吧，我锻炼身体，之后我真的很饿。好吧，你锻炼得不够努力。但如果你确实提高了乳酸水平，它会穿过血脑屏障。它会抑制胃饥饿素的分泌，并会抑制食欲。

这是一个非常有趣的观点。我知道那些熟悉乳酸测试的人，我知道这有点深奥，在将乳酸保持在1.5毫摩尔或1毫摩尔（如果你进行某种风险步行，它可能在那里）与保持在4毫摩尔（这不是你可以无限期维持的水平，但它也不是那么剧烈，你只能做几分钟）之间存在根本区别。

一个健康的人可以保持30到40分钟的这种运动水平。我认为听众会知道4毫摩尔被经常谈论。是的。让我们稍微谈谈运动员和非运动员之间的差异，这再次我认为变得非常具有说明性，因为他们在代谢上根本不同。这并不是

运动员更强壮，而非运动员则不然。但在燃料分配方面，是什么将像自行车运动员这样高度训练的有氧运动员与患有胰岛素抵抗的人区分开来？他们在利用燃料方面的差异是什么？

很好。所以让我们稍微退一步，回到线粒体。线粒体是汇或处理单元。因此，当你描述的身体中的任何通量，如碳通量，它必须从生产或进入位点到去除位点。线粒体网络是去除位点。现在，当高度训练的运动员运动时，

在这里我们需要谈论相对或绝对功率输出。所以假设是VO2 max的65%或65%的努力。对于一个未经训练的人来说，这实际上并不是很多运动。他们会达到VO2 max的65%，功率输出非常低。

现在我们带训练有素的运动员，让他或她达到65%，他们会产生大量的乳酸，但他们正在燃烧它。正如你前面所描述的，它正在再循环到核心循环以支持血糖。因此，即使你只是测量浓度，你也无法了解全部情况。你没有流量，你没有通量率，你没有分配感觉。

现在，如果你带走同一个运动员，然后你将他推到可能引起6或8毫摩尔乳酸的水平，那么那里将会有很多差异。你已经超过了线粒体清除乳酸的能力。而且，你可能还会从肠道分流。这回到了我们顺便提到的内容。因此，糖异生，即从乳酸制造葡萄糖，取决于良好的肝脏血流。

当你开始非常非常努力地运动时，你所有的血液基本上都会流向你的肌肉，并且你会收缩。你不会灌注肝脏。所以现在糖异生下降了，无论你是谁，当你将肝脏和肾脏从循环中移除时，当然，这些也是乳酸处理的主要器官，我前面说过20-25%。如果你通过基本上将它们关闭来消除它们，

那么乳酸水平将会更高。我想回到我之前问你的一个问题，但我想确保我捕捉到了你所说的内容。随着个体能量需求的增加，他们会制造越来越多的乳酸。ADP或ADP与ATP的比率是否有助于确定乳酸何时进入线粒体，何时返回肝脏？因为在你描述的场景中，能量需求越来越高，

因此，能够再循环乳酸的器官的灌注正在下降

你会认为身体会说，好吧，没问题。我将把更多的乳酸铲入线粒体。我这里有一个完美的引擎来产生更多的ATP。换句话说，为什么乳酸现在不能通过糖异生途径有效清除是一个问题？是的。再次回到你运动员的例子。当我们训练时，我们增加了线粒体的质量，也许是100%。

如果我们训练，我们的最大摄氧量可能会提高 10%、15%。肌肉具有更大的可塑性来增加线粒体质量。我认为这确实是 Ineos 运动员取得成功的关键。他训练他们，使他们增加线粒体质量。你说线粒体质量增加了多少？嗯，你可以增加一倍。

在多长时间内？关于这方面的第一项研究发表在 1967 年。生物化学杂志发表的是关于老鼠的研究。作者是约翰·哈拉齐。在对老鼠进行几周的训练后，你可以做到这一点。

在那之后，当凯尔文·戴维斯在这里时，我们对这些研究进行了扩展，再次看到线粒体质量增加了一倍。其他人研究了运动员的肌肉，发现他们的线粒体质量是普通人的两倍多。

当然，这有很多选择。对不起，只是为了清楚起见，这是线粒体密度。因此，对于运动员的每克股外侧肌与非运动员的每克股外侧肌相比，你会看到线粒体数量是 2 倍？你会看到线粒体质量是 2 倍。是的，不一定是线粒体的数量。是的。

这是如何实现的？是线粒体变大加上线粒体数量增加导致了这种翻倍吗？我们谈论的是线粒体网状结构。想象一下一棵树发芽并分枝出叶子。因此，如果你做一个薄切片，你会看到，并且你进行点计数，一个线粒体，两个线粒体，三个线粒体，一千个线粒体，但它们都是一个网络的一部分。所以你拥有的是一个更大的能量输送系统。

它从细胞表面深入纤维到这个网络。有些人称之为细胞能量电网。关于你的观点，即是否已经做过实验来证明运动的因果关系？换句话说，我们是否有这样的实验：你招募一些未经训练的个体，进行肌肉活检，计算线粒体密度，每单位肌肉质量的线粒体质量，对他们进行四到六个月的训练，重复活检，看看训练是否导致了线粒体质量加倍，而不是仅仅说，运动员之所以是运动员，是因为他们有更多的线粒体。

是的，这两种说法都有道理。如果你天生就有这种能力并且从事田径运动，你就会成功。没错，是的。如果你没有，那么你就会成为一名教授。这正是我好奇的事情。它成比例地上升。有趣的是，据我们所知，构成这种线粒体网络的所有酶，所有成分都成比例地上升。

所以你会得到两倍的克雷布斯循环酶，两倍的电子传递循环酶

你基本上激活了整个系统。所以，乔治，我被教导了以下内容，我现在几乎认为这充其量是一种过度简化，而最坏的情况是，我可能完全错了。你刚才提到了 MCT。你想告诉大家 MCT 是什么吗？我不得不向我的妻子，运动医学医生罗丝玛丽解释这一点。什么是 MCT？好吧，我们正在寻找乳酸转运蛋白，并且……

说，啊，我们被抢先了。有人发现了它。她称之为。是达拉斯戈德斯坦实验室的克里斯汀·金·加西亚博士。这是一个诺贝尔奖实验室。她发现他们正在寻找有助于胆固醇代谢的物质的转运蛋白。她发现了这种蛋白质，但她不知道它是什么。她发现它是一种乳酸转运蛋白。

因此，它们被称为单羧酸转运蛋白。现在就像葡萄糖转运蛋白领域一样，我们有第一种同种型、第二种、第三种和第四种。现在实际上已经发现了四种以上的同种型。第一个是什么时候发现的？大约 2000 年。所以我被教导的东西，再说一次，让我们看看我有多离谱，是训练的好处之一是

是增加了 MCT 的密度。换句话说，我训练得越努力，我的肌肉细胞中 MCT 的密度就越高。这让我能够产生更多的乳酸，但也能将其排出细胞并返回肝脏。所以

想象一下一个小卡通，我有一个肌肉细胞，我没有经过训练，我有 50 个 MCT。经过训练后，一段时间后，我现在有了 100 个 MCT，不是急性地，而是多年的训练等等。因此，我现在可以产生两倍的乳酸。

并将乳酸排出。当然，所有这一切都是基于这样的模型：肌肉中更多的乳酸是不好的，因为乳酸会产生氢，而氢会抑制运动表现。所以，再说一次，这一切都是通过这种视角来看待的。但是，随着我们训练更多，我们是否增加了 MCT 的密度，这种想法是否有一点道理，如果没有什么其他的话，我认为这至少会给我们在这个乳酸通量游戏中带来更大的灵活性？

是的，我们在动物身上做过这个实验，也对受过训练和未受过训练的人做过这个实验。我们可以看到 MCT 的丰度有所增加。这两种方法都有帮助，因为将乳酸输入线粒体网络需要 MCT。所以我们大胆地观察线粒体并发现了 MCT。所以人们认为，它只是在细胞膜上，有利于输出。这是真的。

但在氧化肌肉纤维中，由于转运蛋白的丰度很高，许多转运蛋白都在线粒体中。因此，乳酸可以进入线粒体，也可以被输出。

因此，我们看到纤维类型之间存在差异。快速糖酵解纤维颜色会较浅。它们之所以颜色较浅，是因为血红素氧化合物较少。它们通过毛细血管的血液流量较少，肌红蛋白较少，线粒体的颜色与肝脏的颜色相同，反之亦然。肝脏的颜色与线粒体相同。

这些纤维在收缩时，线粒体密度较低。它们会输出乳酸，但它们可以将其输出到相邻的红色纤维。因此，我们称之为细胞间乳酸穿梭，其中快速糖酵解纤维产生乳酸，并被相邻纤维消耗，除了作为 CO2 外，甚至不会出现在静脉血中。

我从未听说过，乔治。所以为了确保听众能够理解，我也能理解。我们有很多播客讨论了第一型和第二型肌肉纤维，通俗地称为快肌纤维和慢肌纤维。慢肌纤维，即第一型纤维是红色纤维。它是线粒体密集的纤维。它具有氧化磷酸化的能力。它的力量较小，但疲劳速度慢得多。然后你还有这些第二型纤维，我有点过度简化了，因为我知道它们有亚型，但是第二型纤维

它更具收缩性。它是一种更强大的纤维，抽搐速度更快，但非常容易疲劳。它是白色纤维，因为它缺乏线粒体。它是否完全缺乏线粒体？基本上它只是一种纯粹的糖酵解纤维，对吗？

不，里面有线粒体。有，只是密度低得多。密度低，是的。是的。所以你刚才说的意思是，当这些细胞积累乳酸时，它们意识到它们的相邻第一型细胞可以更好地利用乳酸，因为它们具有更高的线粒体密度。因此，它们会将乳酸从第二型细胞穿梭到第一型细胞，对吗？是的。是的。

这实际上是乳酸穿梭发现的一部分。因此，当我们开始对老鼠进行研究时，你会看到 14 乳酸和 2-二氧葡萄糖，并比较两者的通量率，并观察碳的各种去向，我们知道存在一种运动，即存在一个大的通量。

但是从示踪剂本身，你无法判断在哪里。因此，我在加州大学欧文分校的一位同事肯·鲍德温对老鼠进行了研究。他让它们剧烈运动。然后他测量了血液、红色肌肉和白色肌肉中的乳酸水平。因此，一只被迫剧烈奔跑的老鼠在快速糖酵解第二型纤维中具有非常高的乳酸水平。

你能告诉我这种实验中血液、第一型和第二型纤维之间的近似浓度吗？是的，为了完成这个类比，我可以给出一些数字。然后他测量了动脉血中的乳酸水平，当然它较低。在红色肌肉中，乳酸水平低于动脉血。

这导致了这样一个想法，即快速纤维不仅与静脉血共享乳酸，而且与相邻的红色纤维共享乳酸。至于数字，我试图记住，这是 30 年前的事情了，数字是多少，快速纤维大约是 10 到 12 毫当量，血液中是 4，红色纤维中是 3。但是 4 是在静脉血中，对吗？

在血液中？不，那是动脉血。明白了。所以这导致了这种分流或穿梭的想法。有些人称之为从白色纤维到红色纤维的分流。正如你所描述的，白色纤维很容易输出乳酸，但它会在三维空间中输出乳酸，被可以氧化乳酸的缓慢红色纤维包围。

你是什么时候第一次在线粒体膜上发现 MCT 的？你是什么时候第一次发表这方面的论文？大约 95 年。那么，现在有多少相关科学界人士承认这一点呢？在你的世界里，这是否被认为是完全确定的？它只是还没有进入任何教科书吗？

汤姆·费伊和我正在修改我们的教科书。我们会把它写对的。但是，是的，一直存在沉默的抵制。例如，《科学》杂志同时发表了两篇关于线粒体丙酮酸转运蛋白发现的论文。此前，我们已经证明线粒体乳酸转运蛋白甚至没有被引用。编辑和审稿人都不知道。所以，

现在情况正在发生变化，彼得。所以现在实际上对乳酸有很多兴趣。这些问题很难回答，所以我对此很敏感。但是，为什么我认为 30 年前发现的东西，似乎与所有事物的生理学都密切相关……

但如果没有什么其他的话，只是通过运动的生理学，但它显然超出了这一点。你认为为什么这一点在你的圈子里，甚至在生理学界都没有得到更广泛的理解？

我认为我之前说过，从事科学和医学的人都是聪明人。他们以某种方式学习，这就是他们的设定点。但我倾向于区分科学家和医生。我说这话并非对我的职业不敬。我认为这在医生层面更有意义，因为，看，医学院就像从消防水龙头上喝水一样。几乎强迫你质疑事情，因为坦白地说，你没有时间，对吧？你只有两年时间学习这么多东西。

我不得不认为，对于选择科学道路的人来说，情况大不相同，因为发现、质疑正统观念，这就是这项工作的名称。我是不是错过了什么？所以也许在这方面，科学和医学之间存在差异。如果有机会，我会与例如华盛顿胸科协会交谈。

去参加会议并与医生交谈。因为当他们看到乳酸时，他们就开始输注碳酸氢盐或给予氧气。在医学领域，可能有一天你会非常喜欢认识这个人。他的名字是罗纳尔多·贝拉莫。他是一位世界知名的医生，急诊室医生，他写过关于肺科医生需要更像运动生理学家一样理解乳酸代谢的文章。

他鼓励他的同事这样做。贝拉莫是该领域的大人物。这方面存在很大的惰性，但我认为我们正在获得一些动力。

我想用一个例子，一个现实生活中的例子来解释两个人，我和我的一位朋友之间的代谢差异。我不会说出他的名字，但我已经和他谈过，也许可以讲述他的故事。所以我有一位朋友，他是一位非常优秀的自行车运动员。好的。他可能在……他很容易成为全国排名前十的业余自行车运动员。

好的。所以，对于你理解这些数字的人来说，但我应该给出一些数字，以便人们理解我们正在谈论什么。所以这是一个大约四十多岁的人，他仍然可以每公斤输出 5.3 瓦一个小时。这就是我们所说的他的功能阈值功率。所以当他在骑自行车时，他可以输出

420 到 430 瓦持续 60 分钟。他体重约 80 公斤。我知道听我们说话的人可能不明白 430 瓦是什么感觉，更不用说持续一个小时是什么感觉了。但我知道你明白这一点。而且我认为有足够的人在听我们说话，他们明白这一点，我们仍然可以在这方面花费时间。所以

我只是想向你解释，他是一位令人难以置信的自行车运动员，也是一位非常棒的三项全能运动员。所以游泳和跑步都很好，但在自行车方面他最出色。这些数字在他这个年龄段几乎是闻所未闻的，坦白地说，即使对于低级别的职业自行车运动员来说，这些数字也仍然是这个水平。好的。与我形成对比。

我是一个非常普通的自行车运动员。即使在我最好的时候，我的 FTP 也低于他，在我最好的时候。而今天，我不知道，我的 FTP，如果我很幸运的话，可能只有每公斤 3 到 3.5 瓦。非常低。他上周在我家。

我们一起举重。现在，他不再举重了。他所有的精力都放在骑自行车上。我什么都做。我是一个样样通，样样不精的人。所以他和我一起举重。我们做了一些腿部练习。80 公斤对于一名自行车运动员来说相当大。所以他看起来不像一个瘦小的自行车运动员，尤其是在腿部。

所以我让他使用一台机器，我在做一些深蹲。我只是假设他会从一个非常接近我所做的重量开始，稍微少一点。我可能让他比我少 20% 的重量。我说，告诉我感觉如何。他说，哦，我绝对不可能移动它。

我们最终不得不将其降低到我移动重量的一半，他才能够做这些练习。我当时真的在想，这是一个非常有趣的生理学教训，因为他的腿在长时间产生极高的瓦数方面比我的腿要优越得多。

然而，当我让他做这种不同类型的任务时，这显然更多地招募了第二型肌肉纤维，他没有收缩力。我和他最终就此事进行了深入的讨论，因为这就像，哦，这太有趣了，你在这方面不像我预期的那样强大。然而，你在其他方面却如此优越。我们谈论的是我们代谢的差异。

这显然是他能够做到的事情。因为再说一次，对我来说更有趣的是，他深蹲不如我强壮，而是他在自行车方面比我强壮得多。这是一个冗长的背景。但现在我想让你想象一下，你对我们两个人都进行了肌肉活检。现在你有了他的股四头肌和我的股四头肌。是什么让他

能够持续一个小时输出 430 瓦？在燃料利用的水平上发生了什么，让他与我们其他人如此不同，无论我们有多强壮？这正是我想说明的重点。他做了什么如此特别的事情，所有优秀的运动员都能做到什么？

好吧，不是所有。它是特定于运动的。是的。所有优秀的自行车运动员，对吧？或耐力运动员。你之前将其描述为能量流。所以我猜他会，主要是第一型纤维。这些高度灌注的红色纤维，线粒体网状结构得到了高度表达。所以他可以有高碳通量并维持它。

他可以产生大量的乳酸并清除它。一些乳酸可能会进入他的血液，并帮助维持他的血糖水平。所以他能够像你一样用力的事实可能意味着他拥有缓慢的红色纤维类型。而且他还不知道如何去做。他可能可以和他一起工作几次。他可能会进步，只是稍微跳跃一下。

是的。顺便说一句，我想说明这一点。我完全相信，在三周内，他会像我一样举起同样的重量。再说一次，重点不是说我不希望暗示他不会那么强壮。更重要的是，如果你给我余生，我将无法达到每公斤 5 瓦。这是重点。即使表面上我更强壮。

是的，我们正在谈论不同的代谢系统或代谢系统盈余与在同一肌肉中共存的收缩实体。当然，一个会滋养另一个。所以在他的骑自行车的情况下，他的肌肉功率输出受到他能够维持的碳通量的限制。

啊，好的。所以谢谢你。这正是我想说的。他受碳通量输入的限制有多大，受代谢副产物输出的限制有多大？换句话说，为什么他达不到每公斤 6 瓦，这会让他成为地球上最好的自行车运动员之一？

好吧，我认为这是一个程度问题。我认为如果我们观察一个真正顶尖的自行车运动员，我们会发现他们比他更有效地清除乳酸。而这很大程度上取决于他的纤维类型和他们拥有的线粒体质量。我明白了。所以最终，你认为区分地球上最优秀运动员的是

是乳酸清除？是的。或者我们正在谈论碳通量，因为糖酵解通量会转化为乳酸。在我们追踪它之前，没有人知道这一点。它会被氧化。所以你拥有的是这种生产与处置能力。他拥有强大的处置能力。

当他在自行车上以 430 瓦的功率持续 60 分钟时，如果你不得不猜测，如果你可以取样他的动脉血、静脉血、第一型和第二型纤维的乳酸浓度，你的预测是什么？

我们没有对受过训练的运动员进行过这项研究，但我们对一些身体健康且具有娱乐能力的人进行了这项研究。因此，你可以在工作的肌肉的静脉流出物中看到非常高的乳酸。我将编造一些数字，10 到 12。

与此同时，由于我们进行了动脉采样与股静脉采样，当血液在体内循环时，甚至不是一次完整的循环，它下降到 4 毫摩尔。因此，血液中正在发生乳酸丙酮酸转化，部分是由红细胞完成的，部分是由肺实质完成的，因为所有血液都流经肺部。

是的，我正要这么说，当你测量 10 到 12 毫摩尔的静脉血时，你是在门静脉之前还是之后进行测量？因为我认为你不能轻易做到这一点，但是如果你在肝脏上方进行采样，考虑到肝脏也是乳酸的一个巨大的汇，它不会显著降低吗？

这是一个很好的观点。这不是混合静脉样本，但我们有一个股动脉样本。所以部分是稀释。所以很明显，你是在肝脏之前进行的。所以你得到了乳酸的绝对峰值水平。这非常有趣，乔治。我从未想过这一点。所有那些我坐在那里用手指戳我的耳垂的时候。

我可能低估了乳酸的静脉浓度，因为它已经经过肝脏循环了。它没有经过肝脏循环。它已经经过肝脏稀释，并且已经通过肺部。所以这可能是乳酸的双重减少。是的。

好吧，这很有趣。所以你的意思是，如果你在你的手指或耳垂中测量到 16 毫摩尔，并且假设你是在自行车上产生的，并且有人在你身上安装了股动脉换能器，那么当它离开肌肉时，股动脉血液供应中的乳酸可能超过 20 毫摩尔，对吗？这还没有得到太多研究。我们只有一些论文。

两篇都是马修·约翰逊写的，另一篇是格雷格·亨德森写的。你知道，马修·约翰逊，实际上有两篇。

我不知道。他是 Dexcom 的研究科学家。他们制造葡萄糖分析仪。是的。也许我和他见过面。我认识 Dexcom 的一些人，哦，实际上，不，不。我收回我说的话。我确实认识马修·约翰逊。没错。他在你的实验室做博士后研究。他是研究生。他是研究生。是的。是的。他在梅奥诊所与施里纳一起做博士后研究。所以他接受过非常严格的训练。他的论文只是为了输注股静脉乳酸

然后观察动脉侧，你可以看到浓度发生了巨大变化。我们将此归因于肺功能。你指出我们可能错过了肝脏稀释效应。是的，而且有没有办法……

我的意思是，你不能只使用 C14 乳酸，注入它，然后观察你在肝脏中形成了多少 C14 葡萄糖吗？这实际上会告诉你肝脏提取了多少浓度的乳酸，对吧？好吧，在人体中，我们使用了 C13，它是稳定的非放射性乳酸。

好的。是的，是的，是的。所以肝脏中 C13 葡萄糖的产生会告诉你这个比例。当然，如果你在直接量热法或间接量热法中进行了这项研究，你可以测量从肺部出来的 C13 CO2，对吧？是的。好吧，这会变得棘手，因为测量 CO2 含量非常困难，因为大部分 CO2 以碳酸氢盐、氨基甲酸的形式携带。它取决于温度、pH 值。

我们已经做了一些这样的研究，得到了所谓的 RQ，但我们没有按照你描述的那样去做，彼得。但是，根据马特的工作，你会说，看，当我们将大量的乳酸注入股静脉时——

然后重新取样股动脉，质量平衡告诉我们它必须去某个地方。所以它的一部分会转化为肝脏中的葡萄糖，而一部分会被呼出。是的。在我们所有的研究中，我们得到的氧化率约为 75% 到 80%。所以你最初关于我们真正谈论的是碳流、能量流的假设，乳酸可以在体内四处流动并以多种方式被清除。

可以重新转化为葡萄糖，然后被氧化。或者它可以直接在肌肉或其他肌肉中被氧化。例如，我们正在非常努力地工作。也许我们在越野滑雪运动员身上看到了这一点。我们的手臂是高度糖酵解的，释放出大量的乳酸。我们的腿更红，更具氧化性。所以我们在这里，我们有撑杆，产生乳酸，

进入动脉循环，灌注肌肉，为肌肉提供燃料，为大脑提供燃料，为肝脏提供燃料。这非常有趣，乔治。你知道，我一直认为，我本人和其他运动员在游泳后看到乳酸水平最高的原因是，200 或 400 码混合泳，你做所有四个泳姿。这是一个

几分钟的努力。如果目标是你的乳酸能达到多高，那就是要做的运动。也许接下来是划船。我只是认为这是因为你使用了更多的肌肉。我不知道你刚才说的。你所说的意思是，不，全身活动会产生如此多乳酸的原因是

大概是因为你使用了更多的肌肉，但你的上半身与下半身相比，第二型纤维不成比例地多。是这样的，我在这方面听懂了吗？是的。问问别人是否喜欢换灯泡。我很快就累了。

就是这样，我怎么不知道呢？我的意思是，我觉得，在过去的 30 年里我一直在做什么？显然没有学习。你没有换灯泡。这是一个很好的观点。是的。上半身确实会比下半身更容易疲劳。超级有趣。

所以如果我们观察纤维类型，你知道，但是我们进化到以不同的方式使用我们的手臂。我们以低水平使用它们。在某些时候，也许我们想谈谈大小原则。所以我们的第一型纤维很容易被招募到低水平的事情中，帮助我们写作、做笔记或使用第一型纤维。但是现在如果我们必须举起更重的东西，现在我们需要招募这些第二型纤维。

并且在头顶工作时，我们正在使用第二型纤维，并且我们确实存在清除问题。所以这真的很累人。让我们谈谈癌症。我们在开始时提到了瓦伯格效应或瓦伯格现象，其中癌细胞似乎在无限氧气存在的情况下

尽管我稍后会回来问你这个问题，因为我们要对所有事情提出质疑，但癌症细胞似乎仍然选择避免线粒体的代谢途径。但再说一次，让我们先回顾一下传统的思维方式。传统的思维方式是，你取培养皿中的癌细胞，让它们无限制地接触到各种底物，它们会做什么？它们不想使用脂肪酸。它们只想使用葡萄糖，并且只想制造乳酸。

我知道提出的第一个假设是，哦，癌细胞的线粒体一定有缺陷。这就是为什么它们不能使用其他任何东西。这就是为什么它们必须制造如此多的乳酸。这个假设似乎并非如此。而且似乎还有其他原因。

众所周知，Lou Cantley、Craig Thompson，我认为至少还有一位同事，如果我没记错的话，是Matt Vander Heiden，他们写道，癌细胞并非为了ATP而优化，它并不在乎它在制造乳酸时效率低下。它正在优化细胞构建块，因为它是一个必须不停复制的细胞。这就是它这么做的原因。它沿着乳酸途径生成更多的二氧化碳。

氮，以及它实际构建细胞所需的任何其他物质。现在请告诉我你的发现是如何融入这个假设中的，这个假设是关于为什么癌细胞会遵循瓦博格效应的原理。好吧，也许这是一个诺贝尔奖，对吧？明白了吗？换句话说，我认为答案一直摆在我们面前。

癌症是糖酵解的问题，不受控制的糖酵解。我和Inio一起发表了一些论文。事实上，他很慷慨地在我的最新论文上署名，这篇论文现在正在接受出版审查。它与某些糖酵解酶的表达有关。我不想在这里泄露Inio关于这方面的消息。它与糖酵解酶在

看来，在癌症进展的各个阶段，乳酸都会刺激这些酶。因此，Enio现在正在研究这种现象的线粒体基础。因此，重复你所说的话，癌细胞确实拥有线粒体。我们已经看到了这一点。其他人也看到了这一点。它们能够氧化不同的底物，包括乳酸。但是乳酸是生成的。

高乳酸产量似乎会刺激许多在癌症中不利的因素。Ennio和我首先撰写的一篇论文是研究肌肉中的所有适应性变化、训练，并研究癌细胞与正常细胞的不同之处。然后观察训练和癌症之间这些差异点。它部分与乳酸清除有关。

因此，这些癌细胞确实会产生大量的乳酸，而乳酸对这些细胞有害。

很容易听信这种说法，并认为癌症患者不应该进行锻炼。这可能是一种含义，但另一种含义可能是癌症患者需要锻炼，因为他们需要一个清除所有乳酸的途径。你认为这两种说法中哪一种更准确？我曾经相信第一种说法。哦，我的天哪，我们不想产生乳酸，但我们对此进行了更多思考。好吧，乳酸含量低是因为你清除了它。

当你进行规律的运动时，你会提高你的清除能力。因此，从这个意义上说，如果乳酸是致癌的，通过去除它，你就可以减少致癌的几率。

这些说法简直令人惊叹。首先，乳酸是致癌的，这本身就令人惊叹。然后它解释了浓度和通量或流量之间的区别。我认为在生理学中，这是人们最难理解的事情之一。我再举一个例子，但这对我来说非常重要，对吧？那就是你观察细胞内肌间脂肪酸。

为什么，我的意思是，你知道答案，但我正在引导你为听众指明方向。为什么世界上最好的运动员和患有2型糖尿病的代谢最不健康的人体内肌间脂肪含量都高？

当然，区别在于患有2型糖尿病的人，它是静态的，是停滞的，它停留在那里，并且是胰岛素抵抗的致病因素之一。然而，在运动员身上，它是一个碳流。它在移动。它是一个死水池塘和一条河流之间的区别。我认为我们在乳酸方面陷入了这个陷阱，对吧？我们测量浓度，我们只是假设高就是高，低就是低，高就是坏，低就是好。

但如果没有你在实验室中使用的复杂仪器，我们就无法测量通量。是的，这是真的。再详细说明一下马拉松运动员悖论，如果你进行电子显微镜检查并发现线粒体网络，你会看到一个脂肪球就在它旁边。脂肪氧化的潜力很大。在我们的工作中，我们做了一些MRS和MRI，并且观察了运动员。他们在运动期间并没有使用多少脂肪。

但在恢复期，当糖原含量低时，这是脂肪燃烧的时期。那里的脂肪是恢复期的预处理、预定位燃料供应。当糖酵解关闭而人们开始放松时，

所以你关于通量这个整体概念是对的。同样在糖尿病中，葡萄糖含量高。为什么？是产生过多还是没有清除？对。这是一个很好的观点。是的。所以用葡萄糖来解释比用乳酸更容易解释。人们更容易理解

出现与消失的动态。水平是有参考价值的，但它并非全部。我们已经谈论了一些关于乳酸在运动表现中的作用，我对这一点有了更好的理解。你谈到了非常

关于大脑健康和TBI的诱人话题。我非常希望正在对此进行调查。我的意思是，同样，TBI是一种人们今天对其认识更加深刻的情况，但我们似乎在治疗方面仍然相对匮乏。如果我们有一个

一种工具，一种代谢工具，可以在脑震荡后提供帮助。想象一下，如果有一种脑震荡方案说，每次一个人发生脑震荡，他们都要连续几天每天接受四小时四毫摩尔的静脉乳酸输液。再次强调，这里有许多可检验的假设。考虑到这一点，我认为这种研究没有得到资助，这有点令人沮丧，我的意思是，哎呀，我会让NFL球员协会调查此事，

因为你显然有很多容易发生脑震荡的人，而且很容易测试这一点。我们已经谈论了一些乳酸在癌症中的作用，尽管我们会把这个留到下次我让Inigo回来并让他来谈论这个话题。但最大的收获是

是的，乳酸可能是致癌的，但更大的问题不是乳酸的积累。而是缺乏有效清除机制的情况下乳酸的积累。如果今天我们的讨论中有一点被反复证明，那就是如果你想增加乳酸流量并想增加乳酸清除率，你必须运动。

除了我们讨论过的这些情况外，还有哪些其他疾病状态中乳酸在病理生理学中起着重要作用？你之前提到过大脑健康、痴呆症、阿尔茨海默病。它实际上是将运动视为一种保护措施。

不仅仅是纸牌游戏之类的脑力练习，而是体育锻炼，人们谈论大脑血流和底物的输送。事实上，一些人正在谈论乳酸在刺激齿状回神经发生中的作用，观察新脑细胞的发育。

这曾经是一个非常异端的观点。最初的想法是，当我们出生时，我们拥有一定数量的脑细胞。现在我们知道脑细胞会更新换代，并且会不断更新。我们知道，当祖细胞受损、受伤或未以某种方式受到刺激时，就会出现问题。我认为，对于研究人员来说，在体育活动和衰老以及健康寿命领域工作有着广阔的未来。

我们非常简短地谈到了乳酸作为先兆或煤矿中的金丝雀在败血症中的作用。你认为这仍然是一个有价值的工具吗？绝对的。因此，为了遵循Bellamo的论点，好吧，向我展示你的病人哪里有缺氧区域。

他向他的同事们挑战，“告诉我哪里有缺氧。”因此，态度就变成了，好吧，它不是原因，它是一种反应。它是一种应变和对压力和应变的理解

对不起，先退一步。他这么说，是为了问这个问题，如果你告诉我乳酸是对缺氧或低氧的反应，那么当我们在败血症患者身上看到乳酸升高时，为什么你不能指出缺氧区域？

然后告诉我他们对此的反应是什么。我不知道对此的反应是什么。没有人能识别它。我已经写过这篇文章，预料到这种普遍的问题。这种乳酸是从哪里来的？我个人认为它可能来自肠道。乔治，这就是我们被教导的。当我还在ICU的时候，我们被教导说，当你看到患者的乳酸水平升高时，那是肠道灌注不足。

现在，好吧，我测量了患者的乳酸水平，它高达10毫摩尔。这是个坏消息。但我应该把这个病人送到手术室去寻找缺血性肠道吗？这是很多烟雾，但它并没有告诉你火在哪里，即使你认为这是一个肠道灌注问题。我认为部分原因是微生物会产生消旋乳酸。它们会产生L-乳酸和D-乳酸。

而我们身体的大部分活动都依赖于被识别为L-乳酸的乳酸形式。

但我认为在败血症中，有很多D-乳酸是在下肠而不是上肠形成的。区分这两种乳酸有多容易？我已经很久没有做过有机化学了，我不记得我们是如何区分的。我理解D和L之间的区别，但我记不得如何测量它。我们大多数医院和其他地方的分析仪都测量L型。我故意举起双手是为了说一个是的另一个的镜像。

L是我们通常制造和利用的形式。但如果我们制造了另一种形式，现在我们有了这种神经毒性和促炎性的物质。我认为，在很大程度上，人们无法真正看到败血症中发生的乳酸血症的程度。

等等。你是在说，当我们在败血症患者身上测量到10毫摩尔时，这10毫摩尔只是L-乳酸浓度，因为这是所有检测方法都能测量的，但可能还有20毫摩尔的D-乳酸实际上正在造成问题。是的。我们如何证实或反驳这一点？这是你的领域，不是我的。有一个术语叫做D-乳酸酸中毒，我们知道D-乳酸是有毒的。

所以现在我们需要一种特殊的分析仪来检测它。而这并不是常见的分析仪。好吧，分析仪，血气分析仪，便携式设备，大多数酶技术，Bergmeier教科书中的配方是脆弱的乳酸。

如果你想测量D-乳酸，你的实验室有能力这样做吗？过去，我曾与想要做这件事的临床医生一起提交了一些资助申请，但我们并没有取得太大的进展。有趣。我们从哪里得出D-乳酸具有神经毒性和促炎性的结论？因为如果你给它，它就是这样。当人们能够测量它时，它与之相关。

有趣。所以你的假设是细菌正在制造乳酸，并且它们不成比例地制造了不太理想的形式。而你实际测量的L-乳酸可能并没有引起与败血症相关的任何问题。它告诉你还有其他事情正在发生。是的，这些微生物会产生乳酸，无论是否存在氧气。

所以如果你说，好吧，他的肠道缺血，你提到这将很难证明，如果你有一个微生物是这种乳酸生成的部位，你可能不想费心去测量它。你今天问的最有趣的问题是什么？在你看来，关于乳酸代谢，你仍然没有答案的问题是什么？是的，谢谢你提出这个问题。我们最近的一篇论文也谈到了这一点。

所以，一百年来，包括我们在内的每个人都一直在思考肌肉和相关的组织，可以使用乳酸的组织，但这都是肌肉的事情。所以我们做了一个非常简单的测试。我们像往常一样使用了我们的同位素。我们有一个板，碳-13标记的乳酸，

然后是二氘葡萄糖和D5甘油，这样我们就可以同时测量乳酸、甘油和葡萄糖。然后我们给人们进行口服葡萄糖耐量试验。在动脉血中首先出现的是，这是动脉血，而不是静脉血，服用葡萄糖后首先出现的是乳酸。因此，发生了肠道糖酵解

这就是身体参与分配碳水化合物能量以产生乳酸的方式。这完全改变了我们的想法。但是，对不起，乔治，我们之前不知道当您摄入葡萄糖时，乳酸会升高吗？我们知道。而且没有人会明白为什么。

这是乳酸穿梭的一部分。我去年在美国糖尿病协会的最新研究中介绍了这一点。那里有一位来自NIH的医生，他说，好吧，我们喂碳水化合物，我们得到2毫摩尔的乳酸。那么，问题是什么？这就是身体的工作方式。在体育运动中，我们会说这是在藏球。

在棒球中，我们藏球。在足球中，我们试图藏球。在这里，身体试图尽量减少葡萄糖负荷，但仍然输送碳水化合物能量。它始于肠细胞和肠道。有很多研究表明，人们会在空气中培养肠细胞，立即给予葡萄糖。

你会有乳酸。只是告诉我一下规模。所以当你给某人进行口服葡萄糖耐量试验时，这是75克葡萄糖。我假设你给的是标准剂量？是的。好的。因此，这些受试者的血浆葡萄糖很容易翻倍，对吧？它很容易从75毫克/分升上升到150毫克/分升，对吧？是的。乳酸可能会

翻倍，也许从0.6毫摩尔上升到1.2毫摩尔，对吧？对。从质量平衡的角度来看，我不够聪明，记不住如何做到这一点。你能提醒我在这两条路径中分别有多少碳进入吗？好问题。我们只是在谈论浓度，但前面我们谈到了通量。所以看起来肝脏在这方面非常非常重要。

整个事情。我们确实谈到了肝脏及其重要性。它真的被低估了，你正在问我想接下来做什么，那就是真正探索你正在阐述的这个问题。身体是如何穿梭碳水化合物能量的？所以你说血糖会升高，它会翻倍，但直到测试后30分钟它才达到那么高。

而如果我给予葡萄糖，乳酸会在五分钟内飙升，在15分钟达到峰值，然后下降。现在葡萄糖开始成为碳水化合物能量的形式。但为了让听众理解你和我认为理所当然的事情。

当一个人的血糖从80毫克/分升上升到150毫克/分升时，这仍然是微不足道的绝对葡萄糖浓度差。这是整个循环中5克葡萄糖的差异，这可以解释这种差异。你仍然给了这个人75克。换句话说，我们必须解释另外70克葡萄糖。而且

而我的想法是

大部分都在肌肉里。乔治，我们对每个人都进行口服葡萄糖耐量试验。我的意思是，我们真的相信这是一个很好的葡萄糖处理功能测试。但说实话，你知道，我们在做这个的时候并没有测量乳酸。也许我们应该这样做。但我们基本上是在问这个问题，你的肌肉对胰岛素有多敏感，你处理葡萄糖的储备有多少？因为我们每30分钟也测量胰岛素和葡萄糖。

但现在我想知道，因为我们没有测量乳酸，所以还有一个我们没有考虑到的途径，那就是这些肠细胞将多少葡萄糖转化为乳酸作为替代燃料来源？是的。所以这是发生的第一部分。我们看到了。我们很幸运拥有动脉血，所以我们可以看到乳酸的峰值在服用葡萄糖后出现。

远在葡萄糖开始升高之前。然后从同位素技术来看，我们可以看到当葡萄糖升高时，它会产生乳酸。这以前就见过。这被称为间接途径。但要回到你之前提出的关于肝脏重要性的观点，这在我们论文中提到了Stender的工作，他在OGT中使用了13C葡萄糖。肝脏吸收了大部分。

肝脏基本上会隔离大约80%的葡萄糖负荷，然后随着时间的推移将其分配出去，并在大约，我试图记住他们的研究，30分钟后开始释放这种葡萄糖。

与此同时，乳酸发挥着重要作用。它发挥着作用。与此同时，葡萄糖仍然在肝脏中。现在它开始被分配出去。它正在作为葡萄糖释放。这正在转化为肌肉中的乳酸，这被称为葡萄糖代谢的内源性途径。所以肝脏真的很关键。所以我想……

希望在不久的将来能够真正重新审视所有这些饮食、营养方面的问题，好吧，葡萄糖被吸收，转化为乳酸。那么，如果我们在那儿有脂肪呢？就像一顿真正的饭，而不仅仅是OGT。也许是一顿饭的耐量试验。我们会这样做。德国的Schlicker做了一个版本的这个实验，他们做了一个非常令人难以置信的研究。他们确实犯了一个错误，因为他们忘记了肝脏，但是

他们在高碳13CO2环境中种植谷物。我认为大多数人都知道，植物在制造糖时会从空气中吸收CO2。所以他们用13C进行了口服葡萄糖耐量试验。他们还收获了这种谷物，并用这些东西做了粥。

他们观察了血液中乳酸和葡萄糖的出现，他们看到了与我们相同的情况。立即，乳酸就会飙升。他们说，好吧，乳酸是整个故事。但他们忘记了肝脏。

你是在说在标准的口服葡萄糖耐量试验中，你认为大部分被处理的葡萄糖实际上最初是由肝脏处理的，然后肝脏开始将其分配出去。肌肉吸收它。你乳酸的二次产生是由肌肉产生的。你的主要产生是由肠细胞立即产生的。

这就是为什么你会得到两个乳酸峰值。你得到第一个快速峰值，这是对肠细胞产生乳酸的反应，然后你得到第二个延迟的较慢峰值，当肌肉从肝脏获得葡萄糖并开始产生乳酸时。是的。而我们的核心研究人员之一是Umesh Mashirani。他是加州大学旧金山分校的一位糖尿病学家。他说，好吧，也许这就是二甲双胍的作用方式。

对于我们的听众，你的听众来说，二甲双胍是目前最常用的降血糖药物。其中一个担忧是，当你服用这种药物时，乳酸会升高。Umesh非常乐意地说，好吧，身体正在产生乳酸。所以二甲双胍正在鼓励肠细胞产生乳酸。

这就是为什么乳酸含量高，这是一件好事。非常有趣。如你所知，有一些文献表明二甲双胍可能会阻碍运动表现。

同样，二甲双胍的问题是，尽管这种药物已经存在了很长时间，几乎和上帝一样古老。它似乎有许多作用点，因此很难知道它在做什么，或者它的净结果有多少，即减少肝脏葡萄糖输出，可以归因于什么。我认为对二甲双胍的传统观点是它抑制线粒体的复合物一，对吧？是的。

如果你抑制复合物一，上帝，你正在激活AMP激酶。这应该会减少肝脏葡萄糖输出，对吧？它确实做到了。但它一直是，我的意思是，就像上帝创造的小绿苹果一样肯定，任何服用二甲双胍的人乳酸水平都会升高。这是一件坏事。或者曾经是一件坏事。也许这是一种输送……

碳水化合物能量的方式。我一直认为二甲双胍的情况下，静息乳酸水平至少翻倍，如果不是增加3倍，是由于线粒体，复合物一抑制造成的。显然是一个也许是幼稚的假设，但是，嘿，如果你正在抑制电子传递链，当然你会产生更多的乳酸，但这可能是真的，是真的并且不相关的。是的。这就是为什么我想给予碳13C乳酸

或碳-13c葡萄糖，观察血液中碳-13c乳酸的出现，并进行你描述的定量分析。葡萄糖去哪儿了？进行乳酸完全通量处理的最终实验需要花费多少？

在我看来，进行这种类型的研究并不需要惊人的资金。我们可以很好地从R01研究基金开始。那是250万美元。这只是一个开始，只是为了处理葡萄糖。但真正有趣的事情是，当葡萄糖像在与其他物质一起进食时那样出现时。

你知道，这将很有趣。你是否已经完成了你刚才描述的实验，即对服用和未服用二甲双胍的个体进行OGTT实验？看看这两个人的乳酸产生差异将会很有趣。看看是否有办法量化这种肠细胞的产生也很有趣。

Mascherati博士和我想用二甲双胍做这个实验。如果我们给予二甲双胍，并且血浆中的乳酸增加，这是由于产生超过去除吗？我们实际上是在增加葡萄糖的氧化处理吗？还是由于糖异生作用增加导致葡萄糖升高？我们可以用我们使用的示踪剂组合来回答所有这些问题。

再说一次，让我们回到传统观点。我们在医学院和住院医师培训中被教导了什么？小心二甲双胍，因为它会增加乳酸酸中毒的风险。因此，服用二甲双胍的人如果脱水，如果在CT扫描中使用造影剂，则乳酸酸中毒的风险会增加。当通过我们刚才讨论的内容来看待这种担忧时，

它有意义吗？好吧，总是建议谨慎。首先，不造成伤害。因此，当我们开这种药时，我们不知道它是否会增加乳酸的产生或抑制乳酸的清除。对，但让我们回到一开始，对吧？那就是，仅仅因为你增加了乳酸的产生，这是否意味着你正在导致酸中毒？好吧，这是另一个重要的考虑因素。乳酸升高。pH值的变化是多少？

是的。当你服用那些受试者，TBI受试者，并将它们固定在4毫摩尔时会发生什么，如果你还记得的话，你说钠没有变化，但我认为你还说pH值也没有变化。哦，轻微的碱中毒。轻微的碱中毒。多少？7.38到多少？7.38到7.35。好吧，这将是轻微的酸中毒。对不起，反过来。

7.4。好的。好的。你提到的德国或瑞士的同事，我认为他们将人们的乳酸含量提高到8毫摩尔，他们是否看到了酸中毒？他们没有报告。好的。那么这是否意味着高水平的乳酸不会实质性地改变酸碱生理学？根据你的经验，在代谢性酸中毒中是否会给予乳酸钠？有时会。

是的，但在这种情况下，乳酸浓度非常低。你引用的例子是提出这个问题的更好的例子。你将人们的乳酸含量固定在一个你根本达不到的非常非常高的水平。但再说一次，在我看来，

如果你的说法是正确的，乔治，我们误解了很多东西，例如败血症文献，你在ICU中得到那个乳酸含量高的病人。好吧，他们的pH值也很低。

但这两种情况可能是由不同的过程驱动的。是的，完全正确。我们之前已经讨论过这个问题。我认为如果你看到pH值低，是的，你需要做些什么。如果你看到乳酸含量较高，而pH值没有变化，我将非常倾向于不做太多事情。

乔治，你给了我和所有听众很多需要思考的东西。在我看来，理解乳酸的完全通量，外源性和内源性乳酸的完全质量平衡，是更完整地理解代谢的必要步骤，对吗？是的。谢谢。我认为是这样。哦，你提到了内源性与外源性。

外源性意味着我们将输注乳酸，以某种方式将其放入体内。好吧，我在有机化学中学到的是酸的盐是碱。因此，当你给予它时，pH值会略微升高，这并不意外。也许部分原因也是钠。所以，是的，使用这种外源性物质意味着什么？

因此，乳酸区别于丙酮酸，乳酸是还原的。它上面有更多的氢。丙酮酸中多了一个氢。所以丙酮酸上的酮键，双键氧，变成了氢。所以它更还原了。现在，当你开始将这种还原当量输入血液时，它将流遍全身，并改变许多组织中的氧化还原反应。基本上，所有乳酸将到达的组织。

因此，乳酸是一种强大的信号分子，它以多种方式发挥作用，激活各种通路，包括通过改变细胞氧化还原状态。乳酸在基因表达方面起什么作用？我们还没有讨论过这个问题，但是鉴于它作为信号分子的强大作用，它直接参与代谢，并通过氧化还原作用，我们对其他形式的信号传导和基因表达了解多少？

是的。所以现在出现了一个新的领域。我们过去认为基因部分是由表观遗传的乙酰化或甲基化调控的。现在我们意识到它们也被乳酸化了。我们在我们实验室里做了一些这样的实验。我们还没有发表，但乳酸是一种主要的代谢物，它可以与基因结合，并且可以影响基因表达。意思是它可以共价结合？嗯哼。

它是乙酰化、甲基化、乳酸化。这实际上是一个术语。我本来想赞扬你阅读文献的能力，因为你可以在PubMed上查到，你可以看到人们开始研究通过提高乳酸水平来乳酸化组蛋白。

所以它不是通过组蛋白乙酰化。它是直接的乳酸结合。是的，它被称为乳酸化。Ratti医生，你把我们带到了科学需要前进的更高层次。从前提出发，运动是有益健康的。

它如何影响人体，促进健康生活，可能部分是通过组蛋白的乳酸化，促进线粒体生物发生？

这非常有趣，因为我们已经讨论了运动的所有这些好处，对吧？我们谈到我的朋友显然比我拥有更多的线粒体。他拥有更多的单羧酸转运蛋白，而且他清除乳酸的能力要好得多，所有这些。但是，当然，我们在这方面忽略了如何以及为什么。他为什么这样做？是什么关于他的训练刺激导致了这种情况？你提出的，至少作为一个假设，如果乳酸本身是

是信号传导基因表达，导致运动员表现出更有利的表型。是的，我和桥本武史一起发表了一篇论文。如果你只取肌肉，把它们放在培养皿中的肌细胞中，你添加乳酸，你会激活500个基因。但问题是，如果我只是在考虑这个问题，也许有点太快了，我不得不相信它也必须涉及一些有利的消耗。

换句话说，我很难相信，如果你把我朋友和我拿来比较，你会根据他的训练和我的训练来争论，我每周骑自行车三四个小时。他每周骑自行车15到20个小时。他每周产生的乳酸显然比我多。而且他每周使用的乳酸也显然比我多。但是如果你想出一个实验，想象一下你可以做到这一点，你可以给我们配对喂食乳酸。

好的，换句话说，对于他内源性产生的每一毫摩尔乳酸，你都给我外源性地提供相同的乳酸。我仍然认为我们不会以同样的方式结束，即使我们有相同的乳酸输入，因为他是在运动中使用它，而我则坐在屁股上，你却给我所有的乳酸。

所以，我很难想象乳酸本身就是信号。我必须认为，与运动中乳酸的消耗方式相关的某些东西。所以，是的，这现在是文献中的一个兴趣点。人们正在进行乳酸钳夹。

在人们身上，并寻找线粒体蛋白表达的增加。他们看到了什么？有时是肯定的，有时是否定的。这听起来很像氨基酸。它与内源性与外源性有关，因为你会得到完全不同的信号。所以，当内源性乳酸很高时，它似乎会刺激线粒体生物发生，而不仅仅是注入它。好的，但为什么会这样呢？

嗯，许多这些通路对氧化还原敏感。啊，我想确保听众理解这一点。这是一个非常重要的点。因为它对氧化还原敏感，这只是花哨的说法，意思是它取决于正在发生的事情的质子或pH平衡的数量。如果你只是给某人乳酸而没有实际产生乳酸，

自然会伴随着运动而产生的轻微pH变化，你不会获得好处。而如果乳酸是与运动一起产生的，你会得到乳酸，但你也会得到pH扰动，这是释放其潜力的关键。这是一个很好的解释我所看到的。这再次是其他人的工作。

是真正严肃的科学家。我认为这与他们得到的结果有关，这取决于它是外源性还是内源性产生的乳酸。所以当然会产生一个问题，如果我是沙皇乔治，如果我负责NIH的资金，我会投入比区区一点R01多得多的资金，因为我认为这是一个非常有趣的问题。但回到TBI的例子，我想研究如下。

我想带一群患有创伤性脑损伤或脑震荡的人。所以你有一组安慰剂组。你有一组只是输注更多的葡萄糖和胰岛素，鼻内胰岛素和葡萄糖。另一组只是输注乳酸。你把它们带到乳酸葡萄糖的等浓度。所以你把它们提高到5毫摩尔。

然后你还有另一组这样做，但他们每天运动两个小时，稳态，区域二，只是为了让自己的内源性乳酸升高到大约2毫摩尔，然后清除它。你可能会争辩说，这组也在接受外源性乳酸的运动组实际上可能会有最好的结果，因为他们也获得了氧化还原电位以及乳酸。我们考虑过这个问题。

所以，对于TBI患者来说，他们可能不会进行任何运动。但是对于昏迷患者的功能性电刺激呢？

我认识很多患有TBI的人。我认为他们不会进行剧烈运动，但他们不会即使，你知道-哦，你在说轻微的？是的，是的，是的。设置是-对不起，是的。我的意思是，有人脑震荡了，但他们仍然有功能，但他们正在遭受它的负面影响。是的。好吧，我认为你会想鼓励这些人进行轻微的运动。我说的是-是的，一个因严重的CNS损伤而昏迷的人。你如何内源性地提高他们的乳酸？

轻微的电刺激。这一切都回到了迈耶霍夫，对吧？这就是开始。是的。我们已经超越了带电极的青蛙。现在我认为我们理解这不仅仅是肌肉的事情。这是整个事情。并且同时进行着糖酵解。回到我们关于肌肉纤维的故事，乳酸生产者，乳酸消费者，交换

化学能。对健康人的心脏的研究。当我们运动时，我们的肌肉足够用力就会释放乳酸，但它现在是心脏最喜欢的燃料。桥本进行的执行功能研究，他与哥本哈根的尼尔·塞克一起进行这些研究，给人们进行标准的认知测试。然后他们运动并积累乳酸。他们的得分更高

当他们恢复时，他们的乳酸下降了。他们回到他们的基础分数。它是脑燃料。所以想想体育课，让孩子们跑来跑去。这并不是在发泄情绪能量。他们将在接下来的一个小时左右为大脑提供燃料。

是的，这太有趣了，因为你必须相信其中有太多的因素需要识别每个因素的贡献量。例如，我们都知道，当你运动时，BDNF会上升，而寿蛋白也会上升，所有这些都具有促进认知的好处。因此，可能很难仅仅将所有好处归因于……运动和认知之间存在明显的益处。听起来好像……

有很多生化途径可以促进这一点，而乳酸可能确实是一种优选的能量来源。有一项研究输注了乳酸，BDNF上升了。有趣的是，我很想看看。我想知道是否有人研究过乳酸输注和寿蛋白浓度。

我不知道。是的。乔治，这非常有趣和启发性。我认为可以肯定地说，我和我想许多其他听众认为我们知道的关于乳酸的大部分内容是

充其量是不完整的，在某些情况下是不正确的。所以我很高兴我们终于有机会坐下来回顾一些真正令人难以置信的工作。我确实希望某个负责资助的人正在收听，并意识到，相对于投入大量资金的资金类型而言，相对较少的资金

生物医学研究，我们仍然可以回答一些关于乳酸的命运以及与葡萄糖相互作用的一些基本问题，特别是肝脏和肠细胞的作用。所以我希望通过这个播客的影响力，有人在听，他们认为，是的，这是资金的良好用途。

谢谢你，彼得。我完全同意。感谢你的机会。再说一次，我的医生朋友比他们听我的更多。现在他们听你的，他们会听我的。现在他们被困住了，只能听你的。好的。谢谢，乔治。干杯。感谢收听本周的《驱动》节目。对我来说，在不依赖付费广告的情况下提供所有这些内容非常重要。

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