生物科技驱动制药创新的历程

来自青侨阳光

主播：小陆

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医药行业里的新机会，是供给还是需求在驱动呢？

其实，供给驱动是在寻找【改写游戏规则】的技术，而需求驱动呢，则是在寻找【远未满足的迫切需求】。最好的状况，是用技术去满足需求。我们更关注供给驱动，因为，如果仅仅有需求，不一定找得到技术和供给。但只要技术够颠覆，创新供给够颠覆，迟早能找到释放价值的地方、合适的使用场景。

今天，我们就来简单梳理一下，生物科技是如何驱动生物药和化学药的创新发展的。

首先先说生物药。在过去几十年，生物药技术驱动的核心是什么？当然就是——生物科技。在几十年的时间里，生物科技在医药行业有了层层突破。

简单回顾一下历史——

50年代的时候，DNA双螺旋模型被提出，分子生物学诞生。DNA双螺旋模型简洁地解释了众多复杂现象，震撼学界，由此也获得资源和市场的青睐，加速了学科发展。

70年代，内切酶、连接酶、质粒、PCR都出来了，微生物研究也越来越清晰。产业化尝试也从这个阶段开始。

80年代，基因泰克生长激素、胰岛素相继获批，多肽药物进入爆发期。多肽药物最先爆发，它没有人源化免疫原性的问题，用大肠杆菌就可以。1975年，抗体开始尝试产业化，1983年，第一个抗体药物上市了。80年代就有了抗体，但2000年左右才真正爆发，正是因为免疫原性。

90年代后，人源化逐渐被突破，单抗开始爆发，因为最初的限制瓶颈被解决了。单抗行业刚打开的时候，大家尽情的去筛临床价值好的靶点，比如现在的药王阿达木单抗，未来的药王pd1单抗，一个是下调免疫系统治疗自身免疫性疾病，一个是上调免疫系统治疗肿瘤。但是，胞外靶点毕竟是有限的，筛到一定程度，好靶点就筛的差不多了。

抗体要进一步创新，要提高临床效果，更多是在现有靶点上的精耕细作。所以工程抗体是一个必然趋势，双抗、ADC、合成生物学都是其中的重要细分。

抗体之后，接下来一波比较大的浪潮，我们称之为入胞时代。抗体比多肽难，时间轴上对应的爆发时间点也晚些，但入胞的技术比抗体更难。多肽、抗体针对胞外的蛋白，难度小很多。但90%以上的生命过程在细胞内，而且蛋白只是下游功能元件，胞外远比不上核酸调控的效果。

令人振奋的是，入胞相关的前沿性基础研究在过去几年，随着技术的突破也有了新发展。2010、2015年后，入胞技术逐渐成熟，第一个真正有显著临床优势的基因疗法、第一款RNAi疗法药物相继获批。NGB-也就是下一代生物技术成为一个很大的浪潮。

接下来，我们看下：过去几十年，化学药技术驱动的核心是什么？

答案同样是生物科技。为什么这么说呢？

大家都熟悉青霉素、二甲双胍，但很难说清它们对应的靶点。因为以前化药的发现和研发，都是基于某种现象来反向筛选。比如，发现菌落周围不长菌，根据这个现象反向推导回溯，找到青霉素，更像盲筛的过程。

但70到80年代间，随着分子生物学的渗透，化药的研发过程被极大的颠覆。生物学带来“靶点”的概念，照着靶点来开发药物，极大提升了小分子化药的成功率。

很多创新药出现在八、九十年代之后，一方面是因为这个时期有一些关键的政治决策颁布出台，比如1984年颁布的“Hatch-Waxman法案“在美国医药产业百年发展历程中具有里程碑意义。但更重要的一方面是生物科技的进步。生物科技改写了小分子化药的研发格局，也促进了生物药的发展。

从80到90年代开始，HMG-CoA的靶点带来了一批的他汀；ACEI和ARB的靶点带来了普利类、沙坦类。再到2000年后，肿瘤驱动基因的概念被验证，开山之作就是诺华的格列卫，也就是伊马替尼，靶向BCR-ABL融合蛋白。大家发现某些肿瘤的发生也是受核心基因所驱动，抑制了融合蛋白BCR-ABL，急淋白血病就得到了极好的控制。

之后，一批小分子抗肿瘤药物奔涌而出。很多小分子靶向药物其实就是酪氨酸激酶抑制剂也就是我们常听说的TKI。比如典型的在膜上的EGFR，贝达的埃克替尼；在胞内的BTK抑制剂，诺诚健华的奥布替尼；JAK抑制剂，辉瑞托法替尼等。还有一类较大的多靶点激酶抑制剂，比如恒瑞的阿帕替尼。这也是一个比较大的浪潮，相关的上市公司非常多。

回顾整个发展历程，分子生物学对整个生物制药有着重大影响。

化药的发现是基于生物的靶点，生物药更是基于生物科技。过去生物制药领域出现众多机会，生物科技功不可没。很多时候，表面看上去是公司个体的成就，实际上都是技术与时代发展的烙印。

对于医药行业的投资者来说，值得庆幸的是：往前看，生物技术的大潮仍将汹涌，技术创新与突破仍将不断。

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