恒瑞医药，越过山丘｜中国创新药简史E.136
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这里是万物生长 FM 一档有关生命死亡与爱的播客讲述生命科学及一切我是玉米中国创新要简史咱们继续上一期我们聊了聊百机神舟这一期得聊一聊另外一个一格

恒瑞医药首先我还是要叠个假究竟他俩谁是创新药医哥我觉得还没有定论其实我觉得医哥这个名号并不是特别好只是那些好事的媒体爱给公司们贴这样的标签毕竟好传播嘛我其实也是借助这些好事的媒体用一用这种标签

我在百极神舟列传的结尾说了下一个列传不出意外的话应该会是恒瑞医药确实我这就来了嘛我把他们两个公司放在前两个列传的核心原因是我觉得他们是中国创新药行业的两类公司如果用一个时间线来分的话那就是 2008 年重大新药创制专项以前和以后的公司像百极神舟这样的就是重大新药创制专项以后的

从公司成立的那一天目标就是为了做创新药的公司但是我们国家还有大量的像恒瑞医药这样的在重大新药创制专项以前就成立甚至成立了大几十年你像恒瑞它都举办了它 50 周年的庆典

公司以前主要营收是以纺织药为主后来逐渐转向创新药的公司我觉得这两家公司把它放在中国创新药简史前两个列传是非常有代表性的那话不多说 恒瑞医药列传打板开始在讲恒瑞医药之前我先用几个关键词来形容一下它大家会有一个整体的印象第一个词是 1970 年成立

第二个是纺织药黄金期第三个是坚决从纺织向创新转型第四个是坚持国际化但是困难重重第五个词是近五年港股医药板块最大 IPO

我为什么要说这几个关键词呢主要是对那些可能对恒瑞医药不太了解的朋友来说会有一个笼统的印象大概它是一个什么样的公司也知道为什么我前面说我要聊恒瑞医药放在第二家具体发展呢我们还是要从头聊起上世纪 60 年代当时还是计划经济的体制下我们国家的医药工业有所发展我之前也提到过当时有药品器材管理办法

成药管理条例等等这些法规相继出台了药品在产量质量上都有一些还不错的发展比如说当时的抗生素黄胺药地方病药等等这些主要的品种已经基本可以自给了摆脱了以前原料药都是要依赖进口当时这是非常受制于人的

尽管在 60 年代之后我们经历了十年动乱跟各行各业一样医药行业发展也受到了不小的影响但是至少在那个时候中国制药行业有了一点点基础相比于今天而言上世纪 70 年代我们国家这个医药工业当然是相当薄弱了 1969 年 8 月江苏生产建设兵团第一制药厂在连云港组建我先岔开一点啊

连营港在我们国家医药行业中绝对是一个神奇的地方其实连营港的地理环境交通条件都不能算很好

连云港是在江苏北部我们知道江苏这个经济是非常发达的一个省份但是连云港它位于江苏北部它跟江苏南部那些比如说苏州 无锡 长州这些经济发达的城市不太一样而且连云港的它的地域口音也比较重跟盐城 淮安 宿迁 徐州包括山东的林怡 日照他们都结壤

它东部是沿着黄海的它有非常长的海岸线说它神奇主要原因是在这样一个海港小城它涌现了恒瑞医药康源药业豪森制药现在上市改名成了汉森制药还有正大天晴等四家在全国医药行业里非常有影响力非常有代表性的几家药企

这个事情很有意思我觉得我们这个中国创新药检史这个专题有机会可以单独聊一聊连云港这个地方那我们赶紧回来我刚才说到在江苏生产建设兵团第一制药厂在 1969 年连云港成立了之后的第二年也就是 1970 年恒瑞医药的前身连云港制药厂也正式成立连云港制药厂在建立之初它属于国有企业它最初隶属于当地的街道办事处

那个时候这个连云港制药厂它主要生产红药水、紫药水以及普通抗生素这些生产技术含量比较低的一般纺织药它也为大型的药厂提供一些比如说原料罐装、粗加工等等服务整体技术含量还是比较低的

市场竞争力也非常薄弱那个时候甚至一度濒临倒闭我刚才说那个红药水紫药水我顺便说一句其实我小时候还用过紫药水我是 90 后我们现在家庭里几乎也遇不到那个红药水紫药水了因为红药水里边含有汞紫药水里边也有致癌物所以

随着现在大家对医学认知的升级包括安全标准的迭代红药水紫药水已经退出江湖了现在家庭伤口处理基本上都在用点服我们紧接着时间线时间很快到了 1982 年那个时候大学生还是可以接受国家分配工作的于是从中国药科大学毕业专业是化学制药的孙飘扬便加入到了连云港制药厂

孙飘扬毕业的时候中国药科大学还不叫中国药科大学那个时候叫南京药学院后来南京药学院合并了南京中药学院后来才更名成了中国药科大学那个时候大多数年轻人都算沉浸在改革开放大潮中因为 1982 年嘛但是孙飘扬他比较算是沉稳他

都坐在自己办公室里认真地研究各种制药包括文献资料曾经的连云港药监局局长史勤勤他就回忆说孙飘阳这个人非常有个性平时就喜欢钻研技术上世纪八十年代末孙飘阳他调离了连云港制药厂进入到了连云港市医药工业公司科技科担任副科长

孙飘阳去的连云港市医药工业公司算是他以前待的连云港制药厂的上级单位都是国企吧但是看着逐渐走入亏损逐渐面临倒闭的连云港制药厂当时的连云港医药局局长徐维玉就找到了孙飘阳当时徐维玉就非常看重孙飘阳的能力决定让他重新回到连云港制药厂工作便让他担任副厂长想让他力挽狂澜嘛

但是其实他刚回去的时候当时的厂长并不太信任他有这个传言其实也是媒体的报道就说孙飘扬多次提交入党申请都那个厂长都不给他批我前面提到的那个连云港药监局局长就是之前的局长史勤进他就回忆说当时孙飘扬一心想改变连云港制药厂的药品结构但是遇到了很大的阻力为了留住这个人才嘛在这种情况之下

徐维玉就决定把老厂长换掉于是也就是 1990 年当了几年副厂长的孙飘扬就出任了厂长那一年他 32 岁那个时候连云港制药厂只有 300 多名员工一年整个一年这个企业利润只有 8 万元因为利润薄市场竞争能力差企业发展也非常艰难孙飘扬就回忆说在 1991 年他天天看财务报表

天天算账让公司怎么能活下来那时候厂里生产的螺旋霉素红霉素一片就卖一分钱就说你做这样的药累死累活其实也没有改变现状的能力总归要寻求出路嘛那就经过孙飘扬包括厂里的人反复调研他就决定要开发新药为突破口在产品结构上做文章

其实在 1991 年那个时候他说的这个新药在现在其实也被称为纺织药孙彪阳正式执掌连云港制药厂时厂子仍旧属于计划经济时代的国家中型二类企业

1986 年孙飘扬就提出要技术求生放弃低端的消毒品要瞄准高壁垒的抗肿瘤药这个领域当时国际上有一种治疗肺癌白血病的特效药叫足液乙代也叫伊托伯干是瑞士山德氏原言的国外研究代号是 VP16

这个药属于"拓扑一垢酶 2"抑制剂,通过干扰 DNA 复制来杀死快速分裂的癌细胞,对于白血病、淋巴瘤以及小细胞肺癌都是非常有效的。孙飘洋就认为,这个品种药厂可以做,但是你要研发就得需要钱嘛,所以就得想办法,想各种办法来挤钱。

他就回忆说当时厂里有一台老厂长留下来的老旧面包车开在路上经常会抛锚但是孙飘扬考虑的不是去换台新车尽管换新车这个事对于公司跑业务来说是非常需要的他还是想办法把这个钱留住挤出钱去做研发

随后经过研发他们决定把 VP16 真迹改成胶囊开始对外销售那作为一个小药厂自己缺人缺技术那你就只有把眼睛向外看去登门拜访寻求合作

孙飘扬成功突破的第一次就是找到了就是找到了中国药科院药物所的专家把他们的抗肿瘤化学药物研发成果一环林仙安 1991 年几乎倾家荡产就是整个药厂倾家荡产的相当于整个药厂全年收入 120 万元买下了这个一环林仙安这对于当时账面资金不到 10 万元的小药厂来说肯定是个天文数字

而且当时他买回来的只是一个小式样品至于未来这个工业化路线该如何设计都是未知数无论对于孙飘扬还是对于这个药厂来说都是需要承担很大风险的但是孙飘扬就认为

即使有风险也得大胆探索因为没有技术命运就要掌握在别人手里所以他们就得通过学习引进技术来提高自身的技术水平最终才能掌握自己的命运当然在这个事上恒瑞是幸运的后面通过中视形成了生产能力 1995 年批准上市当年就有一千万元的收入

三年后,这个一环林先安为企业带来的收入已经实质在在超过一亿元了。我们再回到那个时代,1995 年,1996 年,那是一个可以说加引号的草莽时代。当时中国步入市场经济不久,整个医药市场还是缺医少药的时代,当时你只要有产品,十之八九都是能获批的。

很多加引号的万能神药也是出自那个时候当然我不是说那个一环林心安是万能神药啊只是我是说那个时代比如说那个时代什么小牛血啊复合腐霉啊神经结杆纸啊等等现在这些多数都已经被限制使用了那刚才我提到的一环林心安毕竟是中科院药物所他们正儿八经研究的化疗药所以它上市肯定是能成功的

从 1991 年到 1996 年,孙飘扬带领连云港制药厂算是克服重重困难,相继开发了 20 多个新产品,这些主要是纺织药嘛,由于价格比较低,市场销路也很好,很快的带领连云港制药厂这个发展还是不错的。刚才也说了,1996 年药厂营收就突破了 1 亿元,也算是解决了生存问题。

对于孙飘扬来说绝对算是一个成功的开始 30 年后就是到了 2025 年孙飘扬就回忆当年他还是很感谢那个时候是幸运的但是肯定不满足嘛因为无论是对于孙飘扬来说他能很清醒地认知到纺织药它仅能解决生存的问题没有办法构建核心竞争力

当时国内 97%的药品其实都是纺织药市场同质化也严重你都在做同质化竞争那利润空间就会持续的压缩当时整个药厂医药专业的本科生包括孙平在内其实也就七八个

加上几间简陋的小平房但就在这样的条件下孙飘扬硬是成立了自己的药物研究所也是从这儿开启一套自创的研发之路更重要的是除了看国内的情况你也要有这个视野来看看世界先进国家的发展水平

当时国际要企会依靠专利的壁垒来垄断市场而且当时中国创新要绝对是研发的空白那接下来就到了恒瑞改革的关键时期这里面主要有两条主线我想分开来讲一下一条线是孙平阳带领恒瑞坚定投入研发逐渐走向创新的这条线

另一条线是恒瑞如何一步步改制的从国有企业逐步实现国退民进孙飘扬成为实控人那我来先讲坚定创新这条线刚才讲因为纺织药那个企业生存有了好转在这之后 1997 年恒瑞又拿出了 250 万元开始做新药然后就经历了医保的快速扩容期

国内企业但凡有好的品种在此期间都能经历不错的成长而且在医药销售节节攀升之际 2000 年 9 月恒瑞医药登陆了资本市场在上交所就是 A 股上市了这次上市融资了 4.8 亿元当时 42 岁的孙飘扬他就决定拿出 2 亿元在上海筹建企业的药物研究所

因为他比较明白连云港它毕竟交通不便生活条件也没有那么的

难以聚集优秀的科研人员必须要走到大城市走到大上海去因为新药研发时间长资金投入巨大其他方面的开支可以减少但是创新的投入是不能减少的否则企业就没有发展的动力所以恒瑞在研发的投入上一直是非常大的

当时国内的药企研发占收入的比重普遍大概在 2%、3%,恒瑞已经开始 10%、15%甚至逐步往上提了。这是创新的这条线。另外一条线是关于公司改制的线。我们再回到上世纪 90 年代,那个时候中国企业也算是中国家族企业历史的一个分水岭。

它的标志就是浙江江苏等地率先在体制改革上取得一些突破 1993 年当时有一部法律叫公司法发布了国内出现了两轮的改革潮当时突出的特点就是国退民进其实这个国退民进的意思是国有退然后民营进或者说非公进

就是以产权制度为中心的公司化改制成为中心在这个背景下 1997 年 4 月连云港制药厂进行了股份制改造并且更名成了恒瑞医药

孙飘扬就任了这个恒瑞医药的董事长但当时恒瑞仍旧是国有控股公司由恒瑞作为主要发起人联合中国医药工业有限公司连云港市医药工业公司工会连云港市医药采购供应站连云港康源制药有限公司共同发起设立的当时国有控股股东连云港市医药公司持股大概是 73%

那上市的时候,当时担任集团总经理和董事长的孙飘扬,其实并没有出现在股东的列表里。随后到 2003 年,恒瑞又启动股改,开始股权分支改革,国有股对外转让,所持股份,公司开始实施 MBO,也就是管理者收购。

到 2006 年 6 月 20 日,恒瑞医药股权分支改革结束,在这场变化之后,江苏恒瑞医药集团有限公司成为了恒瑞医药的大股东,持股 24.31%,它的性质也变为了境内非国有法人。

孙飘扬又占了刚才说的江苏恒瑞医药集团有限公司 89.22%的股份所以实际上孙飘扬成了恒瑞医药的实际控制人这中间还有一个插曲但也不能说完全不相干 1995 年的时候孙飘扬跟香港的商人陈君达合资创立了豪森药业但是孙飘扬一个人管理两个公司分身乏术嘛

1996 年,孙飘扬的妻子钟慧娟辞去了当时中学化学教师的职位,就加入了豪森。她从执行副总经理起步,逐步升任了总裁。后来到 2019 年的时候,豪森制药也在港交所上市,而且市值一度突破千亿港元。钟慧娟还问鼎了中国医药的女首富。

豪森药业的故事我就不在这儿多讲了毕竟这是《衡锐医药》列传嘛但是证监会多次问询过衡锐医药说他和豪森药业两家公司是不是影子公司但是每一次衡锐就发声明说孙飘扬不直接或间接持有豪森的股权

不过其实在豪森去香港上市之前孙飘扬还多次表示过要收购豪森药业但是其实到后来这些都没有成行后来豪森就真的独立去香港上市了而且发展的还不错我讲这个插曲主要是因为当时有很多传闻称之所以孙飘扬和钟慧娟夫妻俩分别去做了两家药企可能就是跟我们当时讲的公司改制的那条线

当初孙飘扬他没有完全控制恒瑞医药或者说他虽然做恒瑞医药的董事长但是其实他没有实际控制权所以他可能也是留一个后手来又跟那个香港商人做了豪森药业后来其实刚才提到的那个香港商人他就逐步退出了那我把恒瑞坚持创新包括恒瑞进行股份制改造这两条线讲完之后

我来继续讲恒瑞的发展历程刚才讲到 2000 年的时候恒瑞在 A 股上市融资 4.8 亿元孙飘扬拿出 2 亿在上海建立研发中心并且那个时候就确立了以抗肿瘤药心血管药麻醉阵痛药和手术用药作为重点的创新药研发方向但是创新药的研发

投入大周期长我们一直强调 10 年 10 亿美金 10 亿美金可能还好说最重要的还是这个时间周期你那个时候开始投入你什么时候有收获你是完全不知道的如果你在那个时候放弃纺织药的研发和销售你直接转成创新药那对于刚刚上市不久的恒瑞来说他确实面临很大的压力而且他也有资金紧张的问题

于是到了 2004 年,孙飘扬重新制定了纺织药加创新药的两只脚走路的战略,来曲线开展创新药的研发,用纺织药快速产生的正向现金流来支持创新药的研发。

一旦创新药上市那未来就可能获得比较高的利润和现金流再次反补其他创新药和纺织药听到这儿的朋友应该能还记得我们上一期聊的百机神舟它们之间是很大的不同的百机神舟从一开始就是靠融资来支持创新药的研发而恒瑞它还是一个自我造血自我创新的过程

不过虽然他要做纺织药其实恒瑞也有在纺织药上的一些原则比如说要做人物我有提前布局征做首纺红瑞医药纺织药的研发工作是在备纺品还有五年专利期时就要开启的

只要备访专利期一过恒瑞医药立马就将自己的新药产品打入市场快速占领国内市场这其实是一个策略而且恒瑞医药只做有技术壁垒的药品比如说

纺织药中也有尖端的领域要避开那些竞争激烈的低端纺织药领域 Henry 也说要争取在纺织药原来的基础上有所创新争取能实现超越原液药也算是凭借着这个路线吧 Henry 要逐渐在高技术纺织药方面成为了国内的领先者

高技术仿制药产生的利润它又能支持到它创新药的领域也算是不断地有收获这个收获我们后续会讲到比如说 2011 年 6 月恒瑞医药历时了 14 年研发的一类新药艾瑞西布就获得了国家食药间的批准然后上市销售

随后还有 2014 年恒瑞医药研发的阿帕蒂尼成功上市 2018 年恒瑞医药也形成了所谓的上市一批临床一批开发一批然后做这个创新药的发展循环等会我们会详细讲到这些创新药我们继续讲它这个高技术纺织药的这个期间那做纺织药其实是让恒瑞走向了快速成长的道路它不仅营收利润持续增长

而且在资本市场上也受到了追捧从 2015 年不到千亿市值到 2017 年已经成为中国第一只市值突破 2000 亿的一样到 2021 年它的市值突破了 6200 亿元整个是高峰期为什么能有这么快的发展或者说资本市场这么大的认可其实除了它自身发展的策略之外我觉得还有非常重要的时代背景

我们刚才提到了一个医保扩张其实是 1997 年到 2008 年甚至说再之后这是基本医保制度建立与覆盖范围的快速扩张的十年

医保基金支出的增速非常快平均每年增速超过 20%那医保基金的这个支付能力就带动提升了药品需求的激增纺织药企业都在那个期间迎来了快速增长期而且在那个期间无论是药品招标采购制度还是我们后来的什么集采这些都还没有实行所以纺织药的利润空间也是比较大的

恒瑞也敏锐地捕捉到了肿瘤啊麻醉啊等等这些是临床上需求非常旺盛的药品领域其实在这些领域恒瑞他瞄准的主要就是原盐药价格高昂的品类他有一个进口替代的逻辑就是用性价比来抢占这些高昂的原盐市场我可以举些例子啊

除了刚才提到的一环磷纤胺之外,恒瑞在肿瘤药领域还仿了多西塔塞,这是用于乳腺癌和肺癌治疗的。他仿制的其实是塞诺菲的原原药,后来他的市占率一度超过了 60%。

还有奥沙利伯这是节肢肠癌一线用药恒瑞也是首访的企业国内的市占率长期保持领先地位而且他们还在麻醉药首访了亚培的那种吸入麻醉剂成为了很多手术室的标配后来年销售额也非常多

在那个造影剂就是那个检查的 CT 啊 MRI 都用到那个造影剂恒瑞仿制了点刻刹唇这是第三代非离子型造影剂的首仿打破了 GE 的垄断也算是后来成为了 CT 啊核磁啊等等检查的主流产品包括还有点缝唇啊等等

还有其他的纺织品种我就不一一举例子了总之在纺织药上恒瑞坚持他这个策略并且通过很多逆向工程在技术上也有所突破所以在纺织药发展的这些年恒瑞也算是逐步完善了他的研发体系做了很多产血盐的合作而且也锻炼了他这个生产的工艺包括产能质量管控等等

他们在 2005 年连云港就建成了符合 FDA 标准的制级车间更重要的是恒瑞建立起来了一支销售铁军比如他们的销售团队在做很多推广主要会向市场医院医生普及一个认知就是首访即首选就是刚才提到的国产替代在这个叙事中无疑恒瑞成为了一个非常强的认知

2008 年的时候他们的销售团队就超过了 3000 人渗透到了三甲医院至县医院整个所有的这个医院网络这里面有两个点可以拎出来说一下一个是如果你听了上一期百机神舟历传的朋友就可以看出来这是完全不同的发展路径

恒瑞经历了纺织药赚钱的黄金期进而靠利润来做创新药的研发但是百济一开始就是靠融资来制成创新研发的第二点是哪怕我们看到恒瑞这十年在纺织药上的成功但是他也绝对算得上逆袭

因为在那个黄金时代有大量的国营民营的大药企也都是靠着纺织药赚取巨额的营收和利润那恒瑞从一个小厂逆袭这黄金十年背后也是有一些逻辑的就比如说刚才提到的放弃红海竞争来做一些高壁垒的产品像肿瘤麻醉造影剂并且做首仿

在研发生产销售这三端也是来构建自己的护城河

当然还有它的前瞻布局,就从做纺织药开始,它就用纺织药的利润来反补创新药的研发,为后续的发展也算是埋下了伏笔。我刚才说这个时期在 2008 年的时候,恒瑞的收入大约是 24 亿,利润有 4 亿,也得益于它纺织药这些品种,比如说刚才提到的肿瘤啊麻醉啊等等这些较高壁垒的这些品种的选择。

恒瑞的毛利率其实是远高于同行的也是这些利润才能支撑起来他的创新药研发讲到这儿我其实主要就讲了恒瑞前期的转型以及在纺织药黄金期获得的原始积累我们赶紧往下来紧接着他的创新药的布局

我们一直在说他通过纺织药的利润来反补创新药的研发其实他在这个过程中也构建起来了非常多的管线这个阶段他核心的创新药也是聚焦在肿瘤自身免疫性疾病代谢性疾病还有麻醉阵痛等等这些领域当然他主要做的还是 fast follow

这个策略来做我大概说几个其中的管线我觉得非常需要讲的可能就是艾瑞西布我觉得这是对恒瑞创新历程中非常重要的一个管线我好好讲一讲他的历程整个从机制出发大概是 1991 年的时候

科学家就发现了氧化酶 2 也就是 COX2 它跟炎症是密切相关的人们就开始致力于研发选择性的 COX2 一支剂来消除传统的来消除传统的非载体抗炎药对胃肠道的不良反应选择性 COX2 一支剂

塞莱西布和罗非西布等等这些药物开始问世改变了临床应用抗炎药物的格局但是后来发现长时间大剂量的用罗非西布会引起心肌梗死和脑素重的发病危险导致该药在 2004 年几乎从全球市场上开始撤销

还要求修改塞莱西部的说明书强调心血管不良反应的风险并且引起了对选择性 COX21 之剂是否是抗炎药物的势疑靶标有所质疑整个市场整个医疗界当时中国是没有原创的 COX21 之剂的

当时恒瑞就跟中国医学科学院药物研究所郭宗如团队开始合作提出要做适度抑制刚才说这是个抑制剂他要做适度抑制来提出这个理念

它既能避免传统的那些抗炎药它对于胃肠的毒性又能规避罗非锡布对于心血管的风险这个合作机制还是值得聊一聊的恒瑞提供资金跟产业化的支持那个郭宗如团队他就负责分子设计跟早期的合成这个模式跟 CIO 或者跟其他的模式都不一样这个相当于是类似于风险投资

如果失败了你就共担如果成功了就共享知识产权这个还是有一些战略意义的其实打破了当时我们国内很多科研机构跟企业是脱节的成为了国内比较成功落地的

产研结合的这个案例研发的过程非常漫长从分子设计到制钩效应关系的研究再到后面化合物的合成活性评价候选药物的确定临床研究等等等等历经了整整 14 年中国原研的一类新药

高安全性的艾瑞西布在 2011 年才算是正式货批上市尽管上市初期年销售额还不到 1 亿元主要还是受塞莱西布当时原研要的压制随后到了 2017 年进入国家医保之后这个复合增长率就非常快

随后到 2023 年艾瑞西布它的销售额就到了 9.83 亿元超过了塞莱西布成为市场的领导者对于恒瑞来说艾瑞西布绝对算恒瑞创新药的承认理首先他守证了他们提出了适度抑制这个理论的可行性也是为全球的 COX21 之际研发提供了新路径

更重要的是这种产学研的模式它也被后面一些恒瑞的项目给复制来使用除了艾瑞西布之外这期间还有很多管线比如说阿帕蒂尼相比于那个艾瑞西布在 2011 年刚上市的时候比较惨淡恒瑞的阿帕蒂尼它在上市之后可以说是风光无限

我也讲一讲它的研发历程 2000 年初的时候中国胃癌的新发病例每年都超过 40 万占全球 50%晚期患者中胃生存率大概

只有三到五个月而且标准化疗失败之后就是无药可治了 2001 年哈佛的一个科学家他在 Cell 上就发表肿瘤血管生成的理论就提出了饿死肿瘤这个策略通过抑制 Vigfor 来阻断肿瘤的营养供给

那阿帕蒂尼的研发跟恒瑞之前上市的埃瑞西布他采用的合作研发这个模式是不一样的埃瑞西布是委托研发团队来完成做成了再谈合作和后续的开发做不成就当风险投入了而阿帕蒂尼是恒瑞引入研发模式的一个代表

他跟海外的公司来合作筛选化合物然后恒瑞进行持续不断的开发对于这个药物的研发上因为恒瑞投入会更大嘛所以恒瑞的董事会是比较有争议的保守派就担忧数亿的投入可能血本无归但是孙飘扬还是最终拍板说必须赌一把失败了就当交学费了

阿帕蒂尼在国内进行了长达 10 年的研究开发特别是研发早期很有那种攻坚的感觉在早期 6 年合成了 5000 个化合物通过高通量的筛选来评估它的抑制活性和选择性直到 2005 年才有明星分子的诞生在药物验证阶段无论是在人胃癌在药物验证阶段

在动物模型上有所突破

后来包括在工艺上也有所创新无论是用乙醇来替代有毒的舒丁醇而且这个是缓和反应的时间从 8 小时缩短到了两个小时等等吧这些研发上还有很多值得聊的事我就不多说那么多了在后续的临床中也取得了不错的成绩特别是在 2014 年的 ASCO 就是美国种留学年会上

他的三期临床研究入选了当时的优秀论文《Best of ESCO》也算是首度向全球证明了中国创新药的实力

后来也在临床肿瘤学杂志上发表被称作是中国胃癌研究的一个里程碑 2015 年货批上市之后就获得了很大的成功销售额很快爆发 2015 年收入是 3 亿 2016 年是 10 亿到 2023 年就超过了 30 亿因为后续又有很多的适应症被批准

我前面提到的爱瑞西布包括阿帕蒂尼等等等等还有一些其他的管线我就不一一介绍了我们可以回头看一看股价从 2015 年这算是恒瑞的一个重要分界点 2014 年 12 月 31 号就最后一天恒瑞的收盘价是 12.42 元到 2019 年 12 月 31 号

仅仅过去五年时间恒瑞的收盘价就到了 87.52 元股价实现了 7 倍增长而且到 2019 年是恒瑞上市的 19 年以来恒瑞的营收从 4.8 亿元增长到了 2018 年的 174.18 亿元是上市支出的 36 倍净利润也翻了 62 倍从 6500 多万上升成 40 亿元

2015 年这个年份重要其实我在前面两期中国创新药前时都提过在这我再简单说一下因为这个事对于中国创新药来说是太重要的一个年份 2015 年以前由于这个药品审批审评非常缓慢药品上市周期是非常长的这跟过去的药监领域的很多问题都有关系但是到了 2015 年的 7 月 22 号

随着国家食品药品监督管理总局规定开展离床试验数据自查核查工作开启了国内药政监管的彻底改革业内也称为 722 事件此后国家又采取了新一轮的措施来缓解积压提高效率过去影响创新药上市的主要线索其实就是这个审评审批

那这个之后创新药的供给开始明显增加创新药企开始有收益而且恒瑞又是里面的创新药龙头企业所以它的股价显著的受益这中间有一个制度叫默许制

2018 年 11 月 5 号临床试验默许制正式在 CDE 的官网上线了这是药品监管部门又是国家医院局的药品审评中心 CDE 自受理临床试验申请并缴费之日 60 个工作日之内如果没有给出否定或质疑意见的

即视为同意申请人开展临床实验也就是 60 天默许如果我没有否定没有反对你就可以开展临床实验在这个改革之后新药的临床实验审评环节大幅缩减也就是说最多也就是 60 天如果你没有问题的话

不仅缩短了新药的研发时间加速了新药上市的速度同时也延长了新药上市之后的专利保护期因为你的专利保护期其实在之前就申请了如果你迟迟不上市可能你刚上市专利保护期就过了那你的回报率就会大大的减少这我需要跟不太了解行业的朋友解释一下其实这个 60 天

并不是什么坏事或者说对于药品研发来说绝对是一个国际的通常做法这个默许制比如说在美国美国 FDA 就需要 30 天默示许可整个临床实验它还是要比中国还是要稍快一点的那在 2015 年这个非常重要的节点之后恒瑞医药算是进入到了创新药的收获期

他的卡瑞利珠丹抗有他的 PD-1 他的比罗提尼也就是 HER2 一支剂他的瑞维鲁安前列腺癌的药物等等 13 款创新药陆续上市即便我这么说在那个时候我觉得恒瑞仍不能算是一个完全的创新药企

因为他的收入中绝大多数还是靠纺织药以 2018 年为例恒瑞实现了 174 亿营收纺织药的收入是 139 亿元占比超过 80%

创新药的收入也就 17 亿元,也就是占收入比的 10%。在创新药方面,对于恒瑞影响最大的政策,莫过于 2016 年以来实施的医保药品谈判,这个医保药品谈判是针对创新药的,也就是简称国谈。

以及 2018 年开始的药品和高质耗材的集中采购,也就是集采,这个主要针对纺织药。无论是国弹还是集采,重选的药品都会大幅度的下降。自 2018 年以来,恒瑞医药进入国家集采的纺织药共有 31 种,重选了 24 个品种。

中选的平均降价是 74%到 2021 年恒瑞就出现了公司上市以后的首次营收下滑

期间的营业收入下降了 6.5%左右药品集彩我们之前的节目聊过在这我就不多做赘述了简单就是这是政府主导的药品采购模式核心就是通过团购的方式以量换价我给你承诺我要给你这么多销量但是你要降价集彩重选它会导致收入的下降但是你更不能丢标如果你丢标了你就要意味着比降价更大的

这个痛苦在 2018 年首批集彩试点中恒瑞一样一款主力的麻醉注射产品简称诱美全称是盐酸诱美托米定它由于没有及时完成抑制性评价没有中标在集彩之前恒瑞手握八成以上的市场份额

2018 年右美在医疗机构当年的合计实际采购量大概是 16.8 亿元但是因为集采失败之后它丢标了恒瑞的份额很快就被集采中选的杨子江蚕食 2019 年丢标后的第一年恒瑞的右美营收下跌到了 5.2 亿元到了 2020 年营收进一步跌到了 1.2 亿元刚开始集采的时候很多企业

有阵痛嘛所以就产生了某种自我保护或者侥幸心理都觉得集彩这样程度的降价这种模式是不可持续的但是站在 2025 年这个节点往回看

我们知道,集采它不仅要执行,而且是确定性的坚定执行。目前为止集采已经第十轮了,恒瑞的大品种的纺织药基本上都已经集采完毕了。那面对政策的变革,其实恒瑞也做出了它的改变。大概在 2018 年夏天的时候,恒瑞内部战略评估,

他说专利到期的原研药该仿的已经基本上都仿完了剩余的品种市场价值都比较低一般仿制药研发回报率现在已经非常低了因为集采或者因为各种各样的原因

远低于创新药的潜在收益所以在 2018 年夏天恒瑞内部就秘密砍掉了 32 个仿制药的管线这些仿制药的管线有一些已经进入到了移植性评价后期 2019 年 10 月的时候孙飘扬在中国医药企业家科学家投资大会上首次对外宣布恒瑞已停掉一般仿制药项目只做创新药和有核心价值的高端仿制药

这个消息公布之后市场反应还是非常激烈的 A 股单日市值就蒸发了 300 亿投资者就比较担忧如果你失去纺织药的现金流它不光会影响这个公司的营收而且会拖垮创新药的研发孙佩洋就回应说必须得做创新没有创新任何中国药企都不会做得更好

短期阵痛你要换长期的生存在这之后恒瑞也进行了组织架构的调整销售团队也做了裁撤 2.2 万人的营销体系精简到了 1.3 万人并且这些人要转向专业化的创新药推广研发资源也做了重置更多的预算投向了创新药仿真药团队主要就做刚才说到的高端制剂

其实伴随着纺织药的转型,这中间还有一个非常值得聊的插曲,就是 2020 年 1 月 16 号,当时 62 岁的孙飘扬,他已经掌舵红瑞医药大概 30 年,他决定卸任公司董事长。

他希望把更多的精力放在公司未来的战略上那日常的经营工作就交给职业经理人团队来做其实在那几年前孙沛阳就在做准备这个事他并不是说突然在 2020 年就做了这个决定他退得非常快他当时退了几乎所有职位就保留了董事这一职位不过他依然担任公司的战略委员会主任委员参与公司的一些战略决策

并且公司还为此修订了战略委员会的一些细则战略委员会实施细则的第五条是战略委员会设置主任委员也就是召集人

这个必须由公司董事长担任因为孙平阳的卸任董事长了嘛就把这一条修改成了由公司董事担任当时孙平阳还是这个董事委员会的主任委员又是这个召集人卸任董事长之后孙平阳说有一种难得的轻松感

不过他依然早早的起来经常去公司但是他坚决不过问具体的经营问题只有公司的研发部门有一些课题进展开展讨论的时候他会坐在后排来听一听偶尔提出一些自己的观察给团队做参考他也会找研发人员来聊一聊国际同行的一些趋势

这是他的乐趣这一年如果算 1970 年成立的连云港制药厂的话那恒瑞就走过了 50 年公司举行了 50 年的庆祝活动他去了但是他没有上台讲一句话他说已经把经营交给团队了所以他就没有必要来宣兵夺主

他更认真的是认为 50 年其实是没有什么值得骄傲的重要的不是总结过去做对了什么而是要反省做错了什么这样才能有更好的成长但就像刚才讲的变化总比计划快在孙飘扬卸任恒瑞医药董事长之后不久中国医药产业就出现了我刚才讲到的两个变化一个是几彩

一个是纺织药该纺的都纺的差不多了所以就导致纺织药这个增速就会遇到很多问题它的利润是不是能支撑起来创新药的研发这也是一个疑问也正是在这些因素的影响下一路高歌猛进的恒瑞医药在 2021 年陷入了至暗时刻

这个至暗时刻主要是营收和利润的下滑营收 259 亿元同比下滑了 6.5%利润 45.3 亿元下滑了 28.4%那营收数据的表现就会反映在股市上在资本市场上恒瑞市值一度从 6200 亿的高点一路下滑最高蒸发了三四千亿元就到了三千多亿元那这个情况还是相当危急的

所以 2021 年 7 月 9 号公司就发了一个通告卸任了一年半之后孙飘扬重新归队再度出任董事长差不多是孙飘扬重新归队之后

也在这个节点下,恒瑞启动了第三次的战略转型这次转型的关键词有两个,一个是创新,一个是国际化我还是先讲创新这个关键词恒瑞医药并没有因为业绩的波动而降低研发投入相反进一步加大了研发的投入从 2021 年到 2023 年这三年,每年的研发投入都超过了 60 亿占销售的比重超过 20%以上

2024 年全年的研发投入是 82.28 亿元已经占到了收入的 30%左右不过虽然有波动但恒瑞还是持续盈利的而且利润率还是在增长的更值得关注的其实是创新药的销售收入占比已经在逐步的提高 2022 年的时候创新药在恒瑞的占比大概是 38%

到 2023 年已经提升至 43.4%到 2024 年 9 月 30 号已经接近 50%47.7%而且恒瑞货批上市创新药的数量也是独占凹头当时公司已经累计有 17 款创新药在国内货批上市这 17 款里面包括了两款引进的产品这些涉及到了

PD-1,PARP,PD-L1,CDK4,CDK6 以及 DPP4 等等这些热门的靶点覆盖肿瘤,血液,麻醉阵痛,慢性病等等多个治疗领域在已经获批的药品当中 2023 年收入贡献比较大的品种包括了卡瑞利珠丹抗它的 PD-1 产品海区博帕,皮洛蒂尼,阿帕蒂尼

瑞玛错伦瑞维鲁安等等等等不过听过我们前面节目的朋友应该知道在 2021 年的时候我们国家创新药也是挺卷的特别是如果你做的是 fast follow 非常容易陷入同质化的竞争创新药总体可以被分成 first in class 也就是首创新药以及 fast follow 两大类 first in class 药物是全新的独特的方式来治疗疾病

这类药物的研发难度大风险高那 fast follow 呢就是在不侵犯别人专利的情况下在首创新药已有的把点和机理上的基础上来做

那你往往需要对分子结构来做改造往往比如说他已经做了首创新药的人他的这些分子结构可能有一些问题显现出来那你就可以做一些改造那这个过程中就能有一些 me toome better 或者说 best in class

包括恒瑞在内很多创新药企业它都是选择 fast follow 但是 fast follow 之后你就要做出更好你才可能打败别人不然你就需要陷入价格战这里最值得聊的就是恒瑞的 PD-1 产品卡瑞力珠单抗我们知道 2014 年的时候 PD-1 移植剂 O 药 K 药已经在欧美上市

这两个药的上市算是开启了肿瘤免疫治疗的新时代 K 药更是过去几年常年的药王就是全年全球卖的最多的药恒瑞也是在 2014 年启动他的卡瑞利珠丹抗的项目

由全球研发总裁张连山来带队,瞄准地正视中国高发的癌种,无论是肺癌还是其他的癌种。不过,中国当时几乎所有的创新药企都开启了 PD-1 的研发,恒瑞定的战略是避开进口药渣堆的肺癌这个战场,来选择复发或难治性的经典霍西金淋巴流,也就是 CHL,

来作为首个适应针这个病中国患者二线治疗是没有标准治疗方案的临床上急需或者说迫切需要新药的研发在技术上恒瑞通过人员化改造来降低免疫原性同时优化了 FC 段来增强抗体依赖性细胞毒性效应

而且它在临床上也可谓一波三折吧 2017 年它的一期临床数据显示有 58 例患者大概 79.3%就会出现反应性毛绪血管增生症这个就引发了卡瑞利珠丹康在研发过程中它的安全性质疑但是这个病理机制就显示如果活检来证实它的反应性毛绪血管增生症其实是真皮层毛绪血管的良性增生

非恶性病变跟免疫被激活相关恒瑞就制定了分级管理方案一到四级二级以下的就可以继续用药当然因为这个波折他上市的申请也经历了一些波折 2018 年 4 月他就提交了上市申请

他提交上市申请的时候比信达仅仅晚了 4 天就因为这个反应性毛续血管增生症他这个问题就被多次发布审批耗时了 13 个月而刚才说信达他就 8 个月就完成上市了

后续 2018 年他在 Cisco 上就公布了一些数据无论是他的客观缓解率还是疗效显著等等等等并且专家共识就认定他这个反应性毛细菌管增生症是可控的而且与疗效正相关所以到 2019 年 5 月 29 日凯瑞黎珠丹康就获得了审批成为了国内首个以 CHL 为突破口的国产 PD-1

它虽然是这个小适应针但是也为它后续的适应针扩展打开了这个大门后续在 2020 年 3 月 4 号就获批了肝癌适应针成为了全球首个针对中国 HPV 相关肝癌的 PD-1 移植剂 2020 年 6 月还成为了首个 Cisco 指南一线治疗的国产 PD-1 在肺癌上包括后来它还在 2020 年 6 月 19 日成立了

斩获了食管癌肺癌两大适应症也创了审批的记录

包括它的一些联合疗法我们后面也会提到卡瑞利诸丹抗和阿帕蒂尼它也在做联合疗法的一些临床实验 2019 年 5 月卡瑞利诸丹抗上市 2020 年年底就被纳入了国家医保目录成为了在肺癌肝癌尸管癌这三个癌种中唯一可医保报销的免疫治疗药物不过进入医保就意味着价格的下降

2021 年 3 月开始执行的医保谈判价格是 2928 元相比医保没有覆盖之前的市场价降幅高达 85%在没有被医保目录纳入时卡尔利诸丹康大概是 1.98 万元每瓶它在 2020 年就销售了 3.1 万瓶 2021 年进医保覆盖之后它的销量激增大概是 44 万瓶收入也接近了 13 亿元

领跑同批其他的创新药销售额 2022 年全年医疗机构按医保价格采购的卡丽丽珠丹抗没有迎来进一步增长仅仅比一年前就多了 2 万瓶原因是在这个时候在 PD-1 这个产品赛道上已经挤满了竞争者无论是我们前面提到的百济神州的 T-Liliju 丹抗还是

像信达像其他的 PD-1 中国的 PD-1 已经太多了我们上一期也讲到了百机神舟它的地理力助丹康就是因为获批了很多的适应征它在 2025 年已经获批了 14 项适应征它整个 2024 年它的销售额也是非常多的它整个占据了 28%的市场份额成为了第一名

卡瑞利诸丹康的市占率也划到了第三名所以在创新方面有两个重要的趋势一个是要摆脱 fast follow 要努力做 first in class 或者说你做 fast follow 你也要做到 best in class 另外一个就是你要把视野拖到全球你不能在一个红海市场上竞争中国创新要出海或者说全球化整个大概会分为三种

一种是自主出海,要求在海外自己开展临床实验,申报上市之后来做商业化销售,这对企业的综合能力要求是非常高的。第二个就是通过授权,也就是刚刚过去的五月份在 esco 上中国获得了很多关注的那种授权方式,就是 lesson out。

这种方式授权给海外公司在商业化之后能获得一定比例的分成其实也就是借船出海第三种做法就是联手出海

也就是中国药企和海外药企联合开发生产和销售模款创新药来共同分担成本共享收益接下来我会花比较长的篇幅来好好讲一讲恒瑞在出海或者说在国际化这个市场的一个整个历程可能这个时间线会跟刚才有所重叠早在 2009 年恒瑞向 FDA 申请创新药

瑞格列丁在美国进行临床实验并且获得了批准这成为了中国第一家进行中美双爆的企业 2011 年的时候恒瑞生产的抗肿瘤药伊利提康注射液这是仿制药它顺利通过了 FDA 的认证检查这是中国生产的注射液第一次获准销往美国市场这也算填补了一个空白第二年 2012 年的时候恒瑞生产的注射液

奥沙利伯他就获准在荷兰上市销售

随后几年,恒瑞的很多注射液先后在美国获批上市,包括很多它的一些麻醉产品,在英国、德国、荷兰都获得了上市批准。当然这些都是仿制药啊。这一阶段,虽然它做了很多药品的出海,主要是仿制药的出海,但是这个阶段恒瑞并没有自建销售队伍,它出海主要是通过跟国际巨头的合作来实行的。

自 2014 年起 弘瑞先後跟山德士、Tigua 等國際知名的這種要企來合作

这些国际企业来帮恒瑞进行推广和销售这些能给恒瑞每年带来数亿元的利润这儿可以说一点就这阶段他挑选的这些产品主要是注射剂一方面是注射剂的工艺比较复杂也有技术难度另一方面抗肿瘤手术麻醉注射剂这个市场容量是非常大的产品获批之后就能给恒瑞带来利润

除了在这个量上有所增长之外,恒瑞也在加快推进海外的认证,它力争所有的它的主力品种能通过美国 FDA 或者说欧盟的认证,然后在国内研发的基础上能选出具有潜力的产品去海外做临床。

2015 年的时候,恒瑞将一个 PD-1 有偿的许可给了一个美国公司,其实也就是 Lessout 的这个方式,总价 8 亿美元。这个数字如今看起来其实是不算高的,但是当时意义巨大,也算是代表着以恒瑞为代表的中国药企,它的研发实力得到了美国或者说全球的认可。

2017 年,恒瑞他出海的斩获颇丰,有四个品种的创新药拿到了海外临床的批件,其中两个开始国外做一期临床,分别向 FDA 递交了四个注射剂,两个原料药,向日本递交了一个注射剂,向欧洲递交了一个片剂,一个原料药的注射申请。还在一些其他的新型市场,比如说澳大利亚,南非,中东等地区,也在逐步加强注射力度。

这个时候恒瑞的海外销售已经有不错的了当时 2017 年的时候就有 6.37 亿元人民币同比增长了 47%也是在这个基础上恒瑞开始着手建立自己的海外销售队伍一边建销售队伍一边也在加大海外研发的投入 2021 年年中这个财报的时候就透露了自己海外研发的支出是 6.43 亿元

占到了总研发费用的四分之一当时恒瑞已经开展 23 项国际临床实验其中国际多中心三期临床就有 7 项其中卡瑞诸丹抗联合阿帕蒂尼这个联合疗法已经在国际多中心三期临床完成了海外入组

治疗肝细胞癌获得了 FDA 孤儿药资格的认证这些事都是恒瑞自己做的他没有交给 CIO2020 年恒瑞也在瑞士巴塞尔建立了欧洲临床中心 2021 年的时候他的海外研发团队在多个国家团队人数也到了 136 人

那个时候恒瑞能算上财大气粗吧所以他看不上 LessonOut 那点小钱管理层就表示因为公司有现金所以还是希望把一些全新的药推进到二期或者三期在它实现了真正的价值之后再卖在这种打法下当然会有很多挑战比如说会很烧钱会给财报带来压力但是基于过去的成功经验恒瑞非常有信心

在 2021 年的年报中透露了未来的出海规划第一是要加快纺织药的 FDA 和欧盟的认证步伐以通过欧美认证达到国际先进水平的制剂出口来突破并且强化自己的国产制剂全球销售

第二是加快海外的临床进展,并且要打磨完善自己的属地化研发团队,推动更多产品进行国际多中心的临床实验,争取早日的实现海外上市。

第三是要继续加强跟这些全球跨国药企的合作并且为最终实现专利药全球化销售积累经验当时就说出目标努力要成为自己在全球生物医药竞争格局中要有一席之地其实就是迈着 MNC 去的嘛第四而且还要引进来走出去要积极引进国外的先进技术同时要把自己的科研整合许可给海外

听起来就是我全都要要仿真要出海要创新要出海要 Lesson Out 要 Lesson In 要海外临床研发要搭建海外销售队伍整个我全都要但是企业就是这样如果你全都要可能你什么都做不好 2022 年 5 月恒瑞医药就成立了一个海外子公司

这个公司创立的目标当然是为了开发创新疗法并且在日本欧洲北美实现商业化这个海外子公司我就简称 Luzana 吧他从恒瑞医药旗下的 250 多项立创实验中来挑选项目并在全球范围内获得 16 家研发机构的使用权而且这个

子公司还在瑞士日本东京新泽西的普林斯顿都设有办事处领导团队也都是平均拥有 25 年行业经验的专业人士组成这个动静还挺大的但是后来就没有什么消息了第二年 2023 年

孙飘洋就在公开场合就说,恒瑞过去注意力不在 BD,而想自己去国外做,最近一两年做了一些调整,将精力聚焦于 BD,并充实了 BD 团队,未来会加大 BD,Lesson Out 会成为恒瑞国际化的主要途径。这个发言,

其实就宣示了恒瑞放弃了前些年非常激进的那个出海战略就是我全都要的那个战略往保守的这个方向转变这个转变当然也有一些背景比如说首先是

非常强烈的那种寒冬 2022 年到 2023 年整个集彩国谈反腐包括新冠等等几乎全部都来了那时候创新药简直就是寒冬特别是在资本市场上的表现是寒冬我一直说我那一支创新药的基金到现在为止还是负 40%的收益

这个时候恒瑞的这些友商们无论是那个百机神舟信达等等我前面提到那些创新药公司大家好像没有那么多的包袱我都轻装上阵我生来就是国际化的我就是那个 Biotech 他们做的事反而更轻盈恒瑞全都要的那种感觉反而显得让自己有些笨拙包括全球的这些教企

也都出现了销售疲软的这个现象所以形势非常严峻嘛那所以像宋平阳说的就把 lesson out 就重新提倡日程其实就是授权 2023 年恒瑞就加大了来寻求授权的这个合作力度

自研加 BD 这个病重当年就达成了 5 次对外交易交易总额是 40 亿美元但是说实话在 LessonOut 这个事上恒瑞也是吃过亏的 2023 年 8 月恒瑞将具有自主产权的一类新药 SHR1905 注射液有偿的许可给了美国 OneBio 公司首付款和近期里程碑付款是 2500 万美元

研发及销售里程碑累计是 10.25 亿美元以及达到年销售额两位数比例的销售提成但到了 2024 年的 JPM 大会上这个大会是每年非常重要的医药的行业峰会 JSK 就以 14 亿美元收购了一个公司叫 Aerolos Bio 当然这个 Aerolos Bio 就是 OneBio 公司改名之后的公司

而为什么用这么多钱来收购这个公司它的关键就是 OneBell 之前从恒瑞授权来的哮喘的新药它买进恒瑞这个管线两个月之后仅有一个产品这个公司就宣布完成了 2.45 亿美元的 A 轮融资又过去几个月时间 2500 万美元就变成了 14 亿美元而在高价卖给 JSK 之前

这个公司并没有对该线做任何的实质性的临床改进也就是说恒瑞的这笔交易远远没有能兑现管线的全部价值当时就有业内人士来评价这个 OneBio 这个惨案中国要起出海有点像国内上世纪 90 年代一些地方的老板想把特产卖到上海做成名牌

货是好货但是没有品牌力和认知所以必须要当地的经销商一块想办法包装才能将品牌的价值给抬上去但这个过程由于信息不对称也好

产品方是非常吃亏的给了这种二道贩子赚钱的机会他们赚得盆满钵满但是你原来的这些老板这些特产的老板并没有赚到什么钱对于恒瑞来说由于他的体量比较大旗下的管线也非常多交易的过程很难做到精益求精所以这个问题就更为严重一不留神就被坑了那这个事真的是行业里的惨案

所以痛定思痛之后,恒瑞就走出了第三条线路,他跟美国的大基金来合作,成立了一个新公司。

后者来主导交易并推进管线的临床开发以及交易当然这也是跟地缘政治冲突有一定的关系能解决这个问题并且也提高了它整个交易的专业性这个思路非常好的一个案例就体现在恒瑞在自研 JLP1 产品组合出海的交易上

这次 JLP1 产品它由国外的美元基金牵头来组居出资 4 亿美元成立了一个新公司恒瑞占股 19.9%恒瑞一样将产品组合出售给这个子公司获得了 1 亿美元的预付款 1000 万美元的近期里程碑 2 亿美元的临床和监管里程碑

以及 57.25 亿美元的销售里程碑以及销售分成这就意味着随着临床过程的推进恒瑞不但可以继续拿钱并且无论未来这个授权方就 LessonAuth 这个授权方他接下来是选择继续融资还是自己推进管线还是把管线卖给别的公司恒瑞都能从中分到一杯羹

杜绝了前面提到的 OneBio 那个惨案再度发生所以到这儿恒瑞其实也算是比较专业了就态度也非常明确不光是给产品找一个好卖家而且在后续的研发商业化过程中也能有一些话语权我讲到这儿大家可以简单看一看恒瑞出海的这几个阶段

最初的阶段整体还是比较谨慎的第二个阶段是励志要当自己第二阶段是励志要做中国的 MNC 要做大药企什么都要第三个阶段是慢慢的发现可能没有那么简单并且你什么都要可能也不能做得很好也慢慢的因为各种各样的原因因为寒冬开始变得保守起来第四个阶段就是积攒经验

让这些惨案不再发生变得更专业我不知道你听起来这个出海的历程是什么感觉但是在我看来这些就注定了出海或者说国际化它就是必选项而不是选择项而且如果恒瑞的目标是做一个全球领先的药企国际化也是必然选择的道路

最能显示恒瑞出海决心的应该是 2025 年恒瑞登陆港股在港交所上市虽然恒瑞港交所上市这个事我在中国创新要第一期的时候聊过我说恒瑞登陆港交所也加速了我开启这个专题的契机我也讲一讲啊 2025 年 5 月 15 号的时候恒瑞就宣布正式启动港股的全球公开发售

发行区间价是 41.45 到 44.05 港元当时市场反应非常积极认购非常活跃 5 月 19 号决定叫原计划提前结束新股的认购并以发行区间的最高价 44.05 元来发行整个募资是 12.7 亿美元大约是 98.9 亿港元这是香港市场近 5 年最大的医药 IPO

随后 2025 年 5 月 23 日,恒瑞医药就正式在港交所挂牌上市了。这儿我要着重地强调一下,为什么我说恒瑞登陆港交所,证明了他出海的决心和勇气。因为恒瑞跟我们上一期聊的百济神州不同,

百济神州在今年以前都处于亏损的状态市场给予它的估值主要是对于它未来的信心并且它需要不断的融资来支持它的高研发投入所以百济神州在美股港股 A 股上市都是能理解的我们也能理解它背后的逻辑

但是恒瑞在 2000 年 25 年前在 A 股上市之后就没有再从市场上融过钱因为它一直是盈利的所以它还能持续地给到投资者分红截止到目前为止它已经给投资者了 80 多亿的分红

对于恒瑞的投资人来说他们并不太希望恒瑞去港股上市 2025 年年初恒瑞宣布要去港股上市的时候 A 股股价就应声下跌整个下跌了 10%就是 300 亿这个 300 亿显然是要大于他去港股融资的金额的

资本市场的争议点在于考虑到港股的长期低估值恒瑞在港股上市之后是否会拉低 A 股的估值无论恒瑞在哪个市场上进行再融资老股东的权益都会面临被贪博的挑战在资本市场上保守是过去一段时间恒瑞的一个非常重要的标签他既不融资也不加杠杆也不追风去海外买产品买管线

完全自力更生而且年初宣布的时候从外部环境来看这也不是一个最佳的上市点如果单纯为了资本的获利那 2020 年应该是最适合做资本动作的但那个时候恒瑞没有因为像恒瑞这样发展的企业它去港股上市是非常容易的就比如说

如果看他这一次上市他年初宣布不到半年就通过聆讯了所以说他 2025 年在这个时候选择在港股上市肯定是企业自身发展的考量而这中间最大的考量就是国际化从他的招股书里也能看出来他国际化的决心恒瑞港股的招股书里就提到截止在 2024 年 12 月 31 日

有超过 30%以上的中层及以上管理团队拥有海外教育背景或者海外工作经验最近新上任的首席运营官冯吉也是一位非常拥有丰富跨国公司工作经历的资深人士那在港股上市之后会有一个相对广阔的全球化对话的渠道这肯定能让恒瑞有进一步提升全球医药行业影响力的这个作用当然

当然也有利于公司在海外进行研发合作临床实验以及市场推广等等总之站在当下看出海绝对是恒瑞的星辰大海讲到这儿我终于想好了这一期的标题因为我一直没有想好这期用什么标题比如说我在想我是不是直接就用恒瑞一样

但是我在这儿终于想到了一个标题,我就用越过山丘来形容当前的横锐一样。李宗盛的那句,越过山丘才发现无人等候,过去大家更多的理解,好像有一种悲凉,有一种失落,或者有一种那种怅然。最近我听到了一个解读,我觉得非常有意思,是冯小刚说的,他说,哎,李宗盛这个歌词太牛了。

这话不是失落他是说你们不是说你们都挺棒你们都挺牛的吗你们不都在山顶吗我上去了没看见你们呀这话多牛啊是啊我觉得在中国创新药领域恒瑞可能就是这样的一个存在它依然是一个稳健的坚定的做正确事的一家中国创新药公司的一个典范当然我也不是说它没有问题没有挑战

短期来看它的挑战还是挺多的比如说我刚才提到的它的一个核心产品双爱疗法就是卡瑞利诸丹康和埃帕提尼的联合疗法它三年三次被 FDA 拒绝那背后主要是因为 FDA 说它的生产基地有微生物污染然后包括其实面临比较复杂的国际环境特别是现在中美在科技上博弈 FDA 对于中国药企这个审查可能会越来越严

那恒瑞他可能就需要投入更多的资金更多的时间来改造或者说其实会推高他的成本我刚才说他国际化说他出海大家可能也会看到他海外的商业化能力还没有得到验证

恒瑞在海外市场的销售额它的占比要远低于我上一期提到的百计神舟那这个当然可以说现在可能是一个起步期它可能还需要更多的投入但确实现在它的商业化能力还没有得到验证包括如果面向未来的话那它现在假如说把重心放在 Lesson Out 这个事儿上那这对

恒瑞他在未来他如何选择他怎么样反思或者说怎么样总结经验能让这个事变得更专业这个事也是需要很多时间来验证的就比如说哪怕是他那个 JLP1 他接近 60 亿美元的这个授权费用

但他授权的是一个比较小的公司那他的未来商业化能力他怎么能跟诺和诺德李莱来竞争这其实都是我们值得观察的问题但总之嘛这些都是事而事在人为我觉得研究企业越多你越能发现

知情合一是一个非常难的就比如说创新几乎所有的企业都知道创新的重要性但只有少数的企业愿意投入巨额的资金愿意坚定地投入创新中那恒瑞就是能在这个市场就非常坚定

我记得有媒体采访先生药业的老板他就说当时大家都说要创新都说要投入但是好像只有恒瑞只有孙飘扬来坚定了并且要坚定做 best in classfirst in class 而不是去做同质化的竞争

那作为我,我其实是非常期待能看到在国际化在出海这个事上,恒瑞也能执行合一毕竟国际化是恒瑞双轮驱动中的另一轮我也希望大家能跟我一起来拭目以待那中国创新要简史,恒瑞列传就先聊到这儿了如果你有任何的想法,欢迎在评论区留言或者加入我们的听友群

如果你有想跟我们一起聊的话题也欢迎加我的微信如果合适的话我们也可以一起来录播客这些信息都可以在 shownotes 里看到咱们下期见下一个列传我还没有想好聊哪家公司如果你有感兴趣的公司也欢迎留言那我们下期见