肿瘤和癌症有什么区别？肿瘤中有淋巴细胞吗？癌症治疗的新方向…E.129
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这里是万物生长 FM 一档有关生命死亡与爱的播客讲述生命科学及一切我是玉米我是野狗我是阿发

野哥这周又回归录制了我是不是在来一句冯公的经典名言就是我想死你们了也就一周那个确实有听友在那个评论区说想野哥的声音就是没想到野哥平时话不多但是只要缺少他就有听友一定有留言对我们趁着野哥回归这个档口我们这一期要聊一点非常硬核非常专业的二

阿尔法来跟我们讲这个研究的时候我们很多也得向他学习学习那种但是你这么说感觉好像我是将来准备通诺奖的不是那确实也没有实话实讲

这一期呢我觉得我们还是想跟听友分享一些我们觉得是非常前沿非常前沿的一些领域但是我们也不会聊的那么的硬核我们也会从有浅入深的来聊我们还是想跟听友分享一个行业内行业外有一定反知觉或者说有一些信息差的点就是肿瘤它到底有没有淋巴细胞或者说这个问题可能内行一听就觉得哎

有点外行这个问题但其实这个事还整体挺反直觉的对 然后说到这个信息差或者反直觉或者说是混淆这种词吧其实在医学研究上有特别特别多这种例子比如说肿瘤和癌症这种词之间的混淆然后这期我们就先来聊一聊这些话题其实关于肿瘤和肿瘤的治疗的相关话题也是很多人非常关注的一个话题不只是在播客然后在其他的社交媒体上

也有非常多的权威还有热门的科普还有讲解我觉得这一期我们至少能跟听友们沟通的有几个问题第一个问题是肿瘤它到底是一个什么样的东西就肿瘤癌症这两个词怎么样来理解其次呢我们也会聊到了肿瘤它有没有淋巴细胞其实淋巴细胞代表的是我们身体里的免疫系统免疫细胞它跟这种肿瘤因为它是一个生成的东西嘛

它本身是要清除它的但是这中间有没有一个博弈或者说它是怎么样来博弈的特别是实体肿瘤因为它已经发育成了一个小组织它有区隔的空间那它跟我们的淋巴细胞跟我们的免疫系统它之间是什么关系而且呢还有非常重要的是过去十几年来在医药创新领域有非常重要的一款药或者说一类药

PD-1 PD-L1 如果你听过的或者说你买过相关股票的你可能知道我在说什么那它跟我们今天要聊的肿瘤和淋巴细胞之间又有什么关系以及从这个出发我们科研界现在正在研究一个最前沿的叫三级淋巴结构以这个为基础它可能又有一些在医药创新或者说治疗方式创新上的一些最前沿的方向我觉得我们还是由浅入深的把

把这一期给推进下来那其实关于今天我们要聊的这个话题我想问的第一个问题一直是比较好奇的就是肿瘤里边它有淋巴细胞或者没有淋巴细胞它到底意味着啥这个就非常的常规就是说比较简单的来说肿瘤里面有淋巴细胞它通常是提示肿瘤里面是有免疫反应存在的然后肿瘤里面没有或者是

只有极少数的淋巴细胞它就提示可能这个肿瘤出现了免疫逃逸现象但也有可能就是说跟我们这期要聊的三期淋巴结构还没有完全形成比较相关当然这也只是简单的解释一下就是我们这期其实想借着肿瘤这个话题好好聊一聊

三基淋巴结构的一个重要的原因就是因为它现在是肿瘤癌症靶向治疗的一个热点没错这个我们后面慢慢聊刚开始的时候 Alpha 提到了一个所谓的反直觉或者比较混淆的词就是癌症和肿瘤这其实牵涉出一个大家经常混淆的定义就是肿瘤跟癌症到底是什么关系或者说这两者是一样的吗

或者说我们大众对这两个词经常会把它当成一个词会认为自己肿瘤它就是癌症了但其实它们之间应该还是有一些区别的不如我们还是先来简单地介绍一下肿瘤和癌症给它一个医学上的准确的定义吧那这个点我确实可以简单地说几句就是肿瘤的话按照我的认知它就是一种

不正常生长的人体组织像比较常见的有些人他的背上会长一些硬疙瘩这一类大多数是属于良性的脂肪瘤那其实在中文的定义里边应该只有比较高级别的肿瘤也就是恶性肿瘤才会和癌症划等号这里也可引入了一个概念叫肿瘤级别

它指的一般是肿瘤的分期和分级分别用于描述癌症的程度和细胞的异常程度大多数癌症分为四个分期也就是一到四期一般在我们的检查检验单上会用罗马数字来标出来分期越高表示扩散的越广而肿瘤的分级通常会用一到四阿拉伯数字来表示

分级越高表示异常细胞越多生长速度也越快这里大家需要注意的是它们的指代是不太相同的没错然后针对这个其实我们可以给出一个比较粗浅的定义的解释就是像那个我们前面说的这个癌症或者是肿瘤的这四个分期分期的话从第零期到第四期第零期的话相当于是它存在异常的细胞但是它没有扩散到附近的组织然后第一期呢

可能是肿瘤比较小然后它局限到一个区域它也没有扩散到淋巴结或者是其他区域然后到第二期的话肿瘤就已经增大了可能已经扩散到附近的淋巴结但没有实质性或者比较明确的证据然后第三期就相当于是肿瘤已经扩散到周围的组织甚至已经扩散到淋巴结了然后

第四期它就可以被称为癌症了它已经扩散并且转移到原发部位以外的器官或者是非常远的组织区域了而那个肿瘤的分级呢它也是随着数字的逐渐变大然后逐渐变得恶性的然后一级肿瘤它看起来这个肿瘤细胞是比较像健康细胞的它是属于最低级的二级呢

细胞是有一些异常中文上它会评级是中级然后三级肿瘤这个肿瘤细胞看起来就比较异常它属于比较高级别的然后四级也就是最高级这个细胞的异常程度是最高的然后它是属于最高级别生长包括扩散速度是最快的这种肿瘤细胞阿发赵尔给出的算是一个常见的或者说对分期和分级的一个简单的介绍其实这个还是挺常见的

我记得我同事有人去体检他有一些甲状腺节节然后这个甲状腺节节是很容易在年轻人中发生的嘛他就再次去体检然后可能就会发现那个医生就跟他说你这是第几期大概第几集然后建议他做怎么样的后续治疗这其实是非常常见的在真正的临床诊断时候就会牵扯到更多更复杂的诊断方式和方法来做

做这个分级和分期的一个确定方式这里给大家一个大致的印象就是阿尔法刚才讲的那个逻辑而且呢某些类型的癌症可能存在其他的分期或者说使用不同的分期系统比如说乳腺癌就有五个分期分别是 0 到 47 跟我们刚刚介绍的类似但是前列腺癌它使用的就是另一种评分方式叫

叫做格里森评分对然后如果我们追求绝对的权威的话那我们根据国家委员委在 2018 年 12 月 14 日发布的国卫一发 2018 52 号文件当中他就要求了就是从 2019 年 3 月 1 日开始

就会根据 ICD-11 中文版进行疾病的分类和编码然后这个 ICD 的中文叫疾病和有关健康问题的国际统计分类这个 11 也就是意味着它是第 11 次修订版然后它是一个在全世界范围内被广泛使用的然后国际医院间认可的疾病分类系统 ICD 的这个分类系统或者是体系它是可以帮助临床或者说是医疗从业者

通过一种通用的编码代号然后来获得全世界各地的准确的这种疾病医疗的信息其中第二章就是非常详细的根据解剖学和形态学特征进行了通用的这个编码其中呢这个关于肿瘤的部分呢从 2013 年它就发布并且不断更新了这个国际疾病分类肿瘤学专辑然后进一步细化了不同肿瘤的定义

其实这个 ICD 它不光方便了医生和医疗专业人员来做标记和区分其实它也非常好的应用在了各种各样的医保的那种计价规则里它其实也是方便了各种各样的事这个是另外一个话题我就不在这儿赘述了其实这儿关于肿瘤的编码为了方便通用标记它没有使用 0 到 4 或者 1 到 4 这种形式而

而是一种不连续的 0 到 9 和 1 到 9 的编码反正也挺复杂的我们也不再说这个编码了就是前面这一段听起来就有一丢丢的复杂但总之吧就是玉米和安法的介绍呢大家只用记住就是无论是评分还是评级都是数字越大变形就越不乐观我感觉就记住这一点就可以了是的

之前专门上过病理切片课程和实习就是看同一种器官类似的区域的不同评级的肿瘤和健康组织的感觉其实差别还是挺大的比如说肿瘤的临近的这种区域的健康组织它在 H1 染色之后

显微镜下看着这个细胞的分布就很规整然后呢你看那些评级比较高的种族细胞的时候你就会感觉它们就长得特别狂野就是细胞在不受控制的野蛮生长嗯没错然后细胞核也是看起来是各种各样的有的像是碎裂的然后有的像是就是凹凸不平的然后

突出很多个地方在这个细胞里面也就是这种所谓的合一型的这种感觉感兴趣的听友可以去搜一下图片看一看我感觉还是挺有意思的我觉得这种东西还是得那种经过系统性培训的才能看懂要不然也只能看一个大概看不出所以然只能看它是不是很平整我记得无论是医生或者说那些看病理切片的人跟你说说你看这个这个比较平整其实你让你普通人是看不出来的

哎呦你别说这个听众朋友们我感觉好多学医的大学朋友上病理课看那个切片都不一定能看得懂确实这玩意只能说没有捷径需要多看然后多分析书上的例子其实挺有限的哎呀那你这让我想到了一句古话纸上得来终绝浅你这活有点尬

那我赶紧把话题再 low 回来一点其实刚才阿尔法和野哥在聊分级的时候就已经说出了很多人经常会混淆的概念就是只有恶性肿瘤才能算癌症比如说背上长了一个良性的脂肪瘤它不能算癌症那我接着这个再补充一些我觉得肯定还有很多人想问那

那恶性肿瘤是阿尔法刚才介绍的里面的第几级这个定义的界限其实也是挺模糊的因为刚刚我们也说了不能简单的通过这样的分级方式就做实际的诊疗实际操作过程中还会涉及到非常多的诊断手段和医生的经验那要是不行

那如果我就非得强人所难非得知道这个界限那就只能请出刚才介绍的 ICD 分级大哥了在这里面它是被评为 369 这三个评分的肿瘤形态学才会被认为是恶性的对这就是 ICD 中的定义

3 就代表恶性肿瘤是原发性的恶性肿瘤 6 代表的是恶性肿瘤是转移性的恶性肿瘤 9 代表恶性肿瘤是原发性或转移性未肯定的这 369 就会被称为是恶性的对但实际上还要牵扯住一个细胞分化程度的问题因为这个细胞分化程度

和前面的评级是相反的也就是说细胞分化程度越低那么恶性的概率是越大的那也就是意味着这些分化程度低的癌细胞可以更快地脱离原本的位置它就来迁移到其他的区域不知道大家平时有没有听说过什么谁谁谁的癌症转移了然后一说到这个意思就是这个癌症肯定是分期分级更高了然后细胞分化程度更低了

是的那我们再倒回来肿瘤又能分为实体瘤和非实体瘤然后这个实体瘤呢其实我觉得大家可能更容易想象它就相当于是在早期的时候固定在一个部位生长出来但非实体瘤其实没有一个固定的这个原生场所嗯那如果非实体瘤来分级的话我们来

就想吧我们结合越严重的肿瘤分级就越容易扩散来想非实体瘤想想就应该更严重因为它通常没有固定的组织和器官尤其是假如说它是血液中的肿瘤在血液循环当中比如说我们经常听到的白血病其实就是一类非实体恶性瘤还有包括和骨髓以及淋巴相关的比如淋巴瘤多发性骨髓瘤等等

他们都算非实体流他们的这个扩散可能会更严重那聊到这儿我们是不是可以再提一下我们前面说的就是肿瘤和癌症它们到底是不是一种东西那如果不是它们的区别又是啥呢听到这里感觉教过我们课的病理老师可能又要这个记帖老人脸了为啥啊但是我们这个问题也算是帮听友问的可能老师会原谅我们对在我们读

读研那会儿我记得病理学的这个癌和肿瘤是和我们说的不一样的我不知道这个我记得对不对因为病理学上的癌和癌变它指的就是上皮组织的恶性肿瘤它才算是癌变这所谓的癌变其实说的都是上皮组织然后像一些肉瘤指的是间液组织发生的这种恶性肿瘤那这我就再插一句了就是我简单解释一下上皮组织是啥然后这个间液组织是啥然后上皮组织它是人体的

屏障与功能的执行层它不仅仅是在皮肤啊它也有很多种类就像我们的肠道里边它也是有上皮细胞的然后肝脏里边也有一些特殊的上皮细胞然后这个间液组织它是人体的支撑还有连接系统然后它构成了骨骼肌肉还有血管等等这种组织现在刚好跟这一期主题比较契合的是上皮组织的病变是以癌也就是肿瘤是最常见的然后间液组织病变它是以

阳性肿瘤比如说我们前面提到的那个脂肪瘤还有恶性肉瘤为主没错但是我觉得吧应该这个定义方式还是能从很多渠道包括医院的科普啊等等这些各种各样的渠道看到这些定义的但是如果按照平时的说法基本肿瘤和癌症是非常容易被混淆的特别是在老百姓的语境里这两个简直就是一个词

实际上肿瘤是不能和癌症直接划等号的就像我们刚才讲准确说肿瘤的它的这个定义范围会更宽广一些它只有到了一定级别才能称为癌症再加上因为

因为肿瘤有良性和恶性之分比如说良性子宫肌瘤和皮脂腺囊肿都是比较常见的良性肿瘤它们相较之下比较容易被清除干净也不用太过担心是的就包括我们认为一旦出现就可能是恶性的这种肝脏肿瘤其实也是有良性的比如说肝内比较小的腺瘤啊

和这种一毫米左右的这种血管流以及结结脏生等等这些其实都被归纳于这个良性肿瘤里面了对于这些良性肿瘤其实我们不用太过担心啊但是有一些良性肿瘤还是很容易对人的生命造成威胁的就比如说

良性脑瘤如果它一直增大它就会压迫大脑其他的部位然后它还是会对人的生命造成一定的威胁的回到我们最开始的问题就是答案就非常显而易见的就是肿瘤里面它是有淋巴细胞这件事情也是已经被科学证实了的并且因为我们都讨论到肿瘤里面是否有淋巴细胞了这个肿瘤的特点它首先得是实体瘤对

主要是非实体流它也没有办法去区分里边和外边嘛嗯然后如果到这儿大家以为我们这期是为了聊大家都聊烂了这个肿瘤的话题那可能就有点错误了那是不是又在恭喜听到这儿的朋友然后后边就能听到最干的干货了

差不多是这个意思看来你听了我跟玉米录的上一期那必须我听两遍了算了别卖关子了赶紧得聊一聊其实肿瘤里它不仅有淋巴细胞而且这些淋巴细胞应该说还大有旋机没错这期假装聊一下肿瘤其实要跟大家分享的是我们体内非常牛的淋巴组织结构其实这儿我们卖这么大关子来

来聊淋巴细胞它有一个非常大的一个信息的 gap 就是我们刚才提到了淋巴细胞是会清扫我们身体里的异己无论是我们的细胞变异还是外来入侵的一些东西那肿瘤和它就存在一个非常强的博弈肿瘤就属于我们的细胞变异嘛那它为什么没有把它清扫掉而且刚才阿发也说了

在实体瘤这个瘤的内部也会存在淋巴细胞我们等会儿可能会好好聊一聊这个玄机在这里其实我们是要分享一个反常识的新知识点就是肿瘤里面它不仅有淋巴细胞而且它具有三级淋巴结构说到这个三级淋巴结构我先插一句因为这就又涉及到淋巴器官的定义我们还是我接着刚才那个话我把

淋巴细胞或者说淋巴器官的定义再快速地跟大家分享一下因为淋巴器官与淋巴组织的分界无论是在人体内还是动物体内并不是非常的明确所以大部分时间可能都要根据器官和部位来区分就比如树脊淋巴器官这个在人体内就包括了胸腺骨髓还有人类胎儿时期的肝脏与脾脏

但是在其他动物身上它的部位和器官会有非常大的不同比如鸟类的淋巴球发生分化发育成熟的地方在发尸囊还有呢就是刺激淋巴器官刺激淋巴器官它包括淋巴结皮脏扁桃线粘膜等相关淋巴组织还有皮下免疫组织主要就是为了成熟的淋巴球经血循环后提供聚集定居的地方也就是

启动区域和全身免疫应答的场所在这些部位淋巴细胞可接触抗原而被活化这我再稍微解释一下再来个中意中其实这个出击淋巴器官就像咱们以前玩到游戏红井里边的兵工厂它会产生非常多的不同类型的士兵然后这个士兵就是不同的淋巴细胞嘛

刺激淋巴器官它就像被派出去驻守边关的那些士兵然后在这些部位的淋巴细胞有的是已经训练有素的然后就像老兵然后就相当于分化成熟的特异性很强的淋巴细胞然后有一些是有待训练的就相当于还未完全分化的淋巴细胞然后在

刺激淋巴器官的淋巴细胞它是可以直接杀敌然后它也可以被拍遣到其他的地方进行战斗这个比喻还挺形象的那接下来我们还是要跟大家分享我们刚才提到的三级淋巴结构这是一类非常特殊的淋巴结构因为它的存在主要就是因为抗原在体内持续存在对而且它是一个近现代免疫领域的一个非常热的热点对化重点免疫领域

免疫领域的热点这个热点热到相当热我们接下来会详细再说一说那是不是意思就是这个方向比较容易申请到那种科研基金你可太懂了确实这两年的这个基金热门的申请方向就是其中之一就是这个据说只要是这个方向就是只要申就过怎么你再开始爆猛料了

然后在这个肿瘤里面的研究当中呢最早涉及到这个三级淋巴结构的是一篇 2008 年非小细胞肺癌的研究当中他首先提到了这个词当时他们在非小细胞肺癌当中发现了肿瘤诱导了这个支气管相关淋巴组织的发生其中就包括了我们之前节目中多次提到的竖突状细胞 T 细胞 B 细胞这些细胞然后在

这篇文章当中呢研究人员就发现了这种淋巴组织尤其是三脊淋巴结构中成熟的束突状细胞和早期的这种肺小细胞肺癌患者当中的这个最后的这个临床预后是高度相关的是的也就是说在肺小细胞肺癌当中这种癌症部位的成熟束突状细胞越多它的预后可能就越好复发的风险就越低这个预后也就是患者

它治疗之后的状态它是不是越健康所以这个三级淋巴结构的特点是它可以独立于次级淋巴器官出现聚集而且执行淋巴细胞对肿瘤的杀伤效果对吧是的

但这篇文章发表之前呢这种三级淋巴结构主要是在慢性感染的器官比如说肺部的这种慢性感染啊炎症啊慢性炎症啊还有自身免疫性疾病的这种部位或者是一些出现慢性排斥的这种移植的病例当中会被发现或者提及到这种淋巴结构后面其实也没有过几年就发现了就是在 08 年嘛就在

在非小细胞肺癌当中发现了它的作用但是其实非常有一股那种老药新用的感觉或者说老瓶子里装新酒那种感觉这个现象或这个结构在一种领域没什么突破性研究换到肿瘤这边就来感觉了对然后学者的逻辑是本来三级淋巴结构的存在适合清除感染以及加剧免疫反应或者是

自身免疫性疾病组织当中的这个破坏家具有关的所以他们按照这个逻辑来可以觉得三脊淋麻结构在肿瘤中一定有大用这都不用学者的逻辑我想想它也应该有大用就是啥好细胞能够涌创肿瘤组织肯定是我军的最精锐的部队要不然进去也会被肿瘤细胞争夺资源营养然后饿死在里边对话糙理不糙那我来个

话不糙的其实就是因为肿瘤这种病态的组织基本具备了学者总结的三脊淋巴结构形成所必须必要的所有特征首先

在肿瘤部位的炎症通常是慢性的如果出现强烈的炎症人也遭不住啊就是我们有时候很多人也会说肿瘤这些部位一定伴随着很多慢性炎症的发生其次肿瘤细胞之所以叫肿瘤细胞就是因为细胞编程调控出现了异常

它表达了异常的基因后面出现了基因突变表官遗传等等比如搞完癌细胞的抗原的重新表达就会引起自身免疫识别被当作抗原来处理在这儿我要再编个故事就是种种细胞它就像工厂里的一群与众不同的产品

我们的正常细胞就是我们的正常细胞就像工厂里边按照那个设计图纸然后乖乖生产的那种零件然后它每个零件该长成啥样然后干啥活它都是被严格调控的然后比如说皮肤细胞长成砖块一样然后它用来保护身体然后肝细胞可能会长成那种带些小能手的样子但是肿瘤细胞它不一样它们的生产图纸不仅被篡改了而且它也不随着常规生产流程来

所以就彻底乱套了嘛对你这个比喻太生动了感觉你这少录一期是不是去进修了那确实主要还是你俩卷着我不得不多读书多看报啊别扯我拉回来一点就是所以近些年大家发现了这个三级淋巴结构一词其实涵盖了不同的淋巴结构在肿瘤微环境当中从这个 T 细胞和 B 细胞聚集体到有组织的这种结构特征

比如说像其他淋巴组织一样 T 细胞包围着 B 细胞形成具有这种生发中心结构的这种初级生发中心或者是次级生发中心这种同时呢也可能就是描述了可能对肿瘤控制产生不同影响的这种组织性较差的结构所以在近些年的这种综述当中才会对三级淋巴结构的这种结构以及它的这个检测方法进行了一个统一的定义刚刚

刚才阿尔法说的 T 细胞 B 细胞这些都是我们身体里非常重要的免疫细胞那对于这个三级淋巴结构就因为它是在一个高度多变的肿瘤环境当中所以组成也有一些差异这里其实就是野格最开始说的兵工厂和前哨站这个比喻是比较类似的在肿瘤里这种生发中心就类似于一个小型兵工厂

和前哨站的集合体它既可以让淋巴细胞在这里发育成成熟的

能够抗肿瘤的免疫细胞它又会有从其他地方被派遣到肿瘤附近的已经特异性分化的成熟的淋巴细胞直接来参与杀伤肿瘤细胞这个战斗你这个解释明显就能听懂了那我继续把这个再稍微阐释一下前面我们提到的有成熟的树突状细胞在这种淋巴结构中是具有不同的组成数量差异的比如说

比如说在肿瘤中未成熟的三基淋巴结构是由 T 细胞和 B 细胞组成的一种聚集体在这种淋巴结构中输突状细胞的含量就会比较少那么在这种情况下就目前也没有证据能够证明这种类型的三基淋巴结构诱导了有效的抗生性

抗肿瘤免疫反应对而且这种类型的肿瘤内淋巴结构是跟 T 细胞耗结或者是发生炎症或者是免疫制性的这种肿瘤环境有关的比如说某些情况下的肝细胞癌和这种管腔性乳腺癌既然有未成熟的三级淋巴结构那就有成熟的三级淋巴结构嘛这种三级淋巴结构才是对

对抗肿瘤免疫有效果的结构成熟的三级淋巴结构就包括了我们刚才提到的 B 细胞 T 细胞输突状细胞那些细胞并且还会有独特的 B 细胞集合的区域对就比如说人体各个部位的淋巴结中我们在做单细胞测序的时候就能发现它们有专门分布的这种 B 细胞的集合的这种细胞结构的区域更重要的是在这种结构当中有大量成熟的输突状细胞并且

这些疏突状细胞可以与 T 细胞接触通过细胞间的通讯和细胞因子的信号传导来诱导抗肿瘤免疫的发生然后这种区域的 T 细胞辅助类型的细胞也可以与 B 细胞进行接触并且 B 细胞区包含一些绿泡疏突状细胞网络也会帮助诱导抗肿瘤免疫反应的发生那说到这儿

那科学家们到底是怎么定义这些在肿瘤内的淋巴细胞成熟度的呢也就是刚才我们聊到的成熟的三级淋巴结构和未成熟的三级淋巴结构是吧嗯

这个方法还是挺多的核心就是玉米刚才介绍的那种它得有树突状细胞尤其是已经成熟了的这种树突状细胞它分布在 B 细胞的周围成这个绿泡网状形式它所以叫绿泡树突状细胞但因为肿瘤和这种淋巴结构本来就是高度动态的这种组织结构所以再细分它也可以被分成未成熟偏成熟和这个偏离成熟以及成熟

好几种然后也可以使用免疫组化或者是多重免疫荧光或者是转路组的方式来验证对转路组验证的原因是有时候除了手术时取样之外还有活检样本那活检样本组织样本量也比较小就只能用更精细的方法比如说转路组学来验证免疫组化是一种病理学的染色方式刚才阿尔法介绍那个啊

它能够将特异性表达的蛋白在组织切片中染出颜色这里用的抗体是 CD21 和 CD23 两种抗体均为阳性的时候就可以确认这个三级淋巴结构是比较成熟的对然后或者是使用转路组检测的话是 CXCL13 是目前最常用的标识基因然后辅助性 T 细胞的这种高表达这种基因呢也就是证明了就是这个三级淋巴结构是成熟了的当然

当然一个基因肯定没有办法来决定性的证明目前学界主要使用的是 12 种基因来综合判断其中主要包含了编码随系 T 细胞 B 细胞的诱导基因那这样来看就是三级淋巴结构当中的 T 细胞 B 细胞还有复苏状细胞的类型都显得

当然重要啊这个不仅和细胞类型相关而且还跟癌症的类型也有关系是的目前有大量的研究啊就是跟这些不良育后什么的比较相关比如说肺磷状细胞癌当中如果说 CD8 调节性 T 细胞的比例比较低就意味着这个病人的临床育后会比较差相对的如果缺乏 B 细胞的 3G 淋巴结构也就是主要是不同种类的 T 细胞存在的

肿瘤免疫中心它在节肢肠癌和泌尿系统相关肿瘤当中能够帮助控制肿瘤并且启动免疫反应当然这个 B 细胞在一些癌症的三级淋巴结构当中也十分重要的对但这个重要有点那种好坏三办比如说在很多癌症当中 B 细胞以及产生的 IgG 抗体负极评分是与 IgG 抗体

癌症良好的育后非常相关的对但是就是 B 细胞也会产生 IgA 这种抗体嘛

然后这种 IGA 的评分是跟非小绝包肺癌乳腺癌黑色素瘤还有包括肝细胞癌的这种愈后不良非常相关但是又但是呢就是它又跟卵巢癌的愈后良好非常相关所以在不同的这种癌症类型当中控制 IGA 的抗体水平也是一门学问那这是不是又要提到那个基因编辑技术了就通过基因编辑

然后在特定的癌症病人群体中让这些 B 细胞产生或者是不产生 IgA 对 但这个目前还是道足且长我觉得除了这个之外因为实体肿瘤它是长在器官或者是组织上所以这个三级淋巴细胞的作用应该和它们的肿瘤区域的位置也是有关系的吧

对这里我觉得可能还需要再提到一个点就是这种肿瘤相关的三脊淋巴结构它还不一定会在肿瘤组织的中间就是它在肿瘤组织中间是一种情况另一种情况就是在肿瘤之外准确说应该大致分成三类第一种是在肿瘤的外面比如说一些类型的肝癌三脊淋巴结构可能不一定存在在肝癌发生的位置毕竟肝脏那么大它

它可能存在在癌细胞的周围但也没有那么靠近这个癌细胞还有一种是在肿瘤侵袭的边缘大白话就是挨着肿瘤细胞但不在整个肿瘤组织的内部对然后最后一种也是目前认为比较好的一种分布方式就是刚才我提到的它在肿瘤的整个组织的核心部位这种是不是就比较方便我们淋巴细胞对肿瘤细胞重拳出击了对因为

毕竟在里面嘛然后这个位置跟病人的临床预后也十分相关像肿瘤核心或者说侵袭性边缘就是靠近肿瘤细胞的那一种那三基临麻结构可能产生针对肿瘤相关抗原的免疫反应的位点通常与许多癌症的良好临床结果这个关系非常的大

而那些位于发炎组织中远离肿瘤细胞组织位置但在同一器官上的三基淋巴结构可能代表它们主要是针对自身的抗原的免疫位点这些位置的淋巴细胞在肿瘤发生发展中不直接参与抗肿瘤或者说癌症的控制其实这儿跟我们刚才讲到的

三级淋巴结构最早研究它是跟很多慢性炎症相关我觉得跟那个是能结合上的也是有所呼应的然后在分析比较严重的肿瘤淋巴转移的时候呢三级淋巴结构的位置问题也非常非常重要在这个时候就是科学家们或者是医生们会更多的考虑肿瘤内和侵袭边缘的这两种三级淋巴结构远处的淋巴结构

可能就没有那么的重要刚才我们聊这个 B 细胞和抗体其实肿瘤细胞结合抗体的这种状态也和临床结局它有非常大的相关性

比如说在卵巢癌当中高级别僵液性卵巢癌患者中 IgG 阳性肿瘤细胞患者的无病生存期也就是说从术后没有肿瘤开始至疾病复发或者说因为任何原因死亡之间的时间和总生存期均比肿瘤细胞上没有 IgG 阳性的患者要更长那我们聊了这么多育后和 3G 淋巴结构的关系那它

具体的机制原理是啥呀因为这个领域太新了就目前没有一个非常成熟和细致的这种机制的分析但有那种顶级子看上大佬的这种猜想就是供大家头脑风暴一下这个机制一定程度上跟我们刚才介绍的 B 细胞和绿泡树突状细胞相关这种树突状细胞呢它会将肿瘤的抗原提升给周围的 B 细胞然后再经过三级淋巴结构当中的

辅助性的 T 细胞辅助 B 细胞活化形成僵细胞和寂静性细胞之后呢一些僵细胞就会被招募到肿瘤的整体的全部的区域开始分泌抗体促进巨石细胞吞噬这个肿瘤细胞然后一些肿瘤细胞死亡了它就会暴露出大量的这种肿瘤相关的抗原然后受毒状细胞又可以进一步的去收集这些抗原帮助激活三级淋巴结构当中的 T 细胞然后还能招募一些

从远端过来的 T 细胞进一步对肿瘤造成杀伤最终就形成一个非常好的循环可能不熟悉免疫细胞的听众听到这儿会稍微有点费劲但是我大致地说一下如果肿瘤内或者肿瘤边缘

它有成熟的三基淋巴结构它就能像我们身体里正常的免疫系统那样来清除我们身体里的这些癌细胞并且形成一个良性循环都聊到这儿了我感觉也可以把肿瘤治疗也顺便聊一聊因为从很多年前肿瘤学科的医生啊学者啊他们一直都关注的一个问题就是如何将冷肿瘤变成热肿瘤冷肿瘤就是对抗生素

抗肿瘤治疗不太敏感的肿瘤然后那个热肿瘤就是对一些免疫疗法比较敏感的肿瘤后面因为 PD-1、PD-L1 抗体疗法得了诺奖就又把免疫检查点疗法的热度提高了不止一个台阶因为都是免疫相关那在这个基础上 3G 淋巴结构是不是对这种免疫疗法也有非常好的辅助效果是的这个也就是我们刚才提的非常热的热点科研领域里

只要申基金都能申过的那个目前包括 PD-L1 和已经被批准的阻断细胞毒性的 T 淋巴细胞相关的蛋白 4 的免疫检查点抑制剂非常重要的一个评估疗效就是是否在肿瘤内产生大量的 T 细胞筋润这跟治疗是否有效是非常相关的对

然后在这些免疫检测点疗法当中具有大量 T 细胞浸润的三级淋巴结构的这种肿瘤患者他在使用 PD-1 抗体就是熟悉这个东西的人可能知道就是叫帕伯利诸丹抗用这种抗体来治疗的时候呢相比于没有

三脊淋巴结构的这种肿瘤患者呢治疗反应率是提高了不止 50%并且有更好的预后以及较长的五肿瘤生存期和总生存期那如果倒过来这些具有三脊淋巴结构的肿瘤患者在接受免疫检查点疗法之后肿瘤中不仅 T 细胞、G 细细胞增加了而且肿瘤内淋巴细胞 CXCL13 和我们刚才提到的三脊淋巴结构的

相关基因转路都增加了那这就已经从正反面都证明了肿瘤内的 3108 结构对肿瘤的治疗是非常有用的是的就接着玉米的说

还有研究在晚期尿路上皮癌患者当中进行的那种实验发现这种患者他在术前接受了易普利普玛就是我们所谓的这个抗 CTLA-4 和抗 PD-1 的这种联合治疗就发现了这种只有有治疗反应的这种患者体内它出现了三级淋巴结构的特征

还有就是接受新辅助抗 ED1 治疗的这种非小细胞肺癌的患者当中

仅在有治疗反应的患者当中他检测到了治疗之后三基淋巴结构的存在并且是与高淋巴细胞纪论相关的那就相当于证实了即使是这种疗法最终诱导产生肿瘤内三基淋巴结构可能是一种实现抗肿瘤的途径我们这儿其实还有非常非常多的数据和文献证明了这种免疫检查点疗法跟肿瘤内三基淋巴结构的高度相关性这儿就不一一列举了

聊到这儿我突然想到如果这么神奇的话那这个治疗的方法岂不是出现了一个新的口子那就比如说我可能不使用复杂的免疫检查点疗法我直接来使用毒性更低的药物来诱导肿瘤内三级淋巴结构的产生是不是这样就可以了因为我们刚才提到了好几次免疫检查点疗法我觉得我们还是稍微解释一下因为这个词是个博莱词它是直接一个英文翻译它比较难理解但是

但是你最简单的理解方式就是我们用那些 PD-1、PD-R1 类药物就是免疫检查点疗法它是怎么来的呢因为我们癌症其实是我们身体里的这些癌细胞它有某种免疫逃逸现象它其中最核心的就是免疫检查点蛋白的一种失调那因为它失调所以它会来逃逸我们的身体里的 B 细胞、T 细胞来攻击我们的癌细胞但是

我们用了 BD1 PDL1 之类的药物会让这个通路重新激活就能让那些 T 细胞和 B 细胞重新的认识到或者说重新识别到这些癌细胞重新造成杀伤那我们再回到我们刚才那个叙事逻辑刚才野哥说的是就是我们现在是不是可以不用那么复杂的

免疫检查点疗法了我们只用设计出来药物诱导肿瘤内产生三基淋巴结构就可以来治疗癌症了这个问题是首先它只能针对实体瘤其次是咱们也不知道它是更复杂还是更不复杂就是你把这个三基淋巴结构刺激出来这个事儿是复杂还是更不复杂因为牵扯到细胞因子

和细胞诱导的治疗都不算简单对不过野哥确实跟一些美国的大佬的思维很相似我谢谢你就没有中国的大佬吗目前中国大佬还在冉冉升起在这个领域内然后今年就有一篇发表在 Nature 上的文章他就做了类似的工作

当然它们就也算是一个连续剧吧,就是美国这边的斯隆凯特林癌症中心的研究人员在五年前就发现了有一种细胞因子叫 IL33,它会导致肿瘤中的 T 细胞扩增,进而去帮助小鼠抗击癌症。

再加上近些年肿瘤中三级淋巴结构的大热然后他们就在想是不是可以通过去设计一种跟 IR233 相关的药物然后去诱导肿瘤当中的这个三级淋巴结构的产生来帮助治疗癌症之后他们就基于他们很早之前的这个工作呢去设计了一种高度和人员相关的 IR233 的这种蛋白

并且在一线癌的小鼠模型当中已经表现出非常好的抗肿流活性那接下来应该就是要积极地往人类临床实验上靠了但是因为这个结构还没有被完全解释清楚就我了解到的有时候这个三基鳞八结构好像也没有那么靠谱没错这跟人整体一样三基鳞八结构有时候也比较容易跑偏前一段这是我国研究人员发表的三基鳞八结构的文章

就提到了这个就是挺容易跑偏的对就是他们首先用了这个空间多组学的技术首先发现了就是三极淋巴结构当中是具有成熟和不成熟之分的这个跟刚才我们介绍的是一样的然后其次呢他们就发现这些不成熟的三极淋巴结构呢它也可以被再次细分然后他们就可以被分成趋向成熟型就是这个我刚才提到过的趋向成熟的和这个偏离成熟的然后趋向成熟型就是

就是共鸣四翼就是可以逐渐向着目前定义的这种成熟的具有抗准轮活性的这种三级淋巴结构转路组的特征去转变然后偏离成熟型呢就是我们刚才说的跑线的那个就虽然它们同样含有初始的这种 B 细胞啊

包括生发中心的这种 B 细胞啊但它们没有办法正常分化成具有发挥抗肿瘤功能的这种 B 细胞然后它们的存在呢最终也会去削弱整体的三级淋巴结构的存在包括

这些三基淋巴结构在抗肿瘤方面的作用总之吧就感觉就是想利用这些三基淋巴结构进行针对性的肿瘤治疗设计还是需要一定时间的还需要一定的时间去把他们的这个整体的这个机制搞清楚才行但是我听下来我还是挺兴奋的因为在肿瘤领域的无论是医药的创新还是关于研究的创新我觉得就是在这种

还没有那么清楚但是看到了一个很明显的结果就是在这个过程中就会有大量的利益大量的科研经费甚至是大量的资金投入进来来做相关的研究我大胆的预测一下我觉得这个事可能会成为

接下来可能很重要的一个方向但是不具有投资建议那我们这期也差不多就聊到这了我稍微总结一下我们聊的特别是中间那部分有点深入或者说有点太专业了但是整体我们还是从癌症肿瘤这个我们还是说由浅入深出发我们聊了聊什么是肿瘤什么是癌症

它们两者终究怎么区分以及癌症中间有没有淋巴细胞这个问题但其实这是一个有预设有答案的问题那它有答案它为什么会有这种我们所谓的抗衡以及在这种抗衡之下产生的我们聊了很多的三级淋巴结构以及这个三级淋巴结构对于我们癌症治疗特别是癌症患者的预后特别是在

PD-1、PD-21 类药物流行了十多年之后它又出现了一个新的方向这个新的方向可能是颠覆性的可能是对全人类都有益的一个新的方向还是挺值得跟大家分享的就是中间的内容可能有点拗口我知道就是有一些我们中的听众是比较专业的人然后

如果说比较感兴趣或者是有什么方向觉得非常有意思也可以欢迎跟我们在评论区讨论或者在群里讨论一下好呀那我们这期就到这吧好的下期见拜拜拜拜