猎药师
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你好今天我来为您解读的是一本故事性很强的书名字叫做《猎药师》这本书主要说的就是在过去的几千年里人类是怎么开展药物研发的我们都知道新药研发很难今天

研发一种新药大概需要 14 年的时间,平均成本是 15 亿美元。但是读完这本书之后,我的感受就是,以前只知道药物研发难,但是没想到居然这么难,难到一个什么程度呢?比把人类送上月球还要难。你看,登月虽然难,起码你有成熟的数学公式,工程原理和科学规划。

你起码知道月球和地球的距离也知道需要多少燃料火箭怎么造但是在药物研发这件事上没有任何已知的可以预判药效的公式在患者把药吃进去之前你永远不知道会发生什么 20 世纪 90 年代中期有一个统计公司叫七八加级公司统计了全宇宙可能成为药物的化合物的数量结果是 3 乘以 10 的 62 次方

这个数字有多大呢?咱们打个比方,你想研究一种治疗乳腺癌的药,平均每秒钟实验 1000 种化合物,你看这个速度够快了吧,但是直到太阳的能量全部燃烧完的那一天,你也只完成了这个数字的冰山一角。

阿根廷作家布尔赫斯曾经写过一本书叫《巴别塔图书馆》,他把整个宇宙比作了一个由无数个六边形房间组成的图书馆,这个图书馆的每个方向都无限延伸,在这些书里蕴含着某些足以改变人类命运的智慧,但是书的摆放杂乱无章,你只能靠运气,作者认为,药物研发本质上就是在巴别塔图书馆里碰运气。

就像这本书的书名《猎药师》,注意是捕猎,不是研究,也不是创造,药物研发就像在黑暗无边的森林里打猎,你永远不知道猎物在哪儿。

这本书的作者叫唐纳德·基尔西有 35 年的药物研发经验拥有 24 项跟药物有关的专利曾经在惠氏、石贵宝、威尔士制药等大型的制药公司担任过首席科学家可以说理论和实战经验都很丰富在这本书他记载了他搜集到的过去几千年里人类的药物研发史

这段历史虽然很长,但是并不凌乱,说到底它一共包括了三条线索,第一条线索是从实践到原理,也就是一开始人类只能观察到药物的实际效果,到后来才慢慢的发现了药物发生作用的原理,这是技术的转变。

第二条线索是从非标准到标准,也就是从没有统一的生产标准到建立一致的生产规范,这是生产方式上的转变。第三条线索是从寻找到原创,也就是原来我们只知道从自然界寻找现成的药用植物,但是后来我们学会自己创造新药,这是观念的转变。

前面说过这是一本故事性很强的书假如我直接梳理这些线索未免就背离了作者的初衷咱们还是回到故事我从每一条主线当中找到了一种贯穿史中的关键要务接下来我就从这三种关键要务出发分成三条线索为您讲述这部药物研发史

首先第一个层面是从实践到原理在这段故事里我选取的主角是人类历史上已知的最古老的提取药物

在他之前,人们只知道就地取材,把现成的植物直接当成药,从他开始,人类有了提取的意识,可以说是他开创了药物研发的起点。那么你能猜到这个药是什么吗?其实答案就是,鸦片,没错,就是这个让药学家又爱又恨的鸦片。

爱它是因为它是人类历史上最强效的止痛药直到今天仍然是恨它呢是因为它很容易啊让人成瘾而且一旦摄入过量还会让人丢了性命鸦片之所以会成为最早的提取药物有两个原因第一个

是它的振通效果特别强第二个原因是鸦片的提成工艺特别的简单只要把尚未成熟的罂粟的果实碾碎把流出的汁液给晒干磨成了粉末就能获得纯鸦片了

早在 5000 年前,苏美尔人就掌握了这套工艺,后来苏美尔人把它交给了亚述人,亚述人又告诉了巴比伦人,后来又传到了埃及。这套传统工艺一直使用了 4000 多年,但是真正让鸦片成为了一宗大规模的药品生意的是欧洲人。16 世纪欧洲有一个植物学家叫塞尔苏斯,第一次发明了用酒精来提纯鸦片。

提取出的纯度要比传统的晒亮研磨高很多,药效也更强。但是把这个技术发扬光大的还不是他,而是另一个人,叫托马斯·杜弗。这个杜弗基于酒精提纯技术,制作出了一种叫做杜弗化散的鸦片制剂,止痛的效果更好,在 16 世纪的欧洲这是最畅销的药物之一。

顺便一说,你可能会觉得,杜佛化散之所以畅销,肯定是因为它好用,其实还真不是,这种药的畅销要归功于一部小说,这件事说起来,那真叫是无巧不成书。

发明杜佛画伞的这个杜佛特别的喜欢航海,1709 年杜佛去南太平洋探险,在一个荒岛上救了一个人,这个人啊就是四年前一起海难唯一的幸存者,独自在荒岛上生活了四年。

杜佛就把这个幸存者救回来之后有一个大作家叫丹尼尔·狄福觉得这个幸存者的故事很传奇就以此作为蓝本写了一本小说这就是大名鼎鼎的《鲁宾孙漂流记》因为这本书杜佛也名声大噪借着这个名声他顺利的把自己发明的杜佛化散推销到了很多地方生产杜佛化散用到的技术也受到了很多药学家的重视

杜佛化散的成功让药学家觉得,一个药品的纯度越高,药效就越好。所以他们要做的,就是把一个药物里的有效成分分离提纯出来。抱着这个想法,人们就开始深入的研究鸦片了。终于又过了一百多年,19 世纪初,德国有个药剂师叫史托纳,第一次提取出了鸦片里的活性成分。因为这个成分有镇定作用,他就用古希腊,

睡梦之神的名字来命名这个名字翻译过来啊就叫马飞没错啊就是我们今天说的那个马飞后来呢德国的一个药房叫天使药房通过销售马飞就迅速扩张成为了当时最大的制药公司之一这就是后来著名的默克治药

眼看着默克之药赚的是盆满钵满,同行肯定是不甘心,怎么超过默克呢?很明显,继续提纯,只要生产出比马飞活性更高的东西不就行了。终于 19 世纪末,德国的贝尔公司研发出了马飞的新型变种,他们认为这个药的活性更强,肯定比马飞卖的好,但是谁都没想到,这个被寄予厚望的东西卖了没多久就被彻底禁止了。

这个贝尔公司发明的,当初被当作是药的东西,就是海洛因。当然了,现在我们都知道,这就是毒品,但是在 19 世纪初的药店里,经常能看到海洛因的套装,包括了一个注射器,两根针头,两小瓶海洛因,全套售价折合成人民币,大概是不到 10 块钱。

海洛因的失败让药学家百思不得其解你看啊按照通常的设想我只要把原料当中活性成分提取出来就能获得更有效的药品活性越高药效就越好马非不就是这么个东西吗

但是为什么活性高到一定程度它反而就成了毒品呢换句话说要想做出一款药我们不光是要知道提纯的工艺还得知道它对人体的作用激励直到 1975 年一群苏格兰的研究人员把这件事给弄明白了他们就发现鸦片的作用激励鸦片之所以管用是因为它能作用于我们的神经系统中一种叫做内非态的

特定受体简单说就是鸦片能激发内非态而内非态能让人感到快乐并且抑制痛苦

当然了这些理论你可能也听说过但是你可能未必知道内非态的全称它的全称就叫做内生马飞也就是人体自然产生的马飞是的你没有听错我们的身体自己会产生马飞鸦片只是恰好刺激了这个产生的过程我们再来看海洛因它对人体的刺激要比鸦片强烈的多它不仅更容易成瘾而且还会对神经系统造成非常严重的破坏

这个实验不光说明了鸦片的作用机理也在某种程度上接受了药物和人体的关系以前我们把药物当成是子弹认为它能直接的击中目标杀死病毒但是现在我们就意识到药物其实更像是一把钥匙它的作用是帮我们解锁自身的武器库真正直接发挥作用提出最后的那临门一脚的其实就是我们自己的身体

这也就是为什么药物在上市之前必须在人身上做临床实验在试管里或者在其他的动物身上你都没法确定它到底对人管不管用顺便一说啊直到今天药学家们仍然在研究怎么去掉鸦片的成瘾性假如啊能成功这又将是药学史上的一个重要时刻这就是药物研发史的第一条主线从实践到原理在这条主线里我们讲了鸦片的故事

鸦片贯穿了人类的整个药物研发史在跟鸦片打交道的过程中药学家意识到了三件事第一药物需要提纯提纯效果更好但又不能只做提纯活性太强也会出问题第二药物不是武器而是解锁人体武器库的钥匙它并不直接起效而是帮助我们的身体打败疾病

把前两点总结在一起,药学家就明白了第三件,也就是最重要的一件事,那就是药物研发是随机的,它就像是一场大规模的随机相亲,你永远不知道哪个药品能跟人体的哪种免疫功能成功配对,它没有任何的规律可言,你可能有很多的资金,人才,样本,但最大的筹码都还是运气。

这就是药物研发史的第一条主线从实践到原理第二条主线是从非标准到标准也就是以前做药就像是开餐馆每个餐馆有自己的配方但现在做药完全就是工业化生产有着严格的标准

触发这个标准化转变的药品就是我们都听说过的手术麻醉剂乙弥接下来咱们就通过乙弥的故事来说说这段从非标准到标准的药物研发史事先说明有关乙弥的故事有很多的版本这是药学史上被渲染的最多的故事之一今天咱们只讲书里的版本

我们都知道,乙醚是一种重要的手术麻醉剂,所以有关乙醚的故事,咱们就从手术来说起。在 19 世纪中叶之前,麻醉剂还没有出现,当时手术不是一种常规的治疗手段,而是一种急救措施,不到万不得已,绝对不做。

原因很简单,太疼,当时一般只有三种情况需要做手术,一是截肢防止坏死,也就是俗称的伤口坏死,第二就是浓疮引流,第三是切开膀胱摘出结石,因为只有这三种病是疾病本身的疼痛,超过了手术的疼痛。

在手术当中因为没有麻醉病人会一直剧烈的扭动抽搐痉挛所以手术的最佳策略就是速战速决

比如苏格兰有一个医生叫利斯顿,是出了名的快,但是快就难免出错,比如说在一次大腿截肢的手术当中,他一不小心把病人的脑丸给切掉了,还有一次他切掉了助手的两根手指,最后病人和助手都死于伤口感染,当时还有一个旁观者因为过度惊吓也死了,等于一场手术死了三个人,死亡率 300%,

你可能会觉得呀要是能早点的发明乙弥就好了但是我要告诉你的是在当时乙弥早就出现了第一个发明乙弥的人是谁呢已经没法考证了但是可以确定的是早在炼金术时代人们就已经掌握了一套成熟的乙弥合成工艺那么既然乙弥已经出现为什么没人用呢

很简单因为没人想到早在 19 世纪初哈佛医学院的创始人之一也是当时最有名的医生叫约翰沃伦他写了一篇关于怎么治疗心脚痛的文章里面说乙醚可以治疗心脚痛当时啊乙醚还被用作是清洁剂抗菌剂排气剂也就是用来治疗肠胃胀气唯独对他的麻醉作用谁都只字未提

再来看外科医生这边他们也不是没想过采取一些麻醉措施有些大胆的医生啊甚至尝试过勒病人的脖子敲击后脑勺但是效果啊想也知道他怎么可能好得了呢那么已迷最后是怎么应用到手术麻醉的呢这就要说到了一个叫莫顿的人

莫顿原本是一个牙医,24 岁的那年,他看上了一个姑娘,这个姑娘是前国会议员的女儿,而莫顿只是一个穷小子,还是个牙医。要知道,当时的牙医跟一般的医生完全就是两码事。

牙医在当时的社会地位就跟理发师是差不多,莫顿的准岳父根本不同意这门亲事,走投无路之下莫顿就决定回卢去医学院,学一个真正的医生学位。在医学院里莫顿认识了一个叫查尔斯·杰克逊的化学老师,这个杰克逊已经知道乙醚有一定的麻醉作用,但是他从来没想过把这个药性用在手术里,

而莫顿敏锐的发现了其中的机会,并且马上动手做实验。在做了几次小的拔牙实验之后,莫顿就确认,乙弥的麻醉效果应该可以用于手术。于是 1846 年 10 月,莫顿在麻省综合医院的手术室里,公开展示了乙弥的麻醉效果。这回的麻醉对象是一个脖子上长肿瘤的患者,在手术过程中,这个患者没有感觉到任何的痛苦。

后面的故事啊估计你已经猜到了这次演示让以弥作为一种手术的麻醉剂在全世界名声大噪医学手术从此也就迈进了一个新的时代叫做无痛时代同时以弥的出现也让药物生产进入了一个新的时代

工业化时代你看啊 隐秘一出现全世界的医院诊所肯定会疯狂的抢购很快就卖光了这还不算这些仅有的隐秘质量还参差不齐效果差一点的手术到一半病人就醒了换句话说呢要想解决隐秘短缺质量不稳定的问题就必须实现工业化生产大概在默顿实验的十年之后一个叫爱德华·罗宾逊

石桂堡的美国人解决了这个问题,他创办了全美第一个制药公司,主要就生产乙醚,这就是著名的石桂堡公司。后来美国内战爆发,对乙醚的需求量激增,石桂堡公司也就越做越大了。

这就是有史以来第一次人们意识到了药物生产标准化的重要性石贵宝的商标上还写着三个词:一致、纯净、高效注意啊,一致排在了第一位而开启药物生产标准化的就是这第二个故事的主角——影迷

接下来咱们来说说第三条主线,是从寻找到创造,也就是从以前我们只能从自然界寻找现成的药物,到现在我们可以自己制作,合成自然界没有的新药物,这种药物在专业上被称为是原研药。

在这条主线上,我为您选取的主角是人类历史上第一款的原研药,你肯定听过它的名字——阿斯匹林。在阿斯匹林出现之前,这段长达几千年的时间,在药物研发史上被称为是植物时代,也就是人类只能从自然界的植物当中直接获取药材,并没有能力自己合成药物。

15 世纪,哥伦布发现了新大陆,植物时代就到达了巅峰,因为人们在新大陆上发现了很多前所未见的药用植物,但是这也是植物时代的终结,因为自此之后,新物种已经被发掘殆尽,这就意味着人类必须要学会自己合成药物,但是你可千万别以为合成药物这件事是药学家发起的,

因为研发新药的成本非常的高过去的药学家根本就负担不起那么谁能负担得起又愿意投入这个成本呢答案就是商人确切的说是染料商

假如你现在去参观欧洲的一些大型的制药公司比如拜尔、默克、诺华你就会发现他们大多都建在蓝银河畔因为很多制药公司的前身其实是做染料的而做染料需要靠近水源那么为什么染料商要转行研发新药呢这是因为在一次实验当中研究人员就发现某些染料可以对一些特定的细胞染色但对其他的细胞没有任何的影响

这就意味着只要把毒药装载到了这个染料上就可以杀死特定的兵军在这些制药公司里第一个做出阿斯匹林的是德国的贝尔公司但是他们并没有申请到阿斯匹林的专利这说起来是一场典型的大公司内部的政治斗争

19 世纪末贝尔公司初步研究出了阿斯匹林的合成方法算是做出了阿斯匹林的半成品但与此同时他们也做出了另一种药的半成品叫做二醋马菲也就是一种阵通药注意啊对当时的贝尔公司来说摆在面前的

不是两棵摇钱树,而是两场赌局因为在药物研发的这件事上,除非是彻底的做出成品做完临床实验,否则谁都不知道这个药到底好不好使显然,同时参加两场赌局,这个风险太高了有可能会两个都赔,不如就先做一个,那么做哪一个呢?

故事发展到这儿就应了那句话,不怕没好事,就怕没好人。当时二促马飞和阿斯匹林这两个项目分别有两个人负责,二促马飞的负责人按照作者的形容那是一肚子的坏水,他股东公司的高管挤走了阿斯匹林的负责人,阿斯匹林的项目也因此就叫停了。

但是无巧不成书,恰好负责阿斯匹林这个项目的人叫埃辛格林,为人非常的倔强,既然你不支持我研究,我就自己研究。离开贝尔公司之后,他在柏林偷偷找了一间房子,继续的研究阿斯匹林,还找了很多人来做药物测试,当然了,当时对药物测试是没有任何监管机制的。后来的故事是典型的英雄归来,

格林完成了阿斯匹林的临床实验并且把阿斯匹林的临床报告送回了拜尔公司高管就被说服决定发售阿斯匹林这个故事到此就告一段落了顺便一说啊这个故事还有两个尾声第一个尾声就是格林最后到底怎么着了呢作为阿斯匹林的发明者他并没有受到相应的褒奖因为啊他是犹太人后来二战爆发拜尔公司不会把一个犹太人

塑造成研发新药的英雄结果啊这个发明了阿斯匹林的人一生都在忍辱负重先是被小人排挤后来又被公司掩盖了功劳假如你现在上网查就会发现大多数的文章当中仍然说阿斯匹林的发明人是霍夫曼

但是根据作者的考证霍夫曼只是爱新格林手下的一个研究员并不是整个项目的主导只是因为他是雅利安人而且很多人都认为雅利安人跟日耳曼人同宗同源所以拜尔公司把霍夫曼就塑造成了英雄

那第二个尾声就是最早制作出阿斯匹林的拜尔其实并没有申请到这项专利要知道拜尔搞研究的时候别的公司也没闲着也在做类似的研究只是进度比拜尔慢但是拜尔虽然起步早但内部的政治斗争却耽误了进度就在格林被赶走的这段日子里其他公司已经节足先登申请了专利眼看着先发优势没了那该怎么办呢拜尔想了一个办法

给这个药啊改了一个名字要知道阿斯匹林并不是这个药的学名它的化学名称啊叫做水阳酸单乙酸脂别的公司啊都是用这个名字唯独拜尔给它起名叫做阿斯匹林

你可别小看了这个改动,试想一下,假如你是一个医生,你会给病人怎么开药呢?你会跟他说吃两片某某公司生产的水洋酸单乙酸脂,还是说吃两片阿斯匹林呢?显然为了图方便,绝大多数的人会说后者,结果就是这么一个小小的方便,让贝尔公司生产的阿斯匹林成为有史以来销量最好的原盐药。

这就是今天的第三个故事,阿斯匹林的故事,通过它我们串起了药物研发史的第三条主线,从寻找到创造,阿斯匹林是有史以来的第一款原研药,它也就第一次证明了一件事,药物不仅可以被发现,也可以被发明。

总结到这里这本《猎药师》的主要内容我就为您解读完了其实啊不难发现在研发新药的过程中充满了巧合充满了运气你看假如当年没有鲁宾逊漂流记这部小说

肚腹化散就不会长消,相应的技术不会被广泛推广。假如默顿的准月富不那么现实,默顿就不会去学医,乙醚也不会那么早就被应用在手术里。假如你去看了原书,就会发现类似的巧合还有很多。

总之在药物研发这件事上,人类很不幸,因为它太难了,没有任何的规律可循,但是又不得不说,人类很幸运,因为我们总能抓住这一个个看似马上就要食之交臂的发现新药的机会。

所以通过这本书这段历史我还想跟您分享一点我的个人思考那就是我们到底应该怎么看待运气呢的确啊谁都没法左右运气就像开头说的在巴别塔图书馆里寻找真理谁都不知道什么时候能碰上但是虽然我们不能直接的左右运气我们却可以建立一个更好的运气发生系统来提高自己邂逅好运的几率

你看一个人在巴别塔图书馆只能靠壮大运但是假如我们同时派出 100 个 1000 个 1 万个人碰到运气的几率就会提高很多这个道理其实非常简单

那在这本书里啊,这一代代的药学家,化学家,医生,商人等等,不管你来自于哪一个领域,只要你的目标是减缓人类的病痛,那么你就已经参与了这个运气系统的建设,只要他们一直的在努力,一直的在努力,我们有理由相信,在新药研发的这件事上,人类的运气会一直这么好。