68.梁贵柏：如何跟药打交道？
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你没有必要关心它是中药还是西药当医生把这个药物拿到你面前的时候你只需要关心两件事第一它是不是安全第二它是不是有效果

你好 欢迎来到大网局今天我们要聊一期中国人甚至世界上的人无论在任何时候都会关心的话题这就是健康和生命非常荣幸请到了著名的制药科学家同时也是现在很火的一位科普作家梁贵白老师大家早上好 我是梁贵白我是科普系列著作《新药的故事》的作者很多朋友知道梁老师可能就是因为《新药的故事》咱们这个一会儿会具体来讲

今天还有两位朋友大家都非常熟悉一位是大家非常熟悉的得道专制作者朱步冲老师他是梁贵白老师这一次名家讲书的编辑 Hello 大家好我是朱步冲我也特别荣幸能够有机会跟梁老师有一个交流对话的机会然后今天还有一位这就是我的同事李志

他是现在得到会员的负责人但是今天他还有一个更重要的身份中国科学院大学生物化学和分子生物学毕业的非常专业的一位也就是说今天能跟梁老师深入到学术层面对话的可能就是李治了我们请李治老师打个招呼得道同学大家好我是李治咱们陪老师介绍有点夸张了

其实在这些人里面我可能跟梁老师的专业稍微还近一点同时我也是梁老师《新药的故事》系列的一个很忠实的读者今天很荣幸能够来跟梁老师做一个很近距离的交流

而且我知道李治的夫人我们智嫂就是从事制药这个行业的所以今天李治不仅能够从医学方面提问而且还能从中国的制药方面提出一些大家可能会关切的问题是我收集了一些来自家属的疑问可能今天会向梁老师来发问咱们中国人应该都有这样一个基本的共识或者说常识就是制药很重要以及制药非常难但是对于这个事情我们其实是比较模糊

它到底难在哪儿制药的环节是怎么样的开头就不妨先请梁老师因为参与过很多重要的药物的研发你能不能以你早期参与过的比较知名的一个药的研发过程来跟大家说一下现代的制药它分为多少个环节以及每个环节它最难的地方可能是什么

现代制药没有一个很清楚的划分的一个其实点但是一般来说我们业界把二战以后的制药工业成为现代制药因为在二战的过程中在二战的前后

制药工业发生了一些比较重要的转变所以我们现在的业界一般把二战以后制药工业有大约 50 年飞速发展的这么一个阶段把这个阶段称为是现代制药那么现代制药跟之前的主要区别在哪里呢就现在我们大家如果熟悉一点制药的话有一个名词也许听说过叫靶向治疗

其实靶向治疗的这个专业名词呢更多的是用于癌症的治疗其实靶向治疗在癌症以外几乎所有的药物都是靶向药物没有不靶就是二战以后已经没有不靶向的药物了那么癌症里头为什么会有这个特殊的一个靶向药物的说法呢就是癌症里头还有另一类大家也一定听说过的治疗方法叫化疗

传统的化疗不是靶向的是所有的细胞它都杀的或者主要杀癌细胞所以它不是靶向的那么靶向药物跟非靶向的化疗的区别就在于靶向药物它是针对某一个特殊的你体内的蛋白质进行治疗的那么这个蛋白质一定是跟你的疾病的状态是相关的就是说你的疾病的发生是因为这个蛋白质的功能过强了

或者太弱了等等进行调解的对你的生物功能调解我们现在都知道人体的生物功能的调解都是通过蛋白质进行的那么这个蛋白质的功能过强和过低呢都会造成你的一些生理状态失常那么我们可以把它称为病态那么就开始呢对蛋白质进行生物就化学的调解那么这就是从这个药物能够发挥作用的原理

那么讲到这里的话你肯定知道就是我们如何发现哪一个蛋白质对某一种疾病是相关的这个还不能归于制药这个属于基础生命科学研究这个时间实际上是很长的很艰难很困难的问题

如果说有重大突破的话一般来说是诺奖级别的就是关于跟疾病相关的重大的基础生命科学的突破一般来说是获得诺贝尔奖的机会是非常大的举个例子就是现在在癌症有一个我们现在比较熟悉的肿瘤免疫疗法

肿瘤免疫疗法应该是在 2018 年获得了诺贝尔生理学和医学奖但是他获奖的时候呢肿瘤免疫疗法的药物已经研发成功了就是因为药物研发成功才把这个奖颁给了当初基础科学研究的突破他的基础研究突破呢他就是建立了体内的某一个受体可以调节肿瘤免疫

那这样的话呢因为它的这个突破所以制药厂呢就把这个作为靶点来进行研发药物所以

所以後來研發成功了就證明他當時的理論也好他的實際的實驗室裡的觀察的結果確實是跟這個癌症是相關的所以他就獲得了諾貝爾獎所以這個我就做一個鋪墊這個還不是製藥這個是製藥前期必須在基礎科研取得突破製藥公司才能夠做藥這個是大家要記住的第一點

那么制药公司开始制药的话呢他一定先就是刚才我说的有一个靶点叫靶向药物嘛他有个靶点

有了这个八点以后呢你必须针对这个八点呢去寻找药物寻找药物呢有几种不同的做法一个是比如说从天然的自然界里面的我们说草药也好植物也好动物也好各种各样的天然的来源去寻找药物这个呢在七十年代八十年代是非常非常热门的那么这个地球上的

天然的化合物的来源呢种类也不是无限的尽管非常多但种类不是无限的那么随着时间的天然药物研发的这个发展呢目前的投入和产出呢就越来越低了就是已经被发现的药物大部分容易被发现的药物已经都发现了再发现一个就比较难了所以呢制药公司从盈利的角度来讲呢对这个投入就从 90 年代开始就逐步逐步减少

现在大部分的药企天然药物的部门都已经关门了这是一个现状另一个来源就是要合成了就是每个化学家这是化学家的任务了我自己是化学专业的所以我是参与这一部分就是你要设计合成新的化学分子

同时对这些化学分子进行测试看它是不是对你想要针对的蛋白质也就是说这个靶点它有没有作用那么这个是一个相当漫长相当艰苦而且也是不管是体力和脑力投入都是比较多的这么一项工作从学科分类上这部分叫药物化学主要就是设计合成和测试分子

在这种情况下这是第一步有了这个分子也找到了有活性的分子对这个你想要调节的这个蛋白质有作用这是第一步你第二步的话这个药物除了这个你想作用的蛋白质之外对别的蛋白质它不能有作用这个就比较困难了因为体内的蛋白质我们现在知道的话应该有几万个吧至少是

理想的状况是对其他的一点作用都没有足够专一对足够专一因为独副作用就是这些不专一的我们叫脱靶活性或者叫靶点外活性

有了八点外活性你就很容易引起副作用因为别的蛋白质是干什么用的你不知道它就可能会产生一些毒副作用所以我们用我们简单的通俗的讲法就是我们要把化合物做得很干净这个干净就是它不会跟对其他的蛋白质产生作用只对你一个蛋白质产生作用而这个蛋白质对你的疾病的状态是有调节作用的

那么这个是第二步就是你要把它的毒副作用做的尽量的化合物做的干净有了这个干净以后这些我说的都还是体外的测试这是第二步对吧第三步的话呢我们要做动物实验在动物里头也是一样你要看第一个它对于动物它有一些什么样的功能这里头有一个难点到目前也没有完全解决就是人得的病动物不一定得嗯

所以你说我做安全性试验那么这个动物吃了没什么问题这可以做对吧但是你说我要做一个降血压的药物说我给小白鼠吃了以后它血压也降可小白鼠没有高血压你怎么办那么这个的话呢我就说现在还没有一个很好的一个普遍性的解决方法有些病比如说糖尿病小白鼠是很容易诱发的

你给他喂高糖高脂肪的食物两周他的血糖的调节就会不正常

在这个情况下你给它用药你看小白鼠是不是恢复正常对吧你就知道你这个药它可以调节血糖就是进了一个动物活体的体内它还可以调节血糖所以这个是又进了一步了从体外调节它又进了一步了但是还有一些病这动物就不得它就不得比如说高血压那小白鼠它就没有高血压很难构建出跟人相似的模型对这种情况下现在就要用我们叫遗传工程学就是对这个小白鼠进行基因改造

把一些跟高血压相关的一些人的一些蛋白质把它移植到或者用遗传工程学的方法把它种植到小白鼠的体内这样的小白鼠我们叫人原化的小鼠这些小白鼠它就会得高血压了这个时候你再给这些小白鼠用药你就发觉我这个药物是降血压的或者我的药物其实是不降血压的那么这个就是又进了一步了做动物实验

动物实验的同时呢我就说还要做安全性实验做安全性实验呢有很多人认为我就随便拿个实验动物来给它吃了看它不出问题就好了嘛其实不是的这里头有一个很重要的一个现代制药的概念叫安全窗口就什么意思呢就是你这个药要在它产生药效的情况下没有副作用

中国人有个说法叫食药三分毒对吧西方人有个说法叫剂量造成毒性就是你吃多了总是要毒的

但是你到什么程度你就够了这个就看你什么时候能够产生药效所以做毒性的话现在要求是不只做一个动物不能说小鼠无毒就行了你必须做两个动物你要狗和大鼠小鼠和狗猴子和狗或者什么反正就选两类完全不一样的对还有一个要求还有一个要求

其中一个你必须是看得见药效的我刚才说了不是所有的动物你都可以看见药效的其中一个你是要看得见药效并且你要在看得见药效的情况下还不产生毒性这样的话你才有了这个安全窗口

对吧它可以产生药效同时不产生毒性因为你再往上加高剂量它总是会产生毒性的你要加高到你已经可以产生药效了它还不出现毒性你说我这个药物有希望进了人体以后可以在没有毒副作用的情况下产生药效那么这个就是我们用我们的行话讲的就有了一个安全的窗口那么在这种情况下就可以进入临床了进入临床的第一步也是一样是安全性的实验

在国内对于临床试验实际上是一个相当新的概念因为真正的试验性药物就是在这个之前没有进过人体的这个药物大家心里头都有很多害怕因为这是第一次进人其实不是的其实我们在动物实验的安全性评估了之后这个药物第一次进入人体的时候它的剂量会压得很低所以出现意外的情况是应该说是不存在的就是它几率小到几乎不存在的

而且在这种情况下我们从制药方来讲的话我们需要得到尽量多的反馈第一次进人之后所以大家以为好像做小白鼠被试验了是一件挺怎么说法呢风险挺大的事其实风险挺小的并且从药企来讲的话他更希望是一些懂行的人所以医学院的学生比如说这个还挺反直觉的

对他们来做药物试验的话呢他们给出的反馈就比较准确就是他身体里出现一些什么反应他知道另外呢当他签一些协议才会参加他签这些协议的时候这个药企会把那些安全性的数据都给他看他也看得懂因为一般的老百姓不见得看得懂那些安全性的数据所以他看懂了他认为没有什么风险他可以参加所以这样的话呢才进行第一步试验那么有了这个安全试验的数据以后

这是临床一期那么临床二期就是要找一些最最典型的病例

而且是没有用过药最好是这些人得病了以后没有用过药还没有用过药因为用过其他药以后大家知道有什么耐药性啊有什么敏感度降低啊等等会有些干扰就最好是就是说没有用过药的刚刚得高血压比如说那么这些病人呢拿来做实验最典型的就是说药其实希望在最典型的病例如果还看不见药效的话那么这个药是没希望的对吧他找到一个典型的病例

看到药效了同时又是在我们的安全剂量范围之内好那我们下面接下来呢要做临床三期那临床三期的话呢这个就是要选的病例呢越多样性越好

不同的性别不同的年龄不同的肤色各种各样的人胖的瘦的高的矮的反正你尽可能的用随机化的这个方式能够让它覆盖到更多的人群这个的话呢你做完以后你突然发现你说它比如说对男性效果比较好对女性效果不那么明显那么接下来呢他就会考虑是不是女性要增加一点剂量啊等等这一类的东西那么

这个是临床三期那么三期结束以后呢如果成功的话呢就可以上市了药物可以上市了

但是上市对药企来讲并不是终点就是做着数钱就行了还有一部分叫做临床四期临床四期也是非常非常重要就是你对这些用药的这些患者你需要跟踪会出现什么问题而且你还要对一些特殊人群想办法扩展你的用药的范围比如说孕妇有没有可能用因为孕妇也是要生病的当然我是希望天下的孕妇都不生病这样的话你的宝宝是健康的

但是总是有人会生病我相信我们吃药的人只要你关心那个药盒的话他经常有人上面会写着孕妇寄付并不是说他对孕妇一定会或者对胎儿一定会产生影响他只是不知道没有试验过因为谁也不愿意拿孕妇去做实验对吧这个是一点三期临床不会覆盖三期临床应该是不会覆盖特殊人群如果除非他开始研究就是针对特殊人群

那是另外一回事比如说历史上有一个很悲剧性的一个医疗事件大家知道怀孕的初期会呕吐孕妇的怀孕期间的呕吐是一个很常见的现象当年的时候就开发过一款孕期给孕妇吃了以后不呕吐的药物反应停

对你知道是反应听那今天我的故事就不展开了那他是针对孕妇开发的药物那当然他就要对孕妇进行试验那么他的这个安全性的要求就是不一样的当时大家没有意识到这个问题所以产生了一些悲剧性的结果这个我今天我就不展开了所以除了孕妇之外还有就是婴幼儿用药

哪一个家长愿意把自己的宝宝拿出来说我们来做实验来用这个药对吧所以婴幼儿用药就没有所谓的健康志愿者健康的宝宝是不要用药的这个大家都可以理解没什么问题但是宝宝也是要生病的

对吧我希望每个宝宝都健康不生病但是难免还会要生病生病的话你怎么办呢就一般你就会找到一个安全性很好的一个药物把它再降低剂量给宝宝开始用进行观察这个是非常非常谨慎的所以婴幼儿的用药的开发的费用又高出了很多嗯

所以这些都是一些针对特殊人群的所以这些都是应该是在三期临床以后的事所以除非是比如说某一种疾病只是在婴幼儿的时间发生那么这个药企会开发一款专门针对婴幼儿的药物这个实际上是很难的一般来说也很少有好像只是针对婴幼儿的一些疾病

所以从这点上我大致给大家捋了一遍但是每一个过程那个投入都是一个非常高的数字而且时间也是相当长所以整个药物的研发阶段的话我们行业里有一个说法叫十年十个亿大致要细分的话大概三年是临床前就是进入临床之前的

临床的话大概在七年左右那么它的投入大概也是三期开临床占药物研发投入的七成临床前占药物研发投入的大概三成左右我就大概就讲这些了我不知道你们还有什么计算业内有没有过那种统计一款药物从决定要开始做研发到一期二期三期大概存活率有多高药物的成功率你说项目成功率从二战以后就差不多一直稳定在 10%出头一点 11% 12%这样的

大部分是在难在哪个环节大部分难在哪个环节是临床一期和二期临床一期就是安全性过不了就是说每个物种它的自我保护就是说对于这个毒副作用产生反应很难预测我就是说我们在小鼠里头非常安全的药物到人身上出问题

为什么会发生就给大家举一个也许比较形象但不一定太普遍啊比较形象就是说你给动物做安全性实验的时候动物没法用语言表达嗯对比如说他肚子疼了他没法表达他只能趴着不动了或者怎么样你可以坐在龙边你做观察你说哦他好像活动能力好像降低了但是你并不知道他实际上肚子疼得很厉害嗯

对不对我就举个例子但是你给人一用他说不行我的肚疼对吧他就可以给你反馈所以这个是一个反馈的情况而真实的就是说确实的你身上的这个反应呢也有些区别我给大家举一个反的例子就是说有一款老鼠药听得很可怕吧非常毒性的对吧可以轻易的把老鼠杀死的老鼠药是一款用得很好的可以给人抗血凝的药物

他在人体里他没事就是抗凝血的一个药物叫华法林所以反过来的这个例子也有就是说另外一方就是说在老鼠里头安全在人里不安全的例子就更多了因为开发药物的这个安全性的要求很严格所以这是第一点第二点就是进入一期都过了安全的到了

到了二期沒有藥效沒有藥效的話我們現在有一個新名詞這是一個在生物醫藥界很熱門的一個研究領域叫轉化醫學就是如何把從動物身上觀察到的實驗結果轉化到人體裡去我剛才已經提到一點比如說有些病動物是不生的只是人類才有的這些病你如何在動物上做實驗而這個實驗結果又在人身上能夠重複出來

就这个过程我们把它称为转化医学这个是一个现在目前非常热门的一个领域那么还没有一个有普遍适用范围很广的一种解决问题的方法给大家讲一个比较具体的例子比如说癌症现在有一类很多癌细胞你要是把它从病人患者身上取出来把它种到老鼠的体内这个癌细胞是不会长的

但是呢有一类特殊的小鼠叫螺鼠我不知道大家听说过吧如果说你们关心生物医学的话你们都应该听说过这是一个很流行的一个它叫螺鼠就是这种小鼠呢它是不长毛的螺体的螺螺体的螺螺鼠它是不长毛就是身上没有毛发的开始的时候呢是一个很偶然的机会不知道是做杂交还是做什么就找到了这个小鼠这个小鼠呢是养不活的

后来有人就发现说他为什么这个养不活呢是这种小鼠它没有免疫能力没有免疫能力它就会得各种各样的病是个很好的模式生物所以你就养不活嘛不容易养活嘛所以人家说这个东西有用所以搞了一些无菌的特殊的清洁的环境里头养这些罗鼠这个罗鼠有什么用呢你拿什么癌细胞给它种上它就长它就生癌

所以你给它种上它就生来以后你就给长了你的癌细胞的小鼠用药把小鼠身上的癌细胞杀死了我把这个药拿来给你用应该也能在你身上也管用但是这个转化率还就是说从转化医学的角度来讲成功率还不是很高在罗鼠里头能够杀死癌细胞的药物到了人体里面可能还会出现各种各样的问题所以你就可以想象制药的复杂性成功率就是说主要还是

怎么做法我们做药我一直说从患者的角度来讲你需要关心的也就是两点第一点这个药是不是安全我别吃这个药把我吃出问题来了不行对不对第二点这个药是不是管用就对我的病是不是管用就这两点我说别的你都不需要管对吧吃什么的你都不需要管就管这两点那么做药的这个成功率的难点呢也就这两点第一这个安全性到底如何保证我们现在做了大量大量的动物实验一发觉它进了人以后还有问题嗯

第二个就是我们在动物里想尽了各种办法建立它那个模式动物的模型把那个疾病做了半天到了人里头还是没有效果所以这些都是有待于基础科学研究去解决的问题并不是在制药的工业

就是把它产业化的这个过程中能解决的制药工业毕竟它是要追逐那个利润嘛所以要所以不是还是在基础研究这一块所以我一直给大家强调我说药物研究的医药学的发展重要的是基础研究赶紧请梁老师讲讲他自己的传奇的

制药研发的故事就大家知道梁老师在糖尿病特效药那个西克列丁的那个研发中鞠躬至伟就想请梁老师来讲讲这个药物从一开始有这个灵感一直到它的诞生您自己在这个研发中的故事和贡献啊

行 那我就讲讲这个西格雷汀的故事第一啊 说我这个居功之伟是不敢当所以我想第一点想强调的就是制药现在这是一个大工业包括西格雷汀这个项目参加的人也在 100 人以上所以说你把这个功劳归功于某一个人我觉得这个是不行的当然我认为我还是对他做出了显著的贡献吧只能这么讲那么我们当时的这个团队就是

硕士和博士的化学家大概是 25 位左右在筛选上有什么学历上或者经验上的标准一般招人的话从训练的角度讲本科生在药企工作的是很少的一般来说都需要硕士和博士的那么博士的化学家入职一般就属于高级科学家

硕士的入职一般是属于咱们说法助手级别的科学家会更多做一些一线方面的工作我们都做一线的工作但是他们更多的是做高级科学家的助手大概是这样的情况所以 20 个人的团队每个公司的它的组织的方法不一样在我当年的老东家莫沙东来讲 20 个人的团队是属于中等规模的这么一个项目

那么小规模也许是 10 个化学家大规模的话可以到 40 甚至 50 个化学家就是说基本上博士和硕士的比例大概也是一半一半所以我们说 24 个人的话就大概 12 个博士 12 个硕士这样的话我们工作了大概三年的时间合成了大概一个人一年你按 100 个化学物算的话 20 个人一年的话那就是 2000 对吧

三年的话那就是 6000 化合物所以你要再算的话大概合成 1 万个化合物吧大概这样所以这也是我们说要合成就是另外一个 10 就是我们英文里面叫 10,000 所以说这个 1 万个化合物 10 年 10 亿等等这些说法就是这么来的所以大概不离谱大概这样

那么说到席克雷廷就是我们怎么会想到去做这款药这个对很多人来讲也是不知道对吧那现在有一款非常火爆的一款降肥药叫斯美格鲁泰大家应该都听说过了好像是去年 24 年 6 月咱们中国的药协局批准了批准了对的而且也是在 24 年的 6 月中国的卫健委挑头

把这个 2025 年定义为中国体重管理年这个是挺巧合的一件事所以说呢可想而知这个肥胖症现在已经成为一个普遍性的社会问题了这也是为什么减肥药这么火的这个原因那么这款药物呢实际上它的第一代的药物呢 2005 年 04 还是 05 年就上市了第一代的这个就是跟四美哥鲁泰属于同一类的就是针对同一个靶点的我们叫同一类药

这个当时不看好因为他的药物一天要注射三次一天打三针所以说挺麻烦的事而且它不是一个减肥药它是一个糖尿病药物是降血糖的药物那么我们的西哥列钉跟这个肌理是相关的也是在它的下游的一个靶点

就是说我们生物调节它有一个层级一个层级的我们把下一个层级的我们叫做下游它的下游的一个靶点那么这个靶点跟上游就是说斯美格鲁泰的这个靶点的区别呢就是可以做口服药物我刚才说了那个药物是一天打三针

我们下游这个靶点呢有希望把它做成一天吃一片的口服药物这个从患者的依从性和医生愿意使用这几个角度来讲的话呢有很大优势而且生产的成本会降低很多便宜嘛所以我们就选定了这么一个靶点它的斯美格鲁泰的下游的一个靶点或者说

滋油上的吧滋炼上的一个把点那么也是对这个四美格鲁钛最终调节的那个生物功能是一致的是哪一个生物功能呢就是对于胰岛素分泌对四美格鲁钛的第一个功能是调节胰岛素分泌

那么调节胰岛素分泌我们都知道胰岛素跟糖尿病是密切相关的对吧糖尿病有很多病人最后需要打胰岛素也是这个原因胰岛素也是不能口服只能注射用的包括现在的斯美格鲁泰它有了一款口服的药物但是主要的形式还是注射用所以都是注射我们当时的时候公司的决定的方向就是做口服药物所以我们就选了一个跟它相关的旁支上的一个把点

那么我的这个任务我作为药物化学家那么我的任务就是设计和合成新的化合物完了以后送到我们的生物部去做筛选筛选好了以后就回过来根据它的筛选结果我再设计下一轮的化合物

大概一个月可以完成这么一个轮次就是合成筛选合成筛选再合成再筛选反反复复的这么做做了大概三年左右我们就找到了一个根据我刚才讲的对于这个靶点有很好的作用但是对其他的体内我们可以找得到的已知的其他的各个有活性的这些蛋白质都没有作用它专一性非常好那么这样的情况下我们就

做进一步的动物实验那么刚才我也提到了糖尿病小白鼠是非常容易得的就是你给它喂一些高糖的高脂肪的食物两三周它就会得糖尿病或者说它的糖代谢就不正常了这个时候我们就可以看因为小白鼠它自然会得糖尿病这也是为什么糖尿病的转化医学的成功率是比较高的具体怎么讲呢就是说你把小白鼠的糖尿病给治好了

你把人的糖尿病治好的成功率非常高对吧但是我说有些病那个小白鼠不得你硬是通过各种各样遗传工程的方式给它得上了以后你尽管你把它治好了在人体里头成功率还是低的因为那个不是它原来的病就是你是硬给它做进去的跟人体那个天然的就自然的得病还是不一样

对吧所以这个是就开始做那个实验那个实验的话呢专门有一个叫葡萄糖耐受实验这个葡萄糖耐受实验呢我相信现在生过孩子的女同志有很多应该是做过的就是孕期

患这个孕期糖尿病他就要做这个葡萄糖耐受实验就是给你喝一大罐葡萄糖水完了以后测你的血糖这个因为是孕期嘛所以它是暂时的但是呢有一些女同志就是在孕期以后有了这个糖尿病以后呢生完孩子以后呢恢复的不是很好也有但大部分人过了孕期了生完孩子呢就没事了

所以孕期的女同志有不少应该是做过葡萄糖耐受实验就是你喝一大罐葡萄糖完了以后你测你的血糖那么小鼠这边呢我们也可以非常容易的做做这个也是叫小鼠的葡萄糖耐受实验就是你给它喂上葡萄糖完了以后你给它用药你看看它的不用药跟用药你比较一下你就知道这个到底降不降糖所以我们这个还是挺顺利的它在小鼠里头降糖效果不错

那么接下来当然就是我说的刚才说过了这个安全性实验安全性实验呢挺重要的因为当时做这个靶点也不是我们一家呀有好几家在做而且人家做的比我们领先人家已经进了临床了进了临床以后人家发现有毒性做不下去了做不下去以后呢我们就来找我们也紧张了对吧他有毒性会不会我们这也有毒性呢所以你就要想办法找他到底结果呢也挺巧的

我的一个助手就合成了一个画户读性特别强我们就想办法研究说为什么这个画户它就读性特别强呢后来我们发现它是对一个跟我们要的这个靶点很靠近的另外一个靶点它有活性所以这样一来我们找到了这个以后呢我们就把那一个靶点在我们筛选的初期就进行筛选所有对另外一个靶点有活性的画户都把它剔除

所以在后期的我们第二代的这个东西呢就很好就没有毒性了所以呢人家那个他临床进了临床以后呢他终止了他做不下去了而我们这个进入临床以后呢就做下去了所以说是在 2006 年上市所以我说做临床期间呢倒没有什么太大的意外就是我刚才说了转化医学糖尿病的转化医学成功率是比较高的

所以你在把这个小鼠的糖尿病治好了再可以把人的糖尿病我说治好啊因为这个不是叫治愈就是控制血糖嘛你可以做到的话你在人体里也可以这个控制血糖所以我们成功了以后我们在曼哈顿

租了一间很高大上的一间应该是叫什么东西写字楼不是写字楼这就是一个大的舞厅吧开了一次庆祝会 party place 开了一次很正式的就是每人都要打领结甚至于穿燕尾服的当然我们实际上也没穿燕尾服就穿着西服他就所谓的叫黑西服的聚会非常正式的公司的高层的领导都来了这个研发一款药物刚才你们也问了成功率只有 10%多一点所以能做成一款药

还是非常不容易的所以作为一个制药人的话这个职业的满意度也是非常高的所以我就大致给你们回顾了一下这个西格列汀的其中我认为我们是第一款上市的就这一类药列汀类药我们是第一款上市其中的这个关键就是我们发现了那个毒性那个毒性实际上是有点偶然的这个发现后来当时同时跟我们竞争的另外几家药企当时他们都没有发现这个问题

所以进入了人体实验才发现问题那就有点晚了他又要从头开始而我们从一开始就发现了这个问题所以我们把这个风险给规避掉了

过去我们提到药物研发那就是科学家实验室的事情经过刚才的介绍你会知道一个药物能不能真正的走入市场受试者就是参与实验的那个群体的反应其实有很大的影响昨天我就问了梁老师一个其实挺门外汉的问题从古至今人类都有一个夙愿就是延年一寿长生不老

但是为什么现在一直都没有一款长生不老的药呢未必是找不到这个比较接近的化合物未必是技术上达不到主要就是你没有办法去张罗一帮人让他们当志愿者

然后持续不断的当二三十年志愿者甚至是更久如果真的有一个人可以在比如说各种动物里头有个科学家在各种动物里头能够做到一手一年的话我觉得还是有不少的富豪也许什么比尔盖茨或者什么伊朗马斯克他愿意投钱让你做三十年的实验这种可能性还是存在的

我觉得更重要的原因是现在没有一个就是我说的没有一个好的靶点说你对那个靶点进行化学调节的话真的能够让你的寿命延长这个从基础研究上讲还没有大家都公认的一个好的

把点让你去研发这个药物这是第一点如果有了的话尽管很困难做这个一寿延年的临床实验非常困难但是我相信如果说确实是大家在认为这个药物有希望而且这个把点从科学上说也合理我觉得

做一次应该还是有人会买单的特别是现在那些大佬们都特别关注自己的这个不管叫易受延年也好永生也好所以他们还是愿意往里砸钱的抗脱发应该是没有特别好的因为很多的硅谷大佬他们都泄顶但是他们都好像是无可奈何没所思

抗脱发是有药的实际上是有药的但是这些药物不可避免的都是有一些副作用所以每一位被脱发困扰的主要是男性每一位被脱发困扰的患者就是脱发秃顶的患者这是自己需要权衡风险的一个问题比如说墨沙东就研发过一款

不能说是防治脱发甚至于可以让你恢复一点长回一点头发来的这么一款药物但是它有一些比较明显的针对男性的性功能方面的一些副作用所以这就变成每个患者需要权衡的一个问题了对不对除了你脱发你应该说从健康的角度来讲的话你很大程度上是形象管理对不对从易受延年角度讲它并不会对你产生什么实质性的影响所以你从形象管理上来讲的话你就需要权衡它的利弊了

所以现在研究脱发并不是一个热门的领域就是大家认为脱发是可以忍受的但是你不能给我带来其他的副作用现在比较热门的领域有哪些就制药方面我觉得最热门的就是减肥了减肥是因为它在

基础研究上有了突破所以我就说他找到了一个靶点一个很好的可以用药的靶点以及他周边有一些相关的靶点可以用药所以大家以前的时候也是一样减肥没有太好的方法去做药

那么现在可以做药了大家就比较热门了那么第二个就是癌症研究领域癌症研究领域也是因为基础科研的突破我们比如说肿瘤免疫让大家看到了一个很好的希望所以过去十几年里头肿瘤免疫热过一段热过一段以后大家发现这并不像开始想象的说这是一个全新的非常大的一片蓝海做了几个很好的药物之后好像新的药物成功率也就下来了

但是呢最近又火的一个我不知道你们听说过叫 ADC 它是一个新的一种实际上是递送药物的一种模式那么这个呢也有开始的几个有非常成功的案例有了成功案例以后呢大家就想办法去复制它的成功那么从现在的这个来看的话呢

还是一个个例一个个例有它具体的问题的并不是说这一类药都可以很轻易成功的所以要复制这个也不容易但是这是目前比较热门的癌症治疗领域的一个方向叫 ADC 是什么的缩写不好意思我特别感兴趣叫 antibody drug

complex 也许是就是说它是把一个抗体和一款细胞毒性的药物把它结合在一起而这个抗体呢是针对癌细胞上某一个可以识别的靶点就是这个抗体把你的这个能够杀死细胞的这么一个药物带到癌细胞的边上那么它就把这个癌细胞就杀死了就是说我们说算比较精准的一个药物递送的这么一个做法

然后又出于前媒体人的本能又想有一个比较时髦的问题就说你刚才说药物研发中比较困难的一环就是各种化合物的合成要让它尽量的有药效还不能有副作用

但我看一个报道说最近很多制药公司开始训练 AI 的模型就是把所有的已知的化合物都给它输入进去让 AI 的模型来自己筛选或者说合成新的有效的化合物说这个过程就比起人的总操作来速度就快了不止一倍您对这项技术的前景怎么看你要从速度来讲那肯定不是一倍了那是成千上万倍了对吧因为它不需要做实验就在电脑里头算就行了

这个并不是一个新的东西我当年还在做的话早就开始用各种各样计算机的模型想办法去建立这个结构和它的毒性的相关性那么现在随着 AI 的发展的话这个相关性建的更好了但是一个终极的问题是 AI 说这个药物没毒你敢吃吗

就是你信任到它什么程度对对不对你如果说不能信任到它直接可以拿来用那么对不起你还是要做动物安全实验你还是要做动物活性实验那这个的话你的研发周期又回到原来对吧因为我们在 AI 取代之前我们做的时候全部是用数据来说话的

对吧你数据在狗里头吃到一克没事我给人吃五毫克应该没事对吧一个药物没有做过任何的动物实验在 AI 里头算了一圈说没事给你五毫克你敢吃吗对吧这个应该说是终极问题我希望有一天我们可以做到这一步

但是目前还没到目前还没到我可以理解感觉 AI 其实能帮我们提高效率不管是筛选还是做前期的一些研究但是 AI 没法颠覆整个制药这种研发的结构和流程只能说目前还没到这一步

比如说现在做 AlphaGo 的那家公司叫 DeepMind 他们现在在做一件什么事呢他们在构建一个虚拟的细胞就是完全是规矩的说规矩它不是一个具体的就在电脑里头构建一个细胞这个细胞的各种活动各种过程它可以用计算机模拟出来那这样的话呢我就可以虚拟的模拟这个药物进入细胞以后会发生什么事它也可以算

这个的话我希望如果说大家关心 AI 制药的话我觉得这个是最值得关注的一件事而且这个应该是革命性的有了这个细胞的模拟而且我们对它的信任度或者它的准确度达到了足够高的时候我觉得 AI 制药的革命性的转变就开始了

在这个出现之前我觉得 AI 还是只是做一些辅助性的功能给我们提供一些信息最后还是要靠实验的数据来决定咱们中国人其实很关心就是中国的制药的水平在国际上目前是一个什么状况新药的故事当中提到这么一句话说新药的创新我国远远落后于西方国家也落后于印度和古巴等国家那现在咱们中国的实际的一个情况是什么样的呢

以及在哪些方面咱还是不错的这句话是中南三院士在序言里头写的不能说不赞我们国家制药落后于西方发达国家这个是没有问题的至于说古巴印度我不了解中院士也许比较了解做了这个判断那么我们国家落后我觉得主要落后在哪里呢

现在大家都知道我们中国的制造业是非常领先的制造能力那是更不用谈我们制造能力肯定是遥遥领先的你说制造的技术也不是说美国有些东西不会做只是它现在没有产能了这个是主要所以我们的制造能力肯定所以制药也是一样所以我们的生产能力也是没问题的那么研发到目前为止由中国首创的某一类药

那还是很少很少的有例子吗比如说我愿意讲的例子就是青蚝素对吧但是这个跟中国的跟现在制药的我们现在讲的就是所谓的你自己开始合成的循环那还有点区别对吧刚才我在开场的时候说这是属于从天然的产物里头去筛选这个药物这还是不一样而且当时的时候又是一个举国体制的这么一个项目做出来的

那么在这个之后我觉得至少是像青蒿素这么出名的中国原创的药物还是没有的关于那青蒿素咱们中国人都知道那个故事就图悠悠团队在中国古籍当中获得灵感这种受到古籍的灵感最后能够变成一个有益于当下的药物这种模式在当前或是在未来还可能会被复用吗

我觉得很可能啊我觉得我不知道在座的人或者我的听众里头有没有读过《本草纲目》读过《本草纲目》的话如果说哪一位科学家又发现一个天然药物的话你到《本草纲目》里去找很有可能李士珍当时的时候已经把这个写进去了

没有被李时珍写进去的东西很少很少但是你要反过来你说李时珍的《本草纲目》对现在制药有没有指导作用那我可以说几乎是没有的因为它包罗万象什么都有反而就没有指导作用这么说的话你说葛红的《走后被击方》它的这个里头的包含的量比《本草纲目》要少得多得多得多它的关于治疗瘧疾的一共就是 40 个房子哎

试这个方式的话就反而它就有一定的指导作用因为你需要研究的就是有限的不多嘛所以你就可以比较专注的去研究这个问题所以这个是我对这个东西的大致理解所以大家不能反过来说我发现了一个什么东西以后我到清号数到黄帝内经去找你看人家已经写了一句嘛但是你没有指导作用所以说你很难

说现在哪一位科学家说我就潜心研究本草纲目或者潜心研究黄帝内经我希望再获得灵感我觉得您这一辈子大概不会有什么成果

其实说到这我想起来正好梁老师有一本新书叫双妖记双妖记里边是讲青昊素和奎宁这两个药在对于治疗瘧疾这个过程中的一些作用一些扮演的角色我正好记得里边其中有一章讲到当时抗日战争期间因为一些种种原因奎宁没法被用到

国内所以当时国内又急需这个药物去对抗瘧疾所以当时以张昌绍先生为团队的这样一个科研团队以长山这样的一个也是存在于古籍中的一个叫古方然后以他为一个切口去做了当时叫长山瘾的这样的一个治疗瘧疾的一个办法我记当时梁老师在双妖记里面还有专门的展开去讲

是的 我先说几个叫什么您刚才讲的那个事长山 长州的长山这是一款草药在中国也是很常用的一款草药但这款草药有两件事需要大家明白就是这款草药有很强的抗瘧剂的活性甚至于好过青号素从抗瘧剂的这个角度来讲的话就是说它对杀死猿猿虫的所要需要的剂量更低这是第一第二 长山是有很强的毒性

所以长三是不能被开发成现代药物的因为它的毒性非常强当然瘧疾作为一种当年致死率比较高的一种疾病的话偶尔用一下长三在中国几千年的历史当中应该说是比较普遍的那么

那么说到抗日战争这就比较有意思我写这本《双药记》大家认为是一本医药的关于医药的书其实它应该说是更广义的是一本历史故事书我是以这两个药作为线索在给大家讲一些跟他们相关的历史故事那么《抗战》的这一个章节就是非常重要就是为什么当年的时候奎宁已经是用我们现在话说是抗虐剂的一线用药其他的药根本就没有

它的产地呢当时的时候 95%是来自印尼就是现在的印尼的爪哇爪哇有奎宁的种植园每年的它的树皮的产量应该是在千万吨以上我在书里头都写了那么当年的印尼呢是荷兰的殖民地所以呢它的仓库欧洲的储存量都是在阿姆斯特丹就是荷兰的首都为什么会这样在二战尤其是太平洋战争爆发以后为什么会出现奎宁短缺呢

因为阿布斯特丹被德军占领了我知道然后同时那个爪哇那个时候是沦陷于日本人之手了对对你们的历史知识你们都是学历史的所以这个历史很重要日本人呢又占领了爪哇所以呢他产地和他的储存地都落入了法西斯轴心国之手所以呢盟军尤其是在热带作战的盟军我们都知道沙漠之湖龙梅尔和蒙高玛利元帅在北非的战场上

这个瘧疾就是一个很重要的问题那么美军和日军在太平洋战场上这个瘧疾也是一个很重要的一个因素这个我在书里面都很详细的写了那么在中国的战场上就是中国抗日军民的这个战场上

尤其是松湖会战和武汉会战之后这个战火向中国的西南方进入了那个瘧疾高发地区所以对中国的广大的抗日军民来讲的话瘧疾的影响是很大的就是说整建制整建制的因为瘧疾而失去战斗力所以就需要这个急需窥拧当时的时候在重庆的执政的临时政府叫张榜张榜招贤吧征集民间治疗瘧疾的这个方子

清耗没有出现长三出现了有一位中医说我有一个方子是用长三的可以治疗的那么当时的话呢国民政府就很快地做了一个很简单的临床实验因为越界人很多嘛所以就拿来治做他那个方子当然也像很典型的方子一样有很多不同的配物啊等等啊当时做了两种不同的实验一种就是用丹药就用长三本身

另外一种是严格根据它那个方子里面的那个配方来熬药来做的两种都有效而且效果很好但问题就是它有极毒就是吃完以后上吐下泻强烈的呕吐强烈呕吐主要是强烈呕吐但是对于治疗瘧疾它肯定是好的那么当时的时候国民政府已经在重庆当时后方开辟了一块地准备开始大面积种植长山来缓解瘧疾对于战场上的压力

这个计划还没开始实施这个驼峰航线我们都知道抗战期间这个驼峰航线美国的这个飞虎队为中国的抗战军民运送各种各样的物资是一个非常非常著名而且值得纪念的这么一件事当时的飞机的飞行高度刚刚好成驼峰航线的那两个驼峰之间可以飞过来

喜马拉雅也算太高了飞不过来而且呢它的这个实施率是很高的这是一个非常非常困难的这么一条空中运输线但是呢在这个中美的这个合作下呢还是给后方的这个运送足够那么其中就包括美国刚刚从德军缴获来的德国人研发出来的一款抗疫药物美国人把它生产出来以后呢

通过驼峰航线运到了中国的后方所以对中国起到了作用至于说这个张长绍教授张长绍是中国现代药理学的奠基人是一个在中国药学史上一个非常重要的人物他知道了这个长山有抗虐的作用以后他就在重庆在很困难的情况下

对长三进行了研究他是应该说是第一个成功的从长三里头把那个抗瘧疾的那个活性物质提出来了他把它命名为长三碱大概一共提取了三个还是五个吧这个国际上后来都是认可的也做了很多的研究但是问题呢就是这几个化合物的这个毒性非常大所以呢没有被成功的开发成药物应该说也是一个遗憾吧这是一段关于瘧疾的药物研发的很有意思的一段历史而且对我们就是

就是抗战的胜利整个二战的胜利应该说是起到了非常重要的作用因为您这次的解读书端里面还有一本《疫苗的故事》故事的主人公就是您在墨沙东的前辈和同事著名的疫苗专家希勒曼博士因为希勒曼博士也发明了流感疫苗但我们知道就近年来疫苗

和疫苗安全问题也是全球所有人热议的关心的一个话题然后因为对付所谓的新冠病毒我们也开发了各种各样的疫苗从灭活疫苗 mRNA 疫苗到腺病毒疫苗等等我就想那个向您请教一下就是说作为制药专家这几种针对新冠病毒的疫苗各自有什么样的优势或者不足之处吧

这个问题比较大我先说几句关于希勒曼博士的这个话希勒曼博士被认为现代疫苗之父他是世界上大概亲自和领导研发成功疫苗最多的一个人他根据某一种推算的方法他可以每年可以拯救 800 万人的命救 800 万人的命就是因为注射疫苗所以很多会致死的一些疾病现在都可以预防了所以这个是非常非常重要

那么有了现代疫苗古代有些各种各样的一些小规模的尝试或者传说我就不去讲它了从牛豆开始的这个现代疫苗经历了现在叫迭代吧就是一代又新一代的不断的发展那么刚才您说的这几种灭活疫苗腺病毒疫苗 mRNA 疫苗等等

都是属于不同阶段的迭代的这种方式那么灭活疫苗是最传统在传统的生物工程技术尤其是遗传工程技术发展起来之前那么都是做灭活疫苗

灭活疫苗就是把病毒减弱或者把它完全杀死但是它的一些表面上可以被识别的标记还在这样的话你把这些病毒注射到人的体内的话人体的免疫系统还能够识别这些病毒但是这些病毒又不会让你生病那么这个就是早期的灭活疫苗的原理

那么有了这个之后呢他说还是有一定的风险因为在人类历史上因为你是灭活的嘛所以你一定要从活的病毒开始做嘛才有灭活一说嘛否则你就没有灭活一说了这个灭活的话呢它是一套管理监管非常严格的生产工序保证你最后的产品里头没有活的病毒

但是你也知道藏在河边站难免不失邪吧你说说这么几百年过来有没有失误肯定有的嘛这不会没有嘛所以呢有过几次这种悲剧性的因为灭活不彻底啊等等啊一些问题比如说我就可以举一个比较具体的例子就是这个乙肝疫苗的例子这个乙肝疫苗的话呢第一代的乙肝疫苗它的那个乙肝病毒它是灭活疫苗它的乙肝病毒是

从肝炎患者的血液里头来的对吧因为他得了乙肝所以他的血液里头有乙肝病毒所以你就要去取这些而乙肝的高发人群是什么呢吸毒和同性恋人群因为共享针头等等乙肝的发病率是比较高的乙肝实际上并不是太容易传染的乙肝是通过血液传染所以你没有血液接触的话跟甲肝不一样甲肝是通过消化道传染所以食物的话它就不会造成甲肝

所以莫萨东在研发这款疫苗的时候就是到同性恋和吸毒的人群当中去采血采血就开始通过一道非常严格把关的生产工序去生产它的灭活疫苗没有出过事故在这个疫苗刚上市之前艾滋病被发现而艾滋病的高发人群正好也是吸毒和同性恋人群

人家就问了,说你的艾滋病是新发现的病毒,你的生产工序里头肯定不包括艾滋病毒的检测,你怎么保证你的疫苗里头没有艾滋病毒?我们马上做了检测,说我们这套工序下来任何的病毒都不可能存活的,人家还是有恐惧感,说我还是不想用你的东西。

这不行嘛所以他就说这也是促使疫苗升级换代的一个推动力吧那莫萨东说这也有道理啊对吧这个大众的恐慌你不能强迫人家去打骂所以我们那款药呢尽管上市了但是没有去推广我们直接就开始研发叫重组 DNA 基因重组蛋白的疫苗就是我们把这个乙肝的这个乙肝病毒的某一个蛋白质的这个基因把它找到

把这个基因移植到酵母细胞或者是大肠杆菌里头去通过大肠杆菌来表达这个病毒的某一个表面的标记分子这样的话就跟那个病毒没关系了我们发现在我的书里头写了我现在忘记是大肠杆菌还是酵母细胞把这个细胞打到人体里去以后它产生免疫反应效果是一样的结果我们就有了第一代

基因重组疫苗技术所以从安全性上讲就进了一大步对吧但是这个技术呢当时来说是很先进的技术所以生产成本啊等等一系列都是比较高的跟灭活的大概就是蒸一蒸煮一煮消消毒之类的这还不太一样对吧

那麼再往後大家覺得你這套工序還是太複雜你要把那東西基因找到再把它存放進去等等那麼這就是最新的也就是我呢兩年前發表了一本一作翻譯的這個著作叫《突破我的科學人生》其中介紹了一位美籍匈牙利的女科學家

他就是为了新一代的最新的疫苗技术叫 mRNA 疫苗性死 RNA 疫苗研发成功他的贡献是大概几项重要的技术上的突破都是他完成的所以他被授予了诺贝尔的

医学奖就是因为这个 MIA 疫苗的研发成功那么这个疫苗到了什么程度呢我刚才说你把这个基因转到酵母细胞里头去这个酵母细胞把你要的蛋白质表达出来表达出来以后呢这个蛋白质在达到这个人体里以后呢它产生免疫反应

mRNA 疫苗又進了一步了我不打蛋白質我就把一段跟蛋白質的基因相關的 mRNA 我這裡再解釋一下 mRNA 是怎麼回事

现在大家都知道基因检测或者叫测核酸对吧大家都应该知道测核酸测的是 DNA 所有的蛋白质的编码或者说蛋白质的结构信息都是储存在 DNA 里头的但是这个 DNA 储存的信息如何被细胞把它读出来并且把它所对应的蛋白质生产出来

中间有一个很复杂的过程其中有很重要的这个过程呢就是先要把这个 DNA 上的信息临时拷贝到 RNA 上所以这个 RNA 呢大家要是仔细的话它叫 mRNAmessenger RNA 它是作为信使用的它是送信的

他把 DNA 上面的信息送到生产蛋白质的工厂就是核糖体叫核糖体他是所谓送信的这个人那么我们现在就是中间给插一杠给送一个他原来没有的信就是你想要的那个蛋白质你直接把 RNA 注射进去他要是也到了核糖体那个核糖体不管是什么人送来的信他说要生产这个蛋白质他就生产

其实这个蛋白质是我们人为的把它送进去的这个信息就相当于我下了一个单就叫了个闪送叫了一个闪送这个困难在哪里呢第一你把这个信息打进去就是这一段信息 RNA 打进去之后呢它会产生一些不好的过敏反应这个需要解决问题那么这个问题呢就是我刚才提到的那本书突破我的科学人生里头的那位科学家女科学家她把这个问题解决了

可以不产生过敏反应就是不产生炎症反应或者叫什么这是非常重要的还有一个非常重要的因为这个送信它是送完了以后它就自动销毁了就像我们看过那些谍战片的话重要的那些信它都会自动销毁的越后寄焚越后寄焚有些越后寄焚是它要你去焚现在它自动化的是你看完几秒钟以后它就自动焚了自动焚了所以这个信使 RNA 它就属于自动焚

他把这个 DNA 的信息送到核糖体以后他自己就被分解了他就毁掉了那么你打进去的这个信使就是你一段不是你细胞原来想送的信你是额外给他加了一份有一个很大的技术难关就是说他在到达那个生产代表质的工厂之前就已经被分解掉了就是你的信没送到

他已经回就送信的时间太长在他毁掉之前信息还没送到对叫了个美团结果发现收到短信掺傻了是吧对对对所以科学家在这个领域呢花了很大的时间要把这封信就是 MIA 应该算是他的内容吧要把这个内容装在一个信封里这个信封要把这个信息保护好保证他送到目的地之后才把信封打开

打开之后在一定时间内它一定自动毁掉这个是 mRNA 的它本身的性质决定所以这个信封最近也是在最近这几年取得了突破就找到了一个好的可以对 mRNA 产生保护的这么一种就是形象的比喻的话就是一个信封你把这个 mRNA 装到这个信封里完了以后你投递到那个细胞里去细胞就会把它送到生产蛋白质的工厂

所以对于新冠病毒来讲的话它那段信息就是新冠病毒的刺突蛋白我不知道大家如果关心的话会都听到过在当时的时候是挺热门的这是一个病毒表面的一个可以被识别的标记分子你就这么理解就可以了那么这段蛋白质你自己的生产蛋白质的工厂就是我们每个人每天都要不停的在生产蛋白质结果被额外下了一份单

就生产出了一些这个原来不属于我们自己的属于病毒的那个蛋白质

但是病毒你知道光有一个蛋白质它是没用的它一定要是把蛋白质组装好了以后才能形成一个病毒才能对你身体造成伤害所以一个蛋白质它不会对你身体造成伤害但是呢它呢又可以产生免疫反应你的身体呢通过免疫细胞呢就可以识别它这个分子那么真的病毒来了以后呢就可以把它识别出来就大致的这个原理呢就是这样所以从安全性的角度来讲就是你可以看你那个信封它是送到了以后它会被打开它就没用了本身是没有活性的

而 mRNA 它又是一个临时的月后寄粉所以它一定会全部被销毁掉的所以从安全性的角度来讲它应该是更好一点因为它不会对你身体有很多人担心说会不会改变你的基因它根本跟基因都没关系它是在基因之后它只是送一个信给你的生产代表质的工厂下一个单所以它跟你的基因是一点没关系这个是要讲清楚的那么说到副作用

所以我要提醒大家就是说这个疫苗全世界是好几亿的人都用了在这种情况下你要找个例说哪一个人得了脑瘤死了打了疫苗之后

几乎所有的那些奇里古怪的事你都可以找到因为那个基数足够足够大我说你可以找到一个人说他打了之后他的胳膊抬不起来了我说我还可以找到一个人说他打了之后他身体里的癌细胞不见了这都是有的但是你要建立一个相关性说这个东西就是因为你打了疫苗引起的这个从逻辑学和从科学上是很难做的一件事情

而且在這個一定是我們常用的一個方法就是叫統計學統計學分析的工具你一定要有統計學的統計意義要有統計意義如果發現有很多人都出現同樣的副作用那個你就需要關注了所以大家千萬不要聽到某一個故事就直接得出結論實際現代科學的發展很重要的一個轉折點就是

英國人倫敦皇家學會成立的時候的他的一句座右銘不要相信任何人的說辭說辭是靠不住的故事是靠不住的我們必須通過實驗的數據來說明問題這個是

科学发展的基石应该是现代科学发展的基石我之前呢特别去看了梁老师的课程和电子书的用户留言有一个问题呢就被以各种维度提到就是国产纺织药和国外原盐药的替代关系就是纺织药可以多大程度上替代原盐药呢我从理论上先讲理论上讲是可以完全替代 OK 应该是没有任何问题的但实际操作呢

是因为环节很多所以每一个环节都是有可能出问题的所以这两点要讲清楚所以从理论上讲仿制药没有任何问题但实际操作会出现很多问题怎么去理解这个问题呢就是说一个原原药我们都知道它有专利保护对吧只有当专利保护到期之后仿制药才可能出现才可能做而不侵权对吧而原原药的专利保护又不是单一的有很多层次

其中最最關鍵的專利我們就叫它化學物質專利就是化合物專利或者說這個專利是繞不過去的

就是我把这个药物的它的活性成分的化学结构保护起来而且它周边关于这个化合物的小的改动我也全部保护起来所以你是绕不过去的这是没办法的但是这个专利呢我不管你是从幸运还是不幸运的话对于生产原原药厂家是不幸运的对于想做纺织药是幸运的这个专利是第一个专利是第一个到期的专利在这个专利到期之后你就可以生产这个药物了但是

这个原液药还有其他的保护比如说这个化合物的晶形它的晶体的形状它是可以保护的你可以生产这个化合物但是你不能用我这种晶体形状那么晶体形状会产生什么样的影响呢它就对化合物的溶解因为晶体它是固体嘛对吧尽管它很微小你看上去就觉得它不是实际上它还是从分子的角度讲一个很小你刚刚看得见的肉眼可以看见的一个晶体的话已经是无数个分子了

它还是一个它需要溶解这个溶解的速度会差别很大很大想想看你要是找了一种晶体你是不能用我的这个晶体就是说原研药厂一定会对各种各样当时他能够做出来的晶体进行分析对比找出一个最适合用药的晶体来进行保护说这个是最好的晶体你不能生产这个晶体你可以生产这个药物但是你不能用我的晶体好那么你自己去找一个晶体你这个晶体可能它的溶解度就比较慢

会跟后面的吸收啊药效就会就会对吸收和药效有影响你看第一个变量已经来了对吧所以你说原因要跟反正这是指首访就是化后专利刚过期

精型的专利还没有过期你就想尽早的做仿制药你就必须做自己的精型对吧精型下面一步它有自济的专利就是我们所谓的配方它是把它压成一片比如像它压成一片糖衣包裹着的药片这个具体的配方我是专利的你不能照着我来你要自己做

也可以所以早期就是我们做首仿或者头几个仿制药的那些仿制药厂还是有一定的研发能力的他要做自己的精型他要做自己的配方或者说自己的制剂就等等接下来还有生产工艺我生产工艺我是专利的

这些因为跟它我们实际开发的步骤有关系这些都是在化后专利到期之后这些保护它还在还有好几年对吧至五六年也许十年都有可能所以你生产工艺你又不能照我的来你自己要绕过我的生产工艺没关系你这里面含有的杂质就不一样了

所以又有一个变量来了所以这个过程当中你就发现做纺织药它一层一层的这么一个环节一个环节的这么进行下去就有很多部可以引入新的变量

所以最后那个药物跟原原药相比相似程度有多大监管部门如何来判断就是有一个叫生物等效性就是说现在我们这个药物起效的原理绝大部分药物它必须先进入血液进入血液以后才能达到你这个药要去的器官对吧才能够产生作用所以生物等效性的比较就是拿一片原原药拿一片仿制药

给一群人平均了以后因为每两个人都可能不一样你把一群人平均了足够大的样本吃进去以后在一定的时间点我们采血采完以后我们测药物的含量如果这两个药物含量大致在同一个范围它有一个限定的范围他就认为你这两个药应该是生物等效的它就可以获皮上市纺织药就可以上市那么原研药的时候它很赚钱为什么很赚钱呢因为它是独家

所以它的生产的质量的话它就不是以降低成本为目的而它是以保证质量为目的的因为它如果说一旦出现质量问题的话那个罚款是不得了的所以就是说监管部门已经给了你独家生产销售这个药物的权利你最好给我生产好药你别给我砸锅了对吧但是纺织药的竞争态势完全不一样它拼的是成本和效率

谁卖的便宜谁卖的好因为这个药已经在那所以第一年药物的专利到期我说的是第一个化合物专利到期的第一年原研药的药价就会跌 80%就是只有两成了第二年就会降 90%就是还要降最后的药价只有原研药的 10%所以这个原研药厂在专利到期以后尽管你还有别的专利的保护你是不赚钱了

肯定不赚钱了所以一般来说的做法就是原原药厂会把它的整套的生产工艺包括后面即使你还有的金行等等专利把它转让给一个生产仿制药的厂这个仿制药的厂它会有点优势他说你看我这个跟原原药是一样的我这是授权的所以我有点好处所以它在竞争中有点优势的这种情况下但是所以我说竞争的态势或者竞争的

变了以后呢纺织要他要求我要便宜嘛所以我用的原料我得尽量便宜对吧我的生产流程我得尽量便宜你各种从这方面考虑来讲呢便宜不是问题啊便宜本身它不是问题但是呢

它可能引发的质量问题它可能就维持在保证质量的边缘上而不是在保证质量的上限上肯定会因为竞争的原因它肯定是要保持在下限上它才有可能有竞争的优势所以这个就给纺织药的生产可能出错的几率就会大了不少对这个你们可以去想象就是说它为什么有些纺织药到时候就比较容易出现质量问题

就是这个问题就是因为它竞争的态势完全是不一样所以我们最好还是要选原盐药

这个原原药的话呢还是会比仿制药价格还是要高一点经济上的还是有考量的我觉得选原原药的另外一个优势在哪里呢就是原原药在它专利到期的时候它已经累积了大量的真实世界的临床数据就是患者服用的数据如果它有什么问题的话应该已经被发现了嗯

而我刚才说了仿制药因为刚才我说的各种原因它会引进很多新的一些变量而这些变量在真实世界里患者服用的数据还没有刚开始或者说有待观察还有待观察所以你从更放心的角度来讲那原原药已经积累了 10 年的数据

所以你应该是可以好一点当然这个是实际上的理论上是没有这问题的理论上仿制药完全可以跟原液药做的一样好理论实际确实就差别这么大它是一点点没放大的支持原液药挺好能鼓励创新对其实我正好顺着这个有一个想进一步请教梁老师就是刚才其实也提到除了原液药的最核心的化学物质之外它后面还配置各种像金型 锡型生产工艺等等这些

其实现在有个大家的常见误区很多人用药的时候会习惯说把胶囊打开只吃里边的那些东西甚至于把一个大药片磨成细的东西这个其实也是我们常见的一个用药的误区如果能结合筋性和剂性来看

刚刚您讲到的这个对胶囊打开了吃肯定是不对的他把它做在胶囊里是有它的道理的因为这个胶囊进入胃或者进入肠它在一定的时间里头溶解这个肯定是有的您刚才说的这个比如说药片掰开了吃我相信大家如果说对吃药稍微注意一点的话有很多药片中间有一道凹槽嗯

实际上有凹槽的那个它就是给你掰开了用的糖衣片那就不能掰开了吃因为它包的那个糖衣它是有道理的对吧但是如果说那个糖衣仅仅是为了防止它的苦涩那么你掰开了你就是苦一点对于疗效没有什么大问题那么刚才说到这个仿制药原药比如说有一种制剂它叫缓逝制剂这个就含金量非常高的就是让它吃了以后让你在肠胃道里头一点一点释放出来

这个的话你仿制要就是说它那个缓逝制剂还没有到期你自己做一个缓逝制剂的话相当困难的含净量是比较高的所以这个之间的这个变量又会比较大就是类似这类东西都造成了一些就是不一样的情况吧

順著李治老師我想問一個純凸槽型的問題相信很多人估計也會想問這個問題就是說為什麼有些藥片的用戶體驗那麼差藥片的那個體積太大了就是它大顆粒的驗都很難驗為什麼一定要設計成這樣因為不是屬於我的專業我沒有仔細的研究過我想藥企都會盡量把藥片做得比較小比較容易吞驗做得那麼大應該是不得已而為之

比如讲我举个例子大家吃的这种复合维生素那是特别大的片因为它要复合它里头加了许多许多种维生素它不得不做的那么大做小了的话你得吃好几片以后所以你是还是把它做在一片里比较好大概是出于这样的考量维生素片嚼也行吧它也不苦这个正好让梁老师来讲一下

嚼一般来说是不鼓励的因为还是一样有些维生素也不是很稳定比如你嚼完以后你在胃液里头暴露的时间太长的话也许它会分解等等一些问题所以最好你还是吞咽的比较好但是我是觉得问题不大因为本来吃维生素就不是用来治病的就是为了自己增加一点维生素的所以你这多一点少一点不应该是大问题

生病之后去医院治疗就会分成两类病人一类病人就是追求治病的效率喜欢输液还有一部分他们主张吃药更好一些就觉得这个肠胃系统对于药物的吸收本身是一个更良性的环境它要比直接把药物暴露在血液当中对人的刺激要稍小一些这两派争斗的还挺凶的这个输液是中国的一个特殊情况啊

我说我俩孩子在美国长大从来没输过烟所以这是一个中国的情况美国医生更多的是用口服药而且现在的药厂是花很大力气去研发口服药因为给小孩子打针总是造成一定的痛苦吧对吧当然该打针的时候你还得打疫苗都得注射没什么问题

从安全性的角度来讲注射和口服的话差别是不大的没有说是对于这个造成刺激啊等等一些问题但是从药厂来讲的话呢你做成注射液的话呢它的要求比较高就是存化呀样品的在货架上保存的时间啊以及

运输上的要求都比较高所以还是希望能够做成这个口服药物所以中国这个输液的情况我不是很了解所以我不能做比较准确的判断我只能这么说吧我觉得

至少从跟美国的比较来看的话我觉得输液不是必须的我只能这么讲因为在美国很少很少说是小孩子去看病要输液假设我现在急性肠胃炎急性扁桃体炎我身体很痛苦那这个时候我去医院做处置的话呢是不是就输液它能够比较快的缓释我的痛苦如果你这个是病毒性的话

那么你就吃一点抗病毒的药物我觉得这个起效也是相当快的也没有什么问题你像现在美国人开发的新冠药物没有说输液的对吧你就吃两片就完了所以说真是都没有这样的问题在美国有很多就是说你说的是肠胃炎你看小孩子长大嘛你说作为家长拉膝就是说拉肚子这是几乎很常见的一种病

你要在美国拉肚子的话那医生都几乎不给你什么药他说这种就是肠胃道的病毒你在家里歇两天少吃奶制品就完了所以人家在这方面的我不知道是属于治疗的理念不一样还是什么中国的家长比较焦虑至少是在有一段时间都是独生子女的时候尤其焦虑所以就希望医生能够用药把它制住了这个比较好所以这个呢但是我不具备发言权我觉得

不是很了解好我想问一个比较宏观的问题因为我也看了一些关于制药业的行业报道有些报道里面就指出现在制药业有两个比较大的问题第一就是说因为这个生化技术的发展导致那个新药的投入成本比较大研制周期开发比较长

然后任何一款药物都到了就是不能失败的地步就是一旦失败的话就这个制药公司会损失惨重所以说从而导致就是新药的价格在不断地攀升然后另外一个是因为现代的制药公司一般都集中在比较先进的那个欧美国家这些发达国家所以说他们的研发的目标

主要是关注那些在发达国家或者地区比较普遍的疾病甚至说富贵病比如说像心血管疾病肥胖这些而对于一些就是欠发达地区和国家他们的一些常见病由于这些病人他们的购买力不足所以说这些先进的制药公司也没有什么太大的动力去研发这些欠发达地区所急需的这个药物

您对于这两个所谓的媒体的观察的趋势是否认同如果这两个问题确实存在的话您觉得解决方案和出路在哪里我们现在谈的这个所谓制药工业那都是属于商业制药

不是说为了慈善治药对吧商业治药的话吧他一定要有利润有利可图他才会去做所以他的这个选择做什么项目倒不是说以这种病是不是在发达国家还是这种病在贫困国家发展中国家还是以这种某一种病的全球的市场到底有多大

比如说高血压他不会说这个高血压因为在发达国家都有当然发达国家因为他的健康检查涉及的面比较完备所以几乎有高血压的人他都被查出来了而在一些偏远地区的话这个一辈子

很多年的高血压他都不知道就这种情况所以现在这一点的话我觉得至少从中国大陆来讲的话不用担心因为中国大陆是一个足够大的市场而且中国应该说也不是好事就中国比如说糖尿病是一种富贵病对吧但是现在中国大陆二型糖尿病发病率和发病总人数都是全球第一的任何一个想开发糖尿病药物都不会忽视中国大陆这个市场

所以这一点的话那么至于一些真正的属于发展中国家才有的尤其是贫困地区才有的一些病大部分还是属于传染病类的各种各样的寄生虫病比如说卫生条件不是很好的地区饮用水的清洁不是很好的话就会有各种各样的寄生虫病那么寄生虫病这一类的话让大药厂为它专门去开发药物那大药厂是没法赚钱的这是没办法的

所以目前的解决方法呢还是通过一些慈善机构慈善机构来做这件事其中一个比较著名的那么我也跟他们有过合作关系的就是大家我想都听说过吴江界医生组织这个吴江界医生组织呢前些年的时候还得过诺贝尔和平奖这个诺贝尔和平奖呢其中的一大部分

或者说绝大部分都用来建立了一个非盈利性的慈善组织奖金他的奖金对这个诺贝尔奖的奖金就用来建立了一个慈善组织吧他的英文缩写叫 DNDI 英文叫 Drugs for Neglected Disease Initiative 倡议

那么这个组织呢他召集了一些开始的时候呢是一些已经退休的在药厂里头比较资深的一些科研和管理人员他们呢在全球的大药厂里面呢去合作去找他们的那些已经在研发的差不多的那些药物能不能有可能也把它同时开发出

花不是太多的钱开发出一些可以用于一些热带疾病就是贫困国家疾病的寄生虫病的一些药物那么这样的情况那么我当时做的一个项目呢就是有这个可能性所以跟他们呢进行了一些合作我甚至于在想呢我过两年也许到那去做志愿者也是为我们这个人类健康做一点贡献所以大致的这个模式呢就是这样这些病呢因为主要也是您刚才已经说了就是那些贫困地区呢购买力呢确实是不够的

用他们这个东西反过来来支持大药厂的研发的费用呢肯定是不够的那么这个的话呢现在是通过慈善机构以及一些叫国有的这些国力的组织吧来进行比如说世界卫生组织啊等等他们都会拨出一些经费来支持这些

因为这些疾病所以我就现在这个全球的人口流动在目前的状态下这些热带疾病早早晚晚也会波及到那些发达国家和地区所以把那些疾病进行很好的控制呢对我们全人类的健康是有好处的

你关注药物的话你可以关注两件事我一直跟大家讲比如说我说一个很有意思的话人家老是要问我中药和西药我说从患者的角度我说你没有必要关心它是中药还是西药当医生把这个药物拿到你面前的时候你只需要关心两件事第一它是不是安全第二它是不是有效中药和西药的区别它是怎么来的有区别但它达到你面前了怎么来的已经不重要了

你关心的就是安全不安全我吃下去会不会有事第二有没有效你关心这两点就好了

对吧我说中药它有一套理论西药有一套理论这套理论你让制药的人去关心患者不用关心安全和有效这确实是咱们之后不管是面对中医西医中药西药当然不管是你的父母和医生把某一个药拿到你面前的时候你就要问两个问题你说第一安全不安全

有没有安全性的数据或者说第二有没有效你说的这个有效你是凭什么说的对吧就这两点你问清楚了就可以包括你要给你的孩子吃药或者给你的亲戚朋友吃药你要关心的也是两件事就这两件事其他都不重要从患者的角度其他都不重要对

也希望听了今天的播客可能很多的家长很多的小朋友可能内心就种下一颗种子未来可能就会选了化学专业生物医学专业可能就会成为下一个梁老师了期待十年之后梁老师应该在儿童科普医学科普方面又有很多的书如果有机会的话十年之后我们可以邀请一个当年他的小读者然后一起聊聊当年被梁老师的作品影响的这个故事希望如此

好那我们今天的就到这我们今天其实聊了很多内容尤其呢我们今天刻意的去避开了全部都是那种烂俗的具体的问题我们今天聊了很多还是挺需要知识门槛的一些问题这也是难得的请到梁老师我们一个机遇行那我们今天的播客就到这谢谢得到的听众们希望大家一起我们可以在得到的平台上继续讨论健康疾病和医药再见再见再见